專利名稱：含有奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有奧美拉唑(omeprazole)鎂鹽新物理形態(tài)的新藥物制劑，一種生產(chǎn)該制劑的方法以及該制劑在醫(yī)藥上的用途。
本發(fā)明的背景技術(shù)在EP-A0005129中特別描述了通用名稱奧美拉唑這個(gè)公知的化合物5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫?；?-1H-苯并咪唑。
奧美拉唑可用于抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。在較一般的意義上，所述的物質(zhì)可以用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)的疾病，這些疾病包括例如，反流性食管炎，胃炎，十二指腸炎，胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，奧美拉唑可以用于治療其它胃腸疾病，在這些疾病中，胃酸的抑制作用例如對(duì)下列病人是合乎需要的在NSAID治療中的病人，患有非潰瘍性消化不良的病人，有胃-食管反流疾病癥狀的病人和患有胃纖維瘤(gastrinomas)的病人。奧美拉唑也可以用于在重癥監(jiān)護(hù)情況下的病人，患有急性胃腸上部出血的病人，并可用來(lái)預(yù)防手術(shù)前后胃酸的酸吸入以及預(yù)防和治療緊張性潰瘍形成。此外，奧美拉唑還可以用于治療銀屑病以及治療螺桿菌的感染和與這些有關(guān)的疾病。
奧美拉唑在酸性和中性介質(zhì)中對(duì)降解/轉(zhuǎn)化敏感。在pH值小于3時(shí)，奧美拉唑的降解半衰期少于10分鐘。奧美拉唑可以在含有堿性化合物的混合物中保持穩(wěn)定。奧美拉唑的穩(wěn)定性也受濕度，熱，有機(jī)溶劑的影響并在某種程度上受光的影響。
從所述的有關(guān)奧美拉唑的穩(wěn)定特性中，顯然可以看出必須防止將奧美拉唑的口服劑型與酸性胃液接觸，并且必須將該活性物質(zhì)以完整的形式轉(zhuǎn)移至胃腸管的部分，在那里pH接近中性且能夠出現(xiàn)奧美拉唑的快速吸收。
通過一種腸溶包衣層可以較好地防止奧美拉唑的口服劑型藥物與酸性胃液接觸。在US-A4,786,505中描述了一種包腸溶衣的奧美拉唑制劑。所述的奧美拉唑制劑含有包含奧美拉唑的堿性芯，內(nèi)包衣層和腸溶包衣層。
含有一種目前由Applicant銷售的包腸溶衣的奧美拉唑丸劑的硬膠囊，不適用于擠壓穿透式泡狀包裝。因此，需要開發(fā)具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和改善的機(jī)械穩(wěn)定性的包腸溶衣的奧美拉唑新制劑，從而使得生產(chǎn)具有良好功能并受病人喜愛的包裝成為可能。
在EP-A0 124 495中描述了包括奧美拉唑堿鹽在內(nèi)的一些奧美拉唑的鹽。在該專利說(shuō)明書中，強(qiáng)調(diào)了有關(guān)與藥物制劑結(jié)合在一起的奧美拉唑存放穩(wěn)定性的要求和重要性。
盡管這樣，仍需要開發(fā)穩(wěn)定性提高的新奧美拉唑腸溶制劑，并且從環(huán)境角度來(lái)說(shuō)，也強(qiáng)烈要求在藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)中使用水基工藝(water-based proceses)。
在EP-A0 124 495中所描述的在大規(guī)模生產(chǎn)中分離和純化奧美拉唑鎂鹽存在一個(gè)主要問題，這就是奧美拉唑鎂鹽顆粒很脆，使得在大規(guī)模生產(chǎn)中使用這一產(chǎn)品的藥物制造工藝缺少吸引力。沒有分離結(jié)晶步驟的奧美拉唑鎂的生產(chǎn)得到的是一種不太適合作為藥用物質(zhì)的產(chǎn)品。
為了在制備主要用于口服給藥(諸如片劑)的藥物制劑的大規(guī)模生產(chǎn)中使用奧美拉唑鎂鹽(在該說(shuō)明書中指的是奧美拉唑鎂)，所述的奧美拉唑鎂具有一種使得這樣的大規(guī)模生產(chǎn)可行的特性組合是十分必要的。
在WO95/01977中，就結(jié)晶度，顆粒直徑，密度，吸濕性，低水含量和低含量的其它溶劑方面所描述的新奧美拉唑鎂產(chǎn)品物理特性的組合是有利的并且能夠生產(chǎn)有利于生產(chǎn)新藥物制劑形式的奧美拉唑鎂。
