專利名稱：結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及釋藥系統(tǒng)，特別是在消化道的結(jié)腸中特異性地釋放藥物的系統(tǒng)。更具體地涉及由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)與受消化道下部腸內(nèi)細(xì)菌作用迅速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)組成的在消化道結(jié)腸中特異性地釋放藥物的系統(tǒng)，以及涉及含有可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和受消化道下部腸內(nèi)細(xì)菌作用迅速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物被腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。
背景技術(shù)：
最近10年內(nèi)，給藥(釋藥)領(lǐng)域內(nèi)已有迅速的進(jìn)步，特別是多種藥物的給藥(釋藥)系統(tǒng)已被開(kāi)發(fā)，在藥物釋放的控制上可日益給予影響。
而且，在消化道中的結(jié)腸釋放藥物，對(duì)于潰瘍性大腸炎等的局部治療有用，由于藥物在局部高濃度集積，不發(fā)生小腸吸收，所以全身副作用減少，而治療效果明顯提高。另一方面，考慮全身性藥物時(shí)，結(jié)腸與小腸相比，存在長(zhǎng)度短，微絨毛不發(fā)達(dá)，因而有吸收有效面積小、極性化合物的通透性小等缺點(diǎn)，但即使升結(jié)腸的移動(dòng)時(shí)間，年輕人平均為3小時(shí)、老年人平均10小時(shí)(本鄉(xiāng)等，日本平滑肌雜志24，55-60，1988)與小腸的移動(dòng)時(shí)間3或4小時(shí)相比，也是在同等以上，吸收有效時(shí)間長(zhǎng)。另外，考慮將結(jié)腸作為肽類、蛋白質(zhì)類藥物的給藥部位時(shí)，具有無(wú)消化酶分泌，與小腸相比大腸粘膜的肽酶活性較低的優(yōu)點(diǎn)(Kopecek等，Proc.Inc.Symp.Control.Rel.Bioact.Mat.17，130-131(1990))藥物在結(jié)腸釋出，可得到較大的全身性生物利用度。
迄今，以消化道下部、特別是結(jié)腸為靶部位的制劑已有眾多的報(bào)告。這些系統(tǒng)大致可分四類。第一類是相應(yīng)于pH變化釋放藥物的所謂緩釋型(Delayed Re-lease System)，第二類是在一定時(shí)間后釋放藥物的定時(shí)釋出型(Timed-Re-lease System)，第三類是利用消化道下部腸內(nèi)細(xì)菌多的系統(tǒng)(Microflora En-zyme System)，第四類是利用大腸內(nèi)特異性的植物血凝素樣物質(zhì)的系統(tǒng)。
第一類緩釋型系統(tǒng)是隨pH變化而溶解的系統(tǒng)，利用丙烯系或纖維素類腸溶性基質(zhì)的系統(tǒng)，制劑的制備簡(jiǎn)單，因而有眾多的報(bào)告。例如，僅僅使用丙烯系腸溶性基質(zhì)Eudragits的系統(tǒng)，就有以柏林格公司、曼徹斯特大學(xué)和西爾公司為首的眾多報(bào)告。然而，1993年的美國(guó)藥學(xué)會(huì)(AAPS)上曼徹斯特大學(xué)的研究組報(bào)告他們利用腸溶性基質(zhì)的單劑量制劑除了pH變化，還由于消化道內(nèi)制劑的移動(dòng)而限定了釋放時(shí)間，結(jié)腸特異性低，其它同樣的系統(tǒng)也認(rèn)為達(dá)不到在結(jié)腸內(nèi)特異性釋放藥物。
第二類定時(shí)釋出型為以藤澤藥品工業(yè)的定時(shí)侵蝕系統(tǒng)(Time ErosionSystme，TES)和R.P.Scherer等的Pulsincap等為代表的系統(tǒng)，它們按消化道內(nèi)制劑的移動(dòng)時(shí)間規(guī)定釋放部位，難以確實(shí)地在消化道下部釋出藥物。據(jù)報(bào)道，消化道內(nèi)制劑的移動(dòng)受胃排空時(shí)間的影響較大，因此雖也有制成腸溶性的情況，但小腸內(nèi)的運(yùn)動(dòng)個(gè)體內(nèi)、個(gè)體間也有差異，而病理狀態(tài)時(shí)差異更大，因此結(jié)腸特異性釋出藥物是困難的。
第三類利用腸內(nèi)細(xì)菌的系統(tǒng)近年來(lái)數(shù)量劇增。它們大致區(qū)分為俄亥俄大學(xué)的研究組(M.Saffran et al.Science 2331081(1986))和猶他大學(xué)的研究組(J.Kopecek et al.Pharmaceutical Research 9(12)1540-1545(1992))報(bào)告的偶氮芳族聚合物，是利用腸內(nèi)細(xì)菌的偶氮還原酶分解的系統(tǒng)；及ヘブライ大學(xué)(特表平5-508631)，弗賴堡大學(xué)(K.H.Bauer et al.Parmaceutical Research10(10)S218(1993)的研究組報(bào)告的多糖，是利用腸內(nèi)細(xì)菌的β-半乳糖苷酶分解的系統(tǒng)。其它的有帝國(guó)制藥利用殼聚糖被殼聚糖酶分解的系統(tǒng)(特開(kāi)平4-217924，225922)。在這些系統(tǒng)中，利用偶氮芳族聚合物的系統(tǒng)，腸內(nèi)細(xì)菌的分解速度慢(J.Kopecek etal.Pharmaceutical Research 9(12)1540-1545(1992))，且有產(chǎn)生來(lái)自偶氮鍵的有害物質(zhì)的可能性，長(zhǎng)期使用可能不能耐受。實(shí)際上，配制含胰島素的制劑，給小獵兔犬服用，其效果較低(M.Saffran et al.Biochemi-cal Society Transactions.18(5)752-754(1990))。關(guān)于利用多糖的系統(tǒng)，考慮到因?yàn)槭抢迷瓉?lái)作為食物纖維攝取的物質(zhì)，安全性是沒(méi)問(wèn)題的，但諾丁漢大學(xué)的研究組從果膠被腸內(nèi)細(xì)菌分解的速度慢，在人工腸液中釋出藥物早(W.G.Cook et al.Pharmaceutical Research 10(10)S223(1993))這一事實(shí)，認(rèn)為它不能稱為結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)。同樣，ヘブライ大學(xué)的報(bào)告也認(rèn)為人工腸液中的藥物釋出不能控制。
第四類，利用大腸內(nèi)存在的植物血凝素樣物質(zhì)的系統(tǒng)是由猶他大學(xué)的Kopecek等報(bào)告的(J.Kopecek et al.Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mat.17，130-131(1990))。該技術(shù)是利用豚鼠大腸中特異性存在的識(shí)別巖藻糖的植物血凝素樣物質(zhì)，將高分子中的巖藻糖與藥物形成偶氮鍵而成的高分子藥物，在控制結(jié)腸內(nèi)移動(dòng)的同時(shí)，由偶氮還原酶釋出藥物。然而，這種識(shí)別巖藻糖的植物血凝素目前是豚鼠體內(nèi)特有的物質(zhì)，在大鼠體內(nèi)不存在，實(shí)際上不能直接適用于人。
如上所述，消化道結(jié)腸中的釋藥系統(tǒng)雖然進(jìn)行了各種研究，但均不充分。
本發(fā)明者們著眼于上述第三類利用腸內(nèi)細(xì)菌的系統(tǒng)，進(jìn)行了研究。
人體內(nèi)存在的細(xì)菌，以口腔內(nèi)為多，胃內(nèi)酸度大，故幾乎不存在細(xì)菌，小腸上部也幾乎不存在細(xì)菌。然而，從回腸進(jìn)入盲腸、結(jié)腸的過(guò)程中細(xì)菌飛躍地增加。因此，據(jù)報(bào)告，從盲腸到升結(jié)腸中，未消化的糖類由腸內(nèi)細(xì)菌分解，形成弱酸性(pH5左右)(S.S.Davis，Novel Drug Delivery and its Therapeutic Applica-tion，p.89-101，edited by L.F.Prescott，W.S.Nimmo printed by JOHNWILEY & SONS.NEW YORK)。EVANS的報(bào)告(Gut，29，p.1035-1041，1988)中說(shuō)，小腸中部的pH為平均6.6，盲腸部的pH為平均6.4，變化非常小。而其它文獻(xiàn)中姑且不論EVANS盲腸的pH從4.5到7.5，報(bào)告了盲腸的pH因個(gè)體差異而變動(dòng)很大。其它研究者的報(bào)告中也有盲腸內(nèi)pH不降低的報(bào)告，認(rèn)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按某種程度的喂飼可控制盲腸內(nèi)的pH，而人卻不能控制。
因而，個(gè)體間、膳食攝取等不影響盲腸附近的pH，結(jié)腸中藥物的釋放有待于非時(shí)間控制的部位特異性釋藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)。發(fā)明的揭示本發(fā)明者們?cè)囂窖芯拷Y(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)，認(rèn)為如果能利用腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生有機(jī)酸，用可溶于有機(jī)酸的被膜保護(hù)的藥物的釋出就有可能，它不受盲腸附近pH的影響，而且，結(jié)腸中藥物的釋放不依靠時(shí)間控制，結(jié)腸部位特異性釋藥系統(tǒng)是可能的。作為被腸內(nèi)細(xì)菌分解而產(chǎn)生有機(jī)酸的物質(zhì)，首推碳水化合物，特別是糖類。但注意到作為制劑成分迄今所用的糖類會(huì)被消化道內(nèi)的消化酶分解，或； 從消化道直接吸收，而迄今幾乎不用作制劑成分的糖類中存在不被消化酶分解且不能從消化道直接吸收的糖類。這樣的糖類有乳果糖(lactulose)、棉子糖、纖維二糖、水蘇糖、果糖低聚糖。
