專利名稱：：新的3-取代的3h-2,3-苯并二氮雜衍生物，及制備和作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的3-取代的3H-2，3-苯并二氮雜草衍生物，它的制備和作為藥物的應(yīng)用。眾所周知，被選出的2，3-苯并二氮雜草衍生物具有對(duì)于Quisqualat-受體調(diào)節(jié)的效能并且基于這種特性適合作為藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式I的3-取代的3H-2，3-苯并二氮雜草衍生物其中R1和R2是相同的或不相同的和是氫，C1-C6-烷基，硝基，鹵素，基團(tuán)-NR8R9，-O-C1-4-烷基或-CF3，R3是基團(tuán)R4是任選被取代的C1-6-烷基，R5是氫或任選被取代的C1-6-烷基，R6和R7是相同的或不相同的和是氫，任選被取代的C1-6-烷基或任選被取代的芳基，R8和R9是相同的或不相同的和是氫，C1-6-烷基或是基團(tuán)R10是氫，任選被取代的C1-6-烷基，任選被取代的芳基，基團(tuán)-NR11R12，-O-C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基，C2-6-鏈烯基或-O-C3-7-環(huán)烷基，R11和R12是相同的或不相同的和是氫，任選被取代的C1-6-烷基或任選被取代的芳基，R13是C1-6-烷基和n是1，2或3及其異構(gòu)體和生理上可以耐受的鹽，同樣適合用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，這種化合物與所述現(xiàn)有技術(shù)相比通過(guò)更好的特性而顯得突出。因?yàn)榧炔辉?-位也不在5-位存在一個(gè)光學(xué)活性中心，式I化合物也不用對(duì)映體分離，容易供使用。對(duì)于烷基是理解為一個(gè)直鏈的或枝化的烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基異丁基，仲丁基，戊基，異戊基或己基，它-如芳基殘基一樣-任選地可以通過(guò)C1-6-烷氧基，鹵素或C1-6-鏈烷?；〈Ｈ绻幸粋€(gè)鹵化的烷基，則它可以是多次鹵化的或者是全鹵化的。對(duì)于鹵素是理解為氟，氯，溴和碘。芳基可以含有6-10個(gè)碳原子，在此苯基是優(yōu)選的。環(huán)烷基是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基而言，特別是C3-5-環(huán)烷基。鏈烯基可以是直鏈的或枝化的。例如它們可以是2-丙烯基，3-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，甲代烯丙基，乙烯基。鏈烷酰基是脂肪族羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，己酸，戊酸，三甲基醋酸等的衍生物。生理上可以耐受的鹽是由無(wú)機(jī)的和有機(jī)的酸衍生物出來(lái)的。適合的無(wú)機(jī)酸是例如氫鹵酸，如氫氯酸，氫溴酸，磷酸，硫酸或有機(jī)酸是例如脂肪族的或芳香族的一元羧酸或二元羧酸如甲酸，乙酸，馬來(lái)酸，富馬酸，丁二酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，乙醛酸或磺酸，例如C1-4-鏈烷磺酸如甲磺酸或者是任選地通過(guò)鹵素或C1-4-烷基取代的苯磺酸如對(duì)-甲苯磺酸。式I化合物也包括E-或Z-異構(gòu)體或者，如果存在一個(gè)手性中心，也包括其外消旋物或?qū)τ丑w。通式I的優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1是氨基或硝基。通式I的特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1是硝基或氨基R2是氫R3是基團(tuán)R4是甲基或乙基R5，R6和R7是氫R10是氫，C1-6-烷基，任選地用鹵素取代的苯基，基團(tuán)-NR11R12，C3-7-環(huán)烷基，C2-6-鏈烯基，-O-C1-6-烷基或C1-6-烷基，它是用氟單或多取代的，R11和R12是相同的或者是不相同的和是氫，C1-4-烷基或苯基和n是1，2或3。通式I的化合物以及其生理上可以耐受的鹽基于它們的AMPA-受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制可以作為藥物應(yīng)用。