該新形式的奧美拉唑可配制成用于口服和直腸給藥的不同劑型。這類制劑的實(shí)例是片劑，顆粒劑，丸劑，膠囊劑，栓劑和懸浮液。
本發(fā)明的描述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供奧美拉唑鎂的藥物制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于奧美拉唑藥物制劑、特別是包腸溶衣的奧美拉唑劑型的大規(guī)模生產(chǎn)工藝，所述的包腸溶衣的奧美拉唑劑型在酸性介質(zhì)中抗溶解，在中性至堿性介質(zhì)中快速溶解并具有甚至抗脫色的良好穩(wěn)定性。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種對(duì)環(huán)境有利的生產(chǎn)奧美拉唑藥物制劑的完全水基工藝。
本發(fā)明又一個(gè)目的是提供一種含有奧美拉唑的劑型，它適于擠壓穿透式泡狀包裝并且也可以改善病人的接受性。
該新劑型具有如下特征。含有在丸劑、顆粒劑、小珠或片劑形式中的芯材含有新形式的奧美拉唑鎂鹽，并且在所述芯材上有一層或多層腸溶包衣層。
制備包腸溶衣劑型的工藝優(yōu)選水基工藝。用水基工藝也能夠進(jìn)行包腸溶衣的工藝步驟，所述的水基工藝對(duì)于藥廠內(nèi)部的工作環(huán)境和地球環(huán)境因素來(lái)說(shuō)都是理想的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)奧美拉唑鎂的結(jié)晶度高于70％，有利于生產(chǎn)本發(fā)明的奧美拉唑藥物制劑。本發(fā)明的詳細(xì)描述在權(quán)利要求1-9中定義了新藥物制劑；在權(quán)利要求10-11中定義了生產(chǎn)本發(fā)明藥物制劑的工藝；在權(quán)利要求12-18中定義了該制劑在醫(yī)藥上的應(yīng)用并在權(quán)利要求19中描述了擠壓穿透式泡狀包裝。奧美拉唑鎂WO95/01977(將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考)中描述了利于生產(chǎn)權(quán)利要求制劑的奧美拉唑鎂。根據(jù)X射線粉末衍射測(cè)定，所述的奧美拉唑鎂具有的結(jié)晶度不低于70％，優(yōu)選高于75％。
本文將在下面描述生產(chǎn)含有奧美拉唑鎂的藥物制劑。芯材將新的奧美拉唑的鎂鹽(本文稱作奧美拉唑鎂)與制藥用成分混合，從而獲得優(yōu)選的處理和加工性能以及在最終混合物中活性物質(zhì)的適合濃度?？梢允褂弥T如填充劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，表面活性劑和其它藥物上可接受的添加劑這樣的制藥用成分。芯材也可以含有堿性的藥物上可接受的物質(zhì)(一種或多種)。可任選加入的堿性物質(zhì)(一種或多種)對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)不是必需的。然而，它可以進(jìn)一步增加制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。這樣的藥物上可接受的物質(zhì)能夠從以下物質(zhì)中選擇，但并不局限于這些物質(zhì)，諸如磷酸，碳酸，檸檬酸或其它適合的弱無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉的共沉淀物；一般用在抗酸制劑中的物質(zhì)，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或復(fù)合物，諸如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似的化合物；有機(jī)pH緩沖物質(zhì)，諸如三羥甲基氨基甲烷，堿性氨基酸和它們的鹽或其它類似的藥物上可接受的pH緩沖物質(zhì)。