于是，本發(fā)明者們先研究了乳果糖是否被消化道下部存在的腸內(nèi)細(xì)菌分解。結(jié)果，意外地發(fā)現(xiàn)它被迅速分解而產(chǎn)生有機(jī)酸。接著，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，一旦將用可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)送到消化道下部，同時(shí)將乳果糖送到消化道下部，則乳果糖被腸內(nèi)細(xì)菌分解，迅速產(chǎn)生有機(jī)酸，由產(chǎn)生的有機(jī)酸使高分子物質(zhì)(a)溶解，藥物(b)在結(jié)腸特異性地釋出，從而完成了本發(fā)明。
而且，本發(fā)明者們研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使是可被消化酶分解而從消化道直接吸收的物質(zhì)，用腸溶性即在胃內(nèi)不溶解而在小腸內(nèi)溶解的高分子物質(zhì)(d)將該物質(zhì)被覆，也容易使該物質(zhì)到達(dá)消化道下部，如果是可被腸內(nèi)細(xì)菌分解容易產(chǎn)生有機(jī)酸的物質(zhì)，可與乳果糖同樣地被利用。這種情況下，先用可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆該物質(zhì)后，再用腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆為較好，使該物質(zhì)較有效地到達(dá)消化道下部。
而由腸內(nèi)細(xì)菌作用產(chǎn)生有機(jī)酸的物質(zhì)，在結(jié)構(gòu)上可考慮碳水化合物，特別是糖類和糖醇等衍生物，又，在有機(jī)酸的迅速產(chǎn)生上，考慮到腸內(nèi)細(xì)菌存在于消化道下部的狀態(tài)，認(rèn)為有水溶性的問(wèn)題存在，因此作了各種探討。結(jié)果，糖類中，水溶性中等的乳糖和水溶性低的核糖在透過(guò)可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)的被膜的少量水分中幾乎不溶解，因此未發(fā)現(xiàn)有機(jī)酸的快速產(chǎn)生。相反，發(fā)現(xiàn)溶解度高的蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麥芽糖、半乳糖，與乳果糖同樣快速產(chǎn)生有機(jī)酸。另一方面，糖醇中，不僅水溶性中等的甘露糖醇和溶解度低的麥芽醇，即使溶解度高的山梨糖醇、木糖醇，也沒(méi)有看到有機(jī)酸的快速產(chǎn)生。因此，發(fā)現(xiàn)水溶性高的糖類作為快速產(chǎn)生有機(jī)酸的物質(zhì)，特別能恰當(dāng)?shù)厥褂谩?br> 即，本發(fā)明涉及在消化道結(jié)腸中的特異性釋藥系統(tǒng)。更具體地涉及由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)與在消化道下部經(jīng)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)形成的在消化道結(jié)腸中特異性釋藥的系統(tǒng)。
又，本發(fā)明的系統(tǒng)為使被該高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)到達(dá)消化道下部，將它們用腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆為宜。具體地有將藥物(b)和糖類(c)制成各別的組合物和同一組合物的以下兩種情況1)制成各別的組合物的情況用可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆的組合物(1)，及在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)根據(jù)需要以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆的組合物(2)，由(1)和(2)組成的在消化道結(jié)腸中特異性釋藥的系統(tǒng)。
此處，這種情況的具體形式有將組合物(1)和組合物(2)作為一個(gè)制劑給藥和分別作為制劑給藥的情況。
2)制成同一組合物的情況由含有以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物再被腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的在消化道結(jié)腸中特異性釋藥的系統(tǒng)。
此處，糖類(c)的使用有與藥物(b)共同使用的情況和作為藥物(b)的被覆物使用的情況兩種形式。后者還有將以高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)用糖類(c)被覆的情況，將以糖類(c)被覆的藥物(b)用高分子物質(zhì)(a)被覆的情況，以及用糖類(c)和高分子物質(zhì)(a)被覆藥物的情況。
本發(fā)明還涉及結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。更具體地涉及由含有以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物被腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。此處，糖類(c)的使用有與藥物(b)共同使用的情況和作為藥物(b)的被覆物使用的情況兩種形式。后者還有將以高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)用糖類(c)被覆的情況，將以糖類(c)被覆的藥物(b)用高分子物質(zhì)(a)被覆的情況，以及用糖類(c)和高分子物質(zhì)(a)被覆藥物(b)的情況。
具體地，涉及以下組合物。
1)藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。
2)可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)以在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。
3)在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)被覆的藥物(b)以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。
4)以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)被覆的藥物(b)再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。
本發(fā)明還涉及上述系統(tǒng)中將各個(gè)組合物作為一個(gè)制劑給藥的組合物。更具體地涉及，以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)，與按需要以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)形成的組合物，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而制成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。
本發(fā)明還涉及含有可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)及按需要以水不溶性控釋物質(zhì)(e)被覆的在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物，以水不溶性控釋物質(zhì)(e)，按需要，以在其上致孔的物質(zhì)(f)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆，而制成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。本組合物是在根據(jù)需要而設(shè)的腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆的內(nèi)層設(shè)置水通透性的控釋物質(zhì)(e)被膜(根據(jù)需要共存致孔物質(zhì)(f))，從而有效地進(jìn)行由腸內(nèi)細(xì)菌作用產(chǎn)生有機(jī)酸、高分子物質(zhì)(a)溶解和藥物(b)釋出的組合物。這樣在被膜(d)的內(nèi)層設(shè)置被膜(e)，對(duì)于全部本發(fā)明組合物都是可行的。
本發(fā)明還涉及在消化道結(jié)腸中特異性釋放藥物的方法。更具體地涉及由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)組成的組合物，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而成，在消化道結(jié)腸中特異性地釋放藥物的方法。
以下對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
首先，圖解說(shuō)明本發(fā)明結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)的基本概念(參照?qǐng)D1)。
本發(fā)明系統(tǒng)由①產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的構(gòu)成單位和②經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生的有機(jī)酸(a)被覆的藥物(b)，再以腸溶性即在胃內(nèi)不溶解而在小腸內(nèi)溶解的高分子物質(zhì)(d)被覆的構(gòu)成單位所組成。這時(shí)根據(jù)需要，以腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)也可用腸溶性高分子物質(zhì)被覆。在將這兩個(gè)構(gòu)成單位同時(shí)給人或哺乳動(dòng)物經(jīng)口投與的情況下，因胃內(nèi)的pH一般在pH6以下，所以兩個(gè)構(gòu)成單位幾乎不發(fā)生變化而通過(guò)胃向小腸移動(dòng)。小腸內(nèi)pH為6-7，因此外層在pH6以上溶解的膜，即以腸溶性高分子物質(zhì)(a)被覆的被膜發(fā)生溶解。這里含有藥物(b)的②構(gòu)成單位內(nèi)層在pH6以下溶解的膜、即可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的被膜所保護(hù)，在小腸內(nèi)不發(fā)生藥物釋放。另一方面，作為①構(gòu)成單位的經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)在小腸內(nèi)溶出。溶出的糖類由回腸經(jīng)盲腸、結(jié)腸移行，被飛躍增加的腸內(nèi)細(xì)菌分解，產(chǎn)生有機(jī)酸。在此處由于產(chǎn)生的有機(jī)酸，含有藥物(b)的構(gòu)成單位，因其在pH6以下溶解的膜，即可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)發(fā)生溶解，而使藥物(b)在結(jié)腸中特異性地釋出。
