專(zhuān)利名稱(chēng)：內(nèi)皮素受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及作為內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑的新化合物，其制備方法，用途以及藥物組合物。
ETs是由21個(gè)氨基酸殘基和二個(gè)分子內(nèi)二硫鍵所組成的具有血管活性的一種多肽族。包括最初從豬內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中分離所得的ET-1，ET-2和ET-3。
ETS的生物合成可被許多生物學(xué)和病理學(xué)因素所強(qiáng)化。它廣泛分布于哺乳動(dòng)物的外周和腦組織中。通過(guò)與至少兩種確定的ET受體亞型，包括ETA和ETB受體，相結(jié)合，它能引起多種生物學(xué)應(yīng)答反應(yīng)。
ET受體存在于心血管，腎，肝和神經(jīng)組織中。在呼吸系統(tǒng)，腸胃系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，中框神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)，血液和血液形成器官，感覺(jué)器官以及身體中的其它組織中，也發(fā)現(xiàn)有ET受體存在。
ETS是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效和最長(zhǎng)效內(nèi)源性縮血管物質(zhì)。EtS也能引起多種非血管平滑肌的收縮，包括氣道和心肌。此外，ETS還是致潰瘍和炎癥原性物質(zhì)。ETS具有荷爾蒙或肽類(lèi)分泌，神經(jīng)傳遞，離子轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的調(diào)節(jié)功能。
發(fā)明概述本發(fā)明提供由通式I所表示的新化合物 式中，Ar代表一個(gè)直鍵或亞芳基；m為0，1，2，或3；R1代表低級(jí)烷基，環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基-環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，或芳氧基；
R2代表氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；如果Ar是一個(gè)直鍵，或代表亞芳基時(shí)，R3代表氫，羥基，氨基，硝基，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或芳基-低級(jí)烷基；R3’代表氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，或芳基；或當(dāng)Ar是一個(gè)直鍵時(shí)，R3和R3’一起形成了一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3”是氫，低級(jí)烷基或芳基；或R2和R3”一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，式中n是整數(shù)1，2或3；或R2和R3”一起形成了分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-所表示的基團(tuán)，式中o是零或整數(shù)1或2，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；C＝NH-OH，或CH2；和Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個(gè)直鍵或亞甲基；R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基，或芳基；R5是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，酰氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，芳氧基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，至少由下列基團(tuán)之一所取代的低級(jí)烯基羧基，低級(jí)烷氧羰基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷氨基和雙-低級(jí)烷氨基，或R6代表芳基-低級(jí)烯基，芳基或用羧基，低級(jí)烷氧羰基，以及用氨基，低級(jí)烷氨基或雙-低級(jí)烷氨基取代的低級(jí)烯基；或R5和R6一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)p-，式中p為3-5之間的一個(gè)整數(shù)，或R5和R6一起形成了由下式代表的基團(tuán)-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-，式中q為零或整數(shù)1或2，Ar1為亞芳基；和Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-或-NH-SO2-；和其中“芳基”可以分別是單價(jià)或雙價(jià)的芳烴自由基或芳烴基團(tuán)，在每種情況下，分別代表相應(yīng)的碳環(huán)或雜環(huán)芳烴自由基或芳烴基團(tuán)；其中還包括它的鹽類(lèi)。
本發(fā)明還涉及化合物制備方法，藥物組合物以及式I中化合物及其鹽的用途。
本發(fā)明中的所有化合物具有二個(gè)或更多的手性中心，可能存在R(D)，S(L)，S，R和/或S，S構(gòu)型。本發(fā)明包括所有最基本的純對(duì)映體和非對(duì)映體，以及由相應(yīng)對(duì)映體和非對(duì)映體組成的適宜的混合物，如消旋體。
芳基分別代表相應(yīng)的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳基基團(tuán)部分。
碳環(huán)芳基，若不明確指明，一般代表苯基，和萘基，如2-或3-萘基。碳環(huán)芳基可以是未取代的或多取代的，如二或三取代。
雜環(huán)芳基，若不明確指明，系具體指一個(gè)適宜的五或六元單環(huán)基團(tuán)，其包含直至4個(gè)相同或不同的雜原子，例如氮，氧或硫原子，優(yōu)選的是一個(gè)，二個(gè)，三個(gè)或四個(gè)氮原子，一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子，一個(gè)氮和一個(gè)氧或一個(gè)硫原子，二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或一個(gè)硫原子。適宜的五元雜環(huán)芳基是，單氮雜，雙氮雜，三氮雜，四氮雜，單噁，單硫雜，氧氮雜，硫氮雜，氧二氮雜或硫二氮雜環(huán)狀芳基，例如噻吩基，包括2-和3-噻吩基，呋喃基，包括2-和3-呋喃基；吡咯基，包括2-或3-吡咯基；1-低級(jí)烷基吡咯基，例如1-甲基-3-吡咯基；吡唑基，包括1-吡唑基；噁唑基包括2-，4-，或5-噁唑基；異噁唑基，包括3-，4-或5-異噁唑基；噁二唑基，包括1，2，4-噁二唑-3-基；噻唑基，包括2-，4-或5-噻唑基；異噻唑基，包括3-，4-或5-異噻唑基；噻二唑基，包括1，2，3-噻二唑-4-基或1，2，4-噻二唑-2-基；咪唑基，包括2-，4-或5-咪唑基；1-低級(jí)烷基咪唑基，包括1-甲基-4-咪唑基；三唑基，包括1H-1，2，3-三唑-1-基，2H-1，2，3-三唑-2-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，4H-1，2，4-三唑-3-基，或1H-1，3，4-三唑-1-基；四唑基，包括1H-四唑-5-基。而適宜的6元環(huán)，系具體指氮雜芳基或氧雜芳基，例如嘧啶基，包括2-嘧啶基，吡喃基，包括2-或3-吡喃基；或吡啶基，包括4-吡啶基。雜環(huán)芳基同樣代表雙環(huán)雜環(huán)芳基，特別是苯并稠合的5-或6-元雜芳基，例如引哚基，包括2-或特別是3-吲哚基；1-低級(jí)烷基吲哚基，例如1-甲基-3-吲哚基；苯并噻吩，例如2-或特別是3-苯并噻吩基；亞甲二氧基苯基，例如3，4-亞甲二氧基苯基；苯并呋喃基，例如2-或3-苯并呋喃基；喹啉基，例如2-，3-或特別是4-喹啉基，以及異喹啉基，例如1-，3-或4-異喹啉基。雜環(huán)芳基可以是未取代的，或單或多取代的，例如二或三取代的。
相應(yīng)的碳環(huán)或雜環(huán)芳基，或芳基/亞芳基團(tuán)上的取代基，分別選自下列基團(tuán)鹵素，例如氟、氯、溴或碘；低級(jí)烷基，例如甲基或乙基；低級(jí)烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，取代的低級(jí)烷基，例如鹵代低級(jí)烷基，包括三氟甲基，氰基，氨基，羥基；芳基取代的低級(jí)烷氧基，例如苯基低級(jí)烷氧基，包括芐氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，以及硝基。其中芳基，例如苯基，是多取代的，取代基可以不同，也可以相同。
亞芳基分別是相應(yīng)的碳環(huán)或雜環(huán)亞芳基，或亞芳基部分。
碳環(huán)亞芳基，可以是亞苯基，如1，2-亞苯基，1，3-亞苯基或1，4-亞苯基；甚至是亞萘基，例如1，2-亞萘基。
雜環(huán)亞芳基，可以是亞吡啶基，例如2，3-亞吡啶基，或2，6-亞吡啶基。
碳環(huán)或雜環(huán)亞芳基上的取代基，可以是上述芳基上的那些取代基。
對(duì)Ar，優(yōu)選的碳亞芳基可以是1，4-亞苯基，而優(yōu)選的雜環(huán)亞芳基，可以是2，5-亞吡啶基。對(duì)Ar1，優(yōu)選的碳亞芳基可以是1，2-亞苯基，而優(yōu)選的雜環(huán)亞芳基，可以是2，3-亞吡啶基。
在芳基-低級(jí)烷基上，芳基部分的含義與上述芳基相同；低級(jí)烷基的含義也與上述相同。在芳基-低級(jí)烷基上的芳基，其優(yōu)選的芳基是未取代的或進(jìn)一步取代的苯基。優(yōu)選的是苯基-C1-C4-烷基。
在芳基-低級(jí)烷烯基上，芳基部分的含義與上述芳基相同；低級(jí)烷烯基的含義也與上述的低級(jí)烷烯基相同。在芳基-低級(jí)烷烯基上，優(yōu)選的芳基是未取代的或進(jìn)一步取代的苯基。優(yōu)選的是苯基-C2-C7-烷烯基，特別是苯基-C2-C5-烷烯基。
在芳基-環(huán)烷基上，芳基部分的含義與上述芳基相同；環(huán)烷基的含義也與上述環(huán)烷基相同。例如，芳基-環(huán)烷基是苯基-C3-C8-環(huán)烷基，包括苯基-環(huán)烷基。在芳基-環(huán)烷基上，優(yōu)選的芳基是未取代的或進(jìn)一步取代的苯基。
在芳氧基-低級(jí)烷基上的芳基，其含義與上述的芳基相同。在芳氧基-低級(jí)烷基上的芳氧基，優(yōu)選的是苯氧基。
由R3和R3’所形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是芴基，例如9-芴基；蒽基，例如9-蒽基；或優(yōu)選的二苯并環(huán)庚基，例如5-二苯并環(huán)庚基。
在酰氧基-低級(jí)烷基上，?；糠执淼图?jí)烷?；?，苯基-低級(jí)烷酰基，苯甲?；?，低級(jí)烷基磺?；虮交酋；?。
優(yōu)選的Ar是1，4-亞苯基。
優(yōu)選的R1是3，5-二低級(jí)烷基苯基，例如3，5-二甲基苯基。
優(yōu)選的R2是低級(jí)烷基，例如甲基。
優(yōu)選的R3是苯基或噻吩基，例如3-噻吩基或異噁唑基，例如5-異噁唑基。
優(yōu)選的R3’是氫。
優(yōu)選的R3”是氫。
優(yōu)選的R4是1H吲哚-3-基，若m代表1時(shí)。
優(yōu)選的R4是低級(jí)烷基，若m代表零時(shí)。
優(yōu)選的R5是氫。
優(yōu)選的R6是苯基，噻吩基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷烯基。
優(yōu)選的X是氧。
優(yōu)選的Y是氮。
優(yōu)選的Y1是-SO2-。
式(I)代表的化合物，能形成可作為藥用的酸加成鹽，和/或可作為藥用的堿加成鹽?；衔?I)的可作為藥用的酸加成鹽，包括下面列舉的酸的鹽無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸，包括鹽酸，氫溴酸，或氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；有機(jī)酸包括低級(jí)烷酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸；羥基酸如乳酸，草酸或蘋(píng)果酸；二羧酸如馬來(lái)酸或丁二酸；磺酸如低級(jí)烷基磺酸，包括甲磺酸，或苯磺酸。
本化合物(I)與堿形成鹽，包括無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化銨或金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣；或與有機(jī)堿形成鹽，例如胺，如單、雙或三-低級(jí)烷基胺，包括單，雙或三甲胺，或單，雙或三乙胺。
上下文中若不明確指明，一般的定義具有下面的含義“低級(jí)”的含義系指，在每種情況下，相應(yīng)的基團(tuán)和化合物在每種情況下具體地包含不超過(guò)7個(gè)，最好不超過(guò)4個(gè)碳原子。
“低級(jí)烷基”系指，一個(gè)烷基具有直至7個(gè)碳原子，最好是直至4個(gè)碳原子。例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，直鏈或支鍵戊基，直鏈或支鏈己基，或者為直鏈或支鏈庚基。
優(yōu)選的環(huán)烷基具有3至8個(gè)碳原子，它們是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，或環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基是C5-C6環(huán)烷基。環(huán)烷基可以是取代的。環(huán)己基上的取代基，例如是低級(jí)烷基，如甲基或乙基。
在環(huán)烷基-低級(jí)烷基上，環(huán)烷基的含義與上述相同；低級(jí)烷基的含義與上述低級(jí)烷基相同。
低級(jí)烷烯基是具體指C2-C7烷烯基，例如乙烯基，烯丙基，甲基烯丙基，優(yōu)選的是C3-C5烷烯基，最好是烯丙基。
低級(jí)烷氧基系具體指C1-C7烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和相應(yīng)的戊氧基，己氧基和庚氧基團(tuán)。優(yōu)選的是C1-C4烷氧基。
低級(jí)的亞烷基是C1-C7亞烷基，為直鏈或支鏈取代，特別是亞甲基，亞乙基，亞丁基和1，2-亞丙基，2-甲基-1，3-亞丙基和2，2-二甲基-1，3-亞丙基。優(yōu)選的是C1-C5亞烷基。
鹵素系具體指原子序數(shù)不越過(guò)35的鹵素，如氟，氯或溴，也包括碘。
鹵素-低級(jí)烷基，優(yōu)選的是鹵素-C1-C4烷基，例如三氟甲基，1，1，2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。
羥基-低級(jí)烷基系具體指羥基-C1-C7-烷基，如羥甲基，2-羥基乙基，2-或3-羥基丙基。優(yōu)選的是羥基C1-C4-烷基。
低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基系具體指C1-C4-烷氧基-C1-C7烷基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基或3-甲氧基丙基。C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是優(yōu)選的。
苯基-低級(jí)烷氧基系具體指苯基-C1-C4-烷氧基，例如芐氧基，1-或2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基。
低級(jí)烷氧基羰基系具體指C2-C8-烷氧基羰基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，或三甲基乙酰氧基羰基。優(yōu)選的是C2-C5-烷氧基羰基。
低級(jí)烷氨基系具體指C1-C7烷氨基，例如甲基-，乙基-，正丙基-和異丙基-氨基。C1-C4烷氨基是優(yōu)選的。
二低級(jí)烷氨基系具體指二-C1-C4-烷氨基，例如二甲基-，二乙基-，二正丙基-，甲基丙基-，甲基乙基-，甲基丁基-氨基和二丁基-氨基。
低級(jí)烷?；稻唧w指C1-C7烷酰基，例如甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁?；蛉谆阴；?。優(yōu)選的是C2-C5烷?；?。
苯基-低級(jí)烷酰基系具體指苯基-C2-C5烷酰基，例如苯乙?；虮奖；?。
低級(jí)烷磺?；稻唧w指C1-C7烷磺?；?，例如甲、乙、丙或丁磺?；?。
苯氧-低級(jí)烷基系具體指苯氧-C1-C4烷基，例如苯氧甲基或2-苯氧乙基。
優(yōu)選的取代苯基R1是，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氟代苯基，3，5-二氯代苯基，3，5-二溴代苯基，3，5-二-三氟甲基苯基，3，5-二羥基苯基，2，5-二羥基苯基，2-，3-，或4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二硝基苯基。
R2，R3和R3’上的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基和雜芳基的定義，與上述取代于R1上的相應(yīng)基團(tuán)是一樣的。
廣泛的藥理學(xué)試驗(yàn)表明，化合物I及其可作為藥用的鹽，具有顯著的藥理學(xué)性質(zhì)和有益的藥理學(xué)作用，例如內(nèi)皮素受體拮抗劑。本發(fā)明中的化合物可與ETA和ETB受體相結(jié)合。與過(guò)去的內(nèi)皮素受體拮抗劑相比較，本發(fā)明中的化合物包括最多二個(gè)肽鍵。此外，本發(fā)明中的化合物不同于過(guò)去的是，不僅是其意想不到的較好的穩(wěn)定性，而且具有藥理學(xué)作用。
本發(fā)明中的ET受體拮抗劑，可用于各種由ETS引起的人類(lèi)的疾病，不管是由ETS直接引起的，還是合并其它因素引起的。特別是它們可用于各種心血管疾病的治療，例如大腦和冠狀血管痙攣，大腦和冠狀血管局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，各種類(lèi)型的高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動(dòng)脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病。
本發(fā)明的化合物還可為下列疾病的治療提供一種新的可能方法，如哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調(diào)，如偏頭痛，良性前列腺增生和眼病，特別是青光眼。
該化合物也能用于克服由環(huán)孢菌素引起的副作用，可用于內(nèi)毒素休克，或散布性血管內(nèi)凝集。
因此，式I中的化合物及其可作為藥用的鹽，可用于藥物活性成份，如治療各種心血管疾病，如大腦和冠狀動(dòng)脈血管痙攣，大腦和冠狀動(dòng)脈局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，各種類(lèi)型的高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動(dòng)脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，也可用于治療哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調(diào)如偏頭痛，良性前列腺增生，和眼病，特別是青光眼。因此，本發(fā)明涉及按發(fā)明中的化合物及可作為藥用的鹽，生產(chǎn)適宜的藥品，并涉及各種心血管疾病的治療，如大腦和冠狀動(dòng)脈血管痙攣，大腦和冠狀動(dòng)脈局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，各型高血壓，肺高血壓，心衰，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動(dòng)脈粥樣硬化以及由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，也可用于治療哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調(diào)，包括偏頭痛，良性前列腺增生，和眼病，特別是青光眼。工業(yè)上生產(chǎn)這類(lèi)活性物質(zhì)，也包括生產(chǎn)這些藥物。