然后通過制藥程序?qū)⒎勰┗旌衔锱渲瞥赏鑴?，顆粒劑，珠劑或片劑。將該丸劑，顆粒劑，珠劑或片劑用作進(jìn)一步加工的芯材。腸溶包衣層使用聚合物的水溶液，或使用所述聚合物的膠乳懸浮液或可任選地使用溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中的聚合物溶液，在諸如包衣鍋，包衣成粒機(jī)或流化床裝置這樣的適當(dāng)設(shè)備中，通過包衣程序?qū)⒛c溶包衣層以一層或多層的形式包在制成的芯材上?？梢允褂靡环N或多種如下的物質(zhì)作為腸溶包衣聚合物，例如丙烯酸酯(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它適合的腸溶包衣聚合物的溶液或分散體。優(yōu)選水基聚合物分散體，例如，商標(biāo)名為下列的公知的化合物Aquateric(FMC Corporation)Eudragit(Rhm Pharma)，AqoatTM(Shin-EtsuChemical)，OpadryTM(Colorcon)或類似的化合物，使用這些物質(zhì)可以獲得腸溶包衣。腸溶包衣層可任選地含有藥物上可接受的增塑劑，例如鯨蠟醇，三醋精，檸檬酸酯(諸如那些商標(biāo)名為Citroflex(Pfizer)的公知化合物)，苯二甲酸酯，丁二酸二丁酯，聚乙二醇(PEG)或類似的增塑劑。對(duì)于每種腸溶包衣聚合物來(lái)說(shuō)，通常使增塑劑的量達(dá)到最佳，增塑劑的量通常是腸溶包衣聚合物的1-50％。腸溶包衣層中還可以包括諸如滑石，著色劑和色素這樣的添加劑，或?qū)⑦@樣的添加劑噴在腸溶包衣的材料上作為外包衣層。
腸溶包衣的厚度可以在很寬的范圍變化而不影響奧美拉唑的釋放速率。為了保護(hù)對(duì)酸敏感的奧美拉唑化合物并獲得可接受的耐酸性，腸溶包衣占芯材重量的至少1.0％(重量)，優(yōu)選至少是芯材重量的3.0％且更優(yōu)選大于8.0％。所用腸溶包衣的上限量一般僅由加工條件來(lái)限定。增加腸溶包衣的厚度而不會(huì)對(duì)奧美拉唑的釋放速率產(chǎn)生有害影響，這種可能性在大規(guī)模生產(chǎn)中是特別需要的?？梢詫⒛c溶包衣層(一層或多層)涂覆在預(yù)先加工的制劑上而不需精確地控制所涂覆的包衣層(一層或多層)的厚度。
因此，本發(fā)明的制劑包含含有奧美拉唑鎂的芯材。用腸溶包衣(一種或多種)對(duì)該芯材進(jìn)行包衣，使該劑型不溶于酸性介質(zhì)，但在中性至堿性介質(zhì)(例如在最接近小腸的部位存在的液體，在這個(gè)部位溶解是需要的)中能夠崩解/溶解。最后的劑型最后的劑型或者是一種包腸溶衣的片劑或膠囊，或者是包腸溶衣的丸劑，珠劑或顆粒劑，將這些丸劑，珠劑或顆粒劑分配在硬膠囊或小袋中。可以將該最后的劑型用含有色素(一種或多種)和/或著色劑(一種或多種)的附加層進(jìn)行進(jìn)一步包衣。對(duì)于貯存過程中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性來(lái)說(shuō)，將含有奧美拉唑鎂的最后劑型(包腸溶衣的片劑，膠囊劑，顆粒劑，珠劑或丸劑)中的含水量保持在低水平是必要的。工藝一種用于生產(chǎn)本發(fā)明劑型的工藝是本發(fā)明的另一個(gè)方面。在芯材制成后，用腸溶包衣層(一層或多層)包裹所述的芯材。如上所述進(jìn)行包衣。本發(fā)明的又一個(gè)方面是能夠完全基于水進(jìn)行藥物生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的制劑特別有利于減少胃酸分泌。一天給藥一至幾次?；钚晕镔|(zhì)的一般每日劑量可以變化并取決于多種因素例如病人的個(gè)體需要，給藥方式和疾病。一般來(lái)說(shuō)，每日劑量是1-400mg的奧美拉唑。
本發(fā)明將通過下面的實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1-2公開了含有奧美拉唑鎂的不同的包腸溶衣的片劑的組成。所述的實(shí)施例也顯示了在試管內(nèi)抗胃酸試驗(yàn)的結(jié)果。實(shí)施例3公開了一種包腸溶衣的丸劑。所述的實(shí)施例也顯示了在試管內(nèi)抗胃酸試驗(yàn)的結(jié)果。實(shí)施例實(shí)施例1如WO95/01977中所述生產(chǎn)含有奧美拉唑鎂的片劑制劑。
