專利名稱：：用作速激肽拮抗劑的(氮雜環(huán)丁-1-基烷基)內(nèi)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及內(nèi)酰胺。尤其，本發(fā)明涉及氮雜環(huán)丁基烷基內(nèi)酰胺衍生物并涉及制備這些衍生物的方法，在制備這些衍生物中所使用的中間體，含有這些衍生物的組合物和這些衍生物的應(yīng)用。本發(fā)明氮雜環(huán)丁基烷基內(nèi)酰胺衍生物是速激肽的拮抗劑，所述速激肽包括NKA，NKB和P物質(zhì)，它們在人神經(jīng)激肽-1(NK1)，神經(jīng)激肽-2(NK2)或神經(jīng)激肽-3(NK3)受體或同時在其中幾個受體上發(fā)揮作用。因此，衍生物可用于預(yù)防或治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或腸炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如焦慮，抑郁，癡呆或精神病，胃腸道(GI)疾病如功能性腸炎，過敏性腸綜合癥，胃-食管反流，大便失禁，結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢進或囊腫，肺部疾病如慢性阻塞性氣道疾病，變態(tài)反應(yīng)如濕疹，接觸性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，血管痙攣性疾病如絞痛或Reynaud’病，纖維性或膠原性疾病如硬皮病或嗜酸性片吸蟲病，refluxsympatheticdystrophy如肩/手綜合癥，成癮性疾病如酒精中毒，緊張引起的軀體病，外周性神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)痛，灼性神經(jīng)痛，疼痛性神經(jīng)病，燒傷，皰疹性神經(jīng)痛或皰疹后神經(jīng)痛，神經(jīng)病理學性疾病如早老性癡呆或多發(fā)性硬化，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風濕性疾病如肌風濕病或嘔吐，咳嗽，急性或慢性疼痛或偏頭痛。尤其，本發(fā)明衍生物是有效的和選擇性速激肽拮抗劑，所述速激肽包括NKA，NKB和P物質(zhì)，它們在人NK2受體上發(fā)揮作用。尤其，它們適用于治療或預(yù)防炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或腸炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如焦慮，抑郁，癡呆或精神病，胃腸道(GI)疾病如功能性腸炎，過敏性腸綜合癥，胃-食管反流，大便失禁，結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢進或囊腫，肺部疾病如慢性阻塞性氣道疾病，變態(tài)反應(yīng)如濕疹，接觸性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)痛，灼性神經(jīng)痛，疼痛性神經(jīng)病，燒傷，皰疹性神經(jīng)痛或皰疹后神經(jīng)痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用鹽其中R為C3-C7環(huán)烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由氟，-COOH，-COO(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基，金剛烷基，芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7環(huán)烷基可由1或2個取代基取代或未取代，所述各取代基獨立地選自C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4烷氧基，羥基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基；R1是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它們可由1或2個取代基取代或未取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和三氟甲基；R2是-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7環(huán)烷基)，-NR5(C2-C5鏈烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2Cl-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7環(huán)烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式的基團R3和R4各獨立地選自H和由羥基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2取代或未取代的C1-C4烷基；R5和R6各獨立地選自H，C1-C4烷基和C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基可由氟取代或未取代；R7為H，C1-C4烷基，羥基，氟(C1-C4)烷基或苯基，所述苯基可由1或2個取代基取代或未取代，其中所述取代基各獨立地選自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基，鹵素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基；R8為H，氟，羥基，C1-C4烷氧基，C2-C5鏈烷酰基和C2-C5鏈烷?；趸?；R9為-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2嗎啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基團X為C1-C4亞烷基；X1為連接鍵或C1-C6亞烷基；X2為連接鍵，CO，SO2或NR5CO；W為亞甲基，CO，CH(OH)，C(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮雜環(huán)丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(嗎啉代)，CH(苯并惡唑-2-基)，CHR9，O，S(O)P，NR5，N(C3-C7環(huán)烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(嗎啉代)，NSO2(芳基)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；W1為亞甲基，CO，CH(OH)，CH(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮雜環(huán)丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(嗎啉代)或CHR9；W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；m為0，1或2；當W不為亞甲基時，n為1或2并且當W為亞甲基時，n為0，1，或2；p為0，1或2；q為1或2；r為1，2，3或4；在R，R2，R9和W的定義中所使用的“芳基”指由C1-C4烷基，鹵素，-OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5烷?；?，-CONR5R6，-SO2NR5R6或苯基取代或未取代的萘基或苯基；在R的定義中所使用的“het1”指噻吩基或者包含1或2個氮雜原子，或者1個氮雜原子和1個氧或硫雜原子的5-或6-元環(huán)雜芳基，它們可由1或2個取代基取代或未取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氟(C1-C4)烷基，和氟(C1-C4)烷氧基；在R3和R4的定義中所使用的“het2”指4--7-元環(huán)，包含1或2個獨立地選自氮，氧和S(O)P雜原子的非芳香族，雜環(huán)基，所述基團可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代并且所述環(huán)的氮雜原子可攜帶或不攜帶H，C1-C4烷基，C2-C5鏈烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；并且在R2的定義中所使用的“het3”指與苯環(huán)稠合或未稠合的，通過N連接的，包含1-4個氮雜原子的5-元環(huán)雜芳基，它(包括在苯環(huán)稠合的部分)可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代。在上述定義中，術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴或碘并且包含3個或多個碳原子的烷基，亞烷基和烷氧基以及包含4個或多個碳原子的鏈烷?；梢允侵辨溁蛑ф湹摹?yōu)選地，R為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或het1，所述烷基是被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代或未被取代的，所述環(huán)烷基是被獨立選自C1-C4烷基和氟的1-2個取代基取代的或未被取代的。更優(yōu)選地，R為被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被獨立地選自C1-C4烷基和氟的1或2個取代基取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基、被獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷基、C2-C5烷?；?allanoyl)、-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基的1或2個取代基取代的或未取代的苯基或者含有1或2個氮雜原子的5或6元環(huán)雜芳基。進一步更優(yōu)選地，R為被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被獨立地選自甲基和氟的1或2個取代基取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基、被獨立地選自甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙?；?、-SO2N(甲基)2和苯基的1或2個取代基取代的或未取代的苯基或者吡啶基。進一步更優(yōu)選地，R為5-羧基戊基，5-叔丁氧基羰基戊基，環(huán)丙基甲基，二環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲基環(huán)己基甲基，4，4-二氟環(huán)己基甲基，2-環(huán)丙基乙基，2，2-環(huán)丙基乙基，1-環(huán)己基乙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，4-氟芐基，2，4-二氯芐基，3-甲氧基芐基，2-三氟甲基芐基，3，5-二(三氟甲基)芐基，3-乙?；S基，3-(N，N-二甲基氨磺酰)芐基，4-苯基芐基，1-苯基乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。最優(yōu)選地，R為環(huán)丙基甲基，二環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，2，2-二環(huán)丙基乙基，環(huán)己基甲基，4，4-二氟環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基或芐基。優(yōu)選地，R1為被1或2個鹵素取代基取代的或未取代的苯基。更優(yōu)選地，R1為由1或2個獨立地選自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基。進一步更優(yōu)選地，R1為苯基，3，4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基。最優(yōu)選地，R1為3，4-二氟苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基。優(yōu)選地，R2為-CONR3R4，-CONR5(C3-C7環(huán)烷基)，-NR3R4，het3或下式基團其中R3和R4獨立地選自C1-C4烷基和由羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6獨立地選自H，由氟取代的或未取代的C1-C4烷基和C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，R7為H，羥基或苯基，R8為羥基或C2-C5烷基酰基氧基，W為亞甲基，CH(OH)，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并惡唑-2-基)，CHNR5R6，CHNR5COR5，CHNR5(SO2C1-C4烷基)，CHNR5COO(C1-C4烷基)，O，S(O)P，NR5，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(嗎啉代)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)，當W不為亞甲基時，n為1或2，而當W為亞甲基時，n為0或1，且p為0，1或2。更優(yōu)選地，R2為-CONR3R4，-CONR5(C3-C7環(huán)烷基)，-NR3R4，與N-連接的含有1或2個氮雜原子的5-元環(huán)雜芳基或下式基團其中R3和R4獨立地選自甲基和由羥基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6獨立地選自H，甲基，三氟甲基和環(huán)丙基甲基，R7為H，羥基或苯基，R8為羥基或乙酰基氧基，W為亞甲基，CH(OH)，CHOCH3，CHOCH2CH3，CHO(CH2)2CH3，CHOC(CH3)3，CHCO2H，CHCO2CH3，CHCO2CH2CH3，CH(苯并惡唑-2-基)，CHNH2，CHNHCH2(環(huán)丙基)，CHNHCOCH3，CHNHSO2CH3，CHNHCOO(CH3)3，O，S(O)P，NH，NCH3，NCH2(環(huán)丙基)，NSO2CH3，NSO2NH2，NSO2NHCH3，NSO2N(CH3)，NSO2(嗎啉代)，NCONH2，NCONCCH3，NCOCH3，NCOCF3，NCO(苯基)或NCO2C(CH3)3，當W不為亞甲基時，n為1或2，而當W為亞甲基時，n為0或1，且p為0，1或2。更進一步優(yōu)選地，R2為N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基，N-環(huán)己基氨基甲?；?，N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基，咪唑-1-基，3-羥基吡咯烷-1-基，哌啶子基，2，6-二甲基哌啶子基，3-羥基哌啶子基，4-羥基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-乙基氧基哌啶子基，4-(正丙基氧基)哌啶子基，4-(叔丁基氧基)哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-乙基氧基羰基哌啶子基，4-(苯并惡唑-2-基)哌啶子基，4-氨基哌啶子基，4-環(huán)丙基甲基氨基哌啶子基，4-乙酰氨基哌啶子基，4-甲磺酰氨基哌啶子基，4-(叔丁基氧基羰基氨基)哌啶子基，嗎啉代，2-苯基嗎啉代，homomorpholino，硫代嗎啉代，1-氧硫代嗎啉代，1，1-二氧硫代嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基，4-甲磺?；哙?1-基，4-氨基磺?；哙?1-基，4-甲基氨基磺?；哙?1-基，4-二甲基氨基磺?；哙?1-基，4-嗎啉代磺?；哙?1-基，氨基甲?；哙?1-基，4-N-甲基胺甲?；哙?1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三氟乙酰基哌嗪-1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶子基羰基，3-氧代嗎啉代，3-羥基-8-氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛-8-基或3-乙酰氧基-8-氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛-8-基。最優(yōu)選地，R2為4-氨基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-羥基哌啶子基，嗎啉代，1-氧硫代嗎啉代，4-氨基磺?；哙?1-基，4-甲基磺?；哙?1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基或4-嗎啉代磺?；哙?1-基。R2進一步優(yōu)選的實例包括4-氟哌啶子基，4，4-二氟哌啶子基，4-氧哌啶子基，4-(五氟苯基磺?；?哌嗪-1-基和4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基。優(yōu)選地，X為亞乙基或亞丙基。最優(yōu)選地，X為亞乙基。優(yōu)選地，X1為連接鍵。優(yōu)選地，X2為連接鍵或CO。最優(yōu)選地，X2為連接鍵。優(yōu)選地，m為1。式(I)化合物的可藥用鹽包括其與酸加成的鹽和與堿加成的鹽。適宜的酸加成鹽是由形成無毒性鹽的酸形成的，其實例為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，苯甲磺酸鹽，和對甲苯磺酸鹽。適宜的堿的鹽是有形成無毒性鹽的堿形成的，其實例為鋁鹽，鈣鹽，鋰鹽，鎂鹽，鉀鹽，鈉鹽，鋅鹽和二乙醇胺鹽。關(guān)于適宜鹽的描述見Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。式(I)的化合物可含有1個或多個不對稱碳原子并因此可存在2個或多個立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括適宜化合物的單一的立體異構(gòu)體及其混合物。通過常規(guī)技術(shù)，將非對應(yīng)異構(gòu)體分開，如通過分級結(jié)晶、色譜層析或HPLC來使式(I)化合物或其適宜鹽或衍生物的立體異構(gòu)體混合物分離。也可以從相應(yīng)的光學純中間體或通過解析來制備式(I)化合物的各個對映體，如利用適宜的手征性固定相，通過相應(yīng)的外消旋物的H.P.L.C.或通過將相應(yīng)的外消旋物與適宜光學活性的酸或堿反應(yīng)形成的非對應(yīng)異構(gòu)體鹽進行分級結(jié)晶來制備式(I)化合物的各個對映體。優(yōu)選的式(I)化合物及其鹽在將X和R1基連結(jié)到內(nèi)酰胺環(huán)的部位具有(S)-立體化學，其中X為-CH2CH2-。優(yōu)選的式(I)化合物的實例為下列化合物，其中(i)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為嗎啉代，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(ii)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為嗎啉代，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(iii)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氨基哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(iv)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氨基磺?；哙?1-基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(v)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-羥基哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(vi)、R為2-環(huán)丙基乙基，R1為3，4-二氯苯基，R2為嗎啉代，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(vii)、R為2-環(huán)丙基乙基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-甲基磺?；哙?1-基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(viii)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氟哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(ix)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氧哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(x)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-羧基哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；或(xi)、R為環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-羧基哌啶子，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1或在將X和R1基連結(jié)到內(nèi)酰胺環(huán)的部位具有(S)-立體化學的任一該化合物，或其任一可藥用鹽。本發(fā)明提供的式(I)化合物可通過下列方法制備1)、可通過還原性胺化來制備式(I)化合物，其中X為(C0-C3亞烷基)CH2-，連結(jié)到氮雜環(huán)丁烷氮原子上的亞甲基，并且R，R1，R2，X1和m如前面式(I)化合物中的定義，在還原性胺化中，起始物質(zhì)為式(II)化合物其中R，R1和如前面式(I)化合物中的定義，和式(III)化合物或其酸加成鹽，其中R2和X1如前面式(I)化合物中的定義。優(yōu)選地，在適宜的酸，例如乙酸中進行該反應(yīng)。通過式(IIIA)中間體亞銨(iminium)鹽的形成引發(fā)反應(yīng)開始該中間體亞銨鹽是穩(wěn)定的和可以分離的。優(yōu)選地，不必分離是(IIIA)中間體即可進行反應(yīng)，此時中間體被還原提供式(I)化合物。在典型的方法中，首先，在適宜的溶劑，例如四氫呋喃中，將式(II)醛與式(III)氮雜環(huán)丁烷反應(yīng)，然后，在適宜的酸，例如乙酸存在下，用適宜的還原劑，例如三乙酸基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉來處理混合物，產(chǎn)生所需要的產(chǎn)物。如果使用式(III)氮雜環(huán)丁烷的酸加成鹽作為起始物質(zhì)，那么可在加入還原劑之前加入適宜的酸受體，例如三乙胺。典型地，反應(yīng)在室溫下進行。按照流程式I所顯示的方法，可制備起始物質(zhì)式(II)醛流程式I流程式I(續(xù))其中R，R1和m如前面式(I)中化合物的定義并且Z，Z1和Z2各為適宜的離去基團，例如氯，溴，碘，甲磺?；趸?，對-甲苯磺?；趸蛉谆酋；趸?。