按本發(fā)明的化合物基于它們的作用特征適合用于治療一些疾病，這些疾病是通過(guò)興奮性的氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸活性過(guò)強(qiáng)引起。因?yàn)樾碌幕衔锸亲鳛榕d奮性的氨基酸的非競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗劑而起作用，它們特別適合用于治療這樣的疾病，這種疾病通過(guò)興奮性的氨基酸受體，特別是AMPA-受體而受影響。式I化合物的藥理學(xué)作用借助下面描述的試驗(yàn)得到確定體重18-22g的雄性NMRI小鼠保持在控制的環(huán)境下(6°°-18°°點(diǎn)鐘明/暗交替，自由通道通向食物和水)和隨機(jī)分組。每組由5-16個(gè)動(dòng)物組成，對(duì)于動(dòng)物的觀察是在8°°-13°°點(diǎn)鐘之間進(jìn)行的。將AMPA注入自由活動(dòng)的小鼠的左腦室。給藥器是由一個(gè)套管針與一個(gè)不銹鋼的裝置組成，它可以將注射深度限制在3.2mm。給藥器連接在一個(gè)注射泵上。注射針頭根據(jù)Montemurro和Dukelow的坐標(biāo)垂直插入頭骨的表面。觀察動(dòng)物直至出現(xiàn)陣攣性的或強(qiáng)直性的痙攣直至180秒。陣攣性的運(yùn)動(dòng)持續(xù)長(zhǎng)于5秒的作為痙攣計(jì)數(shù)，陣攣性痙攣的開(kāi)始作為確定痙攣閾的終點(diǎn)，為使痙攣閾升高或降低50％的必要的劑量(THRD50)是在4-5個(gè)試驗(yàn)中確定的。THRD50和可信限是用一個(gè)回歸分析確定的。這些試驗(yàn)的結(jié)果表明，式I化合物和它的酸加成鹽可以影響AMPA-受體的功能紊亂。因此它們適合用于制備一種用于對(duì)一些疾病癥狀性的和預(yù)防性的治療的藥物，這種疾病是由于AMPA-受體-復(fù)合物功能改變引起。用按本發(fā)明的化合物治療可以防止和延緩由于疾病出現(xiàn)的細(xì)胞損傷和功能紊亂并可減輕由此產(chǎn)生的癥狀。按照本發(fā)明化合物可用于治療由于AMPA-受體過(guò)度興奮引起的神經(jīng)性的和精神性的紊亂。屬于可以功能性和預(yù)防性治療的神經(jīng)性疾病例如有神經(jīng)退化性紊亂如柏金森氏病，阿耳茨海默氏癡呆病，亨延頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化和橄欖腦橋小腦的退化。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防局部缺血后的細(xì)胞死亡，在腦外傷后，中風(fēng)，低氧，缺氧癥和低血糖的細(xì)胞死亡和用于治療老年性癡呆，艾滋病癡呆，和HIV(艾滋病病毒)感染有關(guān)的神經(jīng)性癥狀，多發(fā)性梗塞性癡呆以及癲癇和肌肉痙攣狀態(tài)。屬于精神性疾病的有恐怖狀態(tài)，精神分裂癥，偏頭疼，疼痛狀態(tài)，以及睡眠障礙和濫用藥物如酒精-，可卡因-，苯雜二氮類-或鴉片制劑后戒除的戒癮癥狀的治療。此外這種化合物可用于預(yù)防在長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥例如苯雜二氮類、巴比妥類和嗎啡治療期間耐受量的提高。除此之外這種化合物還可作為麻醉藥，止疼藥或止吐藥來(lái)使用。為了將按本發(fā)明的化合物作為藥物來(lái)應(yīng)用，將它們制成藥物制劑的形式，為了腸內(nèi)的或不經(jīng)胃腸的給藥，它除了活性物質(zhì)外還含有適合制藥的、有機(jī)的或無(wú)機(jī)的惰性載體材料，例如，水，明膠，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油，聚亞烷基二醇等。藥物制劑可以以固體的形式，例如片劑，糖衣丸，栓劑，膠囊或者以液體的形式，例如溶液，混懸液或乳劑存在。除此之外可能含有輔助材料如保存劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑或乳化劑，用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。對(duì)于不經(jīng)胃腸的給藥，注射溶液或混懸液，特別是活性化合物在多羥基乙氧基化的蓖麻油中的水溶液是尤其適合的。作為載體系統(tǒng)也可以利用界面活性輔助材料如膽酸的鹽或者是動(dòng)物的或植物的磷脂，但也可以是它們的混合物以及脂質(zhì)體或它們的組成成分。