本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中，Ar代表一個(gè)直鍵或亞芳基；m是0，1，2或3；R1是低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基，芳基，芳基-C3-C8-環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，或芳氧基；R2是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，C3-C8環(huán)烷基，或C3-C8-環(huán)烷基-低級(jí)烷基。R3代表氫，羥基，氨基，硝基，低級(jí)烷基，C3-C8環(huán)烷基，或芳基-低級(jí)烷基，此時(shí)若Ar為一個(gè)直鍵，或代表一個(gè)芳基；R3’代表氫，低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，或芳基；或當(dāng)Ar是一個(gè)直鍵時(shí)，R3和R3’一起形成芴基，蒽基或二苯基環(huán)庚基；R3”是氫，低級(jí)烷基或芳基；或R2和R3”一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數(shù)1，2或3；或R2和R3”一起形成了分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基團(tuán)，其中o是零或整數(shù)1或2，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；C＝NH-OH，或CH2；Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個(gè)直鍵或亞甲基；R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，C3-C8-環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基，或芳基；以及R5是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基，或C3-C8-環(huán)烷基-低級(jí)烷基；以及R6代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷烯基，低級(jí)烯基其至少有一個(gè)取代基為羧基，低級(jí)烷氧羰基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷氨基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；?低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷?；?低級(jí)烷基，苯甲?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷磺基-低級(jí)烷基，苯磺?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，芳氧基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基，芳基或低級(jí)烷基被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，以及被氨基，低級(jí)烷氨基或二低級(jí)烷氨基取代；或R5和R6一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)p-，其中p是整數(shù)3-5，或一起形成了由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所表示的基團(tuán)，其中q是零或整數(shù)1或2，Ar1是亞芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；其中亞芳基，在一種情況下，由亞苯基，亞萘基，或亞吡啶基所組成；芳基由苯基或萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，1-低級(jí)烷基-吡咯基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，咪唑基，1-低級(jí)烷基-咪唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基，吡喃基，吡啶基，吲哚基，1-低級(jí)烷基-吲哚基，苯并噻吩基，亞甲二氧基-苯基，苯并呋喃基，喹啉基或異喹啉基；其中芳基/亞芳基基團(tuán)，在各種情況下，分別為未取代的，或由下列取代基所取代鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素-低級(jí)烷基，氰基，氨基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，和硝基；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式I中的一種化合物，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞芳基；m是0，1，2，或3；R1是低級(jí)烷基，C3-C8環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基，芳基-C3-C8-環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，或芳氧基；R2是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，C3-C8環(huán)烷基，或C3-C8-環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R3代表氫，低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基，或芳基-低級(jí)烷基，此時(shí)若Ar為一個(gè)直鍵，或代表芳基；R3’代表氫，低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，或芳基；若Ar是一個(gè)直鍵，R3和R3’一起形成芴基，蒽基或二苯并環(huán)庚基；R3”是氫，低級(jí)烷基或芳基；或R2和R3”一起形成低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數(shù)1，2或3；或R2和R3”一起形成了分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基團(tuán)，其中o是零或1或2的一個(gè)整數(shù)，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；C＝NH-OH，或CH2；Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個(gè)直鍵或亞甲基；R4是芳基；以及R5是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，C3-C8-環(huán)烷基，或C3-C8-環(huán)烷基-低級(jí)烷基；以及R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷酰基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷?；?低級(jí)烷基，苯甲?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；?低級(jí)烷基，苯磺?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，芳氧基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基或低級(jí)烷基被羧基或低級(jí)烷氧羰基，或氨基，低級(jí)烷氨基或二低級(jí)烷氨基取代；或R5和R6一起形成低級(jí)烯基-(CH2)p-，其中p是3-5的一個(gè)整數(shù)，或一起形成由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所代表的基團(tuán)，其中q是零或一個(gè)整數(shù)1或2，Ar1是亞芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；其中亞芳基，在每種情況下，包括苯基或萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，1-低級(jí)烷基-吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，1-低級(jí)烷基-咪唑基，三唑基，嘧啶基，吡喃基，吡啶基，吲哚基，1-低級(jí)烷基-吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基或異喹啉基；其中芳基/亞芳基部分，在每種情況下，分別為未取代的或由下列基團(tuán)所取代鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素-低級(jí)烷基，氨基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，和硝基；或其一種鹽，該鹽特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式I所示的一種化合物，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1是單或雙取代苯基 其中A1和A2之一是，或A1和A2各自獨(dú)立地是，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是氫或低級(jí)烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡喃基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)均為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨(dú)立地代表氫或苯，苯未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；或如Ar是一直鍵，R3和R3’一起形成了芴基，蒽基，或二苯并環(huán)庚基；或R2和R3”一起形成低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n為一個(gè)整數(shù)1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，每個(gè)均為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基取代，m為1，2，或3；或R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，C3-C8-環(huán)烷基，苯基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烯基，或苯基；m為0；
R5為氫或低級(jí)烷基；以及R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，其中苯基為未取代的，或被鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；低級(jí)烯基，低級(jí)烯基由下列至少一個(gè)取代基所取代羧基，低級(jí)烷氧羰基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷氨基，或代表苯基-低級(jí)烯基，苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個(gè)均未被取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級(jí)烷氧羰基；或R5和R6一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5間的一個(gè)整數(shù)；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；或其一種式I鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(I)所示的一種化合物，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1是單或雙取代的苯基 其中A1和A2之一或A1和A2各自獨(dú)立地，為鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；R2是氫或低級(jí)烷基；R3代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基或吡啶基，每個(gè)均為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨(dú)立地，代表氫或苯，或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基取代的苯基；或R3和R3’一起形成了芴基，蒽基，或二苯并環(huán)庚基，此時(shí)Ar是一個(gè)直鍵；或R2和R3”一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數(shù)1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧或亞甲基；
R4代表吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，每個(gè)均為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1，2，或3；R5是氫或低級(jí)烷基；以及R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，其中苯基是未取代的或被鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個(gè)均為未取代的或者由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，羰基，或低級(jí)烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5之間的一個(gè)整數(shù)；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(I)所示的一種化合物，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨(dú)立地，代表鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是低級(jí)烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，異噁唑基，噁二唑基，異噻唑基，三唑基，或噻二唑基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；R3’和R3”各自獨(dú)立地，代表氫或苯基，或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧苯基，吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，每個(gè)均為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，或羥基所取代，m是1或2，或R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，苯基-低級(jí)烷基，C5-C6-環(huán)烷基，或苯基，m是0；R5是氫；以及R6代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，鹵素-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烯基，其中苯基是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，或羥基所取代；低級(jí)烯基，苯基或噻吩基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級(jí)烷氧羰基；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，或-NH-CO-O-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式I所示的一種化合物，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨(dú)立地，為鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；R2是低級(jí)烷基；R3代表苯基，噻吩基，異噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，每個(gè)均未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨(dú)立地，代表氫或苯，它是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，或羥基所取代，m是1或2；R5是氫；以及R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，其中苯基是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，或羥基所取代；或代表苯基或噻吩基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基，或低級(jí)烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-O-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物 式中環(huán)A是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或鹵素；R2是低級(jí)烷基；R3代表(i)氫，羥基，氨基或硝基或(ii)苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，三唑基，異噁唑基，或異噻唑基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)或C(＝NH)，Y是-NH-或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，或吲哚基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1或2；或R4是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，苯基-低級(jí)烯基，C5-C6-環(huán)烷基，或苯基，m為零；
R5是氫或低級(jí)烷基；R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，或苯基-低級(jí)烯基，或代表苯基，或噻吩基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基或低級(jí)烷氧羰基；以及Y1為-SO2-，-O-，-NH-，或-NH-CO-；或其鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1是二取代苯基 其中A1和A2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或鹵素；R2是低級(jí)烷基；R3代表苯基，噻吩基或異噁唑基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)是C(＝O)或C(＝NH)，Y是-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，其未被取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1或2；或R5是氫或低級(jí)烷基；R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，或代表苯基或噻吩基，每個(gè)均未取代，或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基或低級(jí)烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-或-NH-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的；R1是3，5-二低級(jí)烷基-苯基，優(yōu)選的是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優(yōu)選的是5-異噁唑基，或噻唑基，優(yōu)選的是3-噻吩基，可進(jìn)一步為氫或羥基；
C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表吲哚基，優(yōu)選的是3-吲哚基，m為1；或R4代表C1-C4-烷基，優(yōu)選的是甲基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，或2-丁基，或C2-C4烯基，優(yōu)選的是烯丙基或甲基烯丙基，m為零；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，鹵素-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優(yōu)選的是2-噻吩基，每個(gè)是未取代的，或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基所取代，或代表C3-C5-烯基，優(yōu)選的是烯丙基；Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的，或由鹵素，C1-C4烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m是1；R1是3，5-二低級(jí)烷基苯基，優(yōu)選的是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優(yōu)選的是5-異噁唑基，或噻吩基，優(yōu)選3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，優(yōu)選3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優(yōu)選2-噻吩基，每個(gè)是未取代的或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；
R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m是1；或者R4代表C1-C4-烷基，特別是2-丙基或2-丁基，或C2-C4-烯基，優(yōu)選烯丙基或甲基烯丙基，m是0；R5是氫；R6是C1-C4-烷基，苯基或2-噻吩基，每個(gè)是未取代的或由C1-C4-烷基取代，或代表C3-C5-烯基，特別是烯丙基；以及Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的或由鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m是1；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或2-噻吩基，每個(gè)是未取代的或由C1-C4-烷基取代；以及Y1是-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是甲基；R3代表5-異噁唑基或3-噻吩基，；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表2-丙基或2-丁基，m為零；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，優(yōu)選正-丙基或正丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1為-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及式(Ia)所示的一種化合物，其中環(huán)A是未取代的；R1是3，5-二甲基-苯基；R2是甲基；R3代表5-異噁唑基或3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m為1；R5是氫；R6代表正丙基，正丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1為-SO2-；或其一種鹽，特別是一種可作為藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及實(shí)例中所示的新化合物以及下面描述的這些新化合物的制備方法。
優(yōu)選的立體化學(xué)分別是
若Y不等于-CH2-，則為R/S構(gòu)型；若Y為-CH2-，則為R/R構(gòu)型。
本發(fā)明也涉及按本發(fā)明的化合物的制備方法。分別由式I或式Ia所示的化合物及其鹽的制備，包括a)將下式所示的一種化合物 或其鹽或其活化的酸的衍生物與HN(R5)-Y1-R6(IIb)所示的一種化合物或其鹽反應(yīng)；或b)將下式所示的一種化合物 與式Z1-Y1-R6(IIIb)所示的一種化合物反應(yīng)，其中Z1代表活潑酯化羥基；或者，c)為制備式I所示的一種化合物，其中C(＝X)不是亞甲基或CHOH，Y不是直鍵或亞甲基，將下式所示的一種化合物 或其鹽或其一個(gè)活潑酸衍生物，與下式所示的一種化合物 反應(yīng)；或者d)將式R1-COOH(Va)所示的化合物或其鹽或其活潑酸衍生物，與式(Vb)所示的化合物反應(yīng)， 若需要，每一方法中原料上的那些游離的官能團(tuán)，除了參于反應(yīng)的之外，可任選以保護(hù)的形式參加反應(yīng)，再除去存在的所有保護(hù)基；并且如果需要，將按上述方法或其它形式獲得的游離的化合物Ia或其鹽，轉(zhuǎn)變成另一化合物I，按照方法分離所得的異構(gòu)體混合物，和分出所需的異構(gòu)體，和/或?qū)⑺玫挠坞x化合物I轉(zhuǎn)變成鹽，或?qū)⑺没衔颕的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物I或轉(zhuǎn)變成另一種鹽。