在典型的方法中，首先，用適宜的堿，例如氫化鈉，將式(IV)芳基甲基氰脫質(zhì)子，然后用式(V)烷基化試劑烷基化，在式(V)中優(yōu)選地Z為溴。典型地，在適宜的溶劑，例如四氫呋喃中，在大約0℃下進行脫質(zhì)子反應(yīng)并且在大約室溫下進行烷基化反應(yīng)。也可以在相轉(zhuǎn)移條件下，用適宜的堿，例如氫氧化鈉，適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑，例如氯化四丁銨，和適宜的溶劑，例如環(huán)己烷，正戊烷或甲苯進行反應(yīng)。然后，先用適宜的堿，例如二異丙基酰胺，將產(chǎn)生的式(VI)乙腈衍生物脫質(zhì)子，再與式(VII)化合物烷基化，其中，在所述式(VII)化合物中，優(yōu)選地，Z1為溴。典型地，在適宜的溶劑，例如四氫呋喃中，在大約-70℃下進行反應(yīng)，當溫度升至大約為室溫時，反應(yīng)結(jié)束。在加入式(VII)化合物后，可加入或不加入碘化四丁銨來增加反應(yīng)速度。在適宜的條件下，例如，在1大氣壓的在氫氣環(huán)境下和在室溫下，使用Raney鎳并利用氨型乙醇作為溶劑，將制備的式(VIII)化合物還原并環(huán)化為式(IX)內(nèi)酰胺。然后，先用適宜的堿，例如氫化鈉，將式(IX)內(nèi)酰胺脫質(zhì)子，再與式RZ2化合物烷基化，其中，優(yōu)選地，Z2為溴，甲磺酰基氧基或?qū)?甲苯磺?；趸５湫偷?，在適宜的溶劑，例如二甲基甲酰胺中，并且在大約為室溫下進行反應(yīng)。然后，在適宜的C1-C4醇，例如甲醇中，在大約為室溫下，用飽和的氯化氫溶液處理產(chǎn)生的式(X)內(nèi)酰胺，以便除掉四氫吡喃保護基。也可以利用適宜的離子交換樹脂，例如Amberlyst15(商標名)，并且在適宜的溶劑，例如甲醇中，進行脫保護。在適宜的條件下，例如，在Swern氧化條件(草酰氯，二甲基亞砜，三乙胺，和使用二氯甲烷作為溶劑)下，將制備的式(XI)醇氧化為式(II)醛。按照常規(guī)方法，可制備起始物質(zhì)式(III)氮雜環(huán)丁烷。2)、通過將N-脫質(zhì)子形式的式(XII)化合物其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義，與式RZ2其中R如該方法中前面的定義并且Z2為適宜的離去基團，例如氯，溴，碘，甲磺?；趸瑢?甲苯磺?；趸蛉谆酋；趸?，烷基化，可制備式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義，而R為三氟甲基，-CF(由氟取代或未取代的C1-C5烷基)或芳基的化合物除外。在典型的方法中，首先，用適宜的堿，例如氫化鈉，將式(XII)化合物脫質(zhì)子，然后與式RZ2化合物烷基化，其中，優(yōu)選地，Z2為氯，溴或甲磺?；趸５湫偷?，在適宜的溶劑，例如二甲基甲酰胺中，在室溫至50℃下進行反應(yīng)?；蛘?，可通過在適宜的堿，例如氫氧化鉀存在下，并且在適宜的溶劑，例如二甲基亞砜中，在室溫下，將起始物質(zhì)式(XII)化合物與RZ2一起反應(yīng)來進行該反應(yīng)。可通過常規(guī)方法，如通過適當改變方法1和流程式I中所描述的制備方法(即通過省略N-烷基化步驟來形成式(X)化合物來制備式(XII)起始物質(zhì)。可通過常規(guī)方法來制備式RZ2起始物質(zhì)。3)、通過將式(XIII)化合物其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義并且Z2為適宜的離去基團，例如氯，溴，碘，甲磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基或?qū)?甲苯磺?；趸c式(III)化合物其中R2如前面式(I)化合物的定義，反應(yīng)，可制備所有的式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義。在典型的方法中，在適宜的酸受體，例如三乙胺或碳酸鉀或其混合物存在下，在適宜的溶劑，例如乙腈中，并且在接近其回流溫度下，將式(XIII)化合物，其中，優(yōu)選地，Z2為甲磺?；趸?，與式(III)化合物反應(yīng)。可通過使用1摩爾過量的酸受體，由其酸加成鹽來制備式(III)化合物。可通過常規(guī)方法，例如，通過式(XI)醇的羥基官能團轉(zhuǎn)換，其中Z3為甲磺酰基氧基，通過在適宜的酸受體，例如三乙胺存在下，將式(XI)醇與甲磺酰氯反應(yīng)來制備式(XIII)起始物質(zhì)。4)、可通過氫解式(I)化合物，其中R1為由氯，溴或碘取代的苯基并且X，X1，R，R2和m如前面式(I)化合物的定義，來制備式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義。在典型的方法中，在氨型醇中，使用催化劑，例如Raney鎳或優(yōu)選含鈀碳，在大約為50℃的溫度下并且在大約為345Kpa(50psi)的氫氣壓下進行氫解。5)、通過將式(XIV)化合物脫保護其中R10分別為下式基團-NZ4R4，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)Z4N-，或，R9A為-NZ4R5，WA為NZ4或CHNZ4R5，W1A為CHNZ4R5，W2A為W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X，X1，X2，R，R1，R4，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義并且Z4為適宜的保護基，例如叔丁氧基羰基(例如式(I)化合物，其中W為NCO2C(CH3)3或R9為-NR5CO2C(CH3)3)或芐氧基羰基，可制備式(I)化合物，其中R2為下式基團-NHR4，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)HN-，或R9為-NHR5，W為NH或CHNHR5，W1為CHNHR5，W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義。本方法和脫保護方法中所使用的使用的保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如見Greene等人，“有機合成中的保護基”，第二版，1991，Wiley-Interscience。在典型地方法中，其中Z4為叔丁氧基羰基，可在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中，在室溫下，使用三氟乙酸進行脫保護?？赏ㄟ^常規(guī)方法，例如，通過適當改變的、本文在制備式(I)化合物中所描述的方法制備式(XIV)起始物質(zhì)。6)、通過將式(I)化合物氧化，其中R2為下式基團或其中W2為-CH2(S或SO)CH2-或-CH2CH2(S或SO)CH2-，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義，可制備式(I)化合物，其中R2為下列基團或其中P為1或2，W2為-CH2S(O)PCH2-或-CH2CH2S(O)PCH2-，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義。當將亞砜轉(zhuǎn)換為砜時，至少用1摩爾當量適宜的氧化劑，當將硫化物轉(zhuǎn)換為砜時，至少用2摩爾當量適宜的氧化劑并且當將硫化物轉(zhuǎn)換為亞砜時，基本上用1摩爾當量適宜的氧化劑進行氧化。實現(xiàn)該目的的、適宜的氧化劑和條件為，在堿性條件(例如，在碳酸鉀，乙腈存在下并使用甲醇作為溶劑)下的過氧化氫水溶液或在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中的間-氯過苯甲酸。7)、通過將式(XV)化合物脫保護其中Z5為適宜的保護基，例如，乙?；?即式(I)化合物，其中R8為乙酰氧基)或四氫吡喃-2-基，并且X，X1，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定義，可制備式(I)化合物，其中R2為下式基團且X，X1，R，R1和m同前面對式(I)化合物的定義。本方法和脫保護方法中所使用的使用的保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如見Greene等人，“有機合成中的保護基”，第二版，1991，Wiley-Interscience。在典型的方法中，其中Z5為乙酰基，可使用適宜的強堿，例如氫氧化鈉的醇水溶液堿性脫保護。典型地，在含水甲醇中，在大約為室溫的溫度下進行該反應(yīng)。可通過常規(guī)方法，例如，通過適當改變的、本文在制備式(I)化合物中所描述的方法制備式(XV)起始物質(zhì)。8)、通過將式(XVI)化合物進行分子內(nèi)脫水其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義，可制備式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義，而R2為-CO2H，R為由-COOH取代的C1-C6烷基，W為CHCO2H或W1為CHCO2H的化合物除外。在典型的方法中，在Dean-Stark條件下，在適宜的溶劑。例如甲苯中，并且在適宜的酸，例如對-甲苯磺酸存在下進行脫水?；蛘呖赏ㄟ^在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中，在硅膠存在下，攪拌式(XVI)化合物的溶液進行脫水?？赏ㄟ^常規(guī)方法制備式(XVI)起始物質(zhì)。9)、通過將式(XVII)化合物環(huán)化其中X，X1，R，R1，R2和m如前面關(guān)于該方法的定義并且Z6為適宜的離去基團，例如C1-C4烷氧基，芐氧基，咪唑-1-基或苯并三唑-1-基氧基。可制備式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義，而R2為-CO2H，R為由-COOH取代的C1-C6烷基，W為CHCO2H或W1為CHCO2H的化合物除外。在典型的方法中(i)、在適宜的溶劑，例如甲醇或乙醇中，在大約為溶劑的回流溫度下，將式(XVII)化合物的溶液加熱，在所述式(XVII)化合物中，Z6為C1-C4烷氧基或芐氧基；(ii)、通過在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中，將式(XVI)化合物與1，1’-羰基-二咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生式(XVII)化合物，其中Z6為咪唑-1-基，并且通過將中間體imidazolide環(huán)化，提供所需要的產(chǎn)物；和(iii)、通過在適宜的脫水劑，例如1，3-二氯己基碳化二亞胺中，在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中，將式(XVI)化合物與1-羥基苯并三唑反應(yīng)，產(chǎn)生式(XVII)化合物，其中Z6為苯并三唑-1-基氧基，并且通過環(huán)化提供所需要的產(chǎn)物?？赏ㄟ^常規(guī)方法，由如上所述的式(XVI)化合物來制備式(XVII)起始物質(zhì)。10)、通過將式(XVIII)化合物其中X，R，R1和m如前面式(I)化合物的定義并且Z7為適宜的離去基團，例如甲磺酰基氧基或?qū)?甲苯磺?；趸?，分別與下式化合物反應(yīng)HNR3R4，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)2NH，或其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n如前面式(I)化合物的定義，可制備式(I)化合物，其中X1為直接的鍵并且R2為-NR3R4，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)2N-或下式基團或并且X，W，W1，R，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，m和n如前面式(I)化合物的定義。在典型的方法中，利用過量的胺和在適宜的溶劑，例如乙腈或二氯甲烷中，并且在溶劑回流溫度下進行該反應(yīng)?；蛘?，可將更適宜的酸受體，例如碳酸鉀加到反應(yīng)混合物中。可通過下列常規(guī)方法制備起始胺。也可以通過下列常規(guī)方法來制備式(XVIII)起始物質(zhì)，如通過將式(II)起始物質(zhì)與氨進行還原性胺化反應(yīng)來制備相應(yīng)的伯胺，將胺與表氯醇或1，3-二氯丙-2-醇反應(yīng)來制備相應(yīng)的氮雜環(huán)丁-3-醇衍生物，然后通過羥基官能團互變來提供式(XVIII)化合物。11)、可通過將起始物質(zhì)，式(XIX)化合物其中X，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定義，與下式化合物HNR3R4，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)R5NH，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)2NH其中W，W1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和n如前面式(I)化合物的定義，或其酸加成鹽進行還原性胺化來制備式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面方法(10)的定義。優(yōu)選地，在適宜的酸，例如乙酸存在下進行該反應(yīng)。在方法(1)中，描述了可效仿的典型的方法。如果使用伯胺，通過亞胺中間體進行反應(yīng)。如果使用仲胺，通過中間體亞銨鹽(參見式(IIIA)化合物)亞胺和亞銨鹽都是穩(wěn)定的和可分離的。優(yōu)選地，不經(jīng)過亞胺或亞銨鹽中間體的分離來進行反應(yīng)，此時亞胺或亞銨鹽中間體被還原，提供式(I)化合物。可通過在常規(guī)條件下，例如，利用氯鉻酸吡啶翁或過釕酸四丙銨作為氧化劑，將相應(yīng)的氮雜環(huán)丁-3-醇衍生物(在方法(10)中制備起始物質(zhì)時描述其制備方法)氧化來制備式(XIX)起始物質(zhì)。12)、通過將式(I)化合物，其中R2為-NH2并且X，X1，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定義，與二(2-氯乙基)醚反應(yīng)，可制備式(I)化合物，其中R2為嗎啉代并且X，X1，R，R1，和m如前面式(I)化合物的定義。在典型的方法中，在適宜的酸受體，例如三乙胺存在下，并且在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中，將式(I)化合物，其中R2為-NH2，與二(2-氯乙基)醚反應(yīng)。通過將式(XVIII)化合物，其中Z7為離去基團，例如甲磺酰基乙基，與適宜的疊氮化合物，例如疊氮化鈉或疊氮化三甲基硅烷反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的3-疊氮基氮雜環(huán)丁烷衍生物，然后通過將其還原，例如使用氫硼化鈉，產(chǎn)生所需要的3-氨基氮雜環(huán)丁烷衍生物(也見方法(10))。13)、通過還原性環(huán)化式(XX)化合物其中X，X1，R，R1，R2和m如前面關(guān)于該方法的定義并且R11為適宜的酯形成基團，例如C1-C4烷基，優(yōu)選甲基或乙基，或芐基，可制備式(I)化合物，其中X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義，而R2為-CO2H，R為由-COOH取代的C1-C6烷基，W為CHCO2H或W1為CHCO2H的化合物除外。在典型的方法中，首先，通過將式(XXI)化合物其中X，X1，R1，R2，R11和m如前面式(XX)化合物的定義，與式RNH2化合物，其中R如前面關(guān)于該方法的定義，反應(yīng)，產(chǎn)生式(XX)化合物，然后，通過含有適宜的還原劑，例如Raney鎳，促進還原性環(huán)化。在適宜的溶劑，例如甲醇或乙醇中，并且在氫氣環(huán)境下進行該反應(yīng)?？赏ㄟ^常規(guī)方法來制備式(XXI)起始物質(zhì)。14)、可通過某些式(I)胺的衍生來制備某些式(I)化合物。例如，可將式(I)化合物，其中R2為或其中，W為NH或CHNHR5，W1為CHNHR5，W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-或R9為-NHR5，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義，轉(zhuǎn)化為(a)、式(I)化合物，其中W為NR5或CHNR5R6，W1為CHNR5R6或R9為-NHR5或其酸加成鹽，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，假設(shè)R5不是H并且它具有連接氮原子的亞甲基，該轉(zhuǎn)化是通過與式(C1-C3烷基)CHO或(C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基)CHO醛進行還原性胺化完成的，其中所述C1-C3烷基或C3-C7環(huán)烷基-C1-C3烷基可由氟取代或未取代。在方法(1)中描述了該轉(zhuǎn)化適宜的條件；(b)、式(I)化合物，其中W為NCONHR6或CHNR5CONHR6，W1為CHNR5CONHR6或R9為-NR5CONHR6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，假設(shè)R6不是H，該轉(zhuǎn)化是通過與式R6NCO的異氰酸酯反應(yīng)完成的，其中R6如前面關(guān)于該方法的定義。典型地，在適宜的溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃中進行該反應(yīng)；(c)、式(I)化合物，其中W為NSO2CF3或CHNR5SO2CF3，W1為CHNR5SO2CF3或R9為-NR5SO2CF3，其中R6如前面式(I)化合物的定義，該轉(zhuǎn)化是通過在適宜的酸受體，例如三乙胺，吡啶或碳酸鉀存在或未存在下，與三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反應(yīng)完成的；(d)、式(I)化合物，其中W為NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(嗎啉代)，NSO2(芳基)，CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，W1為CHNR5(SO2C1-C4烷基)或CHNR5SO2NR5R6，或R9為-NR5(SO2C1-C4烷基)或-NR5SO2NR5R6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，該轉(zhuǎn)化是通過在適宜的酸受體，例如三乙胺存在或未存在下，與C1-C4烷基磺酰氯或溴，C1-C4烷基磺酸酐或下式化合物R5R6NSO2(Cl或Br)，(嗎啉代)SO2(Cl或Br)或(芳基)SO2(CI或Br)反應(yīng)完成的。典型地，在適宜的有機溶劑，例如二氯甲烷中，在0℃-室溫下進行該反應(yīng)；(e)、式(I)化合物，其中W為NCOR6或CHNR5COR6，W1為CHNR5COR6或R9為-NR5COR6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，假設(shè)R6不是H，該轉(zhuǎn)化是通過在適宜的酸受體，例如三乙胺存在或未存在下，與式R6CO(Cl或Br)或(R6CO)2O化合物反應(yīng)完成的，其中R6如前面關(guān)于該方法的定義。典型地，在適宜的有機溶劑，例如二氯甲烷中，在0℃-室溫下進行該反應(yīng)；(f)、式(I)化合物，其中W，W1或R9如前面方法14(e)的定義，該轉(zhuǎn)化是通過與式R6CO2H縮合完成的，其中R6如前面關(guān)于該方法的定義?？稍诔Ｒ?guī)條件下進行該反應(yīng)，例如，利用1，1’-羰基-二咪唑或1-羥基苯并三唑/1，3-二氯己基碳化二亞胺(例如，見方法(9))產(chǎn)生活性中間體；(g)、式(I)化合物，其中W為NSO2NR5R6或CHNR5SO2NR5R6，W1為CHNR5SO2NR5R6或R9為-NR5SO2NR5R6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，該轉(zhuǎn)化是通過與式R5R6NSO2NH2化合物反應(yīng)完成的。典型地，在高溫下，在適宜的溶劑，例如1，4-二惡烷中進行該反應(yīng)。15)、通過水解式(I)化合物，其中，W和W1為CHCO2(C1-C4烷基)，W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2并且X，X1，X2，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義，可制備式(I)化合物，其中R2為或其中，W和W1為CHCO2H并且W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2并且X，X1，X2，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義。優(yōu)選地，W和W1為CHCO2CH3或CH2CO2CH2CH3。典型地，在適宜的有機共溶劑，例如甲醇或乙醇存在或未存在下，利用適宜的酸或堿，例如無機酸，如鹽酸或硫酸，或堿，如氫氧化鈉或鉀進行水解。16)、通過在適宜的酸受體，例如三乙胺或碳酸鉀存在或未存在下，將式(XXII)化合物其中R12為或其中WB和W1B為CHZ8，W2B為W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8為適宜的離去基團，例如鹵素(優(yōu)選氯或溴)，甲磺?；趸?，三氟甲磺?；趸?qū)?甲苯磺?；趸⑶襒，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義，與式HNR5R6化合物，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，反應(yīng)，可制備式(I)化合物，其中R2為或其中W和W1為CHCO2NR5R6，W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，R9為-NR5R6并且X，X1，X2，R，R1，R2，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義。典型地，在適宜的溶劑，如乙腈中進行該反應(yīng)。17)、通過將起始物質(zhì)式(I)化合物，其中R2為或并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義，和式HNR5R6，其中R5和R6如前面式(I)化合物的定義，還原性胺化，可制備式(I)化合物，其中R2為或W和W1為CHNR5R6并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面式(I)化合物的定義。常規(guī)條件如方法(1)中所描述的那些條件。中間體亞胺和亞銨鹽是穩(wěn)定的或可分離的。優(yōu)選地，不經(jīng)過亞胺或亞銨鹽中間體的分離來進行反應(yīng)，此時亞胺或亞銨鹽中間體被還原，提供式(I)化合物。18)、通過在適宜的酸受體，例如二氯甲烷存在或未存在下，將式(XXIII)化合物其中，X，X1，R，R1，R2和m如前面式(I)化合物的定義并且Z9為適宜的離去基團，例如鹵素(優(yōu)選氯或溴)，甲磺?；趸?qū)?甲苯磺?；趸?，進行分子內(nèi)環(huán)化，可制備所有的式(I)化合物。典型地，在適宜的溶劑，例如二氯甲烷中進行反應(yīng)。19)、通過將式(XXIV)化合物其中t為0或1并且X，X1，R，R1和R2如前面式(I)化合物的定義，催化條件加成-環(huán)化，可制備所有的式(I)化合物，其中m為0的化合物除外。