奧美拉唑的量 10成分 (mg/片)片劑芯奧美拉唑鎂11.2甘露糖醇 68.7微晶纖維素25.0羥基乙酸淀粉鈉6.0羥丙基甲基纖維素 6.0滑石 5.0硬酯酰富馬酸鈉2.5純化水50.0腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 9.1聚乙二醇 1.0二氧化鈦 0.82有色氧化鐵，紅棕色 0.04有色氧化鐵，黃色 0.02純化水 45.0拋光劑石蠟粉 0.05以實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模已經(jīng)生產(chǎn)了約20000片具有上述組成的片劑。生產(chǎn)描述將奧美拉唑鎂，甘露糖醇，羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素和羥基乙酸淀粉鈉進(jìn)行干法混合，將它們用水濕潤(rùn)并進(jìn)行濕法混合。將濕團(tuán)進(jìn)行干燥并壓碎，最后將它們與防粘劑和潤(rùn)滑劑物質(zhì)進(jìn)行混合。將壓碎的顆粒壓制成一種具有7mm直徑的片劑。用甲基丙烯酸共聚物膜將這種片劑包腸溶衣。把在該片劑生產(chǎn)中所用的水在隨后的工藝過程中除去。耐酸性試驗(yàn)將六片單獨(dú)的藥片置于pH1.2、不含酶的人工胃液中。六小時(shí)后，取出藥片，將其洗滌并用HPLC分析奧美拉唑的含量。把奧美拉唑的含量作為耐酸性。
片劑 耐酸性強(qiáng)度(mg) (％)10101(98-103)實(shí)施例2如WO95/01977中所述生產(chǎn)含有奧美拉唑鎂的片劑。
奧美拉唑的量 40成分 (mg/片)耐酸性試驗(yàn)將六片單獨(dú)的藥片置于pH1.2、不含酶的人工胃液中。六小時(shí)后，取出藥片，將其洗滌并用HPLC分析奧美拉唑的含量。把奧美拉唑的含量作為耐酸性。
片劑 耐酸性強(qiáng)度(mg) (％)4095(92-101)實(shí)施例3如W095/01977中所述生產(chǎn)含有奧美拉唑鎂的包腸溶衣的丸劑。
丸劑芯奧美拉唑鎂1.5kg丸模(Non-pareil pellets) 1.5kg羥丙基甲基纖維素 0.23kg純化水4.0kg腸溶包衣層未包衣的丸500g甲基丙烯酸共聚物 300g檸檬酸三乙酯 90g單酸和二酸甘油酯(NF) 15g多乙氧基醚(Polysorbate 80)1.5g純化水1290g片劑芯奧美拉唑鎂45.0甘露糖醇 34.9微晶纖維素25.0羥基乙酸淀粉鈉6.0羥丙基甲基纖維素 6.0滑石 5.0硬脂酰富馬酸納2.5純化水50.0腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 9.1聚乙二醇 1.0二氧化鈦 0.51有色氧化鐵，紅棕色0.43純化水45.0
拋光劑石蠟0.05生產(chǎn)描述將奧美拉唑鎂，甘露糖醇，羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素和羥基乙酸淀粉鈉進(jìn)行干法混合，用水將它們濕潤(rùn)并進(jìn)行濕法混合。將濕團(tuán)進(jìn)行干燥并壓碎，最后將它們與防粘劑和潤(rùn)滑劑物質(zhì)混合。將壓碎的顆粒壓制成一種具有7mm直徑的片劑。用甲基丙烯酸共聚物膜將這種片劑包腸溶衣。把片劑生產(chǎn)中所用的水在隨后的工藝過程中除去。生產(chǎn)描述在一種流化床裝置中使懸浮液成層。將奧美拉唑鎂由含可溶性粘合劑的水懸浮液中噴至惰性丸模芯上。在流化床裝置中將制成的丸劑包腸溶衣。耐酸性試驗(yàn)在37℃(攪拌)，100r/min時(shí)，將丸劑加入到胃液USP(不含酶)中。2小時(shí)后，測(cè)定完整遺留在制劑中的奧美拉唑的實(shí)際量。
耐酸性(n＝6)丸劑 (％)奧美拉唑20mg 94(93-95)
權(quán)利要求
1.一種含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的活性物質(zhì)芯材的口服包腸溶衣制劑，其特征在于作為活性物質(zhì)的芯材含有奧美拉唑的鎂鹽并在該芯材上具有腸溶包衣層(一層或多層)，所述的奧美拉唑鎂鹽具有的結(jié)晶度經(jīng)X射線粉末衍射測(cè)定在70％以上，該腸溶包衣的厚度基本上不影響奧美拉唑在小腸中的主要pH值時(shí)的水溶液中的釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑是一種片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中的制劑是一種丸劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