對(duì)于經(jīng)口用藥特別適合的是片劑，糖衣丸或膠囊，它們含有滑石粉和/或碳?xì)浠衔镙d體或粘結(jié)劑，例如乳糖，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉。也可以以液體的形式給藥，例如糖漿，可以向其中加入甜劑?；钚晕镔|(zhì)的劑量根據(jù)給藥途徑，病人的年齡和體重，欲治療疾病的種類和程度和類似的因素來(lái)改變。每日的總劑量為0.5-1000mg，優(yōu)選50-200mg，該劑量可以每日一次給藥或每日分兩次或多次給藥。按本發(fā)明的化合物的制備是根據(jù)已知的方法來(lái)完成，例如式I化合物是通過(guò)下述方法獲得，將通式II化合物其中R1，R2，R4，R5，R6，R7和n具有在通式I所說(shuō)明的意義，酰基化和任選地將R1和/或R2上的硝基催化還原和隨后任選地?；?，烷基化，鹵化，用有機(jī)胺類導(dǎo)入氨基甲?；蛘哂么碱悓?dǎo)入酯基，分離異構(gòu)體或者形成鹽。?；梢杂谢蛘邲](méi)有溶劑在室溫或提高的溫度下用普通的酰化劑進(jìn)行。酐或酰鹵作為酰化劑是適合的。作為酐可以使用混合的或者也可以使用對(duì)稱的酐。如果酰基化用氯甲酸酯如氯甲酸苯酯進(jìn)行，則可以通過(guò)接著與有機(jī)的伯胺和仲胺如甲胺反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基甲酰基化合物或者是可以通過(guò)與醇如甲醇、乙醇反應(yīng)(必要時(shí)存在催化量的NaCN)導(dǎo)入相應(yīng)的酯基。硝基的還原反應(yīng)是在極性溶劑中在室溫或提高的溫度下進(jìn)行。金屬如阮內(nèi)-鎳或貴金屬催化劑如鈀或鉑(任選在載體上)作為還原反應(yīng)的催化劑是適合的。也可以用已知的方法利用例如甲酸銨或肼代替氫。任選地存在重金屬鹽的情況下如同配合的金屬氫化物一樣，也可使用諸如氯化錫(II)或氯化鈦(III)的還原劑。鐵也可以被用作還原劑。反應(yīng)是在一種酸例如醋酸或氯化銨的存在下，任選地加入一種溶劑如水或甲醇來(lái)進(jìn)行的。如果希望氨基烷基化，則可以根據(jù)通常的方法-例如用烷基鹵-或根據(jù)Mitsonubo方法通過(guò)與一種醇在三苯膦和偶氮二甲酸酯存在的情況下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行烷基化，或者用醛或酮任選地依次用兩種不同的羰基化合物對(duì)胺進(jìn)行還原性的胺化作用。在此得到混合的衍生物[文獻(xiàn)例如Verardo等Synthesis(合成)(1993)，121；Synthesis(1991)，447；Kawaguchi，synthesis(1985)，701；Micovic等Synthesis(1991)，1043]。氨基的?；怯闷胀ǖ姆椒ɡ缬靡环N酰鹵或酸酐任選地在一種堿如二甲基氨基吡啶的存在下在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶中，根據(jù)Schotten-Baumann方法在水溶液中弱堿性pH值下或通過(guò)與一種酐在冰醋酸中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。鹵素氯、溴或碘通過(guò)氨基的引入也可以例如根據(jù)Sandmeyer方法完成，其中將與腈中間形成的重氮鹽與氯化銅(I)或溴化銅(I)在相應(yīng)的酸如鹽酸或氫溴酸的存在下反應(yīng)或者與碘化鉀反應(yīng)。如果使用有機(jī)亞硝酸酯，可以例如通過(guò)在一種溶劑如二甲基甲酰胺中加入二碘甲烷或四溴甲烷來(lái)引入鹵素。氟的導(dǎo)入例如是通過(guò)四氟硼酸重氮鹽的BalzSchiemann反應(yīng)完成。異構(gòu)體混合物可以根據(jù)普通方法如結(jié)晶、色譜法或成鹽作用被拆分成對(duì)映體或E/Z異構(gòu)體。鹽的制備是用普通的方法進(jìn)行，其中將式I化合物的溶液與當(dāng)量的或過(guò)量的酸(它可能是在溶液中)混合并將沉淀分離或者用普通的方法處理溶液。至此尚未說(shuō)明起始化合物的制備，是由于它們是已知的或者是它們的制備可類似于已知化合物的方法進(jìn)行(例如DE3527117，Brevetd’invention879404，EP0492485，HU191702，F(xiàn)R2566774，HU194550，HU194529，BP2034706)。