上文及下文各方法中所描述的反應(yīng)，可在無(wú)溶劑或常規(guī)地有一合適溶劑，或稀釋劑或其混合物中進(jìn)行反應(yīng)，按需要，可冷卻，室溫下或加熱進(jìn)行反應(yīng)。例如在反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)溫度范圍從-80℃直至沸點(diǎn)，優(yōu)選-10℃至約+200℃，并且若需要，可在密閉容器中，加壓下，在一惰性氣體氛圍和/或在無(wú)水條件下反應(yīng)。
分別由式IIa或IVa或Va所示化合物的活潑(activated)酸衍生物，系源于活潑酯或活潑酸酐，也可源于活潑的環(huán)狀酰胺?；顫娝岬难苌锟稍恍纬?。
式IIa或式IVa或式Va中的化合物活潑酯，含有一個(gè)羧基，系具體指在酯化基團(tuán)相聯(lián)的碳原子上含有不飽和基團(tuán)的酯，如乙烯類(lèi)型的酯，包括乙烯酯(通過(guò)相應(yīng)的酯與醋酸乙烯酯進(jìn)行酯交換反應(yīng)獲得；即活潑乙烯酯法)，氨基甲酸酯(通過(guò)將相應(yīng)的酯用異噁唑試劑處理獲得；1，2-噁唑或伍德沃德法)，或1-低級(jí)烷氧乙烯酯(通過(guò)將相應(yīng)的酯用低級(jí)烷氧乙炔基處理獲得；乙氧基乙炔法)，或脒基類(lèi)型的酯，如N，N’-二取代脒酯(通過(guò)將相應(yīng)的酸用一合適的N，N’-二取代碳二亞胺如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺處理獲得；碳二亞胺法)，或N，N’-二取代脒酯(通過(guò)將相應(yīng)的酸用N，N’二取代氨基氰處理獲得，氨基氰法)，合適的芳酯，特別是由合適的吸電子取代基取代的苯酯(通過(guò)將相應(yīng)的酸用一合適的取代苯酚處理獲得，如4-硝基苯酚，4-甲基磺酰苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二唑苯酚，并在一種縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺；活潑芳酯法)，腈甲酯(通過(guò)將相應(yīng)的酸與氯乙腈在一種堿存在下處理獲得；腈甲酯法)，硫酯，特別是未取代或取代的硫酯，如硝基取代的苯硫酯(通過(guò)將相應(yīng)的酸用未取代的，或取代的，如硝基取代硫酚，按照酸酐或碳二亞胺法獲取；活潑硫酯法)，或特別為氨基或酰氨酯(通過(guò)將相應(yīng)的酸與一種N-羥胺或N-羥酰胺化合物處理獲得，如N-羥基丁二酰胺，N-羥基哌啶，N-羥基鄰苯二甲酰胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亞胺，1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三唑-4-酮，與酐或碳二亞胺法相似；活潑的N-羥基酯法)。內(nèi)酯，如γ內(nèi)酯，也可使用。
酸酐可以是對(duì)稱(chēng)的，或優(yōu)選混合酸酐，例如與無(wú)機(jī)酸形成的酸酐，如酰鹵，特別是酰氟(通過(guò)將相應(yīng)的酸用合適的氟化劑如1，1二氟-3-三氟氧化丙烯，2-氟-1，3-二甲基-吡啶苯磺酸鹽，二甲基-二氟甲胺，苯甲酰氟，五氟-2-甲基戊烯，六氟丙烷，三氟甲苯/BF3以及特別是氰尿酰氟)，酰氯(通過(guò)將相應(yīng)的酸用氯化亞砜，五氯化磷，光氣或草酰氯處理制備；酰氯法)，疊氮(通過(guò)將相應(yīng)的酸酯經(jīng)相應(yīng)的酰肼，用硝酸處理獲得；疊氮法)，由碳酸半酯，如碳酸低級(jí)烷基半酯形成的酸酐(通過(guò)將相應(yīng)的酸用氯甲酸低級(jí)烷酯處理制備，如氯甲酸異丙酯，或1-低級(jí)烷氧羰基-2-低級(jí)烷氧基-1，2-二氫喹啉；混合氧-烷基碳酸酐法)，或由二鹵化，特別是二氯化磷酸形成的酸酐(通過(guò)將相應(yīng)的酸用三氯氧磷處理；三氯氧磷法)，由其它磷酸衍生物形成的酐(例如在磺酸酐存在下由烷基磷酰胺反應(yīng)，或由苯基-N-苯基磷酰胺的氯化物制備，和/或通過(guò)消旋化-還原添加劑，如N-羥基苯并三唑，或在氰基磷酸二乙酯存在下制備)或與磷酸衍生物，或酐與有機(jī)酸，如混合酸酐與有機(jī)酸，混合酸酐與有機(jī)羧酸(通過(guò)將相應(yīng)的酸與未取代或取代的低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基-羧酸酰鹵反應(yīng)制備，酰鹵包括苯乙酸酰氯，三甲乙酰氯或三氟乙酰氯；混合羧酸酐法)或與有機(jī)磺酸(通過(guò)將一種鹽，如相應(yīng)酸的堿金屬鹽，與合適的有機(jī)磺酰鹵反應(yīng)，例如低級(jí)烷基或芳基，具體地為甲基或?qū)妆交酋Ｂ?，制備；混合磺酸酐?和對(duì)稱(chēng)酐(通過(guò)在碳二亞胺或二乙氨基丙炔存在下，使相應(yīng)的羧酸縮合制備；對(duì)稱(chēng)酐法)。
合適的酰胺系具體指含五元二氮雜的芳環(huán)特色的酰胺，如咪唑酰胺(通過(guò)將相應(yīng)的酸用N，N’一羰基二咪唑處理制備；咪唑法)，或吡唑如3，5-二甲基吡唑(通過(guò)將酰肼用乙酰丙酮處理；吡唑法)。
活潑的酯化羥基(Z1)系具體指羥基以一種強(qiáng)無(wú)機(jī)酸或有機(jī)磺酸酯化，例如鹵素，如氯，溴或碘，磺酰氧基如羥基磺酰氧基，鹵代磺酰氧基，如氟代磺酰氧基，低級(jí)烷基磺酰氧基，其可以是未取代的，也可是取代的，如被鹵素所取代，包括甲烷或三氟甲烷磺酰氧基，C3-C7-環(huán)烷基磺酰氧基，如環(huán)己基磺酰氧基，或苯磺酰氧基，其可為未取代，也可為取代的，如由低級(jí)烷基或鹵素取代，包括p-溴苯或p-甲苯磺酰氧基。
方法a)，c)和d)形成酰胺鍵的縮合，可按已知的方式進(jìn)行，如按下述文獻(xiàn)描述的方法“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie”，4.ed.，Vol.15/II(1974)，Vol.IX(1955)，Vol.E11(1985)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；“The Peptides”(E.Gross and J.Meienhofer，Ed.)Vol.1 and2，Academic Press，London and New York，1979/1980；或“Principles of Peptide Synthesis”，M.Bodansky，Springer-Verlag，Berlin，1984。
例如，一種游離的羧酸(分別為IIa，IVa或Va)與相應(yīng)的胺縮合，可優(yōu)選在常規(guī)的縮合試劑之一作用下進(jìn)行，或用相應(yīng)的活潑酸衍生物羧酸酐或酰鹵，如酰氯，或用活潑酸酯，如對(duì)硝基苯酯進(jìn)行。常規(guī)的縮合劑為，碳二亞胺如二乙基，二丙基，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或特別是二環(huán)己基碳二亞胺，或者為合適的羰基化合物，如羰基咪唑，1，2-噁唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑-3’-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基-異噁唑過(guò)氯酸鹽，或一種合適的酰氨化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，N，N，N’，N’-四烷基脲(tetraalkyluronium)化合物，如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯，亦可為活潑磷酸衍生物，如二苯基磷酰疊氮，二乙基磷酰腈，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，雙-(2-氧-3-噁唑啉基)磷酰氯，或1-苯并三唑氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽。
如需要，可加入有機(jī)堿，優(yōu)選叔胺，例如三低級(jí)烷胺，其含一個(gè)大的基團(tuán)。包括乙基二異丙胺或三乙胺，和/或一雜環(huán)堿，如4-二甲氨基吡啶，或最好為N-甲基嗎啉或吡啶。
活潑酯，活潑酸酐或活潑環(huán)酰胺與相應(yīng)胺的縮合，在有機(jī)堿存在下常規(guī)地進(jìn)行。例如簡(jiǎn)單的三-低級(jí)烷胺，包括三乙胺或三丁胺，或上述提及的有機(jī)堿之一。如需要，可象游離有機(jī)酸描述的那樣，另外使用一種縮合試劑。
酸酐與胺的縮合，可在無(wú)機(jī)碳酸鹽存在下有效地進(jìn)行，如銨或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，包括碳酸或碳酸氫鈉或鉀(如需要，可加入硫酸鹽)。
酰氯，如氯甲酸衍生物，分別從式IIa，IVa或Va中的酸所衍生。游離羧酸與相應(yīng)胺的縮合可優(yōu)選在常規(guī)縮合劑之一存在下進(jìn)行，或者用酸酐或酰鹵，如酰氯，或用活潑酸酯，如對(duì)硝基苯酯。常規(guī)的縮合劑包括，碳亞二胺，例如二乙基，二丙基，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，或特別為二環(huán)己基碳二亞胺，或?yàn)楹线m的羰基化合物，如羰基咪唑，1，2-噁唑化合物，包括2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑3’-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基異噁唑過(guò)氯酸鹽，或合適的酰胺化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，N，N，N’，N’-四烷基脲化合物如O-苯并三唑-1-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，以及活潑磷酸衍生物如二苯磷酰疊氮，二乙基磷酰腈，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，雙-(2-氧-3-噁唑啉)次磷酸酰氯或1-苯并三唑氧基-三-(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽。
若需要，可加有機(jī)堿，優(yōu)選叔胺，如三低級(jí)烷胺，其含大取代基，包括乙基二異丙胺或三乙胺，和/或雜環(huán)堿，如4-二甲胺基吡啶，或優(yōu)選N-甲基嗎啉或吡啶。
當(dāng)開(kāi)始使用基本是純的酰氟異構(gòu)體進(jìn)行縮合反應(yīng)，可意外地得到基本上是純的縮合產(chǎn)物的異構(gòu)體，而沒(méi)有光學(xué)中心的轉(zhuǎn)變。
活潑酯，活潑酐或活潑環(huán)狀酰胺與相應(yīng)胺的縮合，在有機(jī)堿的存在下常規(guī)地進(jìn)行，例如簡(jiǎn)單的三低級(jí)烷胺，包括三乙胺或三丁胺，或上述提及的有機(jī)堿之一。若需要，正如游離酸中所述的那樣，可另用一種縮合試劑。
酸酐與胺的縮合，系于無(wú)機(jī)碳酸鹽存在下進(jìn)行。如銨或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，包括碳酸或碳酸氫鈉或鉀(若需要，包括硫酸鹽)。
酰氯，如分別源于式IIa，IVa或Va中羧酸的氯羧酸衍生物，與相應(yīng)的胺優(yōu)選在有機(jī)胺的存在下進(jìn)行，如上述提及的三低級(jí)烷胺或雜環(huán)胺，也可在合適的硫酸氫鹽的存在下進(jìn)行。
縮合反應(yīng)優(yōu)選在惰性，非質(zhì)子的，優(yōu)選為無(wú)水的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。例如羧酸酰胺，包括甲酰胺或二甲基甲酰胺，鹵代烴，如二氯甲烷，四氯化碳或氯苯，酮，如丙酮，環(huán)醚，如四氫呋喃，酯，如醋酸乙酯，或腈，如乙腈，或在混合溶劑中進(jìn)行?？稍诤线m的降低或升高的溫度下進(jìn)行，如溫度范圍約從-40℃至約100℃之間，優(yōu)選在約-10℃至+50℃間進(jìn)行。在使用芳基磺酸酯情況下，溫度大約從+100℃至+200℃之間，適宜在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤庵羞M(jìn)行。
可以使用含水的如醇水溶劑，包括乙醇，或芳香溶劑如苯或甲苯進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)存在堿金屬氫氧化物作為堿時(shí)，可較合適地加入丙酮。
縮合反應(yīng)可按照源于R.Merrifierd的固相合成技術(shù)進(jìn)行，該技術(shù)見(jiàn)Angew.Chem.97；801-812(1985)，Naturwissenschaften 71，252-258，(1984)的例子；或在R A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，5131-5135(1985)中的例子。
活潑羧酸衍生物也可于原位形成。方法a)按照式(IIb)原料中酸或堿的性質(zhì)，利用其酸式鹽或堿式鹽。例如，如上提及的，即磺酰胺可用其堿式鹽如其鈉或鉀鹽，而如利用羥胺衍生物，則可用氫鹵酸例如鹽酸。
式IIa中的原料，特別是當(dāng)Y是＝O，＝NH或＝N-低級(jí)烷基時(shí)，通過(guò)式IIc化合物的反應(yīng)制備 式中-C(＝X)-YH優(yōu)選為保護(hù)的基團(tuán)，例如作為低級(jí)烷基酯保護(hù)基團(tuán)，按上述描述的用式IId中R1-COOH化合物或其鹽或活潑酸衍生物如羧酸鹵化物制備，優(yōu)選的是在一種堿的存在下和/或另在一種縮合劑如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺和N-羥基丁二酰亞胺存在下進(jìn)行。所得化合物羧基保護(hù)基可按已知的方法除去，如用氫氧化鋰進(jìn)行水解。所得化合物 按已知的方式，例如按方法a)，c)和d)中所述的方法，與下式 的化合物進(jìn)行偶聯(lián)，其中羧基可以是保護(hù)的，例如作為低級(jí)烷基酯，然后再除去所得化合物中的保護(hù)基團(tuán)，即用氫氧化鋰進(jìn)行水解。
式IIc中的化合物，當(dāng)R2為氫時(shí)，可按已知的方式任選地進(jìn)行N-烷基化。如通過(guò)與化合物R2-Z1進(jìn)行處理，其中Z1代表上述描述的活潑酯化羥基，優(yōu)選為鹵素如溴，在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者可與醛或酮反應(yīng)進(jìn)行N-烷基化，例如通過(guò)在環(huán)戊二烯存在下用福爾馬林處理，然后再用硅烷處理，如三乙基硅烷，在強(qiáng)酸如三氟乙酸的存在下進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)。
特別是式IIa中相應(yīng)的化合物可以制得，其中X和Y是氧。
式IIc中的化合物可以是已知的，也可以按已知的方式制造。例如，當(dāng)R3代表一個(gè)雜環(huán)芳基時(shí)相應(yīng)的化合物可通過(guò)與式(IIf)中的化合物反應(yīng)來(lái)制備 甘氨酸中優(yōu)選的氨基和羧基均可被保護(hù)進(jìn)來(lái)，即在雙相體系和在相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基硫酸氫銨存在下反應(yīng)，然后再除去保護(hù)基團(tuán)。
另一個(gè)制備式IIa中化合物的方法，包括將式IIc化合物 與磷酸甲酯反應(yīng)，其中式IIc中Y優(yōu)選＝O，＝NH或＝N-低級(jí)烷基，而磷酸酯為磷酸二低級(jí)烷基甲基酯，反應(yīng)在強(qiáng)堿試劑如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-烷-7-烯(DBU)存在下進(jìn)行，所得化合物(IIg) 其中烷基代表低級(jí)烷基。將式(IIg)化合物與式(IIe)化合物反應(yīng)， 其中羧基優(yōu)選為保護(hù)的基團(tuán)，如低級(jí)烷基酯，在Homer-Emmons反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到化合物(IIh) 其中羧基優(yōu)選為保護(hù)的。催化氫化，即利用鈀或鉑作為氫化催化劑，然后再除去保護(hù)基即得相應(yīng)的化合物式(IIa)。
式(IIb)的原料可以是已知的，也可以按已知的方法來(lái)制造。方法b)反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。
合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，氫化物，酰胺，烷醇鹽，碳酸鹽，三苯甲基化物，二低級(jí)烷基酰胺，氨基烷基酰胺或低級(jí)烷硅基酰胺，亞萘基胺，低級(jí)烷胺，堿性雜環(huán)，氫氧化銨，和碳環(huán)胺。具體的例子為氫氧化鈉，氫化鈉，氨基鈉，甲氧基鈉，乙氧基鈉，叔丁醇鉀，碳酸鉀，三苯甲基鋰，二異丙酰胺鋰，3-(氨丙基)氨基鉀，雙三甲硅氨基鉀，二甲氨基萘，二或三乙胺，或乙基二異丙胺，N-甲基哌啶，吡啶，芐基三甲基氫氧化銨，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)。
通過(guò)從下式(IIa)化合物 或其鹽或活潑酸衍生物，與氨反應(yīng)形成的酰胺，可以方便地獲得式(IIIa)的原料。
式(IIIb)的原料可以是已知的，也可以按已知的方法制造。方法c)式(IVa)的原料可按方法a)中所描述的方式獲得。式(IVb)的原料可通過(guò)將下式(IVc)化合物 或其鹽或活潑酸衍生物，按方法a)中所描述的方式，與式(IIb)HN(R5)-Y1-R6化合物，即按a)中所述方法進(jìn)行反應(yīng)制備。在化合物(IVc)中的-YH基團(tuán)，若Y是氮或氧，可按已知的方式進(jìn)行保護(hù)和再脫保護(hù)。
式(IVb)中的原料，當(dāng)Y代表-NH-時(shí)，特別是當(dāng)以純異構(gòu)體形式出現(xiàn)時(shí)，可通過(guò)將式(IVc)中的N-保護(hù)的相應(yīng)化合物，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氟制備。例如，通過(guò)用腈尿酰氟處理，再與式(Z2)(Z3)(Z4)N(R5)-Y1-R6(IIb)中N-硅烷化的化合物縮合，其中Z2，Z3和Z4各自獨(dú)立地代表低級(jí)烷基，如甲基或乙基。N-保護(hù)基按常規(guī)方法(BOC基用酸處理)除去，得相應(yīng)的式(IVb)化合物。方法d)式(Va)的原料可以是已知的，也可以按已知的方式制造。
通過(guò)將式(Vb)化合物 或其鹽與式(IIc)化合物反應(yīng)， 即按a)中所描述的方法制備式(Vb)的原料；式(IIc)中化合物氨基可以是保護(hù)的，然后再按已知的方式除去。
原料中的官能團(tuán)在反應(yīng)中不參予反應(yīng)，特別是羧基，可通過(guò)肽化合物合成中所常用的合適的保護(hù)基團(tuán)(常用保護(hù)基)來(lái)保護(hù)。
那些保護(hù)基可以是已經(jīng)存在于前體中的，希望通過(guò)保護(hù)相關(guān)的官能基團(tuán)以免受不希望的第二次反應(yīng)，例如?；磻?yīng)，酯化反應(yīng)或溶劑解反應(yīng)，等等。在某些情況下，保護(hù)基團(tuán)可另引起選擇性反應(yīng)，例如立體選擇性反應(yīng)。保護(hù)基的特點(diǎn)是易于除去，即沒(méi)有不需要的二次反應(yīng)，例如溶劑解，還原，光解或在生理?xiàng)l件下的酶促反應(yīng)。但是，類(lèi)似于保護(hù)基的基團(tuán)，也可以在終產(chǎn)物中存在。在上文和下文中，如果有關(guān)的保護(hù)基在終產(chǎn)物中不存在，那么這些保護(hù)基系意味著范圍較窄。
通過(guò)這些保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行官能團(tuán)的保護(hù)，保護(hù)本身以及除去保護(hù)基的反應(yīng)，均載于標(biāo)準(zhǔn)著作中，如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981，in“The Peptides”；Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，in“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4th edition，Volwme 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”(“Aminoacids，peptides，proteins”)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beachand Basel 1982；and in Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(“The Chemistry ofCarbohydratesmonosaccharides and derivatives”)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。
例如，羧基以酯的形成被保護(hù)，在溫和的條件下選擇性地再除去酯。以酯化的形式保護(hù)的羧基，特別可以用低級(jí)烷基酯化，優(yōu)選的是在低級(jí)烷基的1-位有支鏈，或合適的取代基取代于低級(jí)烷基的1-或2-位上。
通過(guò)低級(jí)烷基酯化以保護(hù)羧基的基團(tuán)，是甲氧羰基或乙氧羰基。
通過(guò)低級(jí)烷基酯化以保護(hù)羧基的基團(tuán)，是叔-低級(jí)烷氧羰基，如叔丁氧羰基，低級(jí)烷基是在低級(jí)烷基的1-位有支鏈的取代基。
