專利名稱：制備d-(+)-生物素中間產(chǎn)物的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制造一種適合于作為制造D-(+)-生物素用的中間產(chǎn)物的雜環(huán)化合物的改進(jìn)方法，和制造D-(+)-生物素本身的方法。
D-(+)-生物素是長(zhǎng)期來(lái)已知的物質(zhì)，因此早已有許多制備它的方法。為工業(yè)生產(chǎn)方法所共有的地方是在一些特殊階段將羧丁基側(cè)鏈連接于環(huán)體系的必要性。為此已公開了各種解決這一問(wèn)題的方法，例如，根據(jù)鍵接機(jī)制C4+C1→C5或另外C3+(C3-C1＝C2)→C5(例如CH專利說(shuō)明書556867)。
也已知的是，借助于威梯錫(Witting)反應(yīng)(例如，歐洲專利公開EP0084337)在一個(gè)步驟中將側(cè)鏈鍵接于環(huán)體系。然而，所有這些方法具有具有以下缺點(diǎn)它們或者經(jīng)過(guò)多個(gè)反應(yīng)步驟來(lái)進(jìn)行，或者為了分離所需要最終產(chǎn)物還需要較大的開支。
此外，EP專利公開0154225公開了讓結(jié)構(gòu)式I的硫代內(nèi)酯與4-(2，4，10-三氧代金剛烷基)丁基鎂溴化物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)引入側(cè)鏈。
還有，通過(guò)使用1，4-二鹵代鎂丁烷進(jìn)行“雙-格利雅反應(yīng)”和隨后用二氧化碳羧化來(lái)引入羧丁基側(cè)鏈的方法長(zhǎng)期以來(lái)是已知的。根據(jù)JP-B-003,580/71和DE專利公開2058234，該在乙醚和甲苯的溶劑混合物中進(jìn)行。
另一方面，JP-A-280,037/84和EP-A-0273270建議在四甲基亞乙基二胺(TMEDA)存在下在四氫呋喃中進(jìn)行該反應(yīng)。
在所有這些情況下，結(jié)構(gòu)式III的加成產(chǎn)物 首先被分離，至少作為粗萃取物，和然后脫水。
然而這些方法具有各種缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)使得這些方法不適合工業(yè)實(shí)施。
只有根據(jù)在JP-A-280,037/84中描述的方法，才能夠以極高的收率制備結(jié)構(gòu)式I的D-(+)-生物素中間體。
然而，這要求使用助溶劑TMEDA，它被分類為刺激物，結(jié)果反應(yīng)混合物的后處理變得特別費(fèi)力，因?yàn)檫@一助溶劑必須進(jìn)入廢液中。
還有，上述方法是在高稀釋度下進(jìn)行的，在-40℃和-45℃之間的溫度下進(jìn)行的羧化反應(yīng)只能很困難地以工業(yè)規(guī)模實(shí)現(xiàn)。
另外，結(jié)構(gòu)式III的格利雅(Grignard)加合物的脫水是在甲苯/四氫呋喃的混合物中進(jìn)行的，在后處理之后，它必須分離出來(lái)用于循環(huán)在復(fù)雜工藝中。
因而，本發(fā)明的目的是提供一種方法，其中結(jié)構(gòu)式I的D-(+)-生物素中間體能夠在作為溶劑的四氫呋喃中，無(wú)須使用助溶劑TMEDA，以改進(jìn)的時(shí)空產(chǎn)率制得。
這樣需要一種工業(yè)上簡(jiǎn)單的方法，改進(jìn)這一方法側(cè)鏈能夠以良好的收率連接于環(huán)體系，和只要可能，在“單釜方法”中?，F(xiàn)在根據(jù)本發(fā)明的方法則有可能。
所以，本發(fā)明涉及制備結(jié)構(gòu)式I的D-(+)-生物素中間體的改進(jìn)方法 其中R是H或C1-6-烷基，通過(guò)讓結(jié)構(gòu)式II的硫代內(nèi)酯 其中R具有上述定義，與1，4-二鎂氯代丁烷和二氧化碳在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過(guò)使用無(wú)機(jī)酸消除水，特征在于連續(xù)進(jìn)行以下步驟a)讓1，4-二氯丁烷與車床切削鎂屑在催化量的1，2-二溴乙烷存在下在作為溶劑的四氫呋喃中反應(yīng)，b)添加已溶于-25℃和-15℃之間的溫度下的四氫呋喃中的結(jié)構(gòu)式II硫代內(nèi)酯，和如果合適，隨后進(jìn)行攪拌，c)讓溫度在-25℃和+15℃之間的CO2通過(guò)，d)添加硫酸用于中和和脫水，e)分離各相并在減壓下濃縮，f)將殘余物溶于作為溶劑的烴中，并用含水堿洗滌有機(jī)相，g)用無(wú)機(jī)酸酸化含水相，用烴萃取含水相，h)在減壓下濃縮g)的有機(jī)相。
根據(jù)本發(fā)明的方法中的優(yōu)選的實(shí)施方案是a)方法其中步驟a)是在40和70℃之間的溫度下進(jìn)行的。
