專利名稱：降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低甘油三酯的巰基乙酰胺衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
冠心病(CHD)仍然是工業(yè)化國家中的主要死因。盡管近來CHD的死亡率有所降低，但是在美國每年仍有逾500,000人死于CHD。據(jù)估計，CHD每年直接及間接耗費美國1000億美元。CHD的主要原因是動脈粥樣硬化，該疾病的特征是脂類(膽固醇和甘油三酯)沉積在動脈血管壁上，導(dǎo)致動脈管腔變窄，最后使動脈硬化。
動脈粥樣硬化的主要臨床并發(fā)癥-冠心病(CHD)或缺血性心臟病仍是工業(yè)化國家中的主要死因。現(xiàn)已公認(rèn)，動脈粥樣硬化可以從動脈內(nèi)皮的局部損傷開始，接著循環(huán)單核細胞穿透到動脈壁內(nèi)膜，在此單核細胞可裝載脂蛋白衍生的脂類。幾乎在同時，動脈平滑肌細胞從中層遷移到內(nèi)層，它們在內(nèi)層增殖，同時在損傷處脂類沉積并且有泡沫細胞的蓄積。隨著動脈粥樣硬化斑的成長，其進行性阻塞越來越多的受損血管，最終可導(dǎo)致局部缺血、血栓形成或梗塞。因此，需要提供可抑制所需患者動脈粥樣硬化進展的方法。
National Institute of Health Consensus Develepment ConferencePanel得到的結(jié)論是降低血漿膽固醇水平(特別是低密度脂蛋白膽固醇的血液水平)定會減少由于CHD的心臟病發(fā)作危險。血清脂蛋白是循環(huán)中脂類的載體。根據(jù)密度將其分類，即乳糜微粒，極低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血液中循環(huán)的約50％至70％的膽固醇以LDL形式運載。相比之下，在HDL中發(fā)現(xiàn)了約25％的總膽固醇，而VLDL運載大多數(shù)血漿甘油三酯，其僅運載約10％至15％的總膽固醇。
脂類消化的產(chǎn)物-乳糜微粒聚集在腸壁上，然后經(jīng)胸腹淋巴系統(tǒng)運送到外周循環(huán)。在此循環(huán)中，乳糜微粒被脂蛋白脂酶(LPL)分解成游離脂肪酸和甘油三酯，它們主要被肌肉用來供能或者儲存在脂肪組織中。其它血清脂蛋白參與內(nèi)源合成脂類的轉(zhuǎn)運。當(dāng)肝臟將甘油三酯和膽固醇以VLDL分泌到血漿中時即開始了內(nèi)源性脂類的轉(zhuǎn)運。VLDL的甘油三酯在毛細管中被LPL分解成IDL，最后成LDL。肝臟通過受體介導(dǎo)的細胞攝粒作用將一些顆粒迅速清除。剩余顆粒主要以LDL循環(huán)。
當(dāng)細胞死亡、細胞膜翻轉(zhuǎn)時，膽固醇就持續(xù)釋放到血漿中成為HDL。HDL促進膽固醇從外周細胞的清除并使其便于轉(zhuǎn)運回肝臟。
動脈壁膽固醇幾乎完全來自LDL[Brown and Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)]。Framingham研究者發(fā)現(xiàn)LDL水平越高，患CHD的危險性越大[Am.J.Med.80(Suppl.2A)23-32，1986]。具有低水平LDL的患者很少發(fā)展成動脈粥樣硬化[Patton et.al，Clin.Chem.29，1890(1983)]。因此，需要提供一種降低高膽固醇血癥患者或有發(fā)展為高膽固醇血癥危險患者的血漿膽固醇水平的方法。
高膽固醇水平也與許多疾病有關(guān)，包括冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈病、中風(fēng)、腦動脈硬化和黃瘤。需要提供一種降低高膽固醇患者或有發(fā)展為與高膽固醇相關(guān)疾病危險患者的血漿膽固醇水平的方法。
高甘油三酯血癥是一種血漿中含有過量甘油三酯(＞500mg/dl)的疾病。它在動脈粥樣化形成及冠心病發(fā)展中發(fā)揮作用[Vega and Grundy，Adv.Exp.Med.243，311(1989)]。此外，嚴(yán)重的高甘油三酯血癥(＞1000mg/dl)與乳糜微粒血癥有關(guān)并可引起急性胰腺炎{參見K.Soergel，ACUTE PANCREATITIS，in Gastrointestinal Disease 91，3rd ed.(Sleidenger，M.H.，and Fordtran，J.S.，eds.，)，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.，1983，pp.1462-1485；也可參見Brown，M.S.，andGoldstein，J.L.，DRUGS USED IN THE TREATMENT OFHYPERLIPOPROTEINEMIAS，in Goodman and Gillman’s，ThePharmaxological Basis of Therapeutics 34，7th edition，(MacmillanPubishing Co.，New York，1985，pp.827-845)}。乳糜微粒的急劇升高可直接誘發(fā)胰腺炎，其可通過降低甘油三酯而預(yù)防[U.S.Department of Healthand Human Services，NIH Publication No.89-2925，pp.74-77，January1989，“Report of the Expert Panel on Detection，EValuation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adult”]。因此，需要提供一種降低高甘油三酯血癥患者血漿甘油三酯水平的方法。
本發(fā)明涉及已知用于抑制腦啡肽酶(EC 3.4.24.1)和ACE(EC3.4.15.1)[Flynn，Warshawsky，Mehdi，Bey，Beight，Giroux andBurkholder，European Patent Application，publication Number 0481522A1，published April 22，1922]的某些巰基乙酰胺衍生物在治療患有高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化或高甘油三酯血癥患者中的應(yīng)用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種治療所需患者高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和高甘油血癥的方法，包括給予所述患者有效降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物 其中A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；