典型地，在一氧化碳環(huán)境下，利用適宜的催化劑，例如四重三苯基膦鈀(0)(tetrakistriphenylphosphinepalladium)，適宜的堿，例如三乙胺，和在適宜的有機溶劑，例如四氫呋喃中，在大約為室溫下，進行該反應(yīng)。在前面方法中所使用的所有上述反應(yīng)和新的起始物質(zhì)的制備都是常規(guī)的并且適宜的試劑和反應(yīng)條件以及分離所需產(chǎn)物的方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，參考文獻實例和本文的實施例及制備。通過將式(I)化合物的溶液與所需要的酸或堿混合，可以很容易地制備式(I)化合物的可藥用酸加成鹽或堿加成鹽。可以從溶液中沉淀并且通過過濾收集該鹽或通過蒸發(fā)掉溶劑來回收該鹽。式(I)化合物及其鹽與人NK1受體的親和力可通過體外測定其抑制〔3H〕-P物質(zhì)結(jié)合膜的能力來測定，其中所述膜是利用McLean，S.等在J.Pharm.Exp.Ther.，267，472-9(1993)所描述的改良方法，由表達人NK1受體的人IM9細胞系制備的，其中使用了全部細胞。式(I)化合物及其鹽與人NK2受體的親和力可通過體外測定其與〔3H〕或〔125I〕(神經(jīng)激肽A)競爭結(jié)合膜的能力來測定，其中所述膜是由表達克隆化的人NK2受體的中國倉鼠卵巢細胞制備的。在該方法中，按照前面所描述的方法(其中使用的是IM9)，來制備洗滌過的中國倉鼠卵巢細胞膜。將膜與〔125I〕NKA和一定濃度范圍的試驗化合物一起孵育(90分鐘，25℃)。在10μMNKA存在下，測定非特異性結(jié)合。利用Patacchini和Maggi在Eur.J.Pharmacol.，236，31-37(1993)中的方法，式(I)化合物的NK2受體拮抗活性可通過體外測定其拮抗選擇性NK2受體激動劑〔βAla8〕NKA(4-10)在兔子肺動脈中收縮作用的能力來測定。利用Murai等人在J.Pharm.Ther.，262，403-408(1992)或Metcalfe等人在Br.J.Pharmacol.，112，563P(1994)中所描述的方法，式(I)化合物及其鹽的NK2受體拮抗活性可通過體內(nèi)測定其抑制麻醉豚鼠中，由〔βAla8〕NKA(4-10)誘導的支氣管收縮的能力來測定。利用Maggi等人在Br.J.Pharmacol.，101，996-1000(1990)中所描述的方法，式(I)化合物及其鹽的NK3受體拮抗活性可通過體內(nèi)測定其拮抗選擇性NK3受體激動劑senktide在豚鼠回腸中收縮作用的能力來測定。就人類應(yīng)用而言，可單獨給予式(I)化合物及其鹽，但通常以其與可藥用稀釋劑或載體形成的混合物來給予，其中，根據(jù)給藥途徑和標準的藥學慣例來選擇所述稀釋劑或載體。例如，它們可以以含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑，或以單一的或與賦形劑形成混合物的膠囊劑或卵形小體，或以含矯味劑或著色劑的酏劑，溶液劑或懸浮液等劑型口服包括舌下給予。它們可以經(jīng)過非腸道，例如靜脈，肌肉或皮下注射。就非腸道給藥而言，優(yōu)選以滅菌水溶液的形式使用，其中為了使溶液與血液等滲，所述滅菌水溶液可以含其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖。對于口腔或非腸道給藥的病人而言，式(I)化合物或其鹽的每日劑量為0.001-20，優(yōu)選0.01-20，更優(yōu)選0.5-5，并且最優(yōu)選1-2mg/kg(單次或分次劑量)，因此化合物的片劑或膠囊劑含0.1-500，優(yōu)選50-200mg活性化合物，用于每次給予1片或2至多片。在任何情況下，醫(yī)生應(yīng)該確定實際的劑量，該劑量是各個具體病人最適宜的并且將隨著特定病人的年齡，體重和反應(yīng)而改變。上述劑量是一般情況下的實例；當然，可能有個別的例外，其中出現(xiàn)比所述范圍更高或更低的劑量，并且這些劑量在本發(fā)明范圍之內(nèi)?；蛘?，式(I)化合物可通過吸入或以栓劑或陰道栓的形式給予，或者典型地，它們可以以洗液，溶液，霜劑，軟膏劑或粉劑的形式應(yīng)用。例如，可以將它們混合到含聚乙二醇或石蠟水性乳濁液的霜劑中；或者，如果需要，可以將它們與穩(wěn)定劑和防腐劑一起混合到含白蠟或白軟蠟基質(zhì)的軟骨中。應(yīng)該意識到，治療的含義包括預(yù)防以及減輕疾病所產(chǎn)生的癥狀。因此，本發(fā)明進一步提供i)、式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的藥用組合物；ii)、用作藥物的式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其混合物；iii)、利用式(I)化合物，或其可藥用鹽，或其混合物，生產(chǎn)通過對人NK1，NK2或NK3受體，或其中幾個受體的速激肽作用產(chǎn)生拮抗作用來治療疾病的藥物；iv)、式(iii)的應(yīng)用，其中所述疾病為炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或腸炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如焦慮，抑郁，癡呆或精神病，胃腸道(GI)疾病如功能性腸炎，過敏性腸綜合癥，胃-食管反流，大便失禁，結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢進或囊腫，肺部疾病如慢性阻塞性氣道疾病，變態(tài)反應(yīng)如濕疹，接觸性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)痛，灼性神經(jīng)痛，疼痛性神經(jīng)病，燒傷，皰疹性神經(jīng)痛或皰疹后神經(jīng)痛，咳嗽，急性或慢性疼痛；v)、通過對人NK1，NK2或NK3受體，或其中幾個受體的速激肽作用產(chǎn)生拮抗作用來治療人類疾病的方法，它包括用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，或其混合物來治療所述病人；vi)、式(v)的方法，其中所述疾病為炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或腸炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如焦慮，抑郁，癡呆或精神病，胃腸道(GI)疾病如功能性腸炎，過敏性腸綜合癥，胃-食管反流，大便失禁，結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢進或囊腫，肺部疾病如慢性阻塞性氣道疾病，變態(tài)反應(yīng)如濕疹，接觸性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)痛，灼性神經(jīng)痛，疼痛性神經(jīng)病，燒傷，皰疹性神經(jīng)痛或皰疹后神經(jīng)痛，咳嗽，急性或慢性疼痛；vii)、式(II)，(IIIA)，(XII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)，(XX)，(XXI)，(XXII)，(XXIII)或(XXIV)。下列實施例說明式(I)化合物的制備(參考)實施例15-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2(1H)-哌啶酮在氮環(huán)境下，向醛(見制備6)(150mg，0.52mmol)和3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(見制備56)(103mg，1.1mol.equiv.)在四氫呋喃(7.5ml)的溶液中加入三乙胺(0.08ml，1.1mol.equiv.)。1小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(171mg，1.5mol.equiv.)，再加入冰醋酸(0.03ml)并將混合物攪拌2小時。然后加入水(1ml)，再加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)，用二氯甲烷(3×20ml)提取混合物并用硫酸鎂干燥合并的有機層。將溶液過濾并在減壓下將溶劑從濾液中除掉，將殘渣首先在硅膠上層析，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9-1∶4，體積比)的溶劑梯度洗脫，除掉主要的雜質(zhì)，然后，再次在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)洗脫，得到標題化合物(78mg)。TLCRf＝0.27(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝411(m+1)+.FoundC，57.57；H，6.76；N，9.78.C20H27Cl2N3O2.0.05CH2Cl2requiresC，57.81；H，6.56N，10.09％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.85(m，1H)，2.00-2.40(m，10H)，2.65-2.75(m，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.35-3.40(m，3H)，3.65-3.75(m，5H)，6.20(s，br.，1H)，7.15-7.50(m，3H)ppm.實施例2-59按照實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的醛(見制備39-43，137-140和187-191)和氮雜環(huán)丁烷(見制備56，61，65，66，67，70，77-80，82，84，85，87，89，107-118，121，134，154，180和181)作為起始物質(zhì)來制備下表中具有下列通式的化合物實例腳注1、至少使用2摩爾當量的三乙胺。2、見實施例103別種制備。3、另外使用二氯甲烷作為反應(yīng)的共溶劑。4、通過按照國際專利公開號WO93/19059中所描述的方法，在二氯甲烷中，用氯化氫處理1-(叔丁氧基羰基)-3-(1H-咪唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷來制備用作起始物質(zhì)的3-(1H-咪唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。5、制備(S)對映體。6、為了加快反應(yīng)進程，隨后加入附加量的氮雜環(huán)丁烷起始物(大約1摩爾當量)，三乙胺(大約2摩爾當量)和四氫呋喃，再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(大約1.5摩爾當量)和冰醋酸。7、用二氯甲烷，再用二氯甲烷/甲醇作為柱洗脫劑進行梯度洗脫。8、首先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/甲醇作為柱洗脫劑進行梯度洗脫并且在隨后的步驟中將柱洗脫劑改變?yōu)槎燃淄?甲醇。9、用3-(4-氨基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷的雙三氟乙酸鹽(見制備154)作為起始物質(zhì)。10、通過在硅膠上層析，以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(89∶10∶1，體積比)洗脫，將粗品反應(yīng)產(chǎn)物純化為三氟乙酸鹽。用10％的碳酸鉀水溶液處理純化的鹽并用乙酸乙酯將水層提取幾次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮，得到所需要的產(chǎn)物。11、通過用MCl膠(商標名)(高度多孔的聚苯乙烯聚合物CHP20P〔75-150μ〕)進行反相層析，先用甲醇，再用甲醇∶水作為洗脫劑來純化。12、制備(R)-對映體。13、使用氮雜環(huán)丁烷起始物質(zhì)的雙三氟乙酸鹽。14、僅作為參考實施例。15、使用氮雜環(huán)丁烷起始物質(zhì)的雙鹽酸鹽。16、先用二氯甲烷∶甲醇，再用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水溶液作為洗脫劑進行梯度洗脫。17、[α]25D+48.9°(c＝0.0009，在甲醇中)實施例605-(3，4-二氯苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在氮環(huán)境下，向哌啶酮(見實施例1)(350mg，0.85mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，加入60％w/w氫化鈉在油(37mg，1.05mol.equiv.)中的分散液，并在室溫下，將混合物攪拌30分鐘。然后加入3-甲氧基芐基氯(0.13ml，1.05mol.equiv.)并將混合物攪拌5分鐘。加入水(1ml)，再加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和的氯化銨水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(2×20ml)提取混合物并用飽和的氯化銨水溶液(2×20ml)洗滌合并的有機層，然后用硫酸鎂干燥。過濾并在減壓下，從濾液中除掉溶劑，得到樹膠，將其在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(140mg)。TLCRf＝0.45(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝532(m)+.FoundC，62.07；H，6.74；N，7.19.C28H35Cl2N3O3.0.1CH2Cl2requiresC，62.39；H，6.56；N，7.77％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50-2.90(m，16H)，3.25-3.80(m，7H)，3.80(s，3H)，4.30(d，1H)，4.80(d，1H)，6.80-6.90(m，4H)，7.05(d，1H)，7.25-7.30(m，2H)ppm.實施例61-75按照實施例60類似的方法，使用相應(yīng)的哌啶酮(如果需要，將反應(yīng)混合物加熱)和氯，溴，碘或甲磺?；趸溚闊N衍生物作為起始物質(zhì)來制備下表中具有下列通式的化合物實例腳注1、通過在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9)溶劑梯度洗脫來分離在溶解后的產(chǎn)物中得到的兩對對映體。對映體A首先洗脫下來，隨后是更大極性的對映體B。2、使用氯代鏈烷烴作為起始物質(zhì)。3、使用溴代鏈烷烴作為起始物質(zhì)。4、使用甲磺?；趸溚闊N作為起始物質(zhì)。實施例761-環(huán)庚基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在0℃和在氮環(huán)境下，向哌啶酮(見實施例1)(200mg，0.49mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的溶液中，加入60％w/w氫化鈉在油(21mg，1.1mol.equiv.)中的分散液，并讓混合物經(jīng)1小時的時間升溫至升溫。然后，加入甲磺酰基氧基甲基環(huán)庚烷(見制備13)(120mg，1.2mol.equiv.)在無水N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液并將混合物加熱至50℃。為了使起始哌啶酮完全反應(yīng)，將混合物冷卻，然后加入另一部分氫化鈉(0.5mol.equiv.)和起始甲磺酸鹽(0.5mol.equiv.)并將反應(yīng)物加熱至50℃，共2小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入水(1ml)并在減壓下除掉二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(3×20ml)提取殘渣，并經(jīng)硫酸鎂干燥合并的提取物。過濾并在減壓下從濾液中除掉溶劑，得到泡沫物，將該泡沫物在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-85∶15，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(120mg)。TLCRf＝0.45(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z522(m+1)+.FoundC，62.11；H，7.63；N，7.55.C28H41Cl2N3O2.0.2CH2Cl2requiresC，62.78；H，7.73；N，7.79％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1-1.3(m，2H)，1.35-1.8(m，11H)，1.8-1.95(m，2H)，1.95-2.1(m，1H)，2.1-2.35(m，7H)，2.35-2.5(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，2.95-3.0(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)，3.6-3.75(m，4H)，7.05-7.1(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.45(m，1H)ppm.實施例775-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-(4-苯基芐基)-2-哌啶酮向甲磺酸鹽(見制備35)(290mg，0.55mmol)在無水乙腈(10ml)的溶液中，加入3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷的二鹽酸鹽(見制備56)(200mg，2.0mol.equiv.)，再加入三乙胺(0.15ml，1mol.equiv.)和碳酸鉀(150mg，2mol.equiv.)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時。然后將反應(yīng)物冷卻，加入水(1ml)，在減壓下，將混合物蒸發(fā)至干并將殘渣溶解在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)的混合物中。分離有機相，用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下，從濾液中除掉溶劑，得到樹膠，將該樹膠在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(85mg)。YLCRf＝0.47(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。m.p.72-82℃.LRMSm/z＝578(m+1)+FoundC，67.56；H，6.27；N，7.24.C33H37Cl2N3O2.0.13CH2Cl2requiresC，67.53；H，6.37；N，7.13％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.8(m，3H)，1.95-2.3(m，8H)，2.4-2.55(m，1H)，2.6-2.75(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.35(m，3H)，3.55-3.7(m，5H)，4.4(d，1H)，4.9(d，1H)，6.85-6.9(m，1H)，7.1(s，1H)，7.25-7.7(m，10H)ppm.實施例78-96按照實施例77類似的方法，使用相應(yīng)的甲磺酸鹽(見制備33，34，36，37和38)和氮雜環(huán)丁烷(見制備56，68，77，81，82，83，86，87，88，119，134，154，179和181)作為起始物質(zhì)來制備下表中具有下列通式的化合物實例腳注1、在反應(yīng)中，使用3摩爾當量的氮雜環(huán)丁烷衍生物起始物質(zhì)和3摩爾當量的三乙胺。2、使用氮雜環(huán)丁烷起始物質(zhì)的二-三氟鹽酸鹽。3、使用10摩爾當量的碳酸鉀代替三乙胺作為酸受體。4、使用大約2.5摩爾當量的碳酸鉀代替三乙胺作為酸受體。5、使用氮雜環(huán)丁烷起始物質(zhì)的二鹽酸鹽。實施例971-芐基-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-苯基-2-哌啶酮將哌啶酮(見實施例18)(95mg，0.2mmol)溶解在用氨(20ml)飽和的乙醇中并加入Raney鎳(10mg)。然后在345KPa(50psi)氫氣壓下，在50℃下，將混合物攪拌10小時。在50℃和345KPa氫氣壓下將合物再攪拌16小時。通過過濾除掉催化劑，在減壓下，將濾液濃縮并將殘渣在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(0∶100-9∶91，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(19mg)。TLCRf＝0.3(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝434(m)+.FoundC，66.22；H，8.26；N，8.60.C27H35N3O2.3H2OrequiresC，66.50；H，8.47；N，8.62％.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.8-1.0(d，2H)，1.1-1.4(m，1H)，1.9-2.6(m，12H)，2.6-2.8(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，4.5(d，1H)，4.8(d，1H)，6.95-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，8H)ppm.實施例981-芐基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-哌嗪并氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在氮環(huán)境和室溫下，向哌嗪(見實施例7)(101mg，0.16mmol)在無水二氯甲烷(3.5ml)的溶液中快速加入三氟乙酸(3.5ml，45mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌20分鐘，然后在減壓下除掉溶劑。用二氯甲烷(50ml)將反應(yīng)物共沸兩次，以便除掉過量的三氟乙酸。用飽和的碳酸鈉水溶液(30ml)將反應(yīng)混合物堿化(PH9)并用乙酸乙酯(4×50ml)提取水相。合并有機提取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)至干。將得到的泡沫物溶解在二氯甲烷(0.25ml)中，過濾并在減壓下，將溶劑從濾液中除掉，得到標題化合物(88mg)。TLCRf＝0.16(硅膠，甲醇∶二氯甲烷∶濃氨水溶液，9∶90∶1，體積比)。LRMSm/z＝467(m)+.FoundC，55.15；H，5.74；N，6.84.C27H34N4Cl2O.0.125CH2Cl2requiresC，54.42；H，5.93；N，8.90％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.3(m，1H)，1.4-1.6(m，2H)，1.9-2.3(m，6H)，2.3-2.5(m，4H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.25(m，5H)，3.25(d，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.55(d，1H)，4.4(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8(d，1H)，7.05(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.