即，本發(fā)明為結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)，其特征在于由在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)、可溶于有機(jī)酸即在pH6以下溶解的高分子物質(zhì)(a)、腸溶性即在pH6以上溶解的高分子物質(zhì)(d)和藥物(b)組合而成，能在結(jié)腸中特異性地快速釋出藥物。
作為用于本發(fā)明中的在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)，只要是被腸內(nèi)細(xì)菌快速分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類，不論單糖、多糖均無(wú)限制。較好的為不被消化道內(nèi)的消化酶分解或不從消化道直接吸收的二糖類以上的糖。而作為快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類，以快速溶解、分解、產(chǎn)生有機(jī)酸的為佳。因而，該糖類以水溶性高的為佳，具體地可舉出為使該糖類1克溶解所必需的水量少于5毫升，即超過(guò)20W/V％的糖。具體說(shuō)，被腸內(nèi)細(xì)菌分解速度快的合成二糖為乳果糖、棉子糖、纖維二糖、水蘇糖或果糖低聚糖等。果糖低聚糖較好的可為乳糖果糖，如乳果低聚糖LS-55p(林原商事(株))。
即便是可被消化酶分解，或從消化道直接吸收的糖類，也可用腸溶性即在胃內(nèi)不溶而在小腸內(nèi)溶解的高分子物質(zhì)(d)被覆，與上述乳果糖等同樣地使用。
這些糖類以先用可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆后，再用腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆為較佳。使該糖類較有效地到達(dá)消化道下部。具體地為蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麥芽糖、半乳糖等。
如前所述，人體內(nèi)存在的細(xì)菌以口腔內(nèi)為多，胃內(nèi)因酸度大而幾乎無(wú)細(xì)菌存在。小腸上部也幾乎無(wú)細(xì)菌存在。然而，從回腸起沿盲腸、結(jié)腸向后，細(xì)菌飛躍地增加。特別明顯的特征是厭氧菌增加。在人，類桿菌(Bacteroidaceae)科，雙歧桿菌(Bifidobacterium sp.)屬、真桿菌(Eubacterium sp.)屬、梭狀芽孢桿菌(Clostridium sp.)屬和消化球菌(Peptococcaceae)科構(gòu)成主要菌群，其次，可檢出腸桿菌科(Enterobacteriaceae sp.)、鏈球菌(Streptococus sp.)屬、乳芽孢桿菌(Lactobacillus sp.)屬、韋榮氏球菌(Veillonella sp.)屬。腸內(nèi)菌群如果在健康個(gè)體的話，個(gè)體內(nèi)的變動(dòng)少，而個(gè)體間在應(yīng)激、飲食、疾病時(shí)可見(jiàn)變動(dòng)。然而，變動(dòng)限于特定的菌群，不是有助于糖類分解的菌群完全不能檢出這類大的變動(dòng)。細(xì)菌吸收糖類進(jìn)行代謝的過(guò)程中產(chǎn)生各種有機(jī)酸。產(chǎn)生的有機(jī)酸因糖而異，而主要是乙酸、丙酸、丁酸，它們從腸道吸收，成為人或動(dòng)物的能源。
本系統(tǒng)在十二指腸附近腸溶性(即在pH6以上溶解)高分子物質(zhì)(d)溶解，由于和水一起進(jìn)入制劑內(nèi)部的腸內(nèi)細(xì)菌而產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)溶解，腸內(nèi)細(xì)菌分解此糖類產(chǎn)生有機(jī)酸，引起pH降低，使可溶于有機(jī)酸(即在pH6以下溶解)的高分子物質(zhì)(a)溶解。在水浸入的同時(shí)，糖類(c)向外浸出，被腸內(nèi)細(xì)菌分解。這時(shí)，不僅腸溶性高分子物質(zhì)(d)而且產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)也溶解，一旦擴(kuò)散，可能達(dá)不到充分的效果。因此，將含有產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)和藥物(b)的組合物用溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆，或也可將以該高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)組成的組合物用水通透性控釋膜(e)被覆。水透過(guò)不充分的情況下，糖的溶解變得不充分，因此有機(jī)酸的產(chǎn)生慢，可能發(fā)揮不了充分的效果。因此，在促進(jìn)糖類溶解的意義上，也可在水通透性控釋膜(e)上含有致孔劑(f)，在溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)上，也可含有比該高分子物質(zhì)(a)水通透性好的物質(zhì)，即使水通過(guò)的物質(zhì)(e)。在溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)形成的被覆層和腸溶性高分子物質(zhì)(d)形成的被覆層之間含有產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的情況下，例如，產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)在可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)形成的被覆層上再被覆，根據(jù)需要，可被覆水通透性控釋物質(zhì)(e)，又，將含有產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)和可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)的制劑被覆，可列舉為本發(fā)明的制劑的實(shí)施方案之一。
本發(fā)明所用的糖類，例如合成二糖乳果糖，在消化道下部結(jié)腸處主要被雙岐桿菌屬、乳芽孢桿菌屬、鏈球菌屬等腸內(nèi)細(xì)菌分解，產(chǎn)生乳酸、乙酸等，糖尿病患者雙岐桿菌屬和鏈球菌屬略為減少，乳芽孢桿菌屬未見(jiàn)變化，故認(rèn)為乳果糖的分解未受大的影響。棉子糖、纖維二糖、水蘇糖、麥芽糖或果糖低聚糖，起分解作用的腸內(nèi)細(xì)菌僅略為不同，與乳果糖同樣地被結(jié)腸內(nèi)的主要菌群快速分解，因此認(rèn)為菌群的略為變動(dòng)并不明顯降低它們的分解性。蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麥芽糖、半乳糖等也是如此。
由腸內(nèi)細(xì)菌作用產(chǎn)生的有機(jī)酸，人為地降低pH，使內(nèi)側(cè)高分子物質(zhì)(a)形成的被膜溶解，同時(shí)有利于改善藥物的吸收。
本發(fā)明所用的被腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類的添加量為作為通常制劑化的賦形劑所用的量，并無(wú)特殊限制。具體地為1％-99.9％，較好地為5％-99.9％，更好為10％-99.9％。
本發(fā)明所用的可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)為藥學(xué)上允許的物質(zhì)，并無(wú)特殊限制。較好的為在pH6以下溶解的高分子物質(zhì)，特別好的是在pH5.5以下溶解的高分子物質(zhì)。具體的高分子物質(zhì)可列舉甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯共聚物(商品名Eudragit E)、聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯(商品名AEA(三共))、殼聚糖等。根據(jù)需要，也可含有水通透性控釋物質(zhì)(e)。水通透性控釋物質(zhì)為藥學(xué)上允許的物質(zhì)，并無(wú)特殊限制，可列舉諸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸氯化三甲基銨基乙酯的共聚物(商品名Eudragit RS，ロ—ム·アンド·ハ—ス公司制)、乙基纖維素(商品名工トセル，ダウケミカルズ公司制)、羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5，信越化學(xué)公司制)、羥丙基纖維素(商品名HPC，日本曾達(dá)社制)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮等。它們可單獨(dú)使用或適當(dāng)混合使用。根據(jù)需要，也可含有增塑劑。增塑劑為藥學(xué)上允許的物質(zhì)，并無(wú)限制，例如可用甘油三醋酸酯、聚乙二醇400、枸櫞酸三乙酯、吐溫80、蓖麻油等。
水不溶性、水通透性的控釋物質(zhì)(e)可用作保護(hù)膜，以控制從含產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的片劑或顆粒中釋出糖類或防止存在于膜內(nèi)的片劑、顆粒劑的分散。這種情況下，也可用于由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)形成的被膜和由腸溶性高分子物質(zhì)(d)形成的被膜之間。
致孔物質(zhì)(f)是用于將促進(jìn)水浸透或使腸內(nèi)細(xì)菌能充分通過(guò)的孔設(shè)置在控釋膜上，作為致孔物質(zhì)而層迭時(shí)，可以用具有腸內(nèi)細(xì)菌的大小(約4μm)以上粒徑的水溶性物質(zhì)，雖無(wú)限制，但較好為在NaCl等鹽類或葡萄糖等水中易溶的糖類。