由1-位或2-位被合適的取代基所取代的低級(jí)烷基酯化，形成的保護(hù)羧基是，具有一個(gè)或二個(gè)芳基的芳基甲氧羰基，其中芳基是未取代的或單，雙或三取代的苯基，取代基為低級(jí)烷基如叔低級(jí)烷基，包括叔丁基，為低級(jí)烷氧基包括甲氧基，羥基，為鹵素，包括氯，以及/或?yàn)橄趸?；由上述提及的取代基所取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基，或4-甲氧基芐氧羰基，二苯基甲氧羰基或由上述提及的取代基所取代的二苯基甲氧羰基，如二(4-甲氧苯基)甲氧羰基，以及由在1-或2-位有合適取代基取代的低級(jí)烷基所酯化的羧基，如1-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧羰基，包括甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基；1-位低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷氧羰基，如1-甲基硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基；芳酰基甲氧羰基，其中芳?；俏慈〈幕蛉〈谋郊柞；?，如鹵素取代，包括溴，例如苯甲酰甲氧羰基；2-鹵代低級(jí)烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基；以及2-(三取代硅烷)-低級(jí)烷氧羰基，其中取代基各自獨(dú)立地為脂肪族，芳基脂肪，環(huán)狀脂肪或未取代或取代的芳基，例如由低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基，鹵素以及/或硝基所取代；低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基或未取代或由上述取代基所取代的苯基；2-(三-低級(jí)烷硅基)-低級(jí)烷氧羰基，如2-三低級(jí)烷基硅基乙氧羰基，包括2-三甲基硅基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-硅基)-乙氧羰基；或2-三芳基硅基乙氧羰基，如三苯基硅基乙氧羰基。
羧基也可用有機(jī)硅氧羰基的形式保護(hù)。有機(jī)硅氧羰基是，三低級(jí)烷基硅氧羰基，如三甲基硅氧羰基。硅氧羰基中的硅原子可被二個(gè)低級(jí)烷基所取代，如甲基。利用二甲基氯硅烷作為硅烷化試劑，可以制備式I中第二個(gè)分子，其含有被這些保護(hù)基所保護(hù)的氨基或羧基基團(tuán)。
保護(hù)的羧基優(yōu)選為低級(jí)烷氧羰基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧羰基，芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二甲苯基甲氧羰基。
除去那些不構(gòu)成所期望的終產(chǎn)物式I的保護(hù)基，例如羧基保護(hù)基，系按已知的方法進(jìn)行。例如通過(guò)溶劑解反應(yīng)，特別是水解，醇解或酸解反應(yīng)；或通過(guò)還原反應(yīng)，特別是氫解或化學(xué)還原反應(yīng)；或光解反應(yīng)；作為適宜的分步或同時(shí)反應(yīng)，利用酶法也是可能的。除去保護(hù)基的反應(yīng)，可按上述“保護(hù)基團(tuán)”一節(jié)中涉及的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。
例如保護(hù)的羧基，包括低級(jí)烷氧羰基，叔-低級(jí)烷氧羰基，2位為三取代硅烷基或1位為低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷氧羰基，或未取代的，或取代的二苯基甲氧羰基，可以用一合適的酸處理，而轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x羧基。合適的酸系指甲酸，鹽酸或三氟乙酸，也可以加入一種親核化合物，如苯酚或苯甲醚。也可以用堿處理，使羧基從低級(jí)烷氧羰基中游離出來(lái)，例如氫氧化物，包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀?？梢酝ㄟ^(guò)氫解使取代或未取代的芐氧羰基游離出來(lái)，例如在一種金屬氫化催化劑的存在下，如鈀催化劑，用氫處理。此外，合適的取代芐基羰基如4-硝基芐氧羰基，也可通過(guò)還原轉(zhuǎn)化成游離羧基，例如通過(guò)用連二硫酸堿金屬化合物處理，包括連二硫酸鈉，或用金屬還原，如鋅；或一種金屬鹽還原，如二價(jià)鉻鹽，包括二價(jià)氯化鉻。在給予氫的試劑存在下，加上金屬，能常規(guī)地生成初生態(tài)的氫，這些試劑包括一種酸，特別是一種合適的羧酸，包括取代的或未取代的酸，如羥基取代的低級(jí)羧酸，具體如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或者一種醇或硫醇，此時(shí)最好加入水。通過(guò)用上述還原金屬或其鹽處理，2-鹵代-低級(jí)烷氧羰基(若合適，2-溴代低級(jí)烷氧羰基可轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的2-碘代-低級(jí)烷氧羰基)，或芳酰基甲氧基羰基，可轉(zhuǎn)變成游離羧基。通過(guò)以親核試劑處理，芳酰甲氧羰基可被裂解。親核試劑最好是形成鹽的試劑，如硫酚鈉或碘化鈉。2-(三取代硅基)-低級(jí)烷氧羰基，例如2-三低級(jí)烷硅基-低級(jí)烷氧羰基，也可以通過(guò)用能形成氟負(fù)離子的氫氟酸鹽處理，轉(zhuǎn)變成游離羧基，如堿金屬氟化物，包括氟化鈉或氟化鉀，如合適，可在大環(huán)多醚(冠醚)存在下，或用有機(jī)季堿的氟化物，如四低級(jí)烷基氟化銨，或三-低級(jí)烷基芳基-低級(jí)烷基氟化銨，包括四乙基氟化銨或四丁基氟化銨，以及在非質(zhì)子極性溶劑，如二甲亞砜或N，N-二甲基乙酰胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)。以有機(jī)硅氧羰基保護(hù)的羧基，如三-低級(jí)烷硅氧基羰基，包括三甲基硅氧羰基，可以按常規(guī)方法，水解后游離出來(lái)，例如用水，醇或酸，或進(jìn)一步地用上述的氟化物處理。酯化的羧基也可以通過(guò)酶促反應(yīng)游離出來(lái)，例如通過(guò)脂酶或合適的肽酶來(lái)酶解，包括用胰蛋白酶使酯化的精氨酸或賴(lài)氨酸如賴(lài)氨酸甲酯游離出來(lái)。
本發(fā)明特別涉及在實(shí)例中描述的那些方法。
按照本方法所得的本發(fā)明的一個(gè)化合物可以按已知的方式，轉(zhuǎn)變成另一化合物。
含羥基的本發(fā)明化合物可以按已知的方法進(jìn)行酯化。酯化反應(yīng)可利用一種醇進(jìn)行，例如取代或未取代的低級(jí)烷醇，或一種活潑酯。所要合成的適宜的醇的活潑酯，包括用強(qiáng)的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸獲得的酯，包括相應(yīng)的鹵代酸，硫酸，低級(jí)烷基磺酸，或?yàn)槲慈〈蛉〈谋交撬?，如氯代，溴代，碘代，甲?，苯-或?qū)妆交撬?。酯化反?yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，如堿金屬氫化物，氫氧化物或碳酸鹽，或一種胺。相反，相應(yīng)的醚，例如低級(jí)烷氧基化合物，可以用強(qiáng)酸裂解，如礦物酸，包括氫鹵酸，如氫溴酸或氫碘酸，其也適于以吡啶鹽鹵化物的形式存在或用路易斯酸裂解，如第III主族的鹵化物或相應(yīng)的副族元素。如需要，這些反應(yīng)可以在冷卻或加熱下進(jìn)行，如溫度的范圍為約-20℃至約100℃，在有溶劑或無(wú)溶劑中進(jìn)行，或稀釋?zhuān)约霸诙栊詺怏w和/或，如適宜，在一密閉容器中加壓進(jìn)行。
若反應(yīng)物之一含氨基，相應(yīng)的式I化合物，其異構(gòu)體或鹽，可按已知的方法N-烷基化；同樣地，氨基甲?；蚝兴鼈兊幕鶊F(tuán)，也可被N-烷基化。(芳基)烷基化反應(yīng)，可用一個(gè)(芳基)C1-C7-鹵代烷的活潑酯進(jìn)行，如其溴化物或碘化物；(芳基)C1-C7烷基磺酸，如甲磺酸，或?qū)妆交撬狨ィ换蛞环N二C1-C7烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯，優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行，如氫氧化鈉溶液，或氫氧化鉀溶液，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行也是較好的，如四丁基溴化銨，或三甲基芐基氯化銨，但此時(shí)強(qiáng)堿縮合劑是必須的，如氨基堿金屬，氫化堿金屬或烷氧化堿金屬，包括氨基鈉，氫化鈉或乙醇鈉。氨基也可按已知的方式乙?；?，例如按類(lèi)似于方法a)進(jìn)行。
在式I所示的化合物中，含有一個(gè)酯化的羧酸取代基，這類(lèi)基團(tuán)可轉(zhuǎn)變成游離的羧基，例如，通過(guò)在堿性試劑存在下進(jìn)行水解，或酸性試劑，如礦物酸存在下進(jìn)行水解。例如，叔丁氧基羰基可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為羧基，這可在已知的條件下進(jìn)行，如用三鹵乙酸，包括用三氟乙酸進(jìn)行處理。而芐氧羰基，可按下面描述的方法，在氫化試劑的存在下催化氫化，轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?br> 式I中化合物的鹽，可按已知的方法制備。例如，用合適的離子交換試劑或酸，可獲得式I化合物的酸加成鹽。鹽可按常規(guī)的方式轉(zhuǎn)變成游離的化合物，而用合適的堿試劑處理，酸加成鹽也可轉(zhuǎn)變。
依照反應(yīng)方法及條件，本發(fā)明中具有成鹽能力的，特別是具有堿性的化合物，可以游離的形式或最好以鹽的形式制得。
按照新化合物以游離形式或以鹽形式的密切的關(guān)系，在前文和下文中，游離的化合物或其鹽，可相應(yīng)地以及較好地理解為相應(yīng)的鹽或游離的化合物。
新化合物包括其鹽，可按其水合物的形式獲取，這也包括用來(lái)重結(jié)晶的其它溶劑。
按照所選擇的原料和步驟，新化合物可以其可能存在的異構(gòu)體之一的形式，或混合物的形式存在。例如，純光學(xué)異構(gòu)體，包括對(duì)映體；異構(gòu)體混合物，如按照不對(duì)稱(chēng)碳原子數(shù)的不同，包括消旋體，非對(duì)映體混合物或外消旋體混合物。
可以用酸，或酸性離子交換樹(shù)脂，通過(guò)中和式(I)中具有一個(gè)堿性基團(tuán)的化合物，制備酸加成鹽。
用堿性化合物，通過(guò)中和式(I)中具有一個(gè)酸性基團(tuán)的化合物，制備堿加成鹽。
按照理化性質(zhì)的不同，所獲得的消旋體和非對(duì)映體混合物，可被分成純的異構(gòu)體或消旋體，例如，用分步結(jié)晶法。所獲得的消旋體，可按已知的方法，進(jìn)一步拆分成光學(xué)對(duì)映體，例如從光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶，用含手性吸附劑的色譜法，借助合適的微生物，通過(guò)特異性固定化酶的裂解，形成包結(jié)化合物。例如用手性冠醚，僅一種對(duì)映體可被絡(luò)合，或者通過(guò)轉(zhuǎn)變成非對(duì)映體的鹽，例如通過(guò)使堿性終產(chǎn)物與光活性酸反應(yīng)，包括羧酸如酒石酸或蘋(píng)果酸，或磺酸，如樟腦磺酸，以這種方法獲得使非對(duì)映混合物達(dá)到分離。例如按溶解度的不同，從非對(duì)映體中，用一種適宜的試劑，使期望的對(duì)映體釋放出來(lái)。更為活性的對(duì)映體，可較好地分離。
本發(fā)明也涉及方法的一些具體實(shí)施，按照這種方法所獲得的中間體化合物，在方法的任一步，可用為原料，來(lái)進(jìn)行下步反應(yīng)，或者原料以衍生物或鹽和/或以其消旋體，或?qū)τ丑w的形式用于反應(yīng)，或特別地按反應(yīng)條件來(lái)制備。
在本發(fā)明的方法中，能生成特別是前面所用的化合物的原料，是優(yōu)選使用的。同樣，本發(fā)明涉及那些特別是用來(lái)制備本發(fā)明化合物的新的原料，其用途以及制備方法。本發(fā)明特別涉及式IIa，IIb，IIIa，IIIb，IVa，IVb，Va和Vb所示的新的原料，其中的變量含義同前所述，也涉及它們的制備方法及使用，如作為原料的用途。
本發(fā)明也涉及含按本發(fā)明所制備的化合物或其可作為藥用的鹽作為活性組分的藥物制劑，以及涉及它們的制備方法。
按照本發(fā)明，含本發(fā)明的化合物或可作為藥用的鹽的藥物制劑，是指給溫血?jiǎng)游飪?nèi)服的，如口服的，或進(jìn)一步直腸給藥，以及腸胃外給藥，其藥理活性組分存在于藥物制劑中，或連同可作為藥用的載體存在于藥物制劑中。活性成分的日用量，依年齡，個(gè)體條件以及服藥方式而不同。例如新的藥物制劑，含約10％至約80％，優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。
本發(fā)明中藥理學(xué)活性化合物，可用來(lái)制備藥物組合物，其包含活性化合物的有效量，或適于內(nèi)服及腸胃外服用的賦形劑或載體的混和物。優(yōu)選的是片劑膠囊，其包括活性成分以及a)稀釋劑，如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素，以及/或甘氨酸，b)光滑劑，如硅膠，滑石粉，硬酯酸，鎂鹽或鈣鹽，以及/或聚乙烯乙二醇用于片劑，c)粘合劑，如硅酸鎂鋁，淀粉糊，膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，以及/或聚乙烯吡咯烷酮，以及若需要d)分散劑，或離散劑，如淀粉，瓊脂，藻酸或鹽，或發(fā)泡混合物，和/或e)吸附劑，著色劑，加香及甜味劑。注射劑優(yōu)選為水合等滲溶液或懸浮液，栓劑最好從脂肪乳液或懸浮液產(chǎn)生。這些組合物可消毒，以及/或含佐劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑或乳化劑，溶解劑以及用來(lái)調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其中還含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。這些制劑按常規(guī)的混合，制?；虬し椒ㄖ苽?，含活性成分約從0.1至100％，優(yōu)選的約從1至50％，對(duì)重約50至70kg的哺乳動(dòng)物，單位劑量約含0.2至2000mg，優(yōu)選的約為1至200mg的活性成分。
下面的實(shí)例具體地描述了上述發(fā)明；但是，并不限于以任一方式所述。溫度系以攝氏表示。實(shí)例例1N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酸酰胺
〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酸(115mg，0.20mmol)和N-羥基丁二酰亞胺(28mg；0.24mmol)在干的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.24mmol)處理，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。均相混合物以醋酸乙酯(100ml)稀釋?zhuān)盟?70ml)洗滌三次。有機(jī)層以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮得白色沫狀活潑酯。該物于零度溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，用苯磺酰鉀(50mg，0.25mmol)在二甲亞砜(1ml)的溶液處理。于零度攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)物以乙酸乙酯(100ml)稀釋?zhuān)盟?70ml)洗滌三次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)(加入+0.1％乙酸)進(jìn)行硅膠色譜分離，得白色沫狀的N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲苯甲?；?-N-甲基-3-O(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酸酰胺；FAB-MS m/e 71 1(M-H)-；NMR(DMSO-d6，400MHz)d[ppm]7.90(m)，7.58(m)，7.46(m)，7.34(m)，7.20(m)，7.07(t，J＝7Hz)，6.98(m)，6.50(m)，4.8(s，br)，3.4-2.4(m)，2.19(s)。 原料可按下面的方法制備將氯化亞砜(6.5ml)在干的甲醇(280ml)中的溶液，于-20℃用(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸(3.7g，13.3mmol)處理(Y.Yabe等，Chem.Pharm.Bull.24(12)，3149(1976))。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，真空濃縮。用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽；[a]D＝+13°(C＝1.025，甲醇)。
將(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽(315mg，0.94mmol)在干的四氫呋喃(0.4ml)中的溶液，于室溫用水(0.4ml)，福爾馬林(0.15ml，1.88mmol)和新蒸餾的環(huán)戊二烯(0.3ml，3.63mmol)處理，微黃溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用己烷(100ml)洗滌，用4％碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋?zhuān)寐确?200ml)提取。有機(jī)層于硫酸鎂中干燥，過(guò)濾，真空濃縮得雙環(huán)中間體。在氮?dú)饬飨?，將該物于室溫溶于氯?4.7ml)中，用三氟乙酸(4.7ml)和三乙基硅烷(0.45ml)處理。將溶液攪拌20小時(shí)，真空濃縮。粗品溶于乙酸乙酯(200ml)，用1M鹽酸(100ml)洗滌，和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。有機(jī)層于硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮得N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸甲酯，為白色沫狀物。
N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸甲酯在氯仿(5ml)中的溶液，用碳酸鈉(0.6ml)和3，5-二甲基苯甲酰氯(0.3ml，1.4mmol)處理，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，用乙酸乙酯(200ml)稀釋?zhuān)?％碳酸氫鈉(100ml)洗滌以及水(100ml)，1M鹽酸(100ml)和水(100ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷4∶1，以硅膠色譜分離，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯；[a]D＝+48°(C＝0.685，甲醇)；ee＞98％(HPLC手性纖維素OF)。
N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯(110mg，0.27mmol)，用氫氧化鋰(13mg，0.31mmol)在甲醇(0.8ml)，水(0.4ml)和四氫呋喃(0.4ml)的溶液中，于零度水解。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物以乙醚(200ml)稀釋?zhuān)盟?100ml)洗滌三次。將水層合并，用1M鹽酸酸化至pH為2，用乙酸乙酯(200ml)提取二次。將乙酸乙酯提取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮得白色沫狀的〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨酸；[a]D＝+7.5°(C＝1.0，甲醇)。
N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸(103mg，0.27mmol)，(L)-色氨酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.39mmol)以及羥基苯并三唑(70mg，0.52mmol)在干的N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.07ml，0.38mmol)處理。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將均相溶液以乙酸乙酯(100ml)稀釋?zhuān)⒂盟?70ml)洗滌三次。有機(jī)層于硫酸鎂中干燥，過(guò)濾，真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷1∶1硅膠層析，得白色沫狀〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-(L)-色氨酸甲酯；de大于98％(HPLC；手性纖維素OD)。
〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨?！?(L)-色氨酸甲酯，于0℃以氫氧化鋰(10mg，0.23mmol)，在甲醇(2ml)，四氫呋喃(1ml)以及水(1ml)中水解。三小時(shí)后，混合物以乙醚(100ml)稀釋?zhuān)盟?60ml)洗滌三次。水層合并，用1M鹽酸酸化至pH等于2，用乙酸乙酯(100ml)提取二次。乙酸乙酯提取層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮得〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨?！?(L)-色氨酸，為白色沫狀物；FAB-MS m/e 574(M+H)+；[a]D＝+2.5°(C＝1.0，乙醇)；NMR(CDCl3，400MHz)d[ppm]8.32(s)，8.22(s)，7.6-6.8(m)，6.93(s)，6.8(m)，6.51(s)，5.97(s)，5.46(t，J＝8Hz)，4.85(q，J＝6Hz)，4.36(m)，3.4-2.8(m)，2.73(s)，2.15(s)，1.85(s).例2N-(2-噻吩基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺按例1的步驟，將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酸(61mg，0.11mmol)與N-羥基丁二酰亞胺(61mg，0.14mmol)偶聯(lián)，得白色沫狀活潑酯。在二甲亞砜/N，N-二甲基甲酰胺中及DBU(45mg，0.25mmol)的存在下，將上述產(chǎn)物用2-噻吩基磺酰胺(36mg，0.22mmol)處理，接著將粗產(chǎn)品以硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷1∶1(加0.1％乙酸)為分離溶劑，得白色沫狀的N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺，F(xiàn)AB-MSm/e 723(M-H)-。
原料可按下面的方法獲得按例1所示，將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酸，與(L)-色氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，合成〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酸。用HPLC(硅膠；己烷/異丙醇20∶1)制備性分離二個(gè)非對(duì)映體，再進(jìn)行酯水解得到〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酸，以及〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酸。