實施例991-(2，4-二氯芐基)-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在攪拌下，向粉末狀氫氧化鉀(110mg，4摩爾當量)在無水二甲基亞砜(4ml)的溶液中加入哌啶酮(見實施例1)(200mg，0.49mmol)在無水二甲基亞砜(4ml)中的溶液，然后加入2，4-二氯芐基氯(0.068ml，1摩爾當量)和碘化鉀(8mg，0.1摩爾當量)。然后，在室溫下，將混合物攪拌16小時。加入乙酸乙酯(50ml)，用水(3×50ml)洗滌混合物并經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機相。然后，將溶液過濾，在減壓下，將溶劑從濾液中除掉并將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-100∶5∶1，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(49mg)。LRMSm/z＝572(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.55-1.8(m，2H)，1.95-2.3(m，10H)，2.4-2.5(m，1H)，2.65-2.7(m，1H)，2.85-2.9(m，1H)，3.3-3.4(m，3H)，3.6-3.7(m，5H)，4.6(d，1H)，4.85(d，1H)，6.9-6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)ppm.實施例1005-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氟芐基)-5-(2-〔3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在室溫下，向無水二甲基亞砜(3ml)中加入粉末狀氫氧化鉀(104mg，4摩爾當量)并在室溫下，將混合物攪拌5分鐘。然后加入哌啶酮(見實施例1)(240mg，0.46mmol)在二甲基亞砜(5ml)中的溶液，再加入4-氟芐基溴(0.058ml，1摩爾當量)并在室溫下，將混合物攪拌50分鐘。將反應(yīng)物傾入乙酸乙酯(40ml)中，用水(3×40ml)洗滌并經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機相。然后，將溶液過濾，在減壓下，從濾液中除掉溶劑并將存在在硅膠上層析，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0-10∶1∶2-20∶1∶3，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(100mg)。LRMSm/z＝521(m+1)+。FoundC，61.46；H，6.27；N，7.55.C27H32Cl2N3O2FrequiresC，62.31；H，6.20；N，8.07％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.85(m，4H)，1.95-2.2(m，8H)，2.6-2.75(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，3.15-3.35(m，4H)，3.65-3.75(m，4H)，4.3(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8-7.3(m，7H)ppm.實施例101-102按照實施例100類似的方法，使用相同的哌啶酮起始物質(zhì)和3，5-二(三氟甲基)芐基溴或2-甲磺?；趸一h(huán)丙烷(見制備157)來制備下表中具有下列通式的化合物實例實施例1031-芐基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(1-氧硫嗎啉代)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在30分鐘的時間中，向冰冷卻下的甲醇(7ml)，硫代嗎啉(見實施例2)(0.76ml，1.0摩爾當量)，乙腈(0.09g，1.5摩爾當量)和碳酸鉀(0.147g，0.72摩爾當量)的溶液中加入在甲醇(5ml)中的30％過氧化氫水溶液(0.175g，1.05摩爾當量)。在0℃下，將反應(yīng)物攪拌2小時，然后升至室溫并再攪拌16小時。在室溫減壓下，除掉大部分溶劑。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下蒸發(fā)。通過在硅膠上進行閃式柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)來純化得到的油，得到標題化合物(121mg)。TLCRf0.10(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝534(m+1)+.FoundC，57.91；H，5.77；N，7.58.C27H33N3Cl2O2S.0.37CH2Cl2requiresC，58.05；H，6.01，N，7.42％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1-1.3(m，1H)，1.4-1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，2.4-2.6(m，5H)，2.6-2.7(m，6H)，2.7-2.9(m，1H)，2.9-3.1(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.4-3.6(m，1H)，4.4(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3-7.4(m，6H)ppm.實施例1041-芐基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(橋-3-羥基-8-氮雜二環(huán)〔3，2，1，〕辛-8-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在室溫下，將哌啶酮(見實施例24)(78mg)，6N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合物攪拌16小時。在減壓下，將溶液濃縮，然后加入水(5ml)和二氯甲烷(10ml)。分離兩層并用二氯甲烷(2×10ml)進一步提取水相。經(jīng)無水硫酸鈉干燥合并的有機層，然后過濾。在減壓下，從濾液中除掉溶劑，得到標題化合物的白色泡沫物(67mg)。LRMSm/z＝543(m+1)+.FoundC，62.15；H，6.11；N，7.43.C30H39Cl2N3O.0.56CH2Cl2requiresC，62.40；H，6.87；N，7.16％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-2.2(m，18H)，2.4-2.5(m，1H)，2.6-2.7(m，2H)，2.95(br.s，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.35(m，3H)，3.5-3.6(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.2(d，1H)，4.8(d，1H)，6.75-6.8(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.實施例1055(S)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮向?qū)嵤├?2化合物(1.36g，2.5mmol)在甲醇(15ml)的溶液中加入10％w/w氫氧化鈉水溶液(5.44ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流48小時。通過在減壓下蒸發(fā)除掉甲醇并用2N鹽酸水溶液將殘渣酸化至PH7。用二氯甲烷(2×40ml)提取混合物。在減壓下，將合并的有機提取物蒸發(fā)至干，得到標題化合物的白色泡沫物(0.5g)。TLCRf＝0.1(硅膠，濃氨水∶甲醇∶二氯甲烷，20∶80∶320，體積比)。LRMSm/z＝465(m)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，1.0-1.1(m，1H)，1.6-2.6(m，17H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.05(m，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.7-3.85(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.3-7.5(m，2H)ppm.實施例1065(S)-1-(2-環(huán)丙基乙基)-5-(2-〔3-(4-環(huán)丙基甲基氨基哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-5-(3，4-二氯在氮氣下，向?qū)嵤├?5化合物(0.1g，0.11mmol)在四氫呋喃(3ml)的溶液中加入環(huán)丙基羧基醛(8mg)和三乙胺(0.017ml)。攪拌5分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg)和冰醋酸(0.007ml)并在室溫下，將反應(yīng)物攪拌16小時。在減壓下，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘渣在二氯甲烷(12ml)和10％碳酸鈉水溶液(4ml)之間分配。分離兩層并用二氯甲烷(2×10ml)提取水相。經(jīng)無水硫酸鎂干燥飽和的乙基提取液，過濾并通過在減壓下蒸發(fā)，從濾液中除掉溶劑。將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水溶液(89∶10∶1，體積比)洗脫，得到標題化合物(37mg)。TLCRf＝0.18(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水溶液，89∶10∶1，體積比)。LRMSm/z＝547(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1-0.15(m，4H)，0.4-0.5(m，4H)，0.6-0.7(m，1H)，0.9-1.0(m，1H)，1.25-1.4(m，2H)，1.45-1.7(m，4H)，1.75-1.9(m，5H)，1.95-2.2(m，5H)，2.3-2.45(m，4H)，2.6-2.7(m，4H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.4(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，7.0-7.4(m，3H)ppm.實施例107-108按照實施例106類似的方法，用相應(yīng)的胺起始物質(zhì)(見實施例105和113)和環(huán)丙基羧基醛來制備下列表格中具有下列通式的化合物實例實施例1095(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-(5-羧基戊基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮的二-三氟乙酸鹽在0℃，氮氣下，向?qū)嵤├?7(30mg，0.045mmol)在二氯甲烷(1ml)的溶液中加入三氟乙酸(0.05ml)。在室溫下，將混合物攪拌2小時。在減壓下除掉二氯甲烷溶劑得到樹膠，用乙醚研制后，將該樹膠重結(jié)晶，得到標題化合物的白色固體(20mg)。TLCRf＝0.48(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝604(m+1)+.FoundC，42.47；H，4.73；N，7.90.C26H39Cl2N5O5S.2CF3CO2H.H2OrequiresC，42.46；H，4.88；N，8.25％.實施例1105-(2-〔3-(4-羧基哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-環(huán)己基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮向?qū)嵤├?5化合物在乙醇(1ml)的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.24ml)并在室溫下，將混合物攪拌16小時。在減壓下除掉乙醇并向殘渣中加入水(1ml)。用2N鹽酸水溶液將溶，液調(diào)至PH5，得到油，當摩擦時出現(xiàn)結(jié)晶。將得到的固體過濾，用水(2×3ml)，再用乙醚(3×3ml)研制，然后在70℃，在減壓下干燥，得到標題化合物(40mg)。LRMSm/z＝550(m+1)+.FoundC，55.80；H，7.14；N，6.44.C29H41N3Cl2O3.0.75H2O.NaClrequiresC，55.95；H，6.88；N，6.75％.實施例1115(S)-(2-〔3-(4-羧基哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮按照實施例110類似的方法，用適宜的甲基酯起始物質(zhì)(見實施例59)和3.8摩爾當量的氫氧化鈉水溶液來制備該化合物。LRMSm/z＝508(m)+。實施例1125(S)-5-(2-〔3-(4-氨基哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮的三-三氟乙酸鹽在+4℃氮氣下，向?qū)嵤├?8化合物(1.4g，24.1mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入三氟乙酸(6，6ml)并在室溫下，將反應(yīng)物攪拌1小時。在減壓下除掉溶劑和過量的三氟乙酸，得到標題化合物(907mg)。LRMSm/z＝479(m+1)。實施例113-115按照實施例112類似的的方法，用適宜的丁氧基羰基保護的胺(見實施例46，51和54)和三氟乙酸來制備下列表格中具有下列通式的化合物實例實施例1165-(2-〔3-(4-氨基哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-環(huán)己基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮的三-三氟乙酸鹽在0℃，氮氣下，向?qū)嵤├?6化合物(0.53g，0.75mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中緩慢加入三氟乙酸并在室溫下，將溶液攪拌1小時。在減壓下除掉過量的三氟乙酸和二氯甲烷，用二氯甲烷(5ml)處理殘渣并在減壓下除掉溶劑。用乙醚研制殘渣，過濾并用乙醚迅速洗滌得到的固體，然后在減壓下，在70℃干燥，得到標題化合物(580mg)。LRMSm/z＝522(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)/d6-DMSO)δ＝0.75-0.9(m，2H)，0.95-1.1(m，3H)，1.35-4.0(m，32H)，6.95-7.0(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，8.35(br.s，2H)ppm.實施例1171-環(huán)己基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(4-甲磺?；被哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮在0℃，氮氣下，向?qū)嵤├?16化合物(0.29g，0.34mmol)和三乙胺(0.23ml)在二氯甲烷(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.035ml)。在室溫下，將混合物攪拌16小時。在減壓下除掉二氯甲烷，將殘渣溶解在乙酸乙酯(30ml)中，并用1％w/w碳酸氫鈉水溶液(5ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并在減壓下，從濾液中除掉溶劑，得到油。將該油在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)洗脫，得到標題化合物(85mg)。TLCRf0.25(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9-1.1(m，2H)，1.15-1.30(m，3H)，1.45-2.25(m，19H)，2.30-2.40(m，1H)，2.55-2.7(m，4H)，3.8-3.9(m，1H)，2.95(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.3-3.4(m，5H)，3.5-3.6(m，1H)，4.1-4.15(m，1H)，7.1-7.15(m，1H)，7.3-7.45(m，2H)ppm.實施例1185(S)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(4-甲磺?；被哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮按照實施例117中所使用的類似的方法，用使用的氨基哌啶起始物質(zhì)(見實施例112)來制備標題化合物。LRMSm/z＝557(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.25-0.35(m，2H)，0.5-0.65(m，2H)，0.8-1.1(m，3H)，1.2-1.35(m，3H)，1.5-1.7(m，3H)，1.8-2.4(m，9H)，2.6-2.8(m，3H)，2.85-3.0(m，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.5(m，4H)，3.7-3.8(m，1H)，4.15-4.2(m，1H)，7.1-7.4(m，3H)ppm.實施例195(S)-5-(2-〔3-(4-氨基甲?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-(環(huán)丙基甲基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮在室溫，氮氣下，向?qū)嵤├?05化合物(100mg，0.2mmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液中加入三甲基硅異氰酸鹽(0.032ml)并在室溫下，將混合物攪拌16小時。在減壓下除掉溶劑并通過在硅膠上柱層析，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水溶液(89∶10∶1，體積比)洗脫來純化產(chǎn)物，得到標題化合物(69mg)。TLCRf＝0.25(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水溶液89∶10∶1，體積比)。LRMSm/z＝508(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.25-0.4(m，2H)，0.55-0.7(m，2H)，0.95-1.1(m，1H)，1.6-1.9(m，2H)，1.95-2.4(m，10H)，2.7-2.75(m，2H)，2.9-2.95(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.35-3.5(m，8H)，3.7-3.8(m，1H)，4.4(br.s，2H)，7.1-7.4(m，3H)ppm.實施例1205(S)-5-(2-〔3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-(環(huán)丙基甲基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮在室溫，氮氣下，向?qū)嵤├?12化合物(300mg，3.65mmol)和三乙胺(255μl)在二氯甲烷(40ml)的溶液中加入乙酸酐(4μl)并將反應(yīng)物攪拌18小時。然后加入另一部分乙酸酐(80μl)并繼續(xù)攪拌1小時。用水(2×30ml)，再用鹽水(30ml)洗滌反應(yīng)物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，然后在減壓下蒸發(fā)，得到黃色的油。將該油溶解在乙酸乙酯(40ml)中并用2N鹽酸水溶液(2×100ml)提取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化該合并的酸性提取物水溶液并用乙酸乙酯(2×100ml)提取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的有機層。在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物(53mg)。TLCRf＝0.1(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝629(m)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，0.95-1.05(m，1H)，1.3-1.4(m，2H)，1.5-1.7(m，1H)，1.75-2.2(m，13H)，2.3-2.4(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，2.95(t，1H)，3.05-3.1(m，1H)，3.4-3.6(m，4H)，3.8(d，2H)，5.2(s，1H)，7.1(d，1H)，7.35-7.4(m，2H)ppm.實施例121-122按照實施例20類似的方法，用使用的哌嗪起始物質(zhì)(見實施例05)和使用的酰化劑來制備下列表格中具有下列通式的化合物實例腳注1、通過用硅膠柱層析，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10，體積比)洗脫來純化。2、用乙酰氯作為?；瘎?、用三氟乙酸酐作為酰化劑。實施例1235(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮(a)、4(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)戊-1-酸在5℃，氮氣下，用45分鐘的時間，向六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilylazide)在四氫呋喃(4.69升)的1.0M溶液中滴加3，4-二氯苯基乙腈(750g，4.28mole)在四氫呋喃(750ml)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2小時。將反應(yīng)物再次冷卻到5℃并用50分鐘的時間滴加2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)(782g)在四氫呋喃(780ml)中的溶液。分次滴加碘化四丁銨(75g)并讓混合物升至室溫，攪拌14小時。然后讓反應(yīng)物冷卻至5℃并滴加六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(lithiumhexamethyl-disilylazide)在四氫呋喃(4.69升)中的1.0M溶液。在室溫下，將混合物攪拌5小時。將溶液冷卻至5℃并用50分鐘的時間滴加3-溴丙酸乙酯(840.5g)在四氫呋喃(840ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌14小時。將反應(yīng)混合物冷卻至5OC并加到1.5M的氫氧化鈉水溶液(含255g氫氧化鈉)，將混合物攪拌14小時。加入水(5升)并用乙酸乙酯(2×3升)提取混合物兩次。