用于本發(fā)明的溶于被腸內(nèi)細(xì)菌分解而產(chǎn)生的有機(jī)酸中的高分子物質(zhì)(a)的被覆量為通常制劑化高分子物質(zhì)的被覆量，并無(wú)特殊限制，具體地為1％-50％，較好為2.5％-40％。
用于本發(fā)明的腸溶性即在胃內(nèi)不溶解而在小腸內(nèi)溶解的高分子物質(zhì)(d)，為藥學(xué)上允許的物質(zhì)，無(wú)特殊限制。較好的為在pH6以上溶解的高分子物質(zhì)。具體的高分子物質(zhì)可列舉諸如甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名EudragitL，ロ—ム·ァンド·ハ—ス公司制)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的2∶1的共聚物(商品名Eudragit S，ロ—ム·アンド·ハ—ス公司制)、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名Eudragit LD-55，ロ—ム·ァンド·ハ—ス公司制)、羥丙基甲基纖維素(JPXII)、纖維素醋酸苯二甲酸酯(JPXII)、蟲(chóng)膠(JPXII)等。它們可單獨(dú)使用或適當(dāng)混合使用。必要時(shí)，還可再添加增塑劑。增塑劑可為甘油三醋酸酯、聚乙二醇400、枸櫞酸三乙酯、吐溫80、蓖麻油等。
本發(fā)明的“消化道下部”指從回腸到結(jié)腸的部分。而“結(jié)腸”指從盲腸到直腸的大腸部分。盲腸為大腸起始部，是從回腸的一側(cè)開(kāi)口的盲囊。
本發(fā)明的“消化道上部”指從胃到十二指腸、空腸的部分。
本發(fā)明中所用的藥物(b)無(wú)特殊限制。
作為代表性的藥物，在消化道上部易分解而在消化道下部被吸收能顯示藥理活性的各種多肽、蛋白質(zhì)及其衍生物等可有效地用作本發(fā)明主藥的藥物，可列舉諸如胰島素、降鈣素、血管緊張素、加壓素、去氨加壓素、LH-RH(黃體生成素釋放激素)、生長(zhǎng)抑素、高血糖素、催產(chǎn)素、促胃液素、環(huán)孢素、生長(zhǎng)介素、胰泌素、h-ANP(人心房性鈉利尿肽)、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)、MSH(促黑素細(xì)胞激素)、β-內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽、腦啡肽、神經(jīng)加壓素、蛙皮素(bombesin)、VIP(血管活性腸肽)、CCK-8(縮膽囊素-8)、PTH(甲狀旁腺激素)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)、TRH(促甲狀腺素釋放激素)、內(nèi)皮素(endothelin)、hGH(人生長(zhǎng)激素)，以及，白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子等細(xì)胞素類，以及它們的衍生物等。
上述肽、蛋白質(zhì)不僅含天然來(lái)源的物質(zhì)，也含具藥理活性的衍生物及其類似物。例如，作為本發(fā)明對(duì)象的降鈣素中，不僅包含鮭降鈣素、人降鈣素、豬降鈣素、鰻降鈣素和雞降鈣素等天然存在的產(chǎn)物，也包含[Asul，7]-鰻降鈣素(elcatonin)之類類似物。又，在胰島素中，不僅包含人胰島素、豬胰島素、牛胰島素，也包含它們的基因重組體等類似物。
另外，對(duì)克羅思病、潰瘍性大腸炎、過(guò)敏性大腸炎、結(jié)腸癌等消化道下部疾病有效的藥物也可用于本發(fā)明，例如，柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、醋酸可的松、去炎松、地塞米松、布地奈德(budesonide)、喃氟啶、氟尿嘧啶及其衍生物等。
作為在消化道下部高效吸收的藥物，在上述生理活性物質(zhì)以外，還有各種生理活性物質(zhì)可用作本發(fā)明的主藥，例如，鎮(zhèn)咳祛痰劑茶堿等，血管擴(kuò)張劑鹽酸尼卡地平和硝苯啶等，冠脈擴(kuò)張劑亞硝酸異山梨酯等，解熱鎮(zhèn)痛藥醋氨酚、消炎痛、氫可的松、布洛芬、柳氮磺胺吡啶等。
為使這些藥物在結(jié)腸中也易于吸收，也可添加一種或幾種藥學(xué)上允許的添加劑。這樣的添加劑可列舉諸如蔗糖脂肪酸酯(蔗糖酯L1695三菱化學(xué)フ—ズ公司制等)、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯硬化蓖麻油(HCO-60等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐高級(jí)脂肪酸酯(吐溫80等)等表面活性劑，甘膽酸鈉、鵝脫氧膽酸等膽酸類及其鹽，枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、癸酸等有機(jī)酸及其鹽，β-環(huán)糊精等助溶劑，枸櫞酸鈉、葡甲胺、MgO等pH調(diào)節(jié)劑，胰蛋白酶抑制劑甲磺酸卡莫司他、抑肽酶等酶抑制劑，水楊酸、阿司匹林、雙氯芬酸鈉等抗炎劑，薄菏油等芳香劑，桿菌肽、兩性霉素B等抗生素。
藥物不限于酸性物質(zhì)或堿性物質(zhì)，用有機(jī)酸和堿性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)片劑溶解時(shí)的pH。有機(jī)酸為諸如枸櫞酸、酒石酸，堿性物質(zhì)為諸如固體堿(MgO等)、堿性氨基糖(葡甲胺等)、堿性氨基酸(賴氨酸、精氨酸等)。
藥物在pH6以下溶解性低的情況可添加助溶劑。助溶劑為藥學(xué)上允許的物質(zhì)，并無(wú)限制，例如，非離子型表面活性劑(蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(三油酸山梨糖醇酐)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷硫基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚體、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺、氧化烷基胺等)，膽汁酸及其鹽(鵝脫氧膽酸、膽酸、脫氧膽酸、脫氫膽酸及其鹽；以及它們的甘氨酸或牛磺酸結(jié)合物等)，離子型表面活性劑(十二烷基硫酸鈉、脂肪酸肥皂、烷基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、酸性磷酸酚(或醇)酯鹽、堿性氨基酸的脂肪酸鹽、三乙醇胺肥皂、烷基季銨鹽等)，兩性表面活性劑(甜菜堿、氨基羧酸鹽等)。
為了控制藥物從素片釋出，也可添加水溶性高分子，如聚環(huán)氧乙烷、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
另外，也可添加穩(wěn)定劑、增量劑(extender)等藥學(xué)上可容許的賦形劑。
而且，這些添加劑的種類還可根據(jù)目的藥物作適當(dāng)?shù)淖儎?dòng)。
本發(fā)明的結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)是將被腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)、可溶于該糖類被腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生的有機(jī)酸中的高分子物質(zhì)(a)及腸溶性高分子物質(zhì)(d)作為基本成分的制劑，劑型可為片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑、膠囊劑等任一種。
下面根據(jù)附圖對(duì)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制。
圖2A所示的制劑為在含藥物(b)的片劑或顆粒劑上包以可溶于產(chǎn)生的有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(在pH6以下溶解的高分子物質(zhì))(a)，在含糖類(c)的片劑或顆粒劑上包以腸溶性(即在胃內(nèi)不溶解而在小腸內(nèi)溶解)高分子物質(zhì)(在pH6以上溶解的高分子物質(zhì))(d)，將它們與賦形劑一起，形成片劑或充填膠囊。在此片劑或膠囊上再包以腸溶性高分子物質(zhì)(d)。
圖2B所示制劑為在含藥物(b)的片劑或顆粒劑上包以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(在pH6以下溶解的高分子物質(zhì))(a)，在含糖類(c)的片劑或顆粒劑上包以水不溶性控釋物質(zhì)(e)，將它們與賦形劑一起，形成片劑或充填膠囊。在此片劑或膠囊上包以水不溶性控釋膜(e)和使其形成孔物質(zhì)(f)后，包以腸溶性高分子物質(zhì)(在pH6以上溶解的膜)(d)。
圖2C所示制劑為在含藥物(b)的片劑或顆粒劑上包以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(在pH6以下溶解的膜)(a)，再用糖類(c)和適當(dāng)?shù)奶砑觿┌拢谏厦婕由纤蝗苄钥蒯屇?e)后，包以腸溶性高分子物質(zhì)(在pH6以上溶解的高分子膜)(d)。
以上對(duì)基于本發(fā)明的系統(tǒng)的原理所作制劑加以了說(shuō)明，下面再對(duì)于本發(fā)明系統(tǒng)的應(yīng)用，根據(jù)


其結(jié)構(gòu)。