中腸溶包衣包含腸溶包衣材料，可任選地含有一種或多種藥物上可接受的增塑劑，分散劑，著色劑和色素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中腸溶包衣包括丙烯酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纖維素和/或乙酸鄰苯二甲酸纖維素的水基聚合物溶液或分散體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中腸溶包衣占芯材重量的份重起自1.0％(重量)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中腸溶包衣占芯材重量的至少3.0％(重量)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中腸溶包衣占芯材重量的至少8.0％(重量)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中包衣層之一是一種用在該包腸溶衣制劑上的外包衣層，這種外包衣層可任選地包含一種或多種藥物上可接受的增塑劑，分散劑，著色劑和色素。
10.一種用于生產(chǎn)權(quán)利要求1制劑的工藝，其中將含有奧美拉唑鎂的芯材用一層或多層腸溶包衣層進(jìn)行包裹，所述的腸溶包衣層具有的厚度基本上不影響奧美拉唑在小腸中的主要pH值時(shí)的水溶液中的釋放速率。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的工藝，其中將包腸溶衣的制劑進(jìn)一步用外包衣層進(jìn)行包裹。
12.權(quán)利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣的制劑在醫(yī)療中的用途。
13.權(quán)利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣的制劑在抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌中的用途。
14.權(quán)利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣的制劑在治療哺乳動(dòng)物和人與胃酸相關(guān)的疾病中的用途。
15.權(quán)利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣制劑在生產(chǎn)抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣制劑在生產(chǎn)治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸相關(guān)疾病的藥物中的用途。
17.一種抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌的方法，是對(duì)需要治療的主體給予治療有效量的權(quán)利要求1至9中任意一種包腸溶衣制劑。
18.一種治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)疾病的方法，是對(duì)需要治療的主體給予治療有效量的權(quán)利要求1至9中任意一種包腸溶衣制劑。
19.一種包含權(quán)利要求1至9中的任意一種制劑的擠壓穿透式泡狀包裝。
全文摘要
一種新口服藥物制劑,它含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的奧美拉唑鎂鹽的新物理形態(tài),一種生產(chǎn)該制劑的方法和該制劑在醫(yī)藥上的應(yīng)用以及含有該新制劑的一種泡狀包裝。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1169676SQ95194038
公開日1998年1月7日 申請(qǐng)日期1995年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月5日
發(fā)明者S·本特森, K·I·羅夫格倫 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司