下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備。實(shí)施例17-乙?；?5-(4-硝基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并(dioxolo)[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草1.0g(3.1mmol)5-(4-硝基苯基)-8-甲基-9H-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草的懸浮液在10ml乙酸酐中在130-140℃加熱7小時(shí)。溶液傾到在冰上，吸濾沉淀。得到0.99g(理論值的87％)的黃色粉末。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠60用苯/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜法分離，收集相應(yīng)餾分和濃縮之后得到0.78g(理論值的70％)7-乙?；?5-(4-硝基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草固體，熔點(diǎn)為200-202℃。將一個(gè)樣品由乙醇中重結(jié)晶，其熔點(diǎn)為205-207℃(輕微的分解)。以類似的方法制備7-乙?；?5-(4-N-乙酰氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草實(shí)施例27-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草向在40ml甲醇中的0.6(1.64mmol)的7-乙酰基-5-(4-硝基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草的懸浮液加入0.1g阮內(nèi)鎳和0.25ml(4.93mmol)98％的水合肼。將混合物攪拌0.5小時(shí)。起始物質(zhì)在幾分鐘內(nèi)溶解。在反應(yīng)結(jié)束后，濾去催化劑。濾出液在真空中濃縮。殘留物攪拌入水中，吸濾和用水再洗滌。得到0.49g7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草，其熔點(diǎn)為175-180℃。粗產(chǎn)品從50％的含水的乙醇中重結(jié)晶，得到0.46g(79％)7-乙?；?5-(4-氨基-苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草，其熔點(diǎn)為208-210℃。1H-NMR(CDCl3)d2，23(s，3H)，2，26(brs，3H)，4，02(brs，2H)，5，97(brs，1H)，6，05(brs，1H)，6，32(brs，1H)，6，64(d，2H)，6，74(s，2H)，7，33(d，2H)元素分析對(duì)于C19H17N3O3·H2O(353.36)的計(jì)算值C＝64，68％；H＝5.42％；N＝11.89％；實(shí)測(cè)值C＝64.74％；H＝4.89％；N＝11.92％；實(shí)施例3-18類似實(shí)施例1得到在表1中說(shuō)明的式I化合物，其中R5，R6和R7是氫，n＝1和R4＝甲基表1<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="812">113-OCH3H乙?；?20-122123-ClH乙?；?30-132134-FH乙?；?08-210144-NO22-Br乙?；?54-OCH32-異丙基乙?；?6-98164-OCH33-F乙酰基196-198173-CF3H乙?；?10-212184-CF3H乙?；?22-124</table></tables>實(shí)施例197-環(huán)丙烷羰基-8-甲基-5-苯基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草將0.56g(2.0mmol)8-甲基-5-苯基-9-H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜草和0.41g(3.0mmol)碳酸鉀在15ml苯中的懸浮液加熱至沸騰，并向其中加入0.31g(3.0mmol)環(huán)丙烷碳酰氯。在該溫度下再攪拌1.5小時(shí)和隨后過(guò)濾。除去溶劑后將殘留物在硅膠60上用己烷/乙酸乙酯2∶1作洗脫劑進(jìn)行色譜分離。