圖2D所示制劑被認(rèn)為是制造工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)率高、較適于工業(yè)化的制劑。即，在含藥物(b)和被腸內(nèi)細(xì)菌分解產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物(如片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑等)上先用可溶于由腸內(nèi)細(xì)菌分解糖類產(chǎn)生的有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆，再用腸溶性、即在胃內(nèi)不溶而在小腸內(nèi)溶解的高分子物質(zhì)(d)被覆。這時(shí)，也可形成在可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)中含有透水性物質(zhì)的層合膜，或在腸溶性高分子物質(zhì)(在pH6以上溶解的膜)(d)和可溶于所產(chǎn)生的有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(在pH6以下溶解的膜)(a)之間層合透水性物質(zhì)，夾入水溶性膜。這種片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑等的制劑直接，或再充填在水溶性膠囊中，給人或哺乳動(dòng)物投用后，因胃內(nèi)的pH一般在pH6以下，制劑幾乎不發(fā)生變化，而向小腸移動(dòng)。在水溶性膠囊的情況下，膠囊溶解，充填的制劑幾乎不變化而向小腸移動(dòng)。小腸內(nèi)pH為6-7，因此外層的在pH6以上溶解的膜，即以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆的被膜溶解，而片劑受內(nèi)層在pH6以下溶解的膜，即以溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的被膜所保護(hù)，在小腸內(nèi)不引起釋放。因此，這種制劑通過(guò)胃、小腸、直至結(jié)腸，不釋出藥物(b)。于是，包括盲腸的結(jié)腸pH為6以下，或可人為地形成pH6以下，則在pH6以下溶解的高分子物質(zhì)發(fā)生溶解，而將藥物釋出。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性以下提供證明本發(fā)明的系統(tǒng)、制劑的優(yōu)異效果的實(shí)驗(yàn)及結(jié)果。
對(duì)于本發(fā)明制劑，確認(rèn)了被覆的高分子物質(zhì)中，可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)在盲腸、結(jié)腸等處溶解而釋出藥物。首先，因?yàn)槊つc、結(jié)腸的pH存在因飲食而變化的可能性(參照試驗(yàn)例1)，因此，嘗試人為地改變pH。于是，將可被腸內(nèi)細(xì)菌特異性地快速分解(參照試驗(yàn)例2)的合成二糖乳果糖100mg給大鼠服用，經(jīng)時(shí)地測(cè)定盲腸內(nèi)的pH，在3至4小時(shí)時(shí)約為pH5.5，這種pH的降低持續(xù)8小時(shí)(參照試驗(yàn)例3)。實(shí)際上，用磺胺異噁唑作為藥物，將其用pH6以下溶解的Eudragit E包衣，再在外側(cè)用腸溶性基質(zhì)Eudragit L包衣。將此制劑與乳果糖200mg一起給予大鼠。結(jié)果，給予乳果糖的組6小時(shí)以后血漿中出現(xiàn)藥物，而非乳果糖給予組血漿中未檢出藥物，顯示出乳果糖的效果(參照試驗(yàn)例4)。在另外進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，得知制劑在消化道內(nèi)的移動(dòng)時(shí)間，到達(dá)盲腸的時(shí)間在4-8小時(shí)之間，顯示藥物的釋出在盲腸內(nèi)發(fā)生。
圖2B所示制劑也顯示盲腸內(nèi)藥物的溶出在約5小時(shí)時(shí)發(fā)生(參照試驗(yàn)例5)。試驗(yàn)例1測(cè)定飽食條件(肉飼料)下，大鼠盲腸內(nèi)的pH，在pH7.2-8.2的范圍內(nèi)，與飽食條件(固體飼料)下大鼠的pH5.0-5.6相比，為高值，表明盲腸內(nèi)的pH隨飲食的種類而有很大變動(dòng)。試驗(yàn)例2添加食鹽，配制成等滲的1/15M磷酸緩沖液(NaH2PO4-Na2HPO4，pH7.3，以下稱作PBS)，再通入CO2氣泡，配制成pH6.8。用這種緩沖液分散SD系雄性大鼠盲腸內(nèi)容物，配制成10W/V％盲腸內(nèi)容物-PBS(以下稱作C-PBS)。每10ml C-PBS添加100mg乳果糖，在厭氧條件下于37℃進(jìn)行振搖(50次/分)，測(cè)定pH變化。作為對(duì)照，不添加乳果糖，進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。
如下表所示，乳果糖在盲腸內(nèi)容物中發(fā)酵產(chǎn)生有機(jī)酸，從而降低pH。乳果糖\時(shí)間(小時(shí))0 2 4 6 8 240mg 6.246.206.176.156.12 6.02100mg 6.425.935.645.415.27 4.76再在30W/V％C-PBS中添加乳果糖，進(jìn)行同樣的試驗(yàn)。如下表所示，由于添加乳果糖，盲腸內(nèi)容物的pH較快地降低。
時(shí)間(小時(shí)) 0 2 4 6 8pH6.425.39 5.255.155.08試驗(yàn)例3給禁食一夜的SD系雄性大鼠經(jīng)口給予乳果糖水溶液(100mg/鼠)，測(cè)定盲腸內(nèi)pH隨時(shí)間的變化。如下表所示，在體內(nèi)試驗(yàn)中，乳果糖也在盲腸內(nèi)發(fā)酵，明顯地降低pH值。
時(shí)間(小時(shí)) 0 1 2 3 4 5 6 7pH7.6 8.2 6.8 6.2 5.5 5.6 5.8 5.3試驗(yàn)例4將磺胺異噁唑(SIZ)與PEG 4000以1∶3的比例混合，將混合物20mg(SIZ5mg)充填Eudragit E100制成的厚度0.25mm的膠囊，再用Eudragit L 100/蓖麻油(5/l)甲醇溶液(10W/V％)被覆(浸漬法，固體成分為17重量％)。將這樣得到的制劑(SIZ-CDS)用槳法(37℃，100r/min)，在日本藥典(以下簡(jiǎn)稱藥典)1液中進(jìn)行4小時(shí)溶出試驗(yàn)，再在藥典2液中進(jìn)行4小時(shí)溶出試驗(yàn)，這中間無(wú)藥物釋出。
給禁食20小時(shí)的SD系雄性(8周齡)大鼠經(jīng)口給予SIZ-CDS制劑和乳果糖水溶液1ml(乳果糖200mg)，經(jīng)時(shí)地測(cè)定血漿中磺胺異噁唑的濃度。作為對(duì)照例，將本制劑與水1ml一起經(jīng)口給予。作為比較例，將SIZ/PEG 4000(1/3)20mg充填明膠膠囊，用Eudragit L 100/蓖麻油(5/l)被覆制成的腸溶性制劑(SIZ-ENT)，和乳果糖水溶液1ml(乳果糖200mg)一起經(jīng)口給予。經(jīng)時(shí)地經(jīng)大鼠頸靜脈采血，用津田試劑進(jìn)行血漿中藥物濃度測(cè)定。
如圖3所示，給予乳果糖時(shí)，SIZ-CDS制劑與SIZ-ENT相比，藥物釋出明顯延緩，表明SIZ-CDS制劑在消化道下部釋出藥物。又，未給予乳果糖時(shí)，CDS幾乎不能檢出血漿中藥物濃度，因此表明，SIZ-CDS在消化道下部因乳果糖發(fā)酵產(chǎn)生有機(jī)酸，隨之使消化道下部pH降低，而使Eudragit E100溶解，釋出藥物。試驗(yàn)例5在乳果糖100mg片劑上，被覆10％Eudragit RS 100。此片劑在約7小時(shí)中釋出乳果糖。另外，在含有紅色103的片劑上被覆Eudragit E 100。將這兩個(gè)片劑充填膠囊，以在Eudragit RL 100的甲醇溶液中分散NaCl(24目以上)的分散液10％包衣。在1W/V％C-PBS中，在厭氧條件下振搖，在5小時(shí)中釋出色素。試驗(yàn)例6給禁食一夜的小獵兔犬皮下給予下述溶液，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中磷的濃度(無(wú)機(jī)磷E-HAテストワコ—，和光純藥)。
鮭降鈣素50IU/0.2ml，pH3，1％明膠溶液給0.2ml(50IU/只)如圖8所示，對(duì)照組(無(wú)處理)血漿中磷酸濃度隨時(shí)間增加而增大，而給予鮭降鈣素時(shí)則受到抑制。試驗(yàn)例7在pH7.3的等滲磷酸緩沖液(PBS)中通入二氧化碳?xì)馀?，調(diào)節(jié)至pH6.8。在禁食24小時(shí)的大鼠的盲腸內(nèi)容物中加入PBS，配制成10W/V％的盲腸內(nèi)容物等滲磷酸緩沖液(CPBS)。在此CPBS 20ml中添加糖類200mg，在37℃水浴中振搖，經(jīng)時(shí)地測(cè)定CPBS的pH。
如圖10所示，在本實(shí)驗(yàn)條件下，顯然，麥芽糖、葡萄糖、果糖低聚糖、蔗糖、果糖和半乳糖與乳果糖同樣地被腸內(nèi)細(xì)菌分解，產(chǎn)生有機(jī)酸。
本發(fā)明的系統(tǒng)通過(guò)結(jié)腸特異性的輸送藥物，避免了不希望的藥物副作用，不但將藥物高濃度地送達(dá)大腸的疾病部位，而且可能有效地輸送經(jīng)大腸吸收良好的藥物。
本發(fā)明確認(rèn)，按實(shí)施例或試驗(yàn)例中所記載的那樣，任一藥物均被吸收，因此是不依賴于藥物的物理性質(zhì)的通用性高的制劑技術(shù)。附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1是表示用本發(fā)明的結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)時(shí)，藥物在結(jié)腸中釋出過(guò)程的示意圖。
符號(hào)的說(shuō)明(a)可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)，(b)藥物，(c)在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類，(d)腸溶性高分子物質(zhì)。
圖2是表示本發(fā)明的結(jié)腸特異性釋出系統(tǒng)具體例的示意圖。
符號(hào)的說(shuō)明(a)可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)，(b)藥物，(c)在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類，(d)腸溶性高分子物質(zhì)，(e)水不溶性控釋物質(zhì)，(f)致孔物質(zhì)，(g)賦形劑。
圖3表示將含有磺胺異噁唑的SIZ-CDS制劑和乳果糖組成的本發(fā)明的系統(tǒng)，及腸溶性制劑(比較例1)和SIZ-CDS制劑和水組成的對(duì)照例給大鼠投用時(shí)血漿中藥物濃度的經(jīng)時(shí)性變化(試驗(yàn)例4)。
圖4表示本發(fā)明的結(jié)腸特異性釋藥組合物(實(shí)施例2)形成的人工腸液中與含1W/V％盲腸內(nèi)容物的人工腸液中藥物釋放作用(釋放度)的經(jīng)時(shí)性變化。
圖5表示將含有5-氨基水楊酸的本發(fā)明的結(jié)腸特異性釋藥組合物(實(shí)施例3)與腸溶性制劑給飽食條件下的小獵兔犬給藥時(shí)血漿中藥物濃度的經(jīng)時(shí)性變化。