用水(2×5升)洗滌合并的有機提取液。合并水相并用5N鹽酸水溶液酸化至PH1，然后用乙酸乙酯(2×3升)提取。根據(jù)產(chǎn)物的理論產(chǎn)量，在減壓下，將合并的有機提取液濃縮至濃度大約為3ml/g。以相同的規(guī)模重復(fù)上述實驗方法。向兩個反應(yīng)中得到的合并的有機溶液中加入(S)-(-)-α-甲基芐基胺(1.13kg)并將混合物攪拌14小時。在冰浴冷卻下，將稠漿攪拌2小時，過濾用乙酸乙酯(2×1升)洗滌固體，然后在35℃，減壓下干燥，得到1.85kg物質(zhì)。將部分該物質(zhì)(1.34kg)溶解在加熱回流下的丁酮(2升)和水(503ml)的混合物中。再加熱另一部分丁酮(4.7升)并讓化合物緩慢冷卻至室溫過夜。將得到的固體過濾(濾液在制備192中使用)，用丁酮(2×1升)洗滌并在35℃，減壓下干燥10小時，得到563g物質(zhì)(93.8％e.e.)。進一步從丁酮/水中重結(jié)晶，得到99.8％e.e.標題化合物的(S)-(-)-α-甲基芐基胺鹽。在攪拌下，向該鹽在乙酸乙酯和水的溶液中加熱5N鹽酸水溶液直至PH為1。將混合物再攪拌30分鐘，分離兩層并用乙酸乙酯提取水相。用水洗滌合并的有機層并在減壓下，通過蒸發(fā)除掉溶劑，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05-2.35(m，4H)，2.4-2.65(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.75-4.85(m，1H)，7.25-7.55(m，3H)，9.9(s，br.，1H，acid)ppm.(b)、5(S)-5-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2(1H)-哌啶酮向?qū)嵤├?23(a)化合物(13.5g，39.22mmol)在冰醋酸(130ml)的溶液中加入氧化鉑(1.21g)并在414kPa(60psi)氫氣壓和在室溫下，將混合物攪拌17小時。通過過濾除掉催化劑并加熱另一部分氧化鉑(1.21g)。然后在414kPa(60psi)氫氣壓和在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌48小時。通過過濾除掉催化劑并在減壓下，將溶液濃縮。將殘渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×75ml)洗滌。分離有機相并在減壓下除掉溶劑。在0℃下，將得到的固體在己烷(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的溶液中攪拌2小時，然后過濾，得到標題化合物(8.15g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.85-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.4(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.8-3.9(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，6.15(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)ppm.(c)、5(S)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-哌啶酮向?qū)嵤├?23(b)化合物(38.6g，117mmol)在二甲基亞砜(190ml)的溶液中加入氫氧化鉀(19.7g)并在室溫下，將混合物攪拌20分鐘。然后用20分鐘的時間加入溴甲基環(huán)丙烷(17.37g)并將反應(yīng)物再攪拌140分鐘。將反應(yīng)物傾入冰(100g)和水(900ml)的混合物中并用二氯甲烷(2×400ml)提取混合物。用水(400ml)洗滌合并的有機層并在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物(45.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.3-0.4(m，2H)，0.55-0.65(m，2H)，1.05-1.15(m，1H)，1.9-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.45(m，1H)，3.15-3.2(m，1H)，3.5-3.55(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.9-4.0(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，7.2-7.5(m，3H)ppm.(d)、5(S)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-5-甲酰基甲基-2-哌啶酮在5℃下，用20分鐘的時間，向?qū)嵤├?23(c)化合物(73.16g，190mmol)在四氫呋喃(730ml)的溶液中加入5N鹽酸水溶液(730ml)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌17小時。在減壓下除掉四氫呋喃，用水(200ml)將殘渣稀釋并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。用水(500ml)洗滌合并的有機層并在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物(62.1g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.25-0.35(m，2H)，0.55-0.65(m，2H)，1.05-1.1(m，1H)，2.15-2.25(m，3H)，2.35-2.5(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.15-3.2(m，1H)，3.45-3.6(m，2H)，3.95-4.0(m，1H)，7.2-7.45(m，3H)，9.5(s，1H)ppm.(e)、1-氨基磺?；?4-芐基哌嗪將1-芐基哌嗪(5g，28.4mmol)和硫酰胺(2.77g)在1，4-二惡烷(25ml9中的溶液加熱回流24小時。將溶液冷卻并傾入水(100ml)中。將固體過濾，用甲苯(100ml)洗滌并在減壓下干燥，得到標題化合物(4.75g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.41-2.5(m，4H)，2.95-3.0(m，4H)，3.5(s，2H)，6.75(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)ppm.(f)、1-氨基磺酰基哌嗪在345kPa(50psi)氫氣壓和在50℃下，將實施例123(e)化合物(20g，78.3mmol)和10％w/w含鈀碳(4g)在乙醇(140ml)中的混合物甲苯23小時。通過過濾除掉催化劑并用乙醇(100ml)洗滌。在減壓下，將濾液濃縮至體積大約為40ml并將淤漿在0-5℃下保持12小時。將固體過濾，得到第一批標題化合物(2g)。將最初分離得到的催化劑在乙醇(150ml)中加熱回流。將混合物在加熱下過濾并用乙醇(50ml)洗滌濾板。在減壓下除掉溶劑。用丙酮(100ml)將固體制成淤漿并過濾得到第二批標題化合物(8g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.3-2.9(m，9H)，6.65(s，br.，1H)ppm.(g)、1-氨基磺?；?4-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪將1-二苯基甲基-3-甲磺?；醮s環(huán)丁烷(見制備54)(4.8g，15.1mmol)和1-氨基磺?；哙?見實施例123(f)(5g)在乙腈(50ml)中的溶液加熱回流4小時。將反應(yīng)物冷卻，將固體過濾并用乙腈(50ml)洗滌。在減壓下，將濾液濃縮并將殘渣攪拌在熱甲苯(50ml)中，冷卻，將固體過濾并用甲苯(50ml)洗滌。通過將產(chǎn)物攪拌在熱乙酸乙酯(3ml)中來進一步純化產(chǎn)物，冷卻并過濾，得到標題化合物(0.47g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.25-2.3(m，4H)，2.7-2.75(m，2H)，2.85-2.95(m，3H)，3.05-3.1(m，2H)，3.2-3.25(m，2H)，4.4(m，1H)，6.7(m，2H)，7.15-7.4(m，10H)ppm.(h)、1-氨基磺酰基-4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪的二乙酸鹽向?qū)嵤├?23(g)化合物(5g)在甲醇(50ml)的溶液中加入10％鹽酸水溶液(9.4ml)和Pealman’s催化劑(20％w/w含Pd(OH)2碳)(0.6g)。在氫環(huán)境下，用Parr搖動器將混合物搖動14小時。然后通過過濾除掉催化劑，將濾液倒回Parr搖動器中并再加入0.6gPealman’s催化劑。在氫環(huán)境下，將反應(yīng)物搖動14小時。通過過濾除掉催化劑并用水(100ml)洗滌。在減壓下，將濾液濃縮。將殘渣在乙腈(50ml)中攪拌1小時并將混合物放置14小時。將固體過濾并在減壓下干燥，得到標題化合物(3.28g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.35-2.45(m，5H)，2.9-3.0(m，4H)，3.25-3.35(m，1H)，3.75-3.9(m，4H)，6.8(s，br.，2H)ppm.(i)、5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙基)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮在室溫下，向?qū)嵤├?23(h)化合物(18.97g)在四氫呋喃(140ml)的溶液中加入三乙胺(18ml)并將混合物攪拌30分鐘。然后加入實施例123(d)化合物(20g)在四氫呋喃(60ml)中的溶液。2小時后，將溶液冷卻至2℃并分次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(17.44g)，再加入乙酸(3.37ml)，讓混合物升至室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)物傾入水(50ml)中并加入10％w/w碳酸氫鈉水溶液直至PH為9。加入乙酸乙酯(200ml)并分離兩層。用乙酸乙酯(50ml)提取水相，用10％w/w碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌合并的有機相并在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物(28.27g)。1H-NMR如實施例32化合物。藥理學數(shù)據(jù)選擇有代表性的實施例化合物，按照說明書40和41頁中所描述的方法，通過測定該化合物與〔125I〕NKA競爭結(jié)合由表達克隆化的人NK2受體(方法A)的中國倉鼠卵巢細胞制備的膜的能力來體外測定其與人NK2受體的親和力和其拮抗在兔子肺動脈中〔βAla8〕NKA(4-10)收縮作用的能力(方法B)。結(jié)果列表如下</tables>下列制備說明在合成前面實施例化合物中所使用的某些起始物質(zhì)的制備。制備12-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧代)丁腈(butanenitril)在0℃和氮氣下，用40分鐘的時間，向60％w/w氫化鈉油分散體(19.24g，1.05摩爾當量)在無水四氫呋喃(450ml)的混合物中滴加3，4-二氯苯基乙腈(89.5g，1摩爾當量)在無水四氫呋喃(450ml)中的溶液。再過30分鐘后，加入2-溴乙氧基四氫吡喃(100g，1摩爾當量)在四氫呋喃(100ml)中的溶液，讓混合物升至室溫并攪拌14小時。加入30％氯化銨水溶液(500ml)并用乙醚(2×400ml)提取混合物。合并有機層并用水(2×400ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下除掉溶劑。然后將殘渣在硅膠上層析，用乙醚∶己烷(1∶9-1∶1，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(51g)。TLCRf＝0.55(硅膠，甲基-叔丁基醚∶己烷，1∶1，體積比)。LRMSm/z＝333(m+NH4)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.9(m，6H)，2.05-2.3(m，2H)，2.4-2.65(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.5-4.6(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.25-7.5(m，2H)，ppm.制備24-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(四氫吡喃-2-基氧代)己酸乙酯在-78℃和氮氣下，向二異丙胺(15ml，0.77摩爾當量)在四氫呋喃(80ml)的溶液中加入正丁基鋰(77.3ml2.5Md己烷溶液，1.4摩爾當量)，然后經(jīng)過2小時的時間，讓溶液升至室溫。將溶液冷卻至-78℃并緩慢加入制備1化合物(43.9g，138mmol)在四氫呋喃(180ml)中的溶液。經(jīng)過2小時的時間，所得到的溶液緩慢升至室溫。然后將溶液冷卻至-78℃并滴加3-溴丙酸乙酯(22.36ml，1.3摩爾當量)在四氫呋喃(70ml)中的溶液。然后加入碘化四丁銨(50g，1摩爾當量)，讓反應(yīng)物升至室溫并攪拌14小時。加入水(10ml)并在減壓下將溶液濃縮。加入水(400ml)和鹽水(400ml)并用乙酸乙酯(2×500ml)提取混合物。用水(2×300ml)洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除掉溶劑。在硅膠上層析，用乙醚∶己烷(1∶1，體積比)洗脫，得到標題化合物(35g)。TLCRf＝0.30(硅膠，乙醚∶己烷，1∶1，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.35-1.8(m，6H)，2.0-2.55(m，6H)，3.3-3.45(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.4-4.5(m，1H)，7.2-7.55(m，3H)ppm.制備35-(3，4-二氯苯基)-5-(2-〔四氫吡喃-2-基氧代〕乙基)-2-(1H)-哌啶酮將制備2化合物(18.7g，45.2mmol)溶解在含Raney鎳(3.5g)的飽和氨型乙醇溶液(500ml)中。在1大氣壓氫氣下，將混合物攪拌7小時。然后通過過濾除掉催化劑，在減壓下除掉乙醇并在硅膠上將殘渣層析，先用乙醚，再用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)洗脫，得到標題化合物(10.4g)。TLCRf＝0.45(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝372(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，5H)，2.3-2.45(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.35-3.85(m，4H)，4.35-4.4(m，1H)，6.05(s，br.，1H)，7.15-7.45(m，3H)ppm.制備45-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羥乙基)-2(1H)-哌啶酮在室溫下，向氯化氫在甲醇(350ml)的飽和溶液中加入制備3化合物(10.4g，28mmol)。在攪拌下，將氯化氫氣泡通過溶液40分鐘，然后在室溫下，將反應(yīng)物攪拌14小時。在減壓下除掉溶劑。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)并用乙酸乙酯(4×300ml)提取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物(5.5g)。TLCRf＝0.23(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。m.p.167-168℃.LRMSm/z＝288(m+1)+.FoundC，54.02；H，5.03；N，4.52.C13H15Cl2NO2requiresC，54.18；H，5.25；N，4.84％.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.7-2.2(m，6H)，3.1-3.15(m，2H)，3.25-3.3(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，4.3-4.35(m，1H)，7.35-7.65(m，4H)ppm.制備55-(3，4-二氯苯基)-5-(2-甲磺?；趸一?-2(1H)-哌啶酮向制備4化合物(5.44g，18.9mmol)在無水二氯甲烷(100ml)的溶液中加入三乙胺(3.95ml，1.5摩爾當量)并將溶液冷卻至0℃。然后加入甲磺酰氯(1.9ml，1.3摩爾當量)，讓反應(yīng)物的溫度升至室溫并攪拌2.5小時。用水(3×200ml)洗滌反應(yīng)物，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下除掉溶劑。得到標題化合物(7.1g)。TLCRf＝0.24(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0-2.5(m，6H)，2.9(s，3H)，3.45-4.1(m，4H)，6.7(s，br.，1H)，7.2-7.5(m，3H)ppm.制備65-(3，4-二氯苯基)-5-甲?；谆?2(1H)-哌啶酮在-78℃下，向草酰氯(1.6ml，1.1摩爾當量)在無水二氯甲烷(200ml)的溶液中滴加二甲基亞砜(3.0ml，2.4摩爾當量)，并將溶液攪拌1小時。然后用15分鐘的時間，滴加制備4化合物(5g)在二氯甲烷(100ml)和無水二甲基亞砜(10ml)混合物中的溶液，并在-78℃下，將混合物攪拌1小時。加入三乙胺(12ml，5摩爾當量)并經(jīng)4小時的時間，讓混合物的溫度升至室溫。加入水(25ml)并用二氯甲烷(3×100ml)提取混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在減壓下除掉溶劑，得到樹膠，將該樹膠在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶49-1∶5，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(1.09g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05-2.2(m，2H)，2.35-2.5(m，1H)，2.7-2.75(m，1H)，2.95-3.0(m，1H)，3.45-3.6(m，2H)，3.85-3.9(m，1H)，6.0(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)，9.5(m，1H)ppm.制備75-(3，4-二氯苯基)-1-(4-苯基芐基)-5-(2〔四氫吡喃-2-氧基)-2-哌啶酮在室溫和氮氣下，向制備3化合物(500mg，1.34mmol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入60％w/w氫化鈉的油分散體(54mg，1.05摩爾當量)并在室溫下，將混合物攪拌1小時。滴加4-苯基芐基溴(365mg，1.1摩爾當量)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液并在室溫下，將混合物攪拌1小時。加入水(2ml)，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和氯化銨水溶液(10ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物并用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)洗滌合并的有機層。用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾并在減壓下除掉溶劑，得到白色泡沫物。將該粗品在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(456mg)。TLCRf＝0.47(硅膠，乙酸乙酯)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.8(m，6H)，1.8-2.05(m，2H)，2.05-2.2(m，3H)，2.4-2.55(m，1H)，2.85-3.1(m，1H)，3.3-3.75(m，4H)，3.75-3.85(m，1H)，4.2-4.4(m，2H)，5.0-5.1(d，1H)，6.8-6.9(t，1H)，7.05-7.1(d，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7；5(m，5H)，7.55-7.65(m，4H)ppm.制備85-(4-氯苯基)-1-(環(huán)己基甲基)-5-(2-羥乙基)-2-哌啶酮向制備51化合物(1g，1摩爾當量)的甲醇溶液(20ml)中加入AmberlystH-15(商標名)離子交換樹脂(0.33g，0.33w/w當量)并在室溫下，將反應(yīng)物攪拌20小時。通過過濾除掉樹脂，并在減壓下從濾液中除掉甲醇。將殘渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌混合物。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并在減壓下將濾液蒸發(fā)至干，得到標題化合物的白色固體(0.81g)，該固體無需進一步純化。TLCRf＝0.27(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝350(m+1)+制備94，4-二氟環(huán)己烷羧酸乙酯在0℃下，向二乙氨基硫三氟化物(7.76ml，2摩爾當量)在四氯化碳(75ml)的溶液中滴加4-氧-環(huán)己烷羧酸乙酯(5g，29.4mmol)并在室溫下，將混合物攪拌14小時。然后小心地加入水(50ml)。用水(3×50ml)洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物的黃色油(1.96g)，并通過蒸餾純化。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，1.95-2.2(m，3H)，2.2-2.45(m，2H)，4.05-4.2(q，2H)ppm.制備104，4-二氟環(huán)己基甲醇在0℃和氮氣下，向攪拌下的氫化鋰鋁(350mg)在無水乙醚(30ml)中形成的懸浮液中滴加制備9化合物(1.96g)在無水乙醚(15ml)中的溶液。將混合物攪拌1小時。加入水(0.5ml)，然后加入2N氫氧化鈉溶液(0.5ml)，再加入水(0.5ml)。通過過濾除掉無機固體并在減壓下將濾液濃縮，得到標題化合物的無色油(1.59g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，1H)，1.7-2.0(m，3H)，2.0-2.3(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)ppm.制備114，4-二氟-1-(4-甲基苯基磺?；趸谆?