主餾份從乙醇中結(jié)晶出來(lái)后得到0.35g(50％)的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為165-166℃。實(shí)施例20-26類似于實(shí)施例19得到在表2中說(shuō)明的式I化合物，其中R5，R6和R7是氫，n＝1和R4＝甲基表2實(shí)施例277-甲?；?5-(4-硝基苯基)-8-甲基-7H-1.3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草類似于實(shí)施例1得到標(biāo)題化合物連同由乙酸酐和98％的甲酸(3∶1)組成的混合物。在硅膠上用苯/乙酸乙酯4∶1作洗脫劑色譜分離后得到棕色結(jié)晶，熔點(diǎn)123-127℃(36％)實(shí)施例287-乙氧基羰基-5-(4-硝基苯基)-8-甲基-7H-1.3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5][2，3]-苯并二氮雜草5-(4-硝基苯基)-8-甲基-9H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草(0.323g/1.0mmol)、無(wú)水碳酸鉀(0.28g，2.0mmol)、氯甲酸乙酯(0.12ml，1.2mmol)和無(wú)水苯在攪拌下回流加熱。分別在1小時(shí)和12小時(shí)之后添加氯甲酸乙酯(0.12ml)和碳酸鉀(0.28g)。18小時(shí)后過(guò)濾，濃縮和將殘留物通過(guò)硅膠用苯乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行色譜分離。得到92mg黃色無(wú)定形的結(jié)晶(23％)，無(wú)需提純而用于下一步。實(shí)施例298-甲基-7-甲基氨基甲?；?5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草A5-(4-硝基苯基)-8-甲基-9H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草(1，61g，5mmol)、氯甲酸苯酯(1.5ml，12.0mmol)、碳酸鉀(1.4g，10mmol)和苯(50ml)的混合物在攪拌下回流加熱1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，濃縮和殘留物用15ml乙酸乙酯充分?jǐn)嚢?。將濾出液濃縮，無(wú)需進(jìn)一步提純即可以進(jìn)行下一反應(yīng)步驟。B根據(jù)A得到的殘留物與10mlDMF和3ml40％的甲胺水溶液混合，加熱至100℃和16小時(shí)后加入水中。用氯仿提取后用常用方法處理，得到0.307g標(biāo)題化合物(16％)。實(shí)施例308-甲基-7-甲氧羰基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮雜草將1.85g(3.9mmol)按照例29的反應(yīng)步驟A得到的產(chǎn)物與90ml無(wú)水甲醇和15ml50％的甲胺的甲醇溶液混合。加入催化量的NaCN和在90℃加熱18小時(shí)。用普通方法處理。用苯/乙酸乙酯2∶1進(jìn)行色譜純化后得到0.44g(30％)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例31-47類似于實(shí)施例2得到在表3中說(shuō)明的式I化合物，其中R4＝甲基，n＝1，R5、R6和R7是氫表3實(shí)施例序號(hào)R1R2R3熔點(diǎn)，℃314-NH2H甲酰基用1/2eq.H2O，141-145無(wú)水186324-NH2H丙酰無(wú)水186，170-172333-NH2H乙酰196-198344-NH2H苯甲?；?06-207354-NH2H3-氯苯甲酰132-134364-NH2H環(huán)丙烷羰基215-217374-NH2H異丁烯?；?27-132</table></tables>B7-乙基-5-(4-硝基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4.5-g][2]苯并吡喃鎓高氯酸鹽將按反應(yīng)步驟A得到的異苯并二氫吡喃-化合物根據(jù)匈牙利專利HU194529(C.A.105，1986，152712h)氧化成為相應(yīng)的二酮，用70％的HClO4將其轉(zhuǎn)化為苯并吡喃鎓鹽。收率50％，熔點(diǎn)243-245℃(分解)。