從(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酸乙酯，通過(guò)與3，5-二甲基苯甲酸偶合，再進(jìn)行甲基化(NaH，MeI，N，N-二甲基甲酰胺)，來(lái)合成N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酸。
通過(guò)在-雙相系統(tǒng)中(水合氫氧化鈉/二氯甲烷)和在相轉(zhuǎn)移催化劑(四丁銨基硫氫酸鹽)存在下，將N-(二苯亞甲基)-甘氨酸乙酯與4-(3-噻吩基)溴芐進(jìn)行烷基化，然后除去保護(hù)基團(tuán)(對(duì)甲苯磺酸，水，乙腈)，合成(D，L)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨酸乙酯。例3N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酸酰胺〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酸(50mg，0.09mmol)和O-苯基羥胺鹽酸鹽(17mg，0.11mmol)在干的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(21ml，0.11mmol)處理，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。該均相混合物以乙酸乙酯(70ml)稀釋?zhuān)?M鹽酸(40ml)洗滌三次。有機(jī)層在硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，真空濃縮。硅膠制備性TLC(60％乙酸乙酯在石油醚中)分離，得白色沫狀的N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-。 例4N’-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼按例3的步驟，將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酸(50mg，0.09mmol)與苯肼(12mg，0.12mmol)偶合，得白色沫狀的N’-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 668(M-H)-。 例5N-苯磺酰-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酰胺按照前面的例子，將5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酸(50mg，0.08mmol)，與N-羥基丁二酰亞胺(15mg，0.13mmol)偶合，得82mg白色沫狀活潑酯。將該物在二甲亞砜/N，N-二甲基甲酰胺中，用苯磺酰胺鉀鹽(15mg，0.16mmol)處理，再將粗品以硅膠層析，乙酸乙酯/己烷1∶1(加0.1％乙酸)，得白色沫狀的N-苯磺酰基-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酰胺(19mg，34％)；FAB-MSm/e710(M-H)-。 原料可按下面的方法獲取5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酸可按下面的方法合成在氮?dú)庵?，二甲基甲基磷酸?800mg，6.4mmol)的冷溶液(-70℃)溶于干的四氫呋喃(15ml)中，用1.5M丁基鋰在己烷(4.2ml，6.3mmol)的溶液處理。于-70℃攪拌30分鐘。滴加N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酸甲酯(1.04g，2.6mmol)在干的四氫呋喃(5ml)溶液。將無(wú)色的反應(yīng)混合物于-70℃再攪拌2小時(shí)。加入1ml乙酸終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(400ml)稀釋?zhuān)盟?300ml)洗滌三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。粗品用硅膠及乙酸乙酯色譜層析，得無(wú)色油狀的二甲基-3-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2-氧-4-(雙苯-4-基)-1-磷酸丁酯。
在氮?dú)庵校瑢⒍谆?-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲氨〕-2-氧-4-(雙苯-4-基)-磷酸丁酯(250mg，0.5mmol)在干的四氫呋喃(0.5ml)中，滴入至冷至0℃的氫化鈉(20mg，在油中含量60％，0.5mmol)在干的四氫呋喃(1ml)的懸浮液之中，攪拌30分鐘，再逐滴加入吲哚-3-丙酮酸芐酯(140mg，0.5mmol；由市售吲哚-3-丙酮酸與溴芐反應(yīng)制備)在0.5ml干的四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。將黃色的反應(yīng)物用乙酸乙酯(100ml)稀釋?zhuān)盟?70ml)洗滌三次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。將粗品用乙酸乙酯在硅膠上色譜層析，得E/Z混合物。
將所得物質(zhì)在乙醇中，用Wilkinson催化劑〔三(三苯基膦)-氯化釕(I)〕于50-60℃進(jìn)行氫化反應(yīng)，氫壓為5個(gè)大氣壓。用乙酸乙酯/己烷1∶2進(jìn)行硅膠色譜層析，得5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基氨基〕-2(R，S)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酸芐酯，為2∶3非對(duì)映體混合物。用制備性HPLC(硅膠，己烷/異丙醇30∶1)分離非對(duì)映體，再氫解(Pd/C，1個(gè)大氣壓氫)除去芐酯，得5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2(R)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酸，和5-(R)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨〕-2(S)-〔(3-吲哚基)甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)己酸。例6N-苯磺酰-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酸酰胺在氮?dú)庵?，將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸(340mg)在乙酸乙酯(3.5ml)的溶液，用三乙胺(0.096ml)和氯甲酸異丙酯(0.077ml)于室溫處理1小時(shí)。將溶液于氮?dú)庀逻^(guò)濾，將濾液加至苯磺酰胺鉀(153mg)在二甲亞砜(7ml)的溶液之中。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物以乙酸乙酯和水提取，將有機(jī)相用食鹽水洗滌后，干燥，濃縮。用制備性的硅膠薄層色譜(己烷/乙酸乙酯1∶2加0.1％乙酸)分離，得純的N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-。 可按下面的方法制備原料4-甲基苯乙酮(100g)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，二乙基縮醛，在氮?dú)庵屑訜峄亓?0小時(shí)，蒸發(fā)后得粗品3-二甲氨基-1-對(duì)甲苯-丙烯-2-酮-1，見(jiàn)J.Org.Chem.，45，4857-4860(1980)。
于0℃時(shí)將羥胺-O-磺酸(93g)在甲醇(700ml)中的溶液，于2分鐘內(nèi)加至含粗的3-二甲氨基-1-對(duì)甲苯丙烯-2-酮-1(148g)在干的甲醇(1L)的溶液之中。將該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后小心地倒入含碳酸氫鈉(150g)在水(11L)的溶液之中，于室溫放置過(guò)夜(方便的話(huà))，收集沉淀，干燥得粗的5-(4-甲基苯基)-異噁唑。為獲得更純的產(chǎn)品，可用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作為流動(dòng)相，在硅膠上以閃式層析分離。
在氮?dú)庀?，將雙苯甲酰過(guò)氧化物(0.43g)加至5-(4-甲基苯基)-異噁唑(17g)和N-溴代丁二酰亞胺(19g)在四氯化碳(500ml)的溶液之中，將混合物加熱回流過(guò)夜，將溶劑蒸發(fā)后，用閃式色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)純化殘留物，得純的5-(4-溴甲基苯基)-異噁唑。
將5-(4-溴甲基苯基)-異噁唑(700mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，與四丁基硫酸氫銨在2.5摩爾的水合氫氧化鈉溶液中，于室溫激烈攪拌過(guò)夜。然后將有機(jī)層蒸發(fā)，濃縮。將殘?jiān)梢颐押退峙涮崛。瑢⒚严嘤盟褪雏}水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得粗品N-二苯亞甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯。
將(±)-N-二苯亞甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯粗品(280mg)，于室溫在乙腈(35ml)和水(3.5ml)中用對(duì)甲苯磺酸單水合物(100mg)處理3.5小時(shí)。濃縮后，將殘留物用乙醚和1N氫氧化鈉提取，用鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗品的3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯。
將粗品的3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-丙氨酸乙酯(600mg)溶于氯仿(6.6ml)中，加2N碳酸鈉水溶液(1.4ml)，激烈攪拌，冷卻至10℃，加入3，5-二甲基苯甲酰氯(0.7ml)。于10℃攪拌1小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用二氯甲烷和水提取，用10％檸檬酸水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，蒸發(fā)后得純產(chǎn)品。在己烷/乙酸乙酯(4∶1)以硅膠進(jìn)行閃式色譜層析，得純的N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯。
將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸乙酯(3.8g)和碘甲烷(1.8ml)溶于干的二甲基甲酰胺(40ml)，于冰浴冷卻，將氫化鈉(60％，在油中，390mg)分次加入。在5小時(shí)內(nèi)將混合物溫?zé)嶂潦覝?，倒入水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上以閃式層析(己烷/乙酸乙酯3∶1)分離，得純的N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯。
將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕丙氨酸乙酯(44mg)，用氫氧化鋰單水合物(5mg)在甲醇(0.5ml)，四氫呋喃(0.25ml)和水(0.25ml)的溶液處理，于室溫反應(yīng)3小時(shí)。將混合物于水和乙醚中分配，將水相用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸。
在N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，將N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-丙氨酸(445mg)，與(L)-色氨酸甲酯鹽酸鹽(400mg)，羥基苯并三唑(330mg)，和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.32ml)混合，于0℃攪拌1小時(shí)，再于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液提取，將有機(jī)相用4％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。硅膠閃式層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得非對(duì)映體混合產(chǎn)物。用硅膠中壓層析，以乙醚/二氯甲烷(1∶1)作為溶劑，得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酸甲酯，和〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酸甲酯。
將〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酸甲酯(50mg)，用氫氧化鋰單水合物(3.8mg)，甲醇(1ml)，四氫呋喃(0.5ml)，和水(0.5ml)于0℃處理1小時(shí)，再于室溫2小時(shí)，然后將混合物分配于水和乙醚之中，將水相用1N鹽酸酸化，再用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，干燥，蒸發(fā)得〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰-(L)-色氨酸。例7按上述的類(lèi)似方法可制備下列化合物(1)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 711(M-H)-；(2)N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e677(M-H)-；(3)N-芐基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 725(M-H)-；(4)N-異丙基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 677(M-H)-；(5)N-(4-甲基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e725(M-H)-；(6)N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 649(M-H)-；(7)N-(4-氯苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 745(M-H)-；(8)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e635(M-H)-；(9)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-羥基苯基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 653(M-H)-；(10)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(2-氯苯基)-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-；(11)N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 573(M-H)-；(12)N-(2-噻吩基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e723(M-H)-；(13)N-丙基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e683(M-H)-；(14)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 717(M-H)-；(15)N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 697(M-H)-；(16)N-(2-甲苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 731(M-H)-；(17)N-乙基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 669(M-H)-；(18)N-(2-乙氧基乙烷)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 713(M-H)-；(19)N-(2-三氟乙烷)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 723(M-H)-；(20)N-(4-甲氧苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 747(M-H)-；(21)N-(4-羰基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 761(M-H)-；(22)N-(4-乙氧羰基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 789(M-H)-；(23)N-(4-氟苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 735(M-H)-；(24)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-；(25)N-(4H-1，2，4-三唑-3-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(26)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(27)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-苯氧基苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(28)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(29)N-(2-羥基乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(30)N-(2-芐氧乙磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(31)N-(2-吡啶磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(32)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(3-咪唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(33)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-噻二唑基-4-)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(34)N-(3-羧基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(35)N-(3-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(36)N-(2-羧基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(37)N-(2-乙氧羰基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(38)N-(2，6-二甲基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(39)N-(2，6-二乙基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(40)N-(2，6-二異丙基苯磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(41)N-(3-羰基-3-氨基丙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(42)N-(2-羧基-2-氨基乙磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(43)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(44)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(45)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-四唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(46)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1H-吡咯-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(47)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-呋喃基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(48)N’-(4-羧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酰肼；(49)N’-(4-甲氧羰基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(50)N’-(2-氯-5-羧苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；(51)N’-苯甲?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；(52)N-苯磺酰基-N-甲基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(53)N’-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酰肼；(54)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氨基苯基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(55)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(56)N’-丁氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酰肼；(57)N’-羧甲氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；(58)N’-羧乙?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；(59)N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 702(M-H)-；(60)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-2-甲基丙氨?！?(L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e573(M-H)-；(61)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(2-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e(M+H)+；(62)N-(1，3，4-噻二唑基-2-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；FAB-MS m/e 725(M-H)-；(63)N’-乙酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 636(M+H)+；(64)N’-乙氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；FAB-MS m/e 666(M+H)+；(65)N’-(2-氯-5-甲氧羰基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕丙氨?！?色氨酰肼；FAB-MS m/e760(M-H)-。例8N-丁基磺酰基-(N-3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺在氮?dú)庀?，?-羥基苯并三唑(0.31g，2.29mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.32ml，1.75mmol)于室溫加到N-丁基磺?；滨０符}酸鹽(0.56g，1.55mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按實(shí)例6描述的方法制備)的N，N’-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)層用4％碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品以乙酸乙酯/己烷(2∶3)和痕量乙酸，用硅膠色譜層析，得N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料可按下面的方法制取于室溫，將氨氣通入1-丁基磺酰氯(2g，12.8mmol)在乙腈(20ml)中的溶液之中，半小時(shí)。將混合物過(guò)濾，將濾液于真空濃縮。殘留物用水(20ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得無(wú)色油狀1-丁基磺酰胺。