R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；籲是0或1。
本發(fā)明另外提供了一種治療所需患者高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和高甘油血癥的方法，包括給予所述患者有效降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化或降低甘油三酯量的通式(II)化合物 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語“C1-C4烷基”是指含有1到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術(shù)語“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分別是指1到8個或者1到10個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等。
本文所用術(shù)語“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是烷基的基團。術(shù)語“Ar”是指未取代的或被1至3個取代基取代的苯基或萘基，取代基選自亞甲二氧基、羥基、C1-C4烷氧基、氟和氯。術(shù)語“C0-C4烷基”是指0到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括單鍵、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術(shù)語“Ar-Y-”特別包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或芐基、苯乙基、對甲氧基芐基、3，4-亞甲二氧芐基、對氟芐基和對氯芐基。
本文所用符號“～”是指連接到立體化學(xué)未確定手性原子上的化學(xué)鍵。
在本文中所用術(shù)語“患者”是指需要治療高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化或高膽固醇血癥的溫血動物或哺乳動物，包括兔、嚙齒動物、猴和人，例如患有家族高脂血癥的患者。當(dāng)患者需要治療高甘油三酯血癥時，例如患有Fredrickson分類的IV型高脂蛋白血癥(指征為升高的VLDL)的患者[Fredrickson and Levy，F(xiàn)AMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA，inThe Metabolic Basis of Inherited Disease，3rd ed.(Stanbury，J.B.；Wyngaarden，J.B.；and Fredrickson，D.S.；eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，1972，pp.545-614]。
高膽固醇血癥是一種特征為血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平升高為超過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)為是正常的臨床意義量的疾病。本領(lǐng)域的專業(yè)人員利用其能力和知識可鑒別需要治療高膽固醇血癥的患者。例如，通過臨床實驗室測試，血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平基本上并且長期超過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)為正常水平的患者即為需要治療高膽固醇血癥的患者。另外例如，有發(fā)展為高膽固醇血癥危險的患者也是需要治療高膽固醇血癥的患者。本領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于鑒別惠有高膽固醇血癥的患者以及有發(fā)展為高膽固醇血癥危險的患者，因此容易確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效降低膽固醇血癥量的通式(I)或(II)化合物是可降低所需患者血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平的量。如此而言，成功地治療患有高膽固醇血癥的患者應(yīng)理解為包括降低患者血清膽固醇或LDL膽固醇水平。成功地治療高膽固醇血癥還應(yīng)理解為包括在防止患者(有發(fā)展為高膽固醇血癥危險)血清膽固醇或LDL膽固醇水平臨床意義升高方面的預(yù)防作用。
動脈粥樣硬化是以動脈粥樣硬化性損傷或斑塊發(fā)展及成長為特征的一種疾病。本領(lǐng)域的專業(yè)人員利用其能力和知識可鑒別需要治療動脈粥樣硬化的患者。例如，患有臨床意義的動脈粥樣硬化或者有發(fā)展為臨床意義的動脈粥樣硬化的患者即為需要治療動脈粥樣硬化的患者。本領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效抗動脈粥樣硬化量的通式(I)或(II)化合物是可有效抑制所需患者動脈粥樣硬化發(fā)展和成長的量。如此而言，成功地治療患者動脈粥樣硬化應(yīng)理解為包括有效延緩、干擾、防礙或阻止動脈粥樣硬化性損傷或斑塊發(fā)展或成長，但并不需要徹底消除動脈粥樣硬化。本領(lǐng)域的專業(yè)人員另外應(yīng)理解并同意成功治療動脈粥樣硬化斑塊在防止動脈粥樣硬化性損傷或斑塊形成方面的預(yù)防作用。
通過使用常規(guī)技術(shù)并且觀察類似情況下得到的結(jié)果易于確定有效抗動脈粥樣硬化或降低膽固醇的劑量。在確定有效劑量時，應(yīng)考慮許多因素，包括但并不局限于患者的種類；大小、年齡和健康狀況；所患的特殊疾病；疾病的程度或嚴(yán)重性；患者個人的反應(yīng)；給予的特殊化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案以及配伍藥物的使用。
有效抗動脈粥樣硬化或降低高膽固醇血癥量的通式(I)或(II)化合物一般從約1mg/kg/天至約1g/kg/天不等。優(yōu)選約2mg/kg至約200mg/kg的日劑量。