C8-乙基-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜草按照B得到的吡喃鎓鹽與水合肼按照英國(guó)專利BP2034706(C.A.94，1981，103443S)反應(yīng)成為9-H-2，3-苯并二氮雜草。收率88％，熔點(diǎn)218-220℃(DMF)。D將反應(yīng)步驟C得到的產(chǎn)物類似于例1乙?；５玫綐?biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為132-134℃(乙醇)，收率33％。實(shí)施例497-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8-乙基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜草將按例48得到的化合物類似于實(shí)施例2還原。收率45％，熔點(diǎn)136-138℃(乙醇/水1∶1)。實(shí)施例508-乙?；?9-甲基-6-(4-硝基苯基)-8H-2，3-二氫-1，4二噁烷并[2，3-h][2，3]苯并二氮雜草A6，7-二羥基-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-苯并吡喃鎓-高氯酸鹽將44.0g3-甲基-6.7-二甲氧基-1-(4-硝基苯基)-2-苯并吡喃鎓-高氯酸鹽(C.A.105，1986，152712h)加入到46.3gAlCl3在170ml的硝基甲烷的溶液中并加熱至煮沸4小時(shí)。除去溶劑，殘留物用500ml冷卻的50％的HCl-溶液處理，將得到的產(chǎn)物用冷水洗滌。得到43.5g粗產(chǎn)物，將它與130ml醋酸混合，加熱至沸騰和與13.3ml70％的HClO4混合。冷卻后得到30.0g標(biāo)題化合物(73％)，其熔點(diǎn)為253-255℃(分解乙酸乙酯)。B7，8-二羥基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-5H-2，3-苯并二氮雜草將反應(yīng)步驟A的化合物與水合肼以類似于C.A.94，1981，1034435的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)254-256℃(分解)。C9-甲基-6-(4-硝基苯基)-10H-2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-h][2，3]苯并二氮雜草向3.0g按反應(yīng)步驟B得到的化合物在37ml干燥的DMF中的懸浮液加入4.8gKF和1，12ml1，2-二溴甲烷并將混合物在110-120℃攪拌1小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物加入250ml水中，濾出產(chǎn)物，用水洗滌并用普通方法處理。得到1.42g(44％)標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為228-230℃(分解)。D按C得到的化合物按類似于實(shí)施例1的方法乙?；章?2％，熔點(diǎn)226-228℃(分解)。實(shí)施例518-乙?；?9-甲基-6-(4-氨基苯基)-8H-2，3-二氫-1，4-二噁烷并[2，3-h][2，3]-苯并二氮雜草將按例50得到的化合物以類似于例2的方法還原。收率72％，熔點(diǎn)231-233℃(分解)。實(shí)施例529-乙?；?10-甲基-7-(4-硝基苯基)-2，3，4，9-四氫-1，5-dioxepino-[2，3-h][2，3]苯并二氮雜草A10-甲基-7-(4-硝基苯基)-2，3，4，11-四氫-1，5-dioxepino-[2，3-h][2，3]苯并二氮雜草在例50反應(yīng)步驟C中所說(shuō)明的方法中用1，3-二溴丙烷進(jìn)行，得到標(biāo)題化合物，收率40％，熔點(diǎn)為204-206℃(DMF/水10∶1)。B類似于例1進(jìn)行乙酰化，得到標(biāo)題化合物，收率為65％，熔點(diǎn)為202-204℃。實(shí)施例539-乙?；?10-甲基-7-(4-氨基苯基)-2，3，4，9-四氫-1，5-dioxepino[2，3-h][2，3]苯并二氮雜草按照例52得到的化合物以類似于例2的方法還原得到標(biāo)題化合物，收率為66％，熔點(diǎn)為183-184℃。權(quán)利要求1.