將上述獲得的1-丁基磺酰胺，三乙胺(1.84ml，13.2mmol)和三甲基氯硅烷(1.6ml，12.6mmol)在甲苯(30ml)中的溶液，于通氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，過(guò)濾，濃縮得棕色油狀N-丁基磺?；?N-三甲基硅酰胺。
于-15℃將氰脲酰氟(0.72ml，36mmol)滴入至叔丁氧羰基色氨酸(1.2g，4mmol)和吡啶(0.35ml，4mmol)在二氯甲烷(10ml)冷卻溶液中，將混合物于-15℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷和冰稀釋?zhuān)霉柙逋吝^(guò)濾。將濾液用冰水稀釋?zhuān)枚燃淄樘崛　Ｓ袡C(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得叔丁氧基羰基色氨酰氟。
將N-丁基磺?；?N-三甲基硅酰胺(0.75g，3.6mmol)，叔丁氧羰基色氨酰氟(0.92g，3.01mmol)和二甲氨基吡啶(37mg，0.3mmol)于四氫呋喃(10ml)中室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉脵幟仕?0％稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛　Ｓ袡C(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷(1∶1)和痕量乙酸，硅膠色譜分離粗品，得N-丁基磺?；?(叔丁氧羰基)色氨酰胺。
在氮?dú)庀?，于室溫?N HCl/1，4-二噁烷(20ml)加至N-丁基磺?；?(叔丁氧羰基)色氨酰胺(0.71g，1.68mmol)和二硫代蘇糖醇(47mg，0.3mmol)在1，4-二氧噁烷(4ml)的溶液中，將混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，將固體殘留物用乙醚洗滌，干燥得N-丁基磺?；?色氨酰胺鹽酸鹽。例9N-(2-丙烯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-色氨酰胺將1-羥基苯并三唑(71mg，0.524mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(58μl，0.31mmol)于室溫通氮下加至N-(2-丙烯)磺酰基-色氨酰胺鹽酸鹽(103mg，0.3mmol)和N-(3，5-二甲苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按例6中的步驟制備)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?，有機(jī)層用4％碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷(2∶3)和痕量乙酸，以硅膠色譜分離純品，得N-(2-丙烯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)丙氨?！?色氨酰胺。 原料按下面的方法制取(2-丙烯)磺酰胺(按文獻(xiàn)J.F.King，D.R K.Harding，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，3312方法制備)(1.1g，9.1mmol)，三甲基氯硅烷(1.3ml，10.2mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)在甲苯(50ml)中的溶液，于通氮下回流4小時(shí)。將混合物過(guò)濾，真空濃縮得棕色油狀N-(2-丙烯)-N-三甲基硅酰胺。
將N-(2-丙烯)-N-三甲基硅酰胺(280mg，1.39mmol)，叔丁氧羰基色氨酰氟(按例8中的步驟制備)，和二甲氨基吡啶(45mg，0.37mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用10％檸檬酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛　⒂袡C(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。將純品以乙酸乙酯/己烷(2∶1)和痕量乙酸，以硅膠色譜分離，得N-(2-丙烯基)磺?；?(叔丁氧羰基)-色氨酰胺。
將4N HCl/1，4-二噁烷(16ml)加入到N-(2-丙烯)磺?；?(叔丁氧羰基)色氨酰胺(214mg，0.525mmol)和二硫代蘇糖醇(32mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(4ml)的溶液中并于室溫通入氮?dú)?，將混合物攪?小時(shí)。真空濃縮，固體殘留物用乙酸乙酯洗滌，干燥得N-(2-丙烯基)磺?；?色氨酰胺鹽酸鹽。例10N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-異亮酰胺將1-羥基苯并三唑(90mg，0.67mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(90μl，0.49mmol)于室溫通氮下，加至N-丁基磺?；?異亮氨酰胺鹽酸鹽(0.124g，0.43mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酸(按例6步驟制備)(0.178g，0.47mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，將混合物攪拌1 8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層用4％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷(1∶1)和痕量乙酸用硅膠色譜分離粗品，得N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)異亮氨酰胺。 原料按下面方法制取將氰脲酰氟(0.9ml)滴至冷卻的(-15℃)叔丁氧羰基異亮氨酸(0.482g，2mmol)和吡啶(0.16ml)在二氯甲烷(5ml)的溶液中，于-15℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷和冰稀釋?zhuān)霉柙逋吝^(guò)濾。濾液用冰水稀釋?zhuān)枚燃淄樘崛?。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得叔丁氧羰基異亮氨酰氟。
將N-丁基磺?；?N-三甲基硅酰胺(按例8描述的方法制取)，叔丁氧羰基異亮氨酰氟(0.475g，2.04mmol)和二甲基氨基吡啶(110mg，0.9mmol)在四氫呋喃(7ml)中的溶液，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。混合物用10％檸檬酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗品以乙酸乙酯/己烷(4∶1)硅膠色譜分離，得N-丁基磺?；?(叔丁氧羰基)異亮氨酰胺。
將4N HCl/1，4-二噁烷(20ml)于室溫通氮下加至N-丁基磺酰基-(叔丁氧羰基)異亮氨酰胺(0.43g，1.23mmol)和二硫代蘇糖醇(47mg，0.3mmol)在1，4-二噁烷(4ml)的溶液中，攪拌1 8小時(shí)。真空濃縮，固體殘留物以乙醚洗滌，干燥得N-丁基磺?；?異亮氨酰胺鹽酸鹽。例11N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-纈氨酸酰胺將1-羥基苯并三唑(0.469g，3.47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺(0324g，2.08mmol)于室溫通氮下加至N-丁基磺?；?纈氨酰胺鹽酸鹽(0.52g，1.91mmol)和N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)丙氨酸(按例6方法制取)(0.66g，1.74mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(17ml)的溶液中，攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物以10％檸檬酸稀釋?zhuān)砸宜嵋阴ヌ崛　Ｓ袡C(jī)層以4％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗品以乙酸乙酯/己烷(1∶1)硅膠色譜分得，N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰-(L)-纈氨酰胺。
原料按下面方法制取將氰脲酰氟(1.87g，13.8mmol)滴至冷卻的(-15℃)叔丁氧羰基纈氨酸(1.0g，4.6mmol)和吡啶(0.39ml)在二氯甲烷(11ml)的溶液中，于-15℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物以二氯甲烷和冰稀釋?zhuān)霉柙逋吝^(guò)濾。濾液用冰水稀釋?zhuān)枚燃淄樘崛?。有機(jī)層以硫酸鎂干燥，真空濃縮得叔丁氧羰基纈氨酰氟。
將N-丁烷基磺?；?N-三甲基硅酰胺(按例8步驟制備)(1.72g，8.28mmol)，叔丁氧羰基纈氨酰氟(1.01g，4.6mmol)和二甲氨基吡啶(220mg，1.84mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10％檸檬酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品以乙酸乙酯/己烷(3∶1)用硅膠色譜分離，得N-丁基磺?；?(叔丁氧羰基)-纈氨酰胺。
將4N HCl/1，4-二噁烷(30ml)于室溫通氮下加至N-丁基磺?；?叔丁氧羰基纈氨酰胺(0.70g，2.08mmol)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中，攪拌8小時(shí)。真空濃縮，將固體殘留物以乙醚洗滌，干燥得N-丁基磺?；?異亮氨酰胺鹽酸鹽。
片劑，每片含50mg活性組分，例如〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(D，L)-色氨酸，可按下列方法制取例12N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺于通氮?dú)?，攪拌下將N-丁基磺?；滨０符}酸鹽(93mg，0.21mmol)和1-羥基苯并三唑(47mg，0.35mmol)，加N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酸(60mg，0.16mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺的溶液中。將混合物冷至0℃，滴加1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.047ml，0.26mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗品用制備性薄層色譜純化，展開(kāi)劑為二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(180∶20∶0.5)，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料按下面方法制取通氮?dú)庀?，?，5-二甲基苯甲酰胺(22.6g，0.15mmol)和乙醇酸單水合物(15.3g，0.17mmol)在丙酮(120ml)中的溶液回流6小時(shí)。真空蒸去溶劑，得2-羥基-N-(3，5-二甲基苯甲酰)甘氨酸。將濃硫酸(4.6ml)于室溫加至2-羥基-N-(3，5-二甲基苯甲酰基)甘氨酸在甲醇(350ml)中的溶液之中，攪拌2天，然后真空濃縮。殘留物以乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c溶液和鹽水分別洗滌二次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮得2-甲氧基-N-(3，5-二甲苯甲酰)甘氨酸甲酯。
于通氮下室溫將三氯化磷(6.0ml，68.7mmol)加至2-甲氧基-N-(3，5-二甲苯甲酰)甘氨酸甲酯(16.7g，66.5mmol)在甲苯(70ml)的溶液中，加熱至70℃共16小時(shí)。然后于70℃將亞磷酸三甲酯(8.1ml，68.7mmol)滴加至上述攪拌液中，再于70℃攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)，殘留物用己烷稀釋?zhuān)^(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌。合并濾液，真空濃縮。將粗品以乙酸乙酯，硅膠柱色譜分離，得三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基膦?；宜狨?。
于通氮下將1，2，4-三唑(4.06g，58.7mmol)，碳酸鉀(9.05g，65.5mmol)，4-氟苯甲醛(6.3ml，58.7mmol)和氧化亞銅(0.26g，1.82mmol)于吡啶(30ml)的溶液，加熱回流過(guò)夜。蒸除吡啶后，將殘留物以氯仿稀釋?zhuān)^(guò)濾，用氯仿洗滌。合并濾液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗品以己烷/乙酸乙酯(1∶2)進(jìn)行硅膠柱層析純化，得4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛，以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)層析，得4-(1，3，4-三唑-1-基)苯甲醛。
在通氮下將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-一烷-7-烯(0.24ml，1.60mmol)加至三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基膦?；宜狨?0.51g，1.54mmol)在二氯甲烷(3.0ml)的溶液中。10分鐘后，加入4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(0.27g，1.57mmol)，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物以乙醚稀釋?zhuān)瑢⒊恋磉^(guò)濾，用乙醚和水不斷洗滌，真空干燥得甲基-2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯。
于通氮下將氫化鈉(0.045g，60％在油中，1.12mmol)加至甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-·3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯(0.35g，0.94mmol)和碘甲烷(0.20ml，3.21mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(3.0ml)的溶液。1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，用乙醚稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮得2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基]氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯。
將2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基]氨基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙烯酸酯(1.5g，4.5mmol)溶于甲醇(50ml)，用氧化鉑于3大氣壓氫壓下催化氫化過(guò)夜。濾除催化劑，真空濃縮。將粗品用己烷/乙酸乙酯(1∶5)進(jìn)行硅膠柱層析純化，得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸甲酯。
在甲醇/四氫呋喃/水(1∶1∶1)(30ml)中，于0℃將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸甲酯(1.24g，3.15mmol)用氫氧化鋰(0.16g，3.77mmol)處理。2小時(shí)后，將混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。用1N鹽酸(3.8ml)酸化反應(yīng)物，用水稀釋?zhuān)确绿崛?。有機(jī)層以硫酸鈉干燥，真空濃縮得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-(D，L)-丙氨酸。例13N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺通氮下將N-丁基磺?；滨０符}酸鹽(109mg，0.3mmol)和1-羥基苯并三唑(75ml，0.56mmol)加至N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸(115mg，0.30mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺的攪拌液中。冷卻0℃，滴加1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.067ml，0.37mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用二氯甲烷/甲醇(17∶3)將粗品以制備性薄層色譜純化，得N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。 原料按下列方法制備將1，2，3-三唑(3.4ml，58.7mmol)，碳酸鉀(9.03g，65.4mmol)和4-氟苯甲醛(6.3ml，58.7mmol)在吡啶(30ml)的溶液，在氮?dú)庀录訜峄亓鬟^(guò)夜。蒸除吡啶后，用二氯甲烷稀釋?zhuān)^(guò)濾，用氯仿洗滌。合并濾液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品以硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)得4-(1，2，3-三唑-1-基)-苯甲醛，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)得4-(1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛。
于通氮下將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-烷-7-烯(0.25ml，1.67mmol)加至三甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)-氨基-膦酰基乙酸酯(按例12步驟制備)(0.53g，1.62mmol)在二氯甲烷(3.0ml)的溶液中。10分鐘后，加入4-(1，2，3-三唑-1-基)苯甲醛(0.287g，1.66mmol)，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)?，硫酸鎂干燥，真空濃縮得甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)-氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯。
通氮下，將氫化鈉(0.04g，60％在油中，1.0mmol)加至甲基2-(3，5-二甲基苯甲酰)氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯(0.351g，0.89mmol)和碘甲烷(0.18ml，2.89mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(3.0ml)的冷卻液(0℃)中。攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)液用乙醚稀釋?zhuān)盟望}水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，將殘?jiān)眉和?乙酸乙酯(1∶1)，硅膠柱層析，得甲基-2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基〕氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕丙烯酸酯。