在有效治療中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式給予通式(I)或(II)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等給予該化合物。通常優(yōu)選口服給藥。制劑領(lǐng)域中的專業(yè)人員根據(jù)待治療的疾病、疾病階段及其它相關(guān)狀況易于選擇適當(dāng)給藥形式和方式。
通式(I)或(II)化合物可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，這些藥物組合物或藥物可通過將通式(I)或(II)化合物于可藥用載體或賦形劑合并而制備，其比例和性質(zhì)可通過所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐來確定。
高甘油三酯血癥是一種特征為血漿甘油三酯水平升高為超過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)為是正常的臨床意義量的疾病。本領(lǐng)域的專業(yè)人員利用其能力和知識可鑒別需要治療高甘油三酯血癥的患者。例如，通過臨床實驗室測試，血漿甘油三酯水平基本上并且長期超過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)為正常水平的患者即為需要治療高甘油三酯血癥的患者。另外例如，有發(fā)展為高甘油三酯血癥危險的患者也是需要治療高甘油三酯血癥的患者。本領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于鑒別患有高甘油三酯血癥的患者以及有發(fā)展為高甘油三酯血癥危險的患者，因此容易確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效降低甘油三酯血癥量的通式(I)或(II)化合物是可降低所需患者血漿甘油三酯水平的量。如此而言，成功地治療患有高甘油三酯血癥的患者應(yīng)理解為包括降低患者血漿甘油三酯水平。成功地治療高甘油三酯血癥還應(yīng)理解為包括在防止患者(有發(fā)展為高甘油三酯血癥危險)血漿甘油三酯水平臨床意義升高方面的預(yù)防作用。
通過使用常規(guī)技術(shù)并且觀察類似情況下得到的結(jié)果易于確定有效降低甘油三酯的劑量。在確定有效劑量時，應(yīng)考慮許多因素，包括但并不局限于患者的種美；大小、年齡和健康狀況；所患的特殊疾病；疾病的程度或嚴(yán)重性；患者個人的反應(yīng)；給予的特殊化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案以及配伍藥物的使用。
有效降低甘油三酯血癥量的通式(I)或(II)化合物一般從約1mg/kg/天至約1.0g/kg/天不等。優(yōu)選約1mg/kg至約200mg/kg的日劑量。
在有效治療中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式給予通式(I)或(II)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等給予該化合物。通常優(yōu)選口服給藥。制劑領(lǐng)域中的專業(yè)人員根據(jù)待治療的疾病、疾病階段及其它相關(guān)狀況易于選擇適當(dāng)給藥形式和方式。
通式(I)或(II)化合物可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，這些藥物組合物或藥物可通過將通式(I)或(II)化合物于可藥用載體或賦形劑合并而制備，其比例和性質(zhì)可通過所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐來確定。
藥物組合物可以與例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥。它們可以包囊在明膠膠囊中或被擠壓成片?？诜委熃o藥時，可將通式(I)或(II)化合物與賦形劑結(jié)合并以片劑、錠劑、膠囊劑、甘香酒劑、懸浮劑、糖漿劑、干片劑(wafers)、口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)含有至少4％的通式(I)或(II)化合物-活性組分，但是可根據(jù)特殊的形式而不同，并且可方便地為劑量單位重量的4％至約70％。組合物中活性組分的含量為可適于給藥的單位劑量形式。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等還可含有一種或多種以下佐劑粘合劑，例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；可加入甜味劑如蔗糖或糖精，或者矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，除了上述物質(zhì)外，可含有諸如聚乙二醇或脂肪油的液態(tài)載體。其它劑量單位形式可含有其它能修飾劑量單位物理形式的各種物質(zhì)，如包衣。這樣，片劑或丸劑可用糖、紫膠或其它腸衣劑包衣。糖漿劑除了活性組分外，可含有甜味劑-蔗糖和一些防腐劑、染料、著色劑和矯味劑。用于制備這些不同組合物的物質(zhì)應(yīng)為藥學(xué)純的，并且所用量無毒。
當(dāng)非腸道給藥時，可將通式(I)或(II)化合物結(jié)合到溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但是可以在其重量的0.1和約50％之間變化。該組合物中的活性組分量為可獲得適當(dāng)劑量的量。
溶液或懸浮液還可含有一種或多種以下佐劑無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑如EDTA；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及調(diào)整毒性的物質(zhì)，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多劑量小瓶中。
通式(I)和(II)化合物可以按照1992年4月22日出版的歐洲專利申請(Europeau Patent Application)出版號0481522 A1中的描述制備，其在此引入本文作為參考。
下述實施例闡明了本發(fā)明的巰基乙酰胺衍生物作為降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低膽固醇藥物的用途。該實施例應(yīng)理解為僅是說明性的，而不意欲以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實施例1降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低甘油三酯活性的兔實驗高膽固醇(1％)喂食兔子八周，對某些兔子給予測試藥物。八周后，處死兔子，收集血清，利用標(biāo)準(zhǔn)方法確定膽固醇和甘油三酯水平[Hypertension 15327-331，1990]。