b)方法在步驟a)中，相對(duì)于1mol1，4-二氯丁烷，使用1.6-2.2mol的鎂，0.005-0.020mol的1，2-二溴乙烷，和總共1.5-2.2kg四氫呋喃。
c)方法在步驟b)中，相對(duì)于1mol在步驟a)中使用的1，4-二氯丁烷，使用0.6-1.0mol已溶于0.8-1.2kg的四氫呋喃的結(jié)構(gòu)式II硫代內(nèi)酯。
d)方法在步驟b)中，隨后在減壓下進(jìn)行攪拌，優(yōu)選在0.1-0.3巴之間。
e)方法其中步驟c)是在0.5-1.0巴之間的壓力下進(jìn)行，尤其當(dāng)二氧化碳在15-45分鐘時(shí)間內(nèi)流過(guò)時(shí)，和/或在二氧化碳通過(guò)之后得到的混合物在壓力不變的條件下被升溫至30℃和60℃之間的溫度。
f)方法其中步驟d)是在45℃和70℃之間的溫度下進(jìn)行。
g)方法其中步驟e)是在30℃和55℃之間的溫度下進(jìn)行。
h)方法在步驟f)中，選擇芳族烴和有機(jī)相用PH為8.0-9.5的堿溶液洗滌，PH優(yōu)選在8.4-9.1之間。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及由本發(fā)明的方法制備的結(jié)構(gòu)式I化合物的應(yīng)用，該化合物用來(lái)按本身已知的方式制備D-(+)-生物素。
用作起始原料[sic]的結(jié)構(gòu)式II的化合物和根據(jù)本發(fā)明制備的結(jié)構(gòu)式I的化合物是已知的化合物(例如，EP0084377R＝芐基或EP0273270R＝1-苯基乙基)。
脫水后的結(jié)構(gòu)式I化合物是早已提到的已知的化合物(例如EP專利公開084377)并能夠按已知方式轉(zhuǎn)化成D-(+)-生物素，即通過(guò)氫化雙鍵和除去在氮原子上的保護(hù)基團(tuán)(例如CH專利說(shuō)明書556867)。
項(xiàng)目的實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1順式-2-氧代-1，3-二芐基-4-(4-羧丁-1-烯)六氫-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑的制備在氮?dú)鈿夥障?，首先?1.5g(1.69mol)車床切削鎂屑加入到489.5gTHF中，混合物加熱煮沸。117.0g(0.91mol)二氯丁烷在1246.0g THF中的溶液和1.23g(0.0065mol)二溴乙烷經(jīng)大約1小時(shí)被加入到這一懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱煮沸45分鐘和隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。
然后冷卻至-15℃。在-14℃和-16℃之間的溫度下，將222.2g(0.65mol)(+)-cis-1，3-二苯基六氫-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在867.8g THF中的溶液在95分鐘內(nèi)滴加進(jìn)去。
攪拌10分鐘后，反應(yīng)器在5分鐘內(nèi)被抽真空至0.2巴。
在-20℃的溫度和壓力0.6巴下通二氧化碳，溫度緩慢升至0℃。
在高達(dá)15℃的溫度下進(jìn)一步通二氧化碳，壓力穩(wěn)定在0.9巴。
反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?50℃，在40分鐘內(nèi)保持壓力不變。
然后，按如下方式在10分鐘內(nèi)添加1000g的30％硫酸在10分鐘內(nèi)添加150ml的硫酸，溫度緩慢升至60-62℃。剩余的硫酸在15分鐘內(nèi)加入，溫度下降至52℃。反應(yīng)混合物的溫度然后保持在52-56℃之間并攪拌70分鐘。在這一溫度下發(fā)生相分離，真空濃縮有機(jī)相。殘余物溶混在650ml甲苯中，分離殘留的硫酸，有機(jī)相用250ml水洗滌。
有機(jī)相然后用715ml的1體積摩爾濃度(1molar)氫氧化鈉溶液處理。在相分離之后，含水相用250ml甲苯萃取兩次。合并有機(jī)相，真空蒸發(fā)。含水相用650ml甲苯處理并用45ml濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH6.5。分離有機(jī)相，真空蒸發(fā)。獲得228.3g(理論值的83.1％)白色針狀的所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)8083.5℃。