于3個(gè)大氣壓氫壓下將甲基2-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基〕氨基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基丙烯酸酯(0.275g，0.704mmol)和三氟乙酸(1.0ml)在甲醇(30ml)的溶液中，用鈀炭(10％，80mg)氫化。4天后，濾除催化劑，將濾液真空濃縮。殘留物以飽和碳酸氫鈉稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸甲酯。
在甲醇/四氫呋喃/水(2∶1∶2)(5ml)中，于室溫將N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸甲酯(0.248g，0.632mmol)用氫氧化鋰(0.037g，0.88mmol)處理，1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物用lN鹽酸(0.9ml)酸化，用水稀釋?zhuān)宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮得N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)丙氨酸。例14按上述方法可制備如下化合物(1)N-甲基-N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(2)N-異丙基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(3)N-(4-羥基苯)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(4)N-(2-乙氧基乙烷)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(5)N-(2-硝基苯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；(6)N-(3-硝基苯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；(7)N-芐磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(8)N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(9)N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲氧基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(10)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(11)N-正丁磺?；?〔N-(3-甲基-5-甲氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(12)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)丙氨?！?(L)-3-(2-萘基)-丙氨酰胺；(13)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-3-(3-萘基)-丙氨酰胺；(14)N-(2-丙烯)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(15)N-乙烯基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(16)N-(3-苯基-2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(17)N-(3-丁烯)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(18)N-(3-硝基-苯基)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(19)N-丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-亮氨酰胺；(20)N-丁基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-苯基甘氨酰胺；(21)N-甲基丙烯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-異亮氨酰胺；(22)N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-丙氨酰胺；(23)N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-3-(3-噻吩基)-丙氨酰胺；(24)N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-環(huán)己基甘氨酰胺；(25)N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-(2-氨基-5-苯基)戊烯-4-酸酰胺；(26)N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(27)N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-2-基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(28)N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-異亮氨酰胺；(29)N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-丙氨酰胺；(30)N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-(2-氨基)戊烯-4-酸酰胺；(31)N-苯甲酰-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；(32)N-丁磺酰基-〔N-(3，4-亞甲基二氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；(33)N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1-吡唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺。例15組成(共10,000片)活性成分500.0g乳糖500.0g馬鈴薯淀粉 352.0g膠質(zhì)8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂10.0g硅粉(高度分散的)20.0g乙醇適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，將混合物以膠質(zhì)的醇溶液濕潤(rùn)，用篩網(wǎng)制成顆粒。干燥后，將剩下的馬鈴薯溶液，滑石粉，硬脂酸鎂和高度分散的硅粉混合，并壓制成每片重145.0mg，含活性成分50.0mg的片劑。若需要，可切割微調(diào)至所需劑量。例16包衣片劑，每片含100mg活性成分，例如N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酸，可按下述方法制備組成(共1000片)活性成分100.00g乳糖100.00g玉米淀粉70.00g滑石粉 8.50g硬酯酸鈣1.50g羥丙甲基纖維素 2.36g蟲(chóng)膠0.64g水 適量二氯甲烷適量將活性成分，乳糖和40g米淀粉混合，濕潤(rùn)，并與由15g玉米淀粉和水(溫?zé)?制成的糊制成粒，干燥后將剩下的玉米淀粉，滑石粉和硬酯酸鈣加入，并混合。將混合物壓制成片劑(重280mg)，將片劑用羥丙甲基纖維素和蟲(chóng)膠溶于二氯甲烷的溶液包衣(包衣片劑的最終重量為283mg)。例17片劑和包衣片劑，其含式I中的另一化合物或其可作為藥用的鹽，如例1至14中所示的一種，也可按例15和16描述的類(lèi)似方式制備。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)內(nèi)皮素(ET)受體結(jié)合試驗(yàn)本發(fā)明中化合物對(duì)ET受體的親合力，按下列方法測(cè)定(發(fā)表于Takai等(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.184，953-959)。ET-1和ET-3購(gòu)自于Peptide Institute Inc.(Osaka，Japan)，[125I]ET-1和[125I]ET-3(每樣品約為74 TBq/mmol)系購(gòu)自AmershamInternational(Bucks，UK)。
將豬肺血漿膜(含2mg蛋白)與30pM[125I]ET-1或10pM[125I]ET-3于37℃孵育1小時(shí)，孵育時(shí)不含或含不同量的非標(biāo)記配基，總量為1ml含20mM HEPES(pH7.4)，并含有145mM NaCl，45mMKCl，3mM MgCl2，1mM EGTA 1mg/ml小牛血清白蛋白和0.2mg/ml桿菌肽。孵育后，于4℃離心20000×g共20分鐘，以分離未結(jié)合的[125I]ETs，再吸去上清液。用Wallac-1470 Wizard自動(dòng)伽瑪計(jì)數(shù)儀(Pharmacia)測(cè)量膜片的放射活性。在存在飽和濃度的ETs(100nM)時(shí)，非特異性的結(jié)合確定為與膜相關(guān)的放射活性。從總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合，其差值確定為特異性結(jié)合?？偨Y(jié)合總是比加入的總放射活性小15％。
在存在1nM非標(biāo)記ET-3時(shí)，用[125I]ET-1測(cè)定對(duì)ETA受體的結(jié)合，而單用[125I]ET-3測(cè)定對(duì)ETB受體的結(jié)合。通過(guò)Scatchard分析得出，ETA受體顯示出表觀(guān)解離常數(shù)(kd)為44pM，最大結(jié)合位點(diǎn)(Bmax)為每mg蛋白342fmol，而ETB受體kd為8pM，Bmax為每mg蛋白362fmol。從結(jié)合的[125I]ETS抑制曲線(xiàn)得出，測(cè)試化合物之一的表觀(guān)親合常數(shù)，計(jì)算后可作為ETA和ETB受體親合力的參數(shù)，如下表所示例對(duì)ETA受體的ki值 對(duì)ETB受體的ki值1 21.0 0.92 5.30.36 2.30.347(9) 51.0 2.38 2.90.249 0.89 0.2310(a) 6.93.5111.81.2123.20.16133.50.2權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物或其鹽 Ar代表一個(gè)直鍵或亞芳基；m是0，1，2或3；R1是低級(jí)烷基，環(huán)烷基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基-環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，或芳氧基；R2是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；如果Ar是一個(gè)直鍵或代表芳基，那么R3代表氫，羥基，氨基，硝基，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或芳基-低級(jí)烷基；R3’代表氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，或芳基；或如果Ar是一個(gè)直鍵，那么R3和R3’一起形成一環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3”是氫，低級(jí)烷基或芳基；或R2和R3”是一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數(shù)1，2或3；或R2和R3”一起形成分別由式-(CH2)o-Ar1-或-Ar1-(CH2)o-代表的基團(tuán)，其中o是零或整數(shù)1或2，Ar1是亞芳基；C(＝X)是C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；C＝NHOH，或CH2；和Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；或C(＝X)是CHOH，而Y是一個(gè)直鍵或亞甲基；R4為低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，環(huán)烷基，芳基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烯基，或芳基；R5是氫，低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，酰氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，芳氧基-低級(jí)烷基，芳基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)烯基其上至少由下述基團(tuán)之一所取代羧基，低級(jí)烷氧羰基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷氨基，或R6代表芳基-低級(jí)烯基，芳基或低級(jí)烷基，其上由羧基或低級(jí)烷氧羰基所取代，以及由氨基，低級(jí)烷氨基或二低級(jí)烷氨基所取代；或R5和R6一起形成低級(jí)亞烷基-(CH)p-，其中p是3-5間的一個(gè)整數(shù)，或一起形成由式-(CH2)q-Ar1-或-Ar1-(CH2)q-所代表的基團(tuán)，其中q是零或整數(shù)1或2，而Ar1是亞芳基；以及Y1代表-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-或-NH-SO2-；以及這里的“芳基”，分別為單或雙價(jià)芳基或芳基部分，在每種情況下，分別代表相應(yīng)的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳基部分。
2.如權(quán)利要求1的式(I)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1為單或雙取代苯基 式中A1和A2或其之一，各自獨(dú)立地代表氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2是氫或低級(jí)烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，或吡啶基，每一基團(tuán)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基取代；R3和R3”，各自獨(dú)立地代表氫或苯基，其為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；或R3和R3’，當(dāng)Ar為直鍵時(shí)，一起形成了芴基，蒽基或二苯并環(huán)庚基；或R2和R3”一起形成了低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數(shù)1，2或3；C(＝X)為C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；Y為一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧苯基，吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，每個(gè)為未取代，或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，而m為1，2，或3；或R4為低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，C3-C8-環(huán)烷基，苯基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烯基，或苯基；m為零；R5是氫或低級(jí)烷基；以及R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，其中苯基為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，或低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；低級(jí)烯基，由下述至少一個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烯基羧基，低級(jí)烷氧羰基，羥基，低級(jí)烷氧基，氨基，低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷氨基，或代表苯基-低級(jí)烯基，苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級(jí)烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5間的一個(gè)整數(shù)；以及Y1為-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-。
3.如權(quán)利要求1的式(I)所示化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1是單或雙取代的苯基 其中A1和A2或其中之一，各自獨(dú)立地代表鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；R2為氫或低級(jí)烷基；R3代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，或吡啶基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3和R3”，各自獨(dú)立地代表氫或苯基，其為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；或如Ar是一個(gè)直鍵，R3和R3’一起形成芴基，蒽基，或二苯并環(huán)庚基；或R2和R3”一起形成低級(jí)亞烷基-(CH2)n-，其中n是整數(shù)1，2或3；C(＝X)是C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；和Y是一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m是1，2，或3；R5是氫或低級(jí)烷基；以及R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，其中苯基為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；苯基，噻吩基，呋喃基，噻二唑基，嘧啶基或吡啶基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基，或低級(jí)烷氧羰基所取代；或R5和R6一起形成低級(jí)亞烷基-(CH2)p-，其中p是3-5間的一個(gè)整數(shù)；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-O-，或-NH-SO2-。
4.如權(quán)利要求1的式(I)所示一種化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，其中Ar代表一個(gè)直鍵或亞苯基；R1是二取代苯基 其中A1和A2，各自獨(dú)立地代表鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或硝基；或A1和A2一起形成-O-CH2-O-；R2為低級(jí)烷基；R3代表氫，羥基，氨基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，異噁唑基，噁二唑基，異噻唑基，三唑基，或噻二唑基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基或硝基所取代；R3’和R3”，各自獨(dú)立地代表氫或苯基，其為未取代或由氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)為C(＝O)，C(＝NH)，C(＝N-低級(jí)烷基)；而Y為一個(gè)直鍵，-NH-，低級(jí)烷基-N＜，氧，或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，吲哚基或1-低級(jí)烷基-吲哚基，其每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，或羥基所取代，以及m為1或2，或R4為低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，苯基-低級(jí)烷基，C5-C6-環(huán)烷基，或苯基，以及m為零；R5為氫；以及R6代表低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，鹵素-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烯基，其中苯基為未取代，或由鹵素，低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，或羥基所取代；低級(jí)烯基，苯基或噻吩基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基，或低級(jí)烷氧羰基所取代；以及Y1為-SO2-，-O-，-NH-，-NHCO-，-NH-CO-O-。
5.如權(quán)利要求1的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽， 式中環(huán)A為未取代，或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1為雙取代苯基 其中A1和A2各自獨(dú)立地代表低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或鹵素；R2為低級(jí)烷基；R3代表(i)氫，羥基，氨基或硝基或(ii)苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，三唑基，異噁唑基，或異噻唑基，每個(gè)為未取代的或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基；C(＝X)為C(＝O)或C(＝NH)，和Y為-NH-或亞甲基；R4代表萘基，噻吩基，3，4-亞甲基二氧-苯基，或吲哚基，每個(gè)為未取代，或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代，m為1或2，或R4為低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，苯基-低級(jí)烯基，C5-C6-環(huán)烷基，或苯基，而m為零；R5是氫或低級(jí)烷基；R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，或苯基-低級(jí)烯基，或代表苯基，或噻吩基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，硝基，羧基或低級(jí)烷氧羰基所取代；以及Y1是-SO2-，-O-，-NH-，或-NH-CO-。