將每只兔子的主動脈從上行弓解剖至髂骨分叉處，清理并準(zhǔn)備用蘇丹IV染色，用成像分析確定動脈粥樣硬化損傷區(qū)域。
在對照組和用藥組之間進行統(tǒng)計學(xué)對比以確定待測藥物的活性。
權(quán)利要求
1.一種降低所需患者總血清膽固醇的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
2.一種治療患者高膽固醇血癥的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
3.一種降低所需患者血漿甘油三酯的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-X4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；n是0或1。
4.一種治療患有高甘油三酯血癥患者的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；n是0或1。
5.一種降低所需患者總血清膽固醇的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
6.一種治療患者高膽固醇血癥的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
7.一種降低所需患者血漿甘油三酯的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
8.一種治療患有高甘油三酯血癥患者的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， Or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
9.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸。
10.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸。
11.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的應(yīng)用 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；籲是0或1。
12.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的應(yīng)用 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
13.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的應(yīng)用 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；n是0或1。
14.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的應(yīng)用 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
15.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的應(yīng)用 其中，A1和A2獨立地為氫或-COOR4(其中R4是氫)；-CH2O-C(O)C(CH3)3；-C1-C4烷基；Ar-Y-基團(其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者二苯基甲基；前提是當(dāng)A1是氫時，A2是COOR4，并且當(dāng)A1是COOR4時，A2是氫；B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙酰基，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲酰基；n是0或1。
16.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的應(yīng)用 其中，B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR5(其中R5是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當(dāng)B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C8烷基，-CH2OCH2CH2OCH3或者Ar-Y-基團；R3是氫，乙?；?，-CH2O-C(O)C(CH3)3或苯甲?；?；R4是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，-CH2O-C(O)C(CH3)3或二苯基甲基；X是-O-，-S-， or 其中R6是氫，C1-C4烷基或Ar-Y-基團，R7是-CF3-，C1-C10烷基或Ar-Y-基團。
17.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
18.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
19.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
20.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
21.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-乙酰硫-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
22.化合物[4S-4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些疏基乙酰胺衍生物治療所需患者高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和高甘油血癥的用途。
文檔編號A61P9/00GK1144483SQ95192242
公開日1997年3月5日 申請日期1995年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月24日
發(fā)明者G·A·夫利恩, J·F·夫倫奇, R·C·達吉 申請人:默里爾藥物公司