圖6表示將含有胰島素的結(jié)腸特異性釋藥組合物(實(shí)施例5)給禁食條件下的小獵兔犬給藥時(shí)血漿中葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)性變化。
圖7表示將含有胰島素的結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)給禁食條件下的小獵兔犬給藥時(shí)血漿中葡萄糖濃度的經(jīng)時(shí)性變化(實(shí)施例10)。
圖8表示將鮭降鈣素給禁食條件下的小獵兔犬玻下給藥時(shí)血漿中磷酸濃度的經(jīng)時(shí)性變化及對(duì)照犬(未處理)測(cè)定值(試驗(yàn)例6)。
圖9表示將含有鮭降鈣素的結(jié)腸特異性釋藥系統(tǒng)給禁食條件下的小獵兔犬給藥時(shí)血漿中磷酸濃度的經(jīng)時(shí)性變化及對(duì)照組(未處理)、皮下給藥犬的測(cè)定值(實(shí)施例28)。
圖10表示將各種糖類添加到含有禁食條件下大鼠的盲腸內(nèi)容物的等滲磷酸緩沖液中時(shí)pH值的經(jīng)時(shí)性變化。實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下舉出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更具體的說(shuō)明，但它們并不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1制備在乳果糖中含有5％色素(紅色103號(hào))的150mg片劑。按下表所示的各種比例將其進(jìn)行包衣，在藥典2液中和1W/V％C-PBS中進(jìn)行溶出。與藥典2液中釋藥開(kāi)始時(shí)間相比，在C-PBS中釋出開(kāi)始時(shí)間較早。
釋出開(kāi)始時(shí)間(小時(shí))膜組成 組成比包衣量藥典2液 盲腸內(nèi)容物Eudragit E100 7.5％20.0 1.5Eudragit E100/9∶1 7.5％ 10.5 1.0Eudragit RS100L 9∶1 15.0％＞23.0 2.09∶1 20.2％＞24.0 2.57∶3 15.0％6.02.57∶3 20.2％6.67 1.8Eudragit E100/9∶1 7.5％ ＞24.0 1.67Eudragit RS1007∶3 7.5％ 21.5 1.27∶3 10.0％＞24.0 3.07∶3 20.0％＞24.0 4.255∶5 7.5％ ＞24.0 1.33(實(shí)施例2)5-氨基水楊酸(5-ASA) 50.0mg乳果糖 50.0mgMgO 8.2mg聚乙烯吡咯烷酮1.5mg甘露糖醇 66.8mg
麥芽糖 3.5mg計(jì) 180.0mg將5-氨基水楊酸(5-ASA)、中和用的MgO、乳果糖與各添加劑在乳缽中混合，進(jìn)行壓片，制成素片。在素片上將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)甲醇10W/V％溶液用快速包衣機(jī)(ハイコ—タ—)〔HCT-30型，フロイント產(chǎn)業(yè)社制(減壓通氣干燥式包衣鍋)〕包衣11重量％，制成腸溶片。還在片劑上將EudragitE100甲醇10W/V％用快速包衣機(jī)包衣11重量％，再將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣12重量％，制成本發(fā)明的制劑。
圖4顯示本制劑在藥典2液中和1W/V％盲腸內(nèi)容物中溶出的結(jié)果。在1W/V％盲腸內(nèi)容物中進(jìn)行溶出釋藥開(kāi)始時(shí)間比藥典2液中約縮短6倍。此結(jié)果表明，腸內(nèi)細(xì)菌促進(jìn)從本制劑釋出藥物。而且，盲腸內(nèi)容物中的釋出速度也比藥典2液中釋出速度快。
將本發(fā)明的制劑以腸溶片為對(duì)照，與30ml水一起，分別給禁食一夜的小獵兔犬(n＝3；檢體例1、2、3)口服，經(jīng)時(shí)地采血，用熒光-HPLC法測(cè)定血漿中藥物濃度。結(jié)果，本發(fā)明的制劑與腸溶制劑相比，釋出藥物時(shí)間延緩。又，禁食條件下制劑在小獵兔犬通過(guò)小腸時(shí)間為給1小時(shí)，到達(dá)結(jié)腸時(shí)間為平均2-3小時(shí)，但受胃排空時(shí)間的影響很大。給予本發(fā)明的制劑時(shí)，5-氨基水楊酸的血漿出現(xiàn)時(shí)間在3小時(shí)以后，均比腸溶制劑延緩1小時(shí)以上，因此表明本發(fā)明的制劑是在消化道下部快速釋出藥物的制劑。實(shí)施例35-氨基水楊酸 100.0mg乳果糖50.0mgMgO 16.4mg阿克疾早爾(aktisol)7.5mg計(jì) 173.9mg將5-氨基水楊酸(5-ASA)與中和用的MgO、乳果糖及各種添加劑在乳缽中混合，進(jìn)行壓片，制成素片。在此素片上將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)甲醇10W/V％溶液用快速包衣機(jī)包衣11重量％，制成腸溶片，還在素片上將Eu-dragit E100甲醇10W/V％用快速包衣機(jī)包衣11重量％，再將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣12重量％，制成本發(fā)明的制劑。本發(fā)明的制劑在藥典2液中的溶出開(kāi)始時(shí)間為18小時(shí)。
將本發(fā)明的制劑以腸溶片為對(duì)照，與30ml水一起，分別給飽食條件下的小獵兔犬(n＝3；檢體例1、2、3)口服，經(jīng)時(shí)地采血，用熒光-HPLC法測(cè)定血漿中藥物濃度。
如圖5所示，本發(fā)明的制劑與腸溶制劑相比，藥物釋出時(shí)間明顯延緩。又，在飽食條件下，制劑在小獵兔犬通過(guò)小腸時(shí)間為約1小時(shí)，即便考慮胃排空時(shí)間的個(gè)體內(nèi)差異，也表明本發(fā)明的制劑在消化道下部釋出藥物。實(shí)施例45-氨基水楊酸鈉 100.0mg乳果糖 50.0mg阿克疾早爾7.5mg計(jì) 157.5mg將5-氨基水楊酸鈉、乳果糖與各種添加劑在乳缽中混合，進(jìn)行壓片，制成素片。在此素片上將Eudragit E100甲醇10W/V％用快速包衣機(jī)包衣11重量％，再將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣12重量％，制成本發(fā)明的制劑。
本制劑在藥典2液中及1W/V％盲腸內(nèi)容物中溶出試驗(yàn)的結(jié)果。在1W/V％盲腸內(nèi)容物中進(jìn)行溶出比在藥典2液中釋藥開(kāi)始時(shí)間約縮短6倍。實(shí)施例5胰島素10mg乳果糖 100mg葡甲胺30mg枸櫞酸10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì) 250mg將胰島素和乳果糖以上述組成比和各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。在此素片上，用與實(shí)施例4同樣的操作，進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100 11重量％，然后Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將本制劑2片與水30ml一起給禁食一夜的小獵兔犬(n＝3；檢體例1、2、3)口服，用葡萄糖測(cè)定盒經(jīng)時(shí)地測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
如圖6所示，觀察到4至5小時(shí)以后血漿中葡萄糖水平降低?？紤]到禁食條件下的小獵兔犬制劑到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間，因此，這表明本發(fā)明的制劑在消化道下部釋出藥物，胰島素被吸收。實(shí)施例6胰島素 20mg乳果糖 108mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg十二烷基硫酸鈉 12mg計(jì) 180mg將胰島素、乳果糖和各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。在此素片上用與試驗(yàn)例4同樣的操作進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E10011重量％，然后Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將本制劑與水30ml一起給禁食一夜的小獵兔犬口服，用葡萄糖測(cè)定盒經(jīng)時(shí)地測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
結(jié)果，觀察到血漿中葡萄糖濃度的持續(xù)降低。實(shí)施例7片劑15-氨基水楊酸 50.0mgMgO 8.2mg阿克疾早爾 5.7mg計(jì) 63.9mg片劑2乳果糖 100mg將5-氨基水楊酸(5-ASA)、中和用的MgO和各種添加劑在乳缽中混合，進(jìn)行壓片，制成素片。對(duì)素片用快速包衣機(jī)進(jìn)行包衣，Eudragit E100甲醇10W/V％，11重量％。然后，制成乳果糖的片劑后，用快速包衣機(jī)包衣，EudragitL100/蓖麻油(5/l)甲醇10W/V％溶液11重量％。將上述兩個(gè)片劑和乳糖200mg充填#1明膠膠囊后，再包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/l)12重量％，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例8