環(huán)己烷在室溫下，向制備10化合物(500mg，3.33mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三乙胺(0.62ml1.5摩爾當量)，再加入對甲苯磺酰氯(570mg，1摩爾當量)，然后將反應(yīng)混合物甲苯14小時。加入水(25ml)，分離兩層，進一步用水(2×25ml)洗滌有機相并用無水硫酸鎂干燥有機層。將溶液過濾并在減壓下除掉溶劑。然后將粗品通過短的硅膠板，用乙醚∶己烷(1∶4，體積比)洗脫。在減壓下從洗脫的餾分中除掉溶劑并通過用己烷研制使產(chǎn)物結(jié)晶，得到標題化合物的白色固體(100mg)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.35(m，2H)，1.55-1.7(m，1H)，1.7-1.85(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.45-2.5(s，3H)，3.85-3.9(d，2H)，7.3-7.4(d，2H)，7.75-8.0(d，2H)ppm.制備125-(3，4-二氯苯基)-1-(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-5-(2-〔四氫吡喃-2-氧基〕乙基)-2-哌啶酮在氮氣下，向制備3化合物(121mg，0.33mmol)在無水二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中加入60％w/w氫化鈉的油分散體(14mg)并在室溫下，將混合物攪拌45分鐘。向該混合物中加入制備10化合物(99mg，1摩爾當量)并在50℃下，將混合物加熱5小時。為了使反應(yīng)更完全，加入另一部分60％w/w氫化鈉的油分散體(7mg.0.5摩爾當量)并在50℃下，將反應(yīng)物再加熱3小時。然后加入水(1ml)并在減壓下將混合物蒸發(fā)至干。然后將殘渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并用水(2×20ml)洗滌有機相。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并在減壓下除掉溶劑，得到樹膠。將該樹膠在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-9∶1，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(80mg)。LRMSm/z＝506(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.6(m，8H)，1.6-1.9(m，5H)，1.9-2.3(m，7H)，2.4-2.5(m，1H)，3.0-3.3(m，2H)，3.3-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，7.05-7.15(d，1H)，7.3-7.4(s，1H)，7.4-7.45(d，1H)ppm.制備13甲磺酰基氧基甲基環(huán)庚烷在0℃和氮氣下，向環(huán)庚基甲醇(1.0g，7.81mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中(1.63ml，1.5摩爾當量)。滴加甲磺酰氯(0.73ml，1.2摩爾當量)，并在室溫下，將反應(yīng)物攪拌2小時。加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分離有機相，用水(2×50ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶液過濾并在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物的油(1.66g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.3(m，2H)，1.4-1.6(m，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.85-2.0(m，1H)，2.95-3.0(s，3H)，3.95-4.05(d，2H)ppm.制備14-16按照制備1中所使用的類似的方法，使用適宜的乙腈衍生物起始物質(zhì)來制備下列表格中具有下列通式的化合物制備17-19按照制備2中所使用的類似的方法，使用適宜的丁腈衍生物起始物質(zhì)(見制備14-16)來制備下列表格中具有下列通式的化合物制備20-22按照制備3中所使用的類似的方法，使用適宜的丁酸鹽衍生物起始物質(zhì)(見制備17-19)來制備下列表格中具有下列通式的化合物腳注1、在大約414Pa(60psi)和50℃下進行反應(yīng)。2、在50℃下進行反應(yīng)。制備23-32按照制備4中所使用的類似的方法，使用適宜的四氫吡喃衍生物起始物質(zhì)(見制備7，12，44-50和52)來制備下列表格中具有下列通式的化合物制備33-38按照制備5中所使用的類似的方法，使用適宜的乙醇衍生物起始物質(zhì)(見制備8，27-30和32)來制備下列表格中具有下列通式的化合物制備39-43按照制備6中所使用的類似的方法，使用適宜的乙醇衍生物起始物質(zhì)(見制備23-26和31)來制備下列表格中具有下列通式的化合物制備44-52按照制備7中所使用的類似的方法，使用適宜的2(1H)-哌啶酮衍生物(見制備3，20，21和22)和烷基溴作為起始物質(zhì)來制備下列表格中具有下列通式的化合物制備531-二苯基甲基氮雜環(huán)丁-3-醇在室溫下，將二苯甲基胺(200ml，1.16mol)和表氯醇(186ml，1摩爾當量)在甲醇(600ml)中的溶液攪拌5天，然后在40℃下加熱2天。在減壓下除掉溶劑，將殘渣溶解在異丙醇(500ml)中并將溶液加熱回流6小時。將溶液冷卻至室溫并將沉淀過濾。將該固體在二氯甲烷(400ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)中分配。用二氯甲烷(2×400ml)提取水相并用硫酸鎂干燥合并的有機相。將溶液過濾并在減壓下從濾液中除掉溶劑，得到標題化合物(86g)的結(jié)晶固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8-2.3(s，br，1H)，2.85-2.9(m，2H)，3.5-3.55(m，2H)，4.35(s，1H)，4.4-4.5(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)ppm.制備541-二苯基甲基-3甲磺?；趸s環(huán)丁烷在0℃和氮氣下，向1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁-3-醇(見制備53)(65.9g，275.7mmol)在無水二氯甲烷(700ml)的溶液中加入三乙胺(57ml，1.5摩爾當量)。5分鐘后，加入甲磺酰氯(25.6ml，1.2摩爾當量)并將混合物攪拌1小時。然后加入水(300ml)并用二氯甲烷(3×300ml)提取混合物。用硫酸鎂干燥合并的有機層。將溶液過濾并在減壓下從濾液中除掉溶劑，將殘渣在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶49，體積比)洗脫，得到標題化合物(73.4g)的固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.95(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.6-3.65(m，2H)，4.4(s，1H)，5.05-5.15(m，1H)，7.15-7.4(m，10H)ppm.制備551-二苯基甲基-3嗎啉代氮雜環(huán)丁烷將1-二苯基甲基-3-甲磺?；趸s環(huán)丁烷(見制備54)(24.46g，7.72mmol)，碳酸鉀(32g，3摩爾當量)和嗎啉(7.34ml，1.09摩爾當量)在乙腈(200ml)中的溶液加熱回流4小時。將溶液冷卻至室溫，加入水(50ml)并在減壓下將混合物濃縮。將殘渣在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)中分配并將有機相分離和用水(2×400ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并在減壓下從濾液中除掉溶劑。將殘渣在硅膠上層析，用己烷∶乙醚(1∶1，體積比)洗脫，得到標題化合物(15.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.25-2.3(m，4H)，2.85-3.05(m，3H)，3.35-3.4(m，2H)，3.7-3.75(m，4H)，4.45(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)ppm.制備563-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷的二乙酸鹽在345kPa(50p.s.i.)氫氣壓下，將1-二苯基甲基-3-嗎啉代氮雜環(huán)丁烷(見制備55)(18.6g，60.4mmol)，氫氧化鈀(2g)，乙醇(200ml)和1N鹽酸水溶液(52ml)攪拌3天。然后通過過濾除掉催化劑并將濾液蒸發(fā)至干。向殘渣中加入二氯甲烷(100ml)并研制得到固體，將該固體從甲醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(10.2g)的結(jié)晶固體。LRMSm/z＝179(m+1)+。(N.B.類似地，用1摩爾當量的氯化氫可制備用于代替在某些反應(yīng)中二鹽酸鹽的單鹽酸鹽。)制備573-氰基-1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷用20分鐘的時間，分5次向制備54化合物(10g，31.5mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氰化鈉(4.63g，3摩爾當量)在水(50ml)中的溶液。然后在70℃下將混合物加熱16小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后傾入冰-水混合物(300ml)中。通過過濾除掉所產(chǎn)生的棕色固體，將其溶解在二氯甲烷中并用硫酸鎂干燥溶液。將溶液過濾并在減壓下從濾液中除掉溶劑。將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，體積比)洗脫，得到標題化合物(5.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.2-3.35(m，3H)，3.45-3.5(m，2H)，4.4(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)ppm.制備581-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸用3分鐘的時間，向制備57化合物(5.9g，23.8mmol)在正丁醇(60ml)的懸浮液中滴加氫氧化鉀(4.8g)在水(9ml)中的溶液。然后在90-100℃下，將混合物加熱20小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并在減壓下除掉溶劑。將殘渣傾入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分離水層并過濾，然后用2N鹽酸水溶液酸化至PH4。將沉淀的白色固體過濾，用乙酸乙酯(15ml)洗脫并在減壓下干燥，得到標題化合物(3.5g)。LRMSm/z＝268(m+1)+.1H-NMR(d6DMSO)δ＝3.1-3.3(m，5H)，4.4(br.s，1H)，7.15-7.4(m，10H)，12.3(br.s，1H)ppm.制備591-二苯基甲基-3-(N-〔2-羥乙基〕-N-甲基氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷在室溫下，將1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(見制備58)(1.8g，6.73mmol)，2-甲基氨基乙醇(0.76g，1.5摩爾當量)，1-〔3-二甲基氨基丙基〕-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.27g，1.1摩爾當量)，1-羥基苯并三唑水合物(1.08g，1.05摩爾當量)和N-甲基嗎啉(1.5g，2.2摩爾當量)在無水二氯甲烷(50ml)中的混合物攪拌16小時。在減壓下除掉溶劑并將殘渣在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。分離兩層并進一步用乙酸乙酯(30ml)提取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的有機層。將溶液過濾，在減壓下從濾液中除掉溶劑并將殘渣在硅膠上層析，用甲醇∶二氯甲烷(7∶93，體積比)洗脫，得到標題化合物(1.76g)。TLCRf0.3(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，7∶93，體積比)LRMSm/z＝325(m+1)+.FoundC，71.99；H，7.60；N，8.47.C20H24N2O2.0.13CH2Cl2requiresC，72.14；H，7.30；N，8.36％.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.85-2.95(m，5H)，3.2-3.35(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，3.65-3.8(m，2H)，4.4(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)ppm.制備601-二丙基甲基-3-(N-〔2-甲氧基乙基〕-N-甲基氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷在0℃和氮氣下，分2次向制備59化合物(0.93g，2.87mmol)在四氫呋喃(12ml)的溶液中加熱60％w/w氫化鈉的油分散體(0.126g，1.1摩爾當量)。攪拌30分鐘后，加入碘代甲烷(0.197ml，1.1摩爾當量)并將混合物攪拌16小時。在減壓下除掉溶劑并將殘渣在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)之間分配，過濾并在減壓下除掉溶劑，得到油。通過在硅膠上柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，體積比)洗脫來純化該粗品，得到標題化合物(0.95g)。TLCRf＝0.45(硅膠，甲醇∶二氯甲烷1∶19，體積比)。LRMSm/z＝339(m+1)+.FoundC，72.42；H，7.60，N，7.89.C21H26N2O2.0.13CH2Cl2requiresC，72.69；H，7.58；N，8.03％.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.9-2.95(m，3H)，3.2-3.35(m，6H)，3.4-3.55(m，6H)，4.4(m，1H)，7.1-7.45(m，10H)ppm.制備61N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲?；s環(huán)丁烷的二鹽酸鹽在0℃和氮氣下，向制備60化合物(473mg，1.4mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中滴加α-氯乙基氯甲酸酯(0.22ml，1.1摩爾當量)。20分鐘后，加入另一部分α-氯乙基氯甲酸酯(0.1ml，0.5摩爾當量)，然后用20分鐘的時間，讓反應(yīng)物的溫度升至室溫。然后在減壓下除掉溶劑，將殘渣溶解在甲醇(7.5ml)中并加入碳酸鉀(620mg，3摩爾當量)。將混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并用醚型HCl將濾液酸化至PH3。在減壓下從濾液中除掉溶劑，得到樹脂，將該樹脂用乙醚洗滌幾次并在減壓下干燥，得到標題化合物的粗品(0.35g)，該粗品可直接使用。制備62-64按照類似制備59的方法，使用1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸和適宜的胺作為起始物質(zhì)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物制備65-68按照類似制備61的方法，使用適宜的氮雜環(huán)丁烷作為起始物質(zhì)(見制備62-64和105)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物的鹽酸鹽腳注1、粗品在下一步中直接使用。2、僅使用1.05摩爾當量的α-氯乙基氯甲酸酯并且在處理方法中，不加入碳酸鉀。制備691-(叔丁氧基羰基)-3-(3-羥基哌啶基)氮雜環(huán)丁烷在110℃下，將1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺?；一s環(huán)丁烷(見國際專利申請?zhí)朩O93/19059)(1.5g，4.78mmol)和3-羥基哌啶(1.9g，4摩爾當量)的混合物加熱16小時。將混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間分配。分離兩層并用另一部分乙酸乙酯(100ml)提取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層。將溶液過濾，在減壓下從濾液中除掉溶劑并通過在硅膠上柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)洗脫來純化粗品，得到標題化合物(1.4g)。TLCRf＝0.3(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.5-1.85(m，6H)，2.15-2.45(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25-3.95(m，4H)ppm.制備703-(3-羥基哌啶基)氮雜環(huán)丁烷的二三氟乙酸鹽在0℃和氮氣下，向制備69化合物(1.4g，5.8mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中滴加三氟乙酸(5ml)。然后讓混合物的溫度升至室溫并攪拌1小時。在減壓下將混合物濃縮，用乙醚洗滌產(chǎn)生的樹膠，然后用乙醚研制并過濾，得到標題化合物的白色固體(1.2g)。FoundC，37.32；H，4.73；N，7.03.C8H16N2O.2OF3CO2HrequiresC，37.51；H，4.72；N，7.29％.制備71-76按照類似制備69的方法，使用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰基氧基氮雜環(huán)丁烷和適宜的胺作為起始物質(zhì)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物腳注1、在處理中，將反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下除掉過量的哌嗪。粗品可直接使用。制備77-89按照類似制備70的方法，使用適宜的氮雜環(huán)丁烷衍生物作為起始物質(zhì)(見制備71，72，74，76，90，170和172-178)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物腳注1、制備三氟乙酸鹽。2、制備二三氟乙酸鹽。3、在處理時，最終使用乙酸乙酯研制。制備901-(叔丁氧基羰基)-3-(2-氧代嗎啉代)氮雜環(huán)丁烷在室溫和氮氣下，向攪拌下的氫化鈉(60％w/w的礦物油分散體，0.29g，1摩爾當量)在甲苯(20ml)的懸浮液中分次滴加制備75化合物(1.57g，1摩爾當量)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。用15分鐘的時間加入氯鹽酸乙酯(0.78ml，1摩爾當量)在室溫下，將反應(yīng)物再攪拌1小時，然后加熱回流90分鐘。將溶液冷卻，用乙酸乙酯(20ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層。在減壓下除掉有機溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(4∶96，體積比)洗脫，得到標題化合物(0.8g)。TLCRf＝0.23(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，4∶96，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，9H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，4H)，4.1-4.2(m，4H)，5.2-5.4(m，1H)ppm.制備911-二苯基甲基-3-(2，6-二甲基哌啶基)氮雜環(huán)丁烷在110℃和氮氣下，將1-二苯基甲基-3-甲磺?；趸s環(huán)丁烷(見制備54)(2g，1摩爾當量)和2，6-二甲基哌啶(6.79ml，3摩爾當量)一起加熱6小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(60ml)并用乙酸乙酯(3×40ml)提取混合物。用硫酸鎂干燥合并的有機提取液。在減壓下除掉有機溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)洗脫來純化殘渣。得到標題化合物(0.48g)。TLCRf＝0.39(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝335(m+1)+.FoundC，80.29；H，9.00；N，8.14.C23H30N20.125CH2Cl2requiresC，80.48；H，8.84；N，8.12％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.0(s，6H)，1.4-1.8(m，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.35-3.4(m，2H)，3.7(s，1H)，4.4(s，1H)，7.1-7.4(m，10H)ppm.制備92和93按照制備91所使用的類似的方法，使用1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮雜環(huán)丁烷和適宜的胺作為起始物質(zhì)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物制備941-二苯基甲基-3-(哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷將1-二苯基甲基-3-甲磺?；趸s環(huán)丁烷(見制備54)(1.5g1摩爾當量)，哌啶(0.6g，1.5摩爾當量)和碳酸鉀(1.31g，2摩爾當量)在乙腈(20ml)中的混合物加熱回流4小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水并用乙酸乙酯(2×40ml)提取混合物，合并有機提取液并用硫酸鎂干燥。在減壓下除掉有機溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，體積比)洗脫，得到標題化合物(0.65g)。TLCRf＝0.5(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝307(m+1)+.FoundC，81.50；H，8.51；N，9，02.C21H26N2.0.06CH2Cl2requiresC，81.14；H，8.45；N，8.99％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.5(m，2H)，1.5-1.6(m，5H)，2.1-2.3(m，4H)，2.9-3.0(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.4(s，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.35-7.5(m，4H)ppm.