從0.5mol的(+)-cis-1，3-二(1-苯基乙基)六氫-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑(-2，4-二酮)[sic]，類似地獲得164.9g(理論值的73.2％)黃色油狀的cis-2-氧代-1，3-二(1-苯基乙基)-4-(4-羧丁-1-烯)六氫-1H-噻嗯并[3，4-d]咪唑。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式I的D-(+)-生物素中間體的改進(jìn)方法 其中R是H或C1-6-烷基，通過(guò)讓結(jié)構(gòu)式II的硫代內(nèi)酯 其中R具有上述定義，與1，4-二鎂氯代丁烷和二氧化碳在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過(guò)使用無(wú)機(jī)酸消除水，特征在于連續(xù)進(jìn)行以下步驟a)讓1，4-二氯丁烷與車床切削鎂屑在催化量的1，2-二溴乙烷存在下在作為溶劑的四氫呋喃中反應(yīng)，b)添加已溶于-25℃和-15℃之間的溫度下的四氫呋喃中的結(jié)構(gòu)式II硫代內(nèi)酯，和如果合適，隨后進(jìn)行攪拌，c)讓溫度在-25℃和+15℃之間的CO2通過(guò)，d)添加硫酸用于中和和脫水，e)分離各相并在減壓下濃縮，f)將殘余物溶于作為溶劑的烴中，并用含水堿洗滌有機(jī)相，g)用無(wú)機(jī)酸酸化含水相，用烴萃取含水相，h)在減壓下濃縮g)的有機(jī)相。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟a)是在40-70℃之間的溫度下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，在步驟a)中，相對(duì)于1mol 1，4-二氯丁烷，使用1.6-2.2mol的鎂，0.005-0.020mol的1，2-二溴乙烷，和總共1.5-2.2kg四氫呋喃。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟b)中，相對(duì)于1mol在步驟a)中使用的1，4-二氯丁烷，使用0.6-1.0mol已溶于0.8-1.2kg的四氫呋喃的結(jié)構(gòu)式II硫代內(nèi)酯。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟b)中，隨后在減壓下進(jìn)行攪拌，優(yōu)選在0.1-0.3巴之間。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟c)是在0.5-1.0巴之間的壓力下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，在15-45分鐘內(nèi)通二氧化碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于，在二氧化碳通過(guò)之后得到混合物在壓力不變的條件下被升溫至30℃和60℃之間的溫度。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟d)是在45-70℃之間的溫度下進(jìn)行。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟e)是在30-55℃之間的溫度下進(jìn)行。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟f)中，選擇芳族烴和有機(jī)相用PH為8.0-9.5的堿溶液洗滌，PH優(yōu)選在8.4-9.1之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的一項(xiàng)制備的結(jié)構(gòu)式I的化合物在按本身已知的方法制備D-(+)-生物素時(shí)的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制造一種適合于作為制造D-(+)-生物素用的中間產(chǎn)物的雜環(huán)化合物的改進(jìn)方法，和制造D-(+)-生物素本身的方法。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1145072SQ95192350
公開日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1995年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月30日
發(fā)明者J·?？怂固? T·科普, M·施瓦茨, M·卡蘇特 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司