6.如權(quán)利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，式中環(huán)A為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；R1是二取代苯基 式中A1和A2，各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，三氟甲基，低級(jí)烷氧基，羥基，苯基-低級(jí)烷氧基，或鹵素；R2是低級(jí)烷基；R3代表苯基，噻吩基，或異噁唑基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，羥基，或硝基所取代；C(＝X)為C(＝O)或C(＝NH)，以及Y為-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，其為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基或羥基所取代，m為1或2；或R5為氫或低級(jí)烷基；R6代表低級(jí)烷基，鹵素-低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，或代表苯基或噻吩基，每個(gè)為未取代或由鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基，羥基，羧基或低級(jí)烷氧羰基所取代；以及Y1為-SO2-，-O-或-NH-。
7.如權(quán)利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用的鹽，其中環(huán)A是未取代的；R1是3，5-二低級(jí)烷基苯基，優(yōu)選的是3，5-二甲基苯基；R2為C1-C4烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優(yōu)選的是5-異噁唑基，或噻吩基，優(yōu)選的是3-噻吩基，或進(jìn)一步為氫或羥基；C(＝X)是C(＝O)；以及Y為-NH-；R4代表吲哚基，優(yōu)選3-吲哚基，m為1；或R4代表C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，或2-丁基，或C2-C4烯基，優(yōu)選烯丙基或甲基烯丙基，以及m為0；R5是氫；R6代表C1-C4烷基，鹵素-C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優(yōu)選2-噻吩基，每個(gè)是未取代或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基，或代表C3-C5-烯基，優(yōu)選烯丙基；Y1是-SO2-。
8.如權(quán)利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環(huán)A為未取代或由鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m為1；R1是3，5-二低級(jí)烷基-苯基，優(yōu)選3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基；R3代表苯基，異噁唑基，優(yōu)選5-異噁唑基，或噻吩基，優(yōu)選3-噻吩基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-或亞甲基；R4代表吲哚基，優(yōu)選3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或噻吩基，優(yōu)選2-噻吩基，每個(gè)是未取代或由鹵素，三氟甲基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，羧基或C2-C5-烷氧羰基，以及Y1是-SO2-。
9.如權(quán)利要求5的式(Ia)所示一種化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環(huán)A是未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，例如甲基或乙基；R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；而Y是-NH-；R4代表3-吲哚基，m為1；或R4代表C1-C4-烷基，特別為2-丙基或2-丁基，或C2-C4-烯基，優(yōu)選烯丙基或甲基烯丙基，m為零；R5為氫；R6代表C1-C4-烷基，苯基或2-噻吩基，每個(gè)為未取代或由C1-C4-烷基取代，或代替C3-C5-烯基，特別是烯丙基；以及Y1為-SO2-。
10.如權(quán)利要求5的式(Ia)所示化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環(huán)A為未取代或由鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，或羥基所取代；m為1；R1是3，5-二甲基苯基；R2是C1-C4-烷基，如甲基或乙基；R3代表5-異噁唑基，3-噻吩基或苯基；C(＝X)是C(＝O)；Y是-NH-；R4代表3-吲哚基；R5是氫；R6代表C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基或2-噻吩基，每個(gè)為未取代，或由C1-C4-烷基所取代；以及Y1為-SO2-。
11.如權(quán)利要求5的式(Ia)所示一種化合物或其鹽，特別是其藥用鹽，其中環(huán)A為未取代的；R1是3，5-二甲基苯基；R2是甲基；R3代表5-異噁唑基或3-噻吩基，；C(＝X)為C(＝O)；Y為-NH-；R4代表3-吲哚基，m為1；R5是氫；R6代表正-丙基，正-丁基，烯丙基，苯基或2-噻吩基；以及Y1是-SO2-。
12.如權(quán)利要求1-11的式(I)或式(Ia)分別所示的任一種化合物，分別具有下列所示的式(I’)或(Ia’) 其中如Y不為-CH2-，則上述立體化學(xué)為R/S；否則，當(dāng)Y為-CH2-時(shí)，則為R/R構(gòu)型。
13.按權(quán)利要求1-11的式I或Ia所示任-化合物，分別由下列所組成N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-噻吩基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯氧基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-(R)-5-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲氨基〕-2-(R)-〔(3-吲哚基)-甲基〕-4-氧-6-(雙苯-4-基)-己酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-芐磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-異丙基磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4-甲基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(雙苯-4-基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-甲磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(4-氯苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-(雙苯-4-基)丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-羥基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(2-氯苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-甲磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-苯基-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-噻吩基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-甲基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-乙磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧基-乙烷)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-三氟乙烷)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(4-甲氧苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(4-羧基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(4-乙氧羰基苯基)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(4-氟苯基)磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(4H-1，2，4-三唑-3-磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-苯氧基苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-羥基乙磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-芐氧乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-吡啶磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-咪唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(3-羧基磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(3-乙氧羰基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-羧基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧羰基苯磺酰基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二甲基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二乙基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2，6-二異丙基苯磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(3-羧基-3-氨基丙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-羧基-2-氨基乙磺酰)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-異噁唑基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-四唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1H-吡咯基-3-)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-呋喃基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-(4-羧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N’-(4-甲氧羰基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N’-(2-氯-5-羧基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N’-苯甲?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨酰〕-(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-N-甲基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氨基苯基)-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-(D)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N’-丁氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N’-羧基甲氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N’-羧基乙?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N-苯磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-2-甲基丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(2-噻吩基)苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(1，3，4-噻二唑-2-磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)-苯基〕-(D)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N’-乙?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；N’-乙氧羰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?(L)-色氨酰肼；以及N’-(2-氯-5-甲氧羰基苯基)-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-(D)-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-丙氨?！?色氨酰肼。
14.按權(quán)利要求1-11的式I或Ia所示任-化合物，分別由下列組成N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-丙烯)磺?；睳-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-異亮氨酰胺；N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-纈氨酰胺；N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-二甲基-3-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；以及N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺。
15.按權(quán)利要求1-11的式I或Ia所示任一化合物，其分別由下列組成N-甲基-N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；N-異丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；N-(4-羥基苯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(2-乙氧乙烷)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(2-硝基苯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(D，L)-色氨酰胺；N-(3-硝基苯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-色氨酰胺；N-苯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-正丁磺?；睳-(3-甲基-5-甲氧基苯甲?；?-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-3-(2-萘基)-丙氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-3-(3-萘基)-丙氨酰胺；N-(2-丙烯)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-乙烯磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺；N-(3-苯基-2-丙烯)-磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(3-丁烯)-磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-(3-硝基苯)磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-亮氨酰胺；N-丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-苯基甘氨酰胺；N-甲基烯丙磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-異亮氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-丙氨酰胺；N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-3-(3-噻吩基)-丙氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-環(huán)己基甘氨酰胺；N-正丁基磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(D，L)-(2-氨基-5-苯基)戊烯-4-酸酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-1-基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1，2，3-三唑-2-基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-異亮氨酰胺；N-(正丁磺?；?-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-丙氨酰胺；N-正丁磺?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-(2-氨基)戊烯-4-酸酰胺；N-苯甲?；?〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(3-噻吩基)苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；N-丁磺酰基-〔N-(3，4-亞甲基二氧苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(5-異噁唑基)-苯基〕-(D，L)-丙氨?！?(L)-色氨酰胺；以及N-正丁磺酰基-〔N-(3，5-二甲基苯甲酰)-N-甲基-3-〔4-(1-吡唑基)苯基〕-(D，L)-丙氨酰〕-(L)-色氨酰胺。
16.一種藥物制劑，其含有按權(quán)利要求1-15的有效量的任一化合物，該化合物可以是以游離的形式或以一種可作為藥用的鹽的形式，若適宜還可以加入常用的藥用輔料。
17.權(quán)利要求1-15的任一化合物，可以游離的形式，或以可作為藥用的鹽的形式，在制造用以治療大腦和冠狀血管痙攣，大腦和冠狀局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，各種高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動(dòng)脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃和十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調(diào)，偏頭痛，眼病，青光眼，內(nèi)毒素休克或散布性血管內(nèi)凝結(jié)的藥物組合物的應(yīng)用。
18.一種治療下述疾病的方法大腦和冠狀血管痙攣，大腦和冠狀局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，各型高血壓，肺高血壓，心臟衰竭，Raynand綜合征，糖尿病，良性前列腺增生，動(dòng)脈粥樣硬化病或由于血管剝脫后再生引起的再狹窄病，哮喘，腎衰，透析，腎小球損傷，肝衰竭，胃和十二指腸潰瘍，小腿潰瘍，各種腦功能失調(diào)，偏頭痛，眼病，青光眼，內(nèi)毒素休克或散布性血管內(nèi)凝結(jié)，該治療方法包括服用按權(quán)利要求1-15中有效治療劑量的任一化合物，其系以游離的形式，或以可作為藥用的鹽的形式。
19.制備權(quán)利要求1-15的分別為式I或Ia化合物的方法，包括a)將具有下式化合物 或其鹽，或活潑酸衍生物，與式NH(R5)-Y1-R6(IIb)或其鹽反應(yīng)；或b)將具有下式化合物 與式Z1-Y1-R6(IIIb)化合物反應(yīng)，其中Z1代表活潑酯化羥基；或c)為了制備式I的化合物，其中C(＝X)不等于亞甲基或CHOH，Y不等于一個(gè)直鍵或亞甲基，將下式化合物 或鹽，或活潑酸衍生物與下式化合物反應(yīng)； d)將式R1-COOH(Va)化合物或鹽，或活潑酸衍生物，與式(Vb)化合物反應(yīng)， 和若需要，每一方法的原料中的游離官能團(tuán)，除了參予反應(yīng)的之外，可以選擇保護(hù)的形式，而任何存在的保護(hù)基也可以被除去；以及若需要，可將按本發(fā)明或其它方式獲得的，游離的或鹽形式的化合物I，轉(zhuǎn)變成另一化合物I，分離按照本方法得到的異構(gòu)體混合物，分出所需的異構(gòu)體以及/或?qū)幢痉椒ㄋ@得的化合物I游離形式轉(zhuǎn)變成鹽，或?qū)幢痉椒ㄋ@得的化合物I的鹽的形式轉(zhuǎn)變成游離形式，或轉(zhuǎn)變成另一種鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供式I所示的具有藥物學(xué)活性的新化合物及其鹽，式I中Ar代表一個(gè)直鏈或亞芳基。本發(fā)明還提供制造此藥物組合物的方法和此化合物及其鹽的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P13/02GK1145075SQ95192388
公開(kāi)日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1995年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月28日
發(fā)明者T·弗呂, T·皮特納, T·村田, L·D·施文森, Y·湯本, J·坂木 申請(qǐng)人:賈帕特有限公司