制備95-106按照制備94所使用的類似的方法，使用1-二苯基甲基-3-甲磺?；趸s環(huán)丁烷和適宜的胺作為起始物質(zhì)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物(其中Ph＝苯基)腳注1、使用高嗎啉(homomorphoine)鹽酸鹽(見制備127)作為胺起始物質(zhì)。2、在加熱回流前，用甲基嗎啉將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至9。制備1073-(哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷的二鹽酸鹽在0℃和氮氣下，向制備94化合物(0.64g)在無水二氯甲烷(7ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.3ml，1摩爾當量)并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在減壓下除掉溶劑并將殘渣溶解在甲醇(10ml)中，加熱回流45分鐘。在減壓下除掉溶劑并用乙醚將得到的樹膠研制，得到標題化合物的米色粉末(0.14g)。LRMSm/z＝141(m+1)+.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.3-1.4(m，1H)，1.7-1.9(m，5H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，4.1-4.2(m，3H)，4.4-4.6(m，2H)，9.15(s，br，1H)，9.7(s，br，1H)，12.0(s，br，1H)ppm.制備108-119按照制備107所使用的類似的方法，使用適宜的氮雜環(huán)丁烷作為起始物質(zhì)(見制備91，92，95，96，98-103，104和120)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物腳注1、得到二鹽酸鹽。2、得到鹽酸鹽。制備1201-二苯基甲基-3-(N-〕2-甲氧基乙基〔-N-甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷在0℃和氮氣下，向制備93化合物(0.85g，1摩爾當量)在四氫呋喃(12ml)的溶液中加入60％w/w氫化鈉的油懸浮液(0.126g，1.1摩爾當量)并在室溫下，將反應(yīng)物攪拌2小時。然后向混合物中加入碘代甲烷(0.448個1.1摩爾當量)并將反應(yīng)物再攪拌2小時。在減壓下除掉部分溶劑(10ml)，然后加入碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)并用乙酸乙酯(3×35ml)提取混合物，用硫酸鎂干燥合并的有機提取液。在減壓下除掉溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(4∶96，體積比)洗脫來純化殘渣，得到標題化合物(0.64g)。TLCRf＝0.3(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，4∶96，體積比)。LRMSm/z＝311(m+1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(s，3H)，2.4(t，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.3(s，3H)，3.4-3.45(m，4H)，4.4(s，1H)，7.15-7.3(m，6H)，7.4-7.45(m，4H)ppm.制備1213-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽將制備97化合物(1.471g，1摩爾當量)溶解在1M鹽酸水溶液(4ml)，乙醇(16.6ml)和10％含鈀碳(14.7mg)的混合物中。在345kPa(50psi)氫氣壓下，將混合物攪拌16小時。濾掉催化劑并在減壓下除掉溶劑，通過與乙醇共沸除掉最后痕量的水，得到標題化合物的米色固體(0.83g)，該固體無需進一步純化即可使用。TLCRf＝0.84(硅膠，乙酸乙酯∶己烷，1∶2，體積比)。LRMSm/z＝242(m+1)+.FoundC，50.30；H，8.33；N，14.39.C12H23N3O2.HCl.0.5H2OrequiresC，50.25；H，8.79；N，14.65％.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.4(s，9H)，2.3-2.5(m，4H)，3.4-3.5(m，6H)，3.9-4.2(m，4H)，9.7(s，br，1H)ppm.制備1224-乙?；?1-(叔丁氧基羰基)哌嗪在0℃和氮氣下，向N-叔丁氧基羰基哌嗪(7g，1摩爾當量)在二氯甲烷(140ml9的溶液中加入三乙胺(6.29ml，1.2摩爾當量)，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌并滴加乙酰氯(3.21ml，1.2摩爾當量)。將混合物攪拌24小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥有機層。在減壓下除掉有機溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19，體積比)洗脫來純化殘渣，得到標題化合物(8.19g)。TLCRf＝0.33(硅膠，甲醇∶乙酸乙酯，1∶19，體積比)。LRMSm/z＝229(m+1)+.FoundC，57.83；H，8.83；N，12.27.C11H20N2O3requiresC，57.87；H，8.92；N，12.14％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，9H)，2.1(s，3H)，3.3-3.4(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)ppm.制備123N-乙?；哙喝宜猁}在0℃和氮氣下，向制備122化合物(8.2g，1摩爾當量)在二氯甲烷(78ml)的溶液中加入三氟乙酸(39ml)。然后讓混合物的溫度升至室溫并攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑蒸發(fā)并將得到的油與二氯甲烷(30ml)共沸，得到標題化合物(11.7g)。LRMSm/z＝129(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，8.8-9.0(s，br，2H)ppm.制備124吡喃-4-酮肟向鹽酸羥胺(60.53g，4摩爾當量)在水(240ml)的溶液(240ml)中，小心地加入3.6M氫氧化鈉溶液(240ml)。用5分鐘的時間加入吡喃-4-酮(20g，1摩爾當量)。將混合物加熱回流1.5小時，冷卻然后在室溫下攪拌18小時。用二氯甲烷(4×50ml)提取反應(yīng)混合物比用硫酸鎂干燥合并的提取液，在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物的白色固體(18.86g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.4(t，2H)，2.7(t，2H)，3.7-3.9(m，4H)，7.35(s，1H)ppm.制備125高嗎啉-5-酮在氮氣下，用5分鐘的時間向甲磺酸(228.8ml，27摩爾當量)中滴加五氧化磷(37.72g，2摩爾當量)。在室溫下將溶液攪拌2小時，然后用10分鐘的時間滴加吡喃-4-酮肟(見制備124)(14.97g，1摩爾當量)。將混合物緩慢加熱至100℃并在該溫度下攪拌1小時。然后在該溫度下進一步攪拌18小時。將混合物緩慢加到水(500ml)中，然后滴加碳酸氫鈉直至混合物為堿性(PH9)。將混合物過濾并用二氯甲烷(3×50ml)將濾板洗滌幾次。用二氯甲烷(7×60ml)提取濾液。用硫酸鎂干燥合并的提取液，過濾并在減壓下將濾液蒸發(fā)。用乙醚研制得到的固體，得到標題化合物的白色泡沫物(2.1g)。LRMSm/z＝116(m+1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.6-2.8(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.7-3.9(m，4H)，6.2(s，br.，1H)ppm.制備1264-(叔丁氧基羰基)高嗎啉在氮氣和回流溫度下，用30分鐘的時間，向攪拌下的氫化鋰鋁(777mg，2摩爾當量)在四氫呋喃(87ml)的懸浮液中緩慢加入高嗎啉-5-酮(見制備125)(1.1g，1摩爾當量)在四氫呋喃(37ml)。將混合物加熱回流210分鐘，在室溫下冷卻并用10分鐘的時間緩慢加入1∶1v/v四氫呋喃∶水溶液(25ml)，再加入1M氫氧化鈉溶液(1.24ml)。將混合物冷卻至0℃并用15分鐘的時間加入二碳酸二叔丁基酯(2.46g，1.1摩爾當量)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。然后讓反應(yīng)物的溫度升至室溫并攪拌16小時。在劇烈攪拌下，向混合物中加入硫酸鈉(25g)。將得到的粒狀白色固體過濾并用無水二氯甲烷洗滌幾次。在減壓下將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)并將殘渣溶解在二氯甲烷(50ml)中。用硫酸鎂干燥溶液，過濾并在減壓下蒸發(fā)濾液，得到油。通過在硅膠上閃式柱層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1，體積比)洗脫來純化該油，得到標題化合物(1.7g)。TLCRf＝0.5(硅膠，乙酸乙酯∶己烷，1∶1，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(s，9H)，1.8-2.0(m，2H)，3.45-3.6(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)ppm.制備127高嗎啉鹽酸鹽將制備26化合物(1.7g)溶解在乙酸乙酯(51ml)中，并將溶液冷卻至0℃。將無水氯化氫的氣泡通入該混合物中30分鐘，并將反應(yīng)物再攪拌30分鐘。然后將氮氣的氣泡子通入該溶液中16小時。在此過程中產(chǎn)生白色的固體沉淀，將其過濾并用冷的乙酸乙酯(5ml)洗滌。然后在減壓下干燥該白色固體4小時，得到標題化合物(0.92g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.25-2.4(m，2H)，3.25-3.45(m，4H)，3.9(t，2H)，3.95-4.0(m，2H)，9.75(s，br，2H)ppm.制備1284-芐氧基羰基硫代嗎啉在0℃和氮氣下，用15分鐘的時間，向硫代嗎啉(5g，1摩爾當量)和三乙胺(5.4g，1.1摩爾當量)在二氯甲烷(200ml)的溶液中緩慢加入氯甲酸芐酯(8.68g，1.05摩爾當量)。然后讓反應(yīng)物的溫度升至室溫并攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)物。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并在減壓下除掉溶劑。通過在硅膠上閃式柱層析，用二氯甲烷洗脫來純化殘渣，得到標題化合物(10g)。TLCRf＝0.3(硅膠，二氯甲烷)。FoundC，59.24；H，6.49；N，5.78.C12H15NO2SrequiresC，59.12；H，6.23N，5.70％.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.5-2.75(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，5.15(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.制備1294-芐氧基羰基硫代嗎啉-1，1-二氧化物在氮氣下，向4-芐氧基羰基硫代嗎啉(見制備128)(4.11g，1摩爾當量)在二氯甲烷(240ml)的溶液中加入間-氯過苯甲酸(11.96g，2.2摩爾當量)并在室溫下將反應(yīng)物攪拌16小時。將產(chǎn)生的固體過濾并用飽和的碳酸鈉溶液洗滌濾液。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干。然后通過在硅膠上閃式柱層析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，體積比)來純化產(chǎn)生的固體，得到標題化合物(0.83g)。TLCRf＝0.75(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶19，體積比)。FoundC，53.21；H，5.68；N，5.14.C12H15NO4SrequiresC，53.51；H，5.61N，5.20％.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.9-3.1(m，4H)，3.9-4.05(m，4H)，5.15(s，2H)，7.35-7.5(m，5H)ppm.制備130硫代嗎啉-1，1-二氧化物將制備129化合物(3.5g，1摩爾當量)溶解在甲醇(120ml)中并加入含鈀碳(0.4g)。然后在1大氣壓氮下，將混合物攪拌4.5小時。將催化劑濾掉并在減壓下除掉溶劑，通過與二氯甲烷共沸除掉最終痕量的甲醇。由此得到標題化合物的油，該油無需進一步純化即可使用(1.6g)。TLCRf＝0.3(硅膠，氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷，1∶10∶90，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.95-3.05(m，4H)，3.35-3.45(m，5H)ppm.LRMSm/z＝136(m+1)+.制備1311-(叔丁氧基羰基)-4-甲磺酰基哌嗪在0℃和氮氣下，向1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(7g，1摩爾當量)在二氯甲烷(ml)的溶液中加入三乙胺(6.29ml，1.2摩爾當量)。將混合物劇烈攪拌并同時滴加甲磺酰氯(3.49ml，1.2摩爾當量)。將混合物攪拌24小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌反應(yīng)混合物并用硫酸鎂干燥有機層。在減壓下除掉有機溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2，體積比9洗脫來純化殘渣，得到標題化合物(6.93g)。TLCRf＝0.37(硅膠，乙酸乙酯∶己烷，1∶2，體積比)。LRMSm/z＝282(m＋NH4)+.FoundC，45.25；H，7.68；N，10.49.C10H20N2SO4requiresC，45.43；H，7.63；N，10.60％.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，9H)，2.8(s，3H)，3.15-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，4H)ppm.制備1321-甲磺酰基哌嗪三氟乙酸鹽在0℃和氮氣下，向制備131化合物(6.9g，1摩爾當量)在二氯甲烷(78ml)的溶液中加入三氟乙酸(28ml)。讓混合物的溫度升至室溫并攪拌30分鐘。在減壓下除掉溶劑并將得到的油與二氯甲烷(30ml)共沸。用乙醚(10ml)研制產(chǎn)生的樹膠，得到標題化合物的白色固體(7g)。LRMSm/z＝164(m)+.FoundC，30.10；H，4.80；N，10.00.C5H12N2SO2.CF3CO2HrequiresC，30.21；H，4.71；N，10.07％.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.9(s，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.3-3.4(m，4H)，9.0-9.2(s，br，2H)ppm.制備1331-二苯基甲基-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷將制備54化合物(1.5g，1摩爾當量)，N，N-二異丙基乙胺(7.4ml，9摩爾當量)和1-甲磺?；哙?見制備113)(1.97g，1.5摩爾當量)在乙腈(20ml)中的溶液攪拌并加熱回流18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(45ml)并用乙酸乙酯(3×60ml)提取混合物。合并有機提取液并用硫酸鎂干燥。在減壓下除掉有機溶劑并通過在硅膠上閃式柱層析，先用乙醚，再用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9，體積比)洗脫來純化殘渣，得到標題化合物(0.38g)。TLCRf＝0.51(硅膠，甲醇∶乙酸乙酯，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝350(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3-2.4(m，4H)，2.7(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.2-3.3(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，4.4(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.4-7.5(m，4H)ppm.制備1343-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷的二鹽酸鹽在0℃下，向制備133化合物(0.350g，1摩爾當量)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.15ml，1.5摩爾當量)并將反應(yīng)物攪拌24小時。在減壓下除掉溶劑并將殘渣溶解在甲醇(10ml)中并加熱回流1小時。用飽和氯化氫的乙醚溶液將混合物調(diào)至PH3并過濾。在減壓下將濾液蒸發(fā)至干并用乙醚(5ml)研制產(chǎn)生的樹膠，得到標題化合物的白色固體(0.12g)。LRMSm/z＝219(m)+。制備135橋-3-乙酰氧基-8-甲基-氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛烷在室溫和氮氣下，將托品(10g)，乙酸酐(20ml)和吡啶(1ml)的混合物攪拌20小時。將混合物傾到冰上，加入4滴濃鹽酸并將溶液放置30分鐘。在減壓下除掉部分溶劑并將飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之間分配。分離兩層并進一步用乙酸乙酯(2×50ml)提取水層。合并有機提取液并干燥(MgSO4)。在減壓下除掉溶劑，得到標題化合物(4g)。TLCRf＝0.2(硅膠，氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷，1∶9∶90，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6-1.7(m，2H)，1.9-2.2(m，7H)，2.05-2.15(m，2H)，2.25(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，5.1(t，1H)ppm.制備136橋-3-乙酰氧基-8-氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛烷鹽酸鹽在0℃和氮氣下，將制備135化合物(3.8g，1摩爾當量)在無水1，2-二氯乙烷(40ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(2.37ml，1摩爾當量)并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在減壓下除掉溶劑并將殘渣溶解在甲醇(50ml)中并加熱回流1小時。在減壓下除掉溶劑并用乙醚(10ml)和乙酸乙酯(5ml)研制產(chǎn)生的樹膠，得到標題化合物的黃色粉末(3.7g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.8-2.4(m，11H)，3.8-4.0(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，8.9-9.4(m，2H)ppm.制備1375(S)-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4二氯苯基)-5-甲?；谆?2-哌啶酮在-78℃和氮氣下，以50ml/min的速度，向制備141化合物(0.763g，1摩爾當量)在甲醇(24ml)的溶液中通入臭氧氣泡(用1.5A的電荷，從氧中產(chǎn)生臭氧)30分鐘。然后，將電流(ampage)降低到0并以50ml/min的速度向反應(yīng)物中通入氧氣泡2分鐘。停止供氧并向反應(yīng)混合物中通入氮氣泡20分鐘。然后小心地滴加二甲硫(1.7ml，10摩爾當量)在甲醇(3.5ml)中的溶液并讓反應(yīng)物的溫度經(jīng)18小時升至室溫。在減壓下除掉溶劑并將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)之間分配。分離有機層并進一步用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相。然后合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下將濾液蒸發(fā)至干，得到標題化合物(0.69g)，該化合物無需進一步純化即可使用。TLCRf＝0.31(硅膠，乙酸乙酯)。LRMSm/z＝340(m)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，1.0-1.15(m，1H)，2.0-2.25(m，2H)，2.3-2.45(m，1H)，2.6-2.8(m，1H)，2.9-3.05(m，1H)，31-3.2(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.3-7.5(m，2H)，9.5(s，1H)ppm.制備138-140按照類似制備137的方法，使用適宜的烯丙基哌啶酮作為起始物質(zhì)(見制備142-144)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物腳注1、通過閃式柱層析，用乙酸乙酯∶己烷(60∶40-100∶0，體積比)的溶劑梯度洗脫來純化。制備1415(S)-5-烯丙基-1-環(huán)丙基甲基-5-(3，4二氯苯基)-2-哌啶酮在氮氣下將氫氧化鉀(0.78g，1摩爾當量)分次滴加到二甲基亞砜中并在室溫下將混合物攪拌15小時。向該溶液中加入制備145化合物(0.982g，1摩爾當量)和環(huán)丙基甲基溴(0.37ml，1.1摩爾當量)在二甲基亞砜(20ml)中的溶液，在室溫下將混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之間分配并除掉水層。用水(3×20ml)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干。通過在硅膠上閃式柱層析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，體積比)洗脫來純化產(chǎn)生的樹膠，得到標題化合物(0.763g)。TLCRf＝0.33(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶19，體積比)。