片劑15-氨基水楊酸 50.0mgMgO 8.2mg阿克疾早爾5.7mg計(jì) 63.9mg片劑2乳果糖100mg將5-氨基水楊酸(5-ASA)、中和用的MgO和各種添加劑在乳缽中混合，進(jìn)行壓片，制成素片。對(duì)素片用快速包衣機(jī)進(jìn)行包衣，Eudragit E100甲醇10W/V％11重量％。然后，制成乳果糖的片劑后，用快速包衣機(jī)包衣，EudragitRS100/甘油三醋酸酯(5/l)甲醇10W/V％溶液11重量％。將上述兩個(gè)片劑和乳糖200mg充填#1明膠膠囊后，再包衣Eudragit RS100L/NaCl(75-355μm)＝1/2甲醇分散液，最后包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/l)12重量％，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例9片劑5-氨基水楊酸 100.0mgMgO 16.4mg阿克疾早爾 5.7mg計(jì) 122.1mg將5-氨基水楊酸(5-ASA)、中和用的MgO和各種添加劑在乳缽中混合，進(jìn)行壓片，制成素片。對(duì)素片用快速包衣機(jī)進(jìn)行包衣，Eudragit E100甲醇10W/V％，11重量％。再以TC-5溶液為粘合劑，將乳果糖作粉末包衣，使片劑達(dá)到約50mg，在此片劑上用快速包衣機(jī)包衣，Eudragit RS100L/甘油三醋酸酯(5/l)甲醇10W/V％溶液11重量％，再作Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣12重量％，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例10在與實(shí)施例5相同的素片上，用與實(shí)施例4同樣的操作進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eudragit RS100L(9/l)11重量％，TC5E1重量％，然后是Eudragit L100蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將本制劑2片與水30ml一起給禁食一夜的小獵兔犬(n＝3；檢體例1、2、3)口服，經(jīng)時(shí)地進(jìn)行采血，測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
如圖7所示，Eudragit E100中含有Eudragit RS 100L可改善胰島素的吸收性。實(shí)施例11-12

將胰島素和乳果糖按上述組成比與各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。用與實(shí)施例4同樣的操作在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/l)11重量％，TC5E1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將本制劑2片和30ml水一起，給禁食一夜的小獵兔犬口服，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
胰島素的吸收性得到改善。實(shí)施例13-17


將胰島素和乳果糖按上述組成比與各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。用與實(shí)施例4同樣的操作在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/l)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將本制劑1片和30ml水一起，給禁食一夜的小獵兔犬口服，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
胰島素的吸收性得到改善。實(shí)施例18-19

將胰島素和乳果糖按上述組成比與各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。用與實(shí)施例4同樣的操作在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/l)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將實(shí)施例18的制劑2片和30ml水一起，給禁食一夜的小獵兔犬口服，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
觀察到通過(guò)添加聚環(huán)氧乙烷3％(8.25mg)，胰島素的吸收時(shí)間延長(zhǎng)3-5小時(shí)。實(shí)施例20胰島素 10mg乳果糖 100mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 13mg乙醇酸鈉 100mg計(jì) 253mg將胰島素和乳果糖按上述組成比與各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。用與實(shí)施例4同樣的操作在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/l)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將本制劑2片和30ml水一起，給禁食一夜的小獵兔犬口服，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中葡萄糖的濃度。
投予本制劑，吸收開(kāi)始時(shí)間縮短，也觀察到吸收性提高。推測(cè)這是因?yàn)殍蹤此岷康脑黾邮谷芙鈺r(shí)的pH值降低到稍低于Eudragit E100不溶解的程度，在腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵開(kāi)始的同時(shí)，很快向Eudragit E100能溶解的pH移行。實(shí)施例21-24


將鮭降鈣素和乳果糖按上述組成比與各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。用與實(shí)施例4同樣的操作在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/l)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將實(shí)施例21、22、24所得上述制劑1片，實(shí)施例23所得制劑2片，與30ml水一起，給禁食一夜的小獵兔犬口服，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中磷的濃度。
全部處方與對(duì)照犬相比，可見(jiàn)血漿中磷濃度降低。實(shí)施例25-28

將鮭降鈣素和乳果糖按上述組成比與各種添加劑在乳缽中混合，制成素片。用與實(shí)施例4同樣的操作在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))，Eudragit E100/Eu-dragit RS 100L(9/l)11重量％，TC5E 1重量％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
將實(shí)施例25、26、28所得上述制劑1片，實(shí)施例27所得制劑2片，與30ml水一起，給禁食一夜的小獵兔犬口服，經(jīng)時(shí)地采血，測(cè)定血漿中磷的濃度。
全部處方與對(duì)照犬相比，可見(jiàn)血漿中磷濃度降低。實(shí)施例28所得結(jié)果見(jiàn)圖9。
圖9顯示投與實(shí)施例28中所得制劑時(shí)平均血漿中磷濃度的經(jīng)時(shí)變化(500IU/犬，n＝3)及對(duì)照組(未處理，n＝3)、皮下投與組(50 IU/犬，n＝3)的結(jié)果。
對(duì)照組因一日內(nèi)的變動(dòng)，顯示從采血開(kāi)始后血漿中磷濃度經(jīng)時(shí)性上升，在試驗(yàn)開(kāi)始10小時(shí)后最大達(dá)150％，其后降低的圖形。與其相比，皮下投與組從剛投與起血漿中磷濃度的上升就受到抑制(但本投與量50 IU/犬不引起飽和效果)。另一方面，投與實(shí)施例28所得制劑時(shí)，直到達(dá)到結(jié)腸藥物并不釋出，因此血漿中磷濃度在2小時(shí)時(shí)的值與對(duì)照組同樣地上升，而4小時(shí)以后可見(jiàn)對(duì)血漿中磷濃度上升的抑制作用顯著，確認(rèn)鮭降鈣素的吸收。其效果被認(rèn)為是與皮下投與時(shí)同等。
實(shí)施例21-27也可見(jiàn)同樣的效果。實(shí)施例29胰島素 10mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì) 150mg乳果糖 100mg將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。在素片上將Eudragit E100包衣(快速包衣機(jī))11重量％，在此片上將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣(快速包衣機(jī))11重量％。另外用乳果糖制成素片。在此素片上將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣11重量％。將這兩個(gè)片劑充填明膠膠囊，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例30胰島素 10mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì) 150mg將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。在素片上將Eudragit E100包衣(快速包衣機(jī))2重量％，在此片上將Eudragit E100/乳果糖(5/l)包衣(快速包衣機(jī))2重量％。再將Eudragit E100/乳果糖(2∶1)包衣2重量％，Eudragit E100/乳果糖(1∶1)包衣(快速包衣機(jī))2重量％和EudragitE100/乳果糖(1∶2)包衣2重量％。再在上面包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％(快速包衣機(jī))，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例31胰島素 10mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì) 150mg乳果糖 50mgTC-5 適量將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。在素片上將Eudragit E100包衣(快速包衣機(jī))11重量％，在此片上將TC-5溶液作為粘合劑將乳果糖包衣成約50mg的片劑，以此片劑上將Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣(快速包衣機(jī))11重量％，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例32胰島素 10mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg乙醇酸鈉 100mg乳果糖 100mg計(jì) 250mg將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。以此作為片芯，制成以乳果糖為外層的有芯片劑。在此片劑上包衣(快速包衣機(jī))EudragitE10011重量％、TC5E 2％，然后是Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例33片劑1胰島素10mg葡甲胺30mg