式1的化合物其中R1和R2相同或不同的和是氫，C1-6-烷基，硝基，鹵素，基團(tuán)-NR8R9，或O-C1-4-烷基，或-CF3，R3是基團(tuán)R4是任選取代的C1-6-烷基，R5是氫或任選取代的C1-6-烷基，R6和R7是相同的或不相同的和是氫，任選被取代的C1-6-烷基或任選被取代的芳基，R8和R9是相同的或不相同的和是氫，C1-6-烷基或是基團(tuán)R10是氫，任選被取代的C1-6-烷基，任選被取代的芳基，基團(tuán)-NR11R12，-O-C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基，C2-6-鏈烯基或-O-C3-7-環(huán)烷基，R11和R12是相同的或不相同的和是氫，任選被取代的C1-6-烷基或任選被取代的芳基，R13是C1-6-烷基和n是1，2或3及其生理上可以耐受的鹽和異構(gòu)體。2.按照權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是硝基或氨基R2是氫，C1-6-烷基，硝基，鹵素，基團(tuán)-NR8R9，-O-C1-4-烷基或-CF3，R3是基團(tuán)R4是任選被取代的C1-6-烷基R5是氫或任選被取代的C1-6-烷基R6和R7是相同或不相同的和是氫，任選被取代的C1-6-烷基或任選被取代的芳基R8和R9是相同的或不相同的和是氫，C1-6-烷基或是基團(tuán)R10是氫，任選被取代的C1-6-烷基，任選被取代的芳基，基團(tuán)-NR11R12，-O-C1-6-烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-6鏈烯基或-O-C3-7-環(huán)烷基，R11和R12是相同的或者是不相同的和是氫，任選被取代的C1-6-烷基或任選被取代的芳基，R13是C1-6-烷基和n是1，2或3及其生理上可以耐受的鹽和異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是硝基或氨基R2是氫，C1-6-烷基，硝基，鹵素或基團(tuán)-NR8R9，-O-C1-4-烷基或-CF3，R3是基團(tuán)R4是任選通過(guò)C1-6-烷氧基、鹵素或C1-6-鏈烷?；〈腃1-6-烷基R5是氫或任選通過(guò)C1-6-烷氧基、鹵素或C1-6-鏈烷?；〈腃1-6-烷基R6和R7是相同的或不相同的和是氫，任選通過(guò)C1-6-烷氧基、鹵素或C1-6-鏈烷酰基取代的C1-6-烷基或芳基，R8和R9是相同的或不相同的和是氫，C1-6-烷基或是基團(tuán)R10是氫，任選被取代的C1-6-烷基，任選被取代的芳基，基團(tuán)-NR11R12，-O-C1-6-烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-6鏈烯基或-O-C3-7-環(huán)烷基，R11和R12是相同的或不相同的和是氫，任選通過(guò)C1-6-烷氧基、鹵素或C1-6-鏈烷?；〈腃1-6-烷基或芳基，R13是C1-6-烷基和n是1，2或3及其生理上可以耐受的鹽和異構(gòu)體。4.按照權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1是硝基或氨基R2是氫R3是基團(tuán)R4是甲基或乙基R5，R6和R7是氫R10是氫，C1-6-烷基，任選用鹵素取代的苯基，基團(tuán)-NR11R12，C3-7-環(huán)烷基，C2-6-鏈烯基，-O-C1-6-烷基或C1-6-烷基，它是用氟單或多取代的，R11和R12是相同的或不相同的和是氫，C1-4-烷基或苯基和n是1，2或3，及其生理上可耐受的鹽和異構(gòu)體。5.通式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物其中R1，R2，R4，R5，R6，R7和n具有在通式I所說(shuō)明的意義，酰基化和任選地將R1和/或R2上的硝基催化還原和隨后任選地?；?，烷基化，鹵化，用有機(jī)胺類導(dǎo)入氨基甲?；蛘哂么碱悓?dǎo)入酯基，分離異構(gòu)體或者形成鹽。6.含有按權(quán)利要求1至4的通式I化合物的藥物。7.按權(quán)利要求1至4的通式I化合物作為藥物的應(yīng)用。全文摘要本文描述了通式I的新的3-取代的3H-2，3-苯并二氮雜衍生物其中R文檔編號(hào)A61P25/08GK1155285SQ95194402公開(kāi)日1997年7月23日申請(qǐng)日期1995年7月28日優(yōu)先權(quán)日1994年8月1日發(fā)明者T·哈莫里,I·塔納瓦,S·索利奧姆,P·伯茲森伊,E·比爾卡斯法格爾恩,F·安德拉希,I·林格,T·哈斯克申請(qǐng)人:舍林股份公司