枸櫞酸10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì) 150mg片劑2乳果糖 100mg將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。在此素片上將Eudragit E100包衣(快速包衣機(jī))11重量％。同樣制成乳果糖素片，在此片上將Eudragit E100包衣(快速包衣機(jī))11重量％。將這兩個(gè)片劑充填明膠膠囊，以快速包衣機(jī)進(jìn)行Eudragit L100/蓖麻油(5/l)包衣11重量％，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例34胰島素 10mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì)150mg將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))AEA/乳果糖(8∶1)4重量％。在此片上包衣AEA/乳果糖(4∶1)2重量％，包衣AEA/乳果糖(2∶1)2重量％，包衣(快速包衣機(jī))AEA/乳果糖(1∶1)2重量％，及包衣AEA/乳果糖(1∶2)2重量％。在此片劑上包衣Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％(快速包衣機(jī))，制成本發(fā)明的制劑。實(shí)施例35胰島素 10mg葡甲胺 30mg枸櫞酸 10mg乙醇酸鈉 100mg計(jì)150mg乳果糖 100mg將胰島素、葡甲胺、枸櫞酸和乙醇酸鈉在乳缽中混合，制成素片。在素片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))Eudragit E100 11重量％，在此片上以TC5E為粘合劑包衣乳果糖100mg后，進(jìn)行包衣Eudragit E100 11重量％。在此片上進(jìn)行包衣(快速包衣機(jī))Eudragit L100/蓖麻油(5/l)11重量％，制成本發(fā)明的制劑。
權(quán)利要求
1.消化道結(jié)腸中的特異性釋藥系統(tǒng)，由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)與在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)所構(gòu)成。
2.消化道結(jié)腸中的特異性釋藥系統(tǒng)，由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆的組合物，與在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)按需要以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆的組合物所構(gòu)成。
3.消化道結(jié)腸中的特異性釋藥系統(tǒng)，由含有以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物，再被腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
4.結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由含有以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物被腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)以在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
6.如權(quán)利要求4所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)被覆的藥物(b)以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
7.如權(quán)利要求4所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
8.如權(quán)利要求4所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)被覆的藥物(b)再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
9.如權(quán)利要求4所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)，與按需要以可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)形成的組合物，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成。
10.如權(quán)利要求4-9之一所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，由含有可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)及按需要以水不溶性控釋物質(zhì)(e)被覆的在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物，以水不溶性控釋物質(zhì)(e)，及按需要在其上致孔的物質(zhì)(f)被覆，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆，而制成。
11.如權(quán)利要求4-10之一所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，其中在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)為選自乳果糖、棉子糖、纖維二糖、水蘇糖、果糖低聚糖、蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麥芽糖和半乳糖的一種或兩種以上糖類。
12.如權(quán)利要求1-10之一所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，其中溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)為選自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯、殼聚糖的一種或兩種以上高分子物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求4-10之一所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，其中腸溶性高分子物質(zhì)(d)為選自甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的1∶1共聚物、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的2∶1共聚物、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸的1∶1共聚物、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、纖維素醋酸苯二甲酸酯、蟲(chóng)膠的一個(gè)或兩個(gè)以上高分子物質(zhì)。
14.如權(quán)利要求4-10之一所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，其中含各種多肽、蛋白質(zhì)或它們的衍生物。
15.如權(quán)利要求4-10之一所述的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物，其中釋藥口服組合物為片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑或膠囊劑。
16.消化道結(jié)腸中特異性釋出藥物的方法，其特征在于由溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和在消化道下部經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)組成的組合物，再以腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而成。
全文摘要
由可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)與受消化道下部腸內(nèi)細(xì)菌作用快速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)組成的在消化道結(jié)腸中特異性地釋放藥物的系統(tǒng)，以及涉及含有可溶于有機(jī)酸的高分子物質(zhì)(a)被覆的藥物(b)和受消化道下部腸內(nèi)細(xì)菌作用可迅速產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(c)的組合物被腸溶性高分子物質(zhì)(d)被覆而形成的結(jié)腸特異性釋藥的口服組合物。提供利用腸內(nèi)細(xì)菌，依照釋放開(kāi)始機(jī)制不產(chǎn)生有害物質(zhì)，分解速度快，有較高結(jié)腸特異性的釋藥系統(tǒng)和制劑。
文檔編號(hào)A61K9/32GK1146158SQ95192640
公開(kāi)日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1995年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月22日
發(fā)明者渡辺俊典, 河合均, 勝真正孝, 福井宗夫 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社