LRMSm/z＝338(m)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.2-0.4(m，2H)，0.5-0.7(m，2H)，1.0-1.15(m，1H)，2.0-2.25(m，3H)，2.3-2.6(m，3H)，3.1-3.25(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，5.0-5.05(m，2H)，5.2-5.5(m，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)ppm.制備142-144按照類似制備141的方法，使用相同的哌啶酮和適宜的溴-或?qū)?甲苯磺?；趸溚闊N衍生物作為起始物質(zhì)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物腳注1、用溴代烷烴作為起始物質(zhì)。2、用對-甲苯磺?；趸溚闊N衍生物作為起始物質(zhì)。制備1455(S)-5-烯丙基-5-(3，4二氯苯基)-2(1H)-哌啶酮將制備146化合物(120mg)在甲醇(5ml)中的溶液與濃硫酸(0.4ml)一起加熱回流24小時。將反應(yīng)物用水(5ml)稀釋并用碳酸鈉堿化。用乙酸乙酯(2×10ml)提取溶液。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并在減壓下將濾液蒸發(fā)至干。將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-93∶7-95∶5，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(10mg)。TLCRf＝0.4(硅膠，二氯甲烷∶甲醇，95∶5，體積比)。LRMSm/z＝284(m＋1)+.[α]58925＝31.2°(c＝0.00125).1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0-2.2(m，3H)，2.3-2.5(m，2H)，2.5-2.6(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(d，1H)，4.9-5.05(m，2H)，5.25-5.4(m，1H)，6.0(s，br，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)ppm.制備1462-(3-(S)-3-氨基甲基-3-(3，4-二氯苯基)己-5-烯-1-基)-4-(S)-4-異丙基惡唑啉鹽酸鹽在氮氣和0℃下，用1小時的時間，將制備147化合物(1g，1摩爾當量)在乙醚(200ml)中的溶液滴加到攪拌下的氫化鋰鋁(3.7g，1摩爾當量)在乙醚(200ml)的懸浮液中。在0℃下，將反應(yīng)物攪拌1小時。加入水(3.7ml)，然后加入15％w/w氫氧化鈉水溶液(3.7ml)，再加入水(11.1ml)。堿化混合物攪拌15分鐘，過濾并在減壓下將濾液蒸發(fā)至干，得到油，放置18小時后得到膠凝狀的樹膠。將該樹膠在乙酸乙酯(200ml)和2N鹽酸水溶液(100ml)之間分配。分離有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下從濾液中蒸發(fā)掉溶劑。將得到的固體在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-95∶5-90∶10，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(21，4g)。LRMSm/z＝369(m)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.7-0.8(m，3H)，0.9-1.0(m，3H)，1.6-1.8(m，1H)，1.95-2.2(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)，2.4-2.55(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.6-4.0(m，3H)，4.9-5.1(m，2H)，5.3-5.45(m，1H)，7.1(d，1H)，7.3-7.7(m，2H)，8.9(d，br，1H)，9.4(d，br，1H)，10.1(s，br，1H)ppm.制備1472-(3(S)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)己-5-烯-1-基)-4(S)-4-異丙基惡唑啉在Dean-Stark條件下，將制備148化合物(3g，1摩爾當量)和S-valinol(1.04g，1摩爾當量)在甲苯(30ml)中的溶液加熱回流18小時。然后加入更多的甲苯并進一步將反應(yīng)物加熱回流48小時。通過在減壓下蒸發(fā)除掉甲苯并將殘渣在硅膠上層析，用己烷∶乙醚(100∶0-80∶20-60∶40，體積比)的溶劑梯度洗脫，得到標題化合物(1g)。LRMSm/z＝365(m)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.8(d，3H)，0.95(m，3H)，1.6-1.8(m，1H)，2.05-2.3(m，2H)，2.4-2.55(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.15-4.2(m，1H)，5.1-5.2(m，2H)，5.5-5.7(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.制備1484(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸向攪拌下的制備149化合物(5.5g)在二氯甲烷(100ml)的溶液中加入1N的鹽酸水溶液(100ml)。除掉水層并用1N鹽酸水溶液(70ml)洗滌有機相。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并在減壓下將濾液蒸發(fā)至干，得到標題化合物(3.6g)。LRMSm/z＝316(m＋NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15-2.8(m，6H)，5.1-5.25(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.制備1494(S)-4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺鹽向制備150化合物(16g)在乙酸乙酯(50ml)的溶液中加入R-(+)-1-(1-萘基)乙胺(4.8g)。在室溫下，將溶液攪拌30分鐘并在減壓下除掉溶劑，得到樹膠。將該樹膠部分溶解在己烷∶乙醚(4∶1，體積比，150ml)中并摩擦燒瓶側(cè)壁，產(chǎn)生結(jié)晶。將得到的白色固體過濾并從乙酸乙酯中重結(jié)晶3次，得到標題化合物(4.9g)。m.p.153-154℃.58925-7.1°(c＝0.0012).1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(d，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.25-2.5(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，3.8-4.1(s，br，3H)，5.0-5.2(m，3H)，5.5-5.7(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)ppm.制備1504-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚-6-烯酸在氮氣和-10℃下，用3小時的時間，向攪拌下的60％w/w氫化鈉油分散體(231g)在四氫呋喃(17升)的懸浮液中滴加3-溴丙酸(806.5g)在四氫呋喃(6升)中的溶液。用22小時的時間，讓反應(yīng)物的溫度升至室溫。然后將反應(yīng)物的溫度冷卻至-10℃。同時，在氮氣和-10℃下，用2小時的時間，將制備151化合物(1633.5g)在四氫呋喃(2.5升)中的溶液滴加到攪拌下的60％w/w氫化鈉油分散體(221g)在四氫呋喃(2.5升)的懸浮液(2.5升)中。加完后，用18小時的時間，將第二個反應(yīng)物的溫度升至室溫。然后將該反應(yīng)物冷卻至-10℃并用3小時的時間，引到上述3-溴丙酸鈉鹽混合物中。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱5小時。然后將反應(yīng)物冷卻，傾入水(8升)中并用碳酸氫鈉水溶液堿化至PH9.3。用二氯甲烷(5×2升)洗滌該混合物并用濃鹽酸酸化水相至PH1.0。用二氯甲烷(4×2.5升)提取水溶液并合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下將濾液濃縮，得到黃色的油。然后用己烷(1.5升)研制該油，得到標題化合物的米色固體(1155.3g)，該固體無需進一步轉(zhuǎn)化即可使用。TLCRf＝0.42(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝316(m＋NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15-2.8(m，6H)，5.1-5.25(m，2H)，5.55-5.7(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.制備1512-(3，4二氯苯基)戊-4-烯腈在室溫下，向3，4-二氯苯基乙腈(800g，4.3mol.)在環(huán)己烷(16升)的溶液中小心地加入氫氧化鈉水溶液(在8升水中含有1600g氫氧化鈉)。該加入引起反應(yīng)溫度升高至50℃。然后加入烯丙基溴(572g，1.1摩爾當量)和氯化四丁銨水合物(40g，0.03摩爾當量)并在50℃下將反應(yīng)物攪拌1小時。除掉水相并用水(10升)洗滌有機層。在減壓下通過硅膠(1kg)過濾有機相，得到黃色濾液。在減壓下從濾液中除掉溶劑，得到純度為70％的標題化合物的油(960g)，該油無需進一步純化即可使用。TLCRf＝0.71(二氧化硅，乙醚∶己烷，1∶1，體積比)。LRMSm/z＝226(m)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝2.6-2.75(m，2H)，3.85(t，1H)，5.1-5.25(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)ppm.制備1521-(叔丁氧基羰基)-3-(哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷甲磺酸酯將哌嗪(149.2g，8mol.equiv.)加熱溶解，然后加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷(見國際專利申請公開號WO93/19059)(54.5g，217mol)。在115℃溫度下，將混合物加熱24小時。冷卻反應(yīng)物并減壓除去過量的哌嗪。通過閃式柱層析，在硅膠上使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，體積比)作為洗脫劑來純化殘渣而獲得標題化合物(51g)。LRMSm/z＝242(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，9H)，2.5-2.6(m，4H)，3.1-3.25(m，5H)，3.7-3.8(m，2H)，3.9-3.95(m，2H)，4.6(br.s，1H)ppm.制備1533-(4-氨基磺?；哙?1-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷將制備152的化合物(50g，132.6mmol)和硫酰胺(88g，6.9摩爾當量)的1，4-二惡烷(1300ml)溶液加熱回流55小時。冷卻該溶液并減壓除去溶劑。通過閃式柱層析，在硅膠上使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，體積比)作為洗脫劑來純化殘渣而獲得標題化合物(50g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，2.4-2.5(m，4H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.3(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，3.85-3.9(m，2H)，4.3(br.s，2H)ppm.制備1543-(4-氨基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷二三氟乙酸鹽將三氟乙酸(3ml，35摩爾當量)緩慢加入在0℃氮氣環(huán)境中的制備153化合物(364mg，1.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中并允許反應(yīng)混合物溫熱到室溫超過2小時。然后減壓除去溶劑并用二氯甲烷共沸蒸餾殘渣(3×10ml)。用乙醚研制所得油狀物而獲得標題化合物(379mg)，該化合物可不用進一步純化直接使用。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.4-2.6(m，4H)，2.95-3.15(m，4H)，3.35-3.5(m，1H)，3.8-4.1(m，4H)，6.6-6.8(m，2H)，8.6-8.85(m，3H)ppm.制備1551，1-二環(huán)丙基乙烯將叔丁氧化鉀(42g，3摩爾當量)的二甲基亞砜(200ml)溶液在15分鐘中滴加到氮氣環(huán)境中的攪拌的甲基三苯基膦溴化物(133.5g，3摩爾當量)的二甲基亞砜(200ml)混懸液中。加入二環(huán)丙基酮(13.8g，0.125mol.)并將溶液在60℃下加熱1小時，然后在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)物傾入20％W/W氯化鈉水溶液(900ml)中并加入冰(200g)。用乙醚(2L)提取混合物并用水(2×1.5L)洗滌有機提取物，用無水硫酸鎂干燥并過濾。然后減壓除去濾液中的溶劑并將殘渣與乙醚(50ml)和己烷(50ml)一起振搖。過濾混合物并減壓除去濾液中的溶劑，然后將殘雜與己烷∶乙醚(50ml，9∶1，體積比)的混合物一起振搖。過濾混合物并減壓除去濾液中的溶劑而得到標題化合物(4.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55-0.7(m，8H)，1.3-1.45(m，2H)，4.6(s，2H)ppm.制備1562，2-二環(huán)丙基乙醇將9-硼二環(huán)〔3，3，1〕壬烷(18.5ml的0.5M四氫呋喃溶液，1摩爾當量)加到氮氣環(huán)境下的制備155化合物(1g，9.24mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中并將該溶液攪拌18小時。加入氫氧化鈉(3.08ml的3M水溶液，1摩爾當量)，然后再加入乙醇(5ml)。將反應(yīng)物冷卻到5℃并加入過氧化氫(3.14ml的30％W/W水溶液，3摩爾當量)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時。在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配反應(yīng)物，分出有機層并用無水硫酸鎂干燥。過濾溶液并減壓除去濾液中的溶劑而獲得油狀物，將它在硅膠上進行色譜層析，用乙醚∶己烷(2∶1，體積比)洗脫，得到標題化合物(160mg)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1-0.35(m，4H)，0.4-0.55(m，4H)，0.6-0.8(m，2H)，1.65(t，1H)，3.7(t，2H)ppm.制備1572-甲磺?；趸一h(huán)丙烷除了使用1.2摩爾當量的三乙胺和1.3摩爾當量的甲磺酰氯外，采用類似于制備13的方法來制備標題化合物。LRMSm/z＝182(m＋NH4)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1-0.15(m，2H)，0.5-0.55(m，2H)，0.7-0.8(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，3.00(s，3H)，4.25-4.3(m，2H)ppm.制備1582，2-二環(huán)丙烷-1-甲磺?；趸彝樵?℃的氮氣環(huán)境下，向制備156化合物(1g，7.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(1.32ml，1.2摩爾當量)，然后加入甲磺酰氯(0.67ml，1.1摩爾當量)，并將反應(yīng)物攪拌2小時。減壓濃縮該溶液并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配殘渣。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去濾液中的溶劑。將殘雜在硅膠上進行色譜層析，用乙醚∶己烷(2∶1，體積比)洗脫，得到標題化合物(1.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1-0.15(m，4H)，0.2-0.3(m，5H)，0.35-0.4(m，2H)，3.0(s，3H)，4.15(d，2H)ppm.制備159N-甲基氨磺酰氯在氮氣環(huán)境下，向磺酰氯(35.7ml，3摩爾當量)的乙腈(30ml)溶液中加入鹽酸甲基胺(10g，148mmol)，然后加入乙腈(30ml)。將反應(yīng)物加熱回流20小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫并減壓濃縮混合物，得到標題化合物(20.51g)，不用進一步純化即可使用。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.0(d，3H)，5.7(s，br.，1H)ppm.制備160和161使用磺酰氯和合適的胺，通過類似于制備159的方法來制備下列表中所制備162叔丁基6-溴己酸酯在-78℃溫度下，將發(fā)煙硫酸(0.5ml)加到6-溴己酸(9g，0.046mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，再滴加液體異丁烯(50ml)。允許反應(yīng)物溫熱到室溫并攪拌18小時。將混合物傾入冰冷卻的飽和碳酸鈉水溶液中。用二氯甲烷(2×40ml)提取混合物，并用鹽水(40ml)洗滌合并的提取物。用硫酸鎂干燥有機層。過濾混合物并減壓除去濾液中的溶劑而得到黃色油狀的標題化合物，不用進一步純化即可使用。TCLRf＝0.25(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝267.8(m＋18)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-1.45(m，11H)，1.45-1.6(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.15(t，2H)，3.35(t，2H)ppm.制備1634-(2-苯并惡唑基)哌啶攪拌下，將2-氨基苯酚(20g，183mmol)、異哌啶甲酸(isonipecoticacid，23.7g，1摩爾當量)和多磷酸(50ml)一起加熱2小時。冷卻反應(yīng)混合物，傾入冰上(400g)并加入固體氫氧化鈉(85g)直到溶液達到PH8。濾出固體，在水(500ml)中成漿并過濾而獲得標題化合物(4.5g)。通過用二氯甲烷(4×200ml)提取上述濾液再一次收獲標題化合物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機提取物，過濾并減壓除去濾液中的溶劑而得到標題化合物(9g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.9-2.1(m，3H)，2.15-2.3(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，3H)，7.3-7.35(m，2H)，7.5-7.55(m，1H)，7.7-7.75(m，1H)ppm.制備1641-芐基-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶在0℃下，將二叔丁基二碳酸酯(12.6g，1.1摩爾當量)加到4-氨基-1-芐基哌啶(10g，53mmol)的二氯甲烷溶液中并在室溫下將混合物攪拌16小時。用2％W/W碳酸氫鈉水溶液(300ml)洗滌粗反應(yīng)混合物，用無水硫酸鎂干燥并過濾溶液。減壓除去濾液中的溶劑而獲得米色固體，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，體積比)洗脫進行柱層析來純化該固體而獲得標題化合物(13.1g)。TLCRf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇，95∶5，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.5(m，11H)，1.85-1.95(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.75-2.8(m，2H)，3.4-3.5(m，3H)，4.4(s，br.，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm.制備1654-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶將10％W/W披鈀碳(0.6g)加到制備164化合物(13.1g，45.1mmol)的乙醇(135ml)溶液中并在氫氣環(huán)境中414kPa(60p.s.i.)壓力下，將混合物攪拌16小時。此后，加入另外0.6g催化劑并在氫氣環(huán)境中414kPa(60p.s.i.)壓力下，將混合物再攪拌72小時。然后通過纖維素助濾器過濾并減壓濃縮濾液而獲得固體。用乙醚研制，過濾并在減壓下干燥所得固體，獲得標題化合物(8.1g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.3(m，2H)，1.35-1.5(m，10H)，1.9-1.95(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.5(s，br.，1H)，4.4(s，br.，1H)ppm.制備1661-芐基氧基羰基-4-羥基哌啶在0℃氮氣環(huán)境下，氯甲酸芐基酯(7.7ml，1.3摩爾當量)緩慢加入4-羥基哌啶(4.2g，41mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，再加入三乙胺(6.94ml，1.2摩爾當量)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌15小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)洗滌反應(yīng)物并用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并將濾液減壓蒸發(fā)至干。通過在硅膠上用甲醇∶二氯甲烷(1∶20，體積比)洗脫進行閃式柱層析，對粗產(chǎn)品進行純化，獲得標題化合物(9.24g)。TLCRf＝0.68(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶10，體積比)。LRMSm/z＝236(m＋1)+1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.55(m，2H)，1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，5.15(s，2H)，7.35(s，5H)ppm.制備1671-芐基氧基羰基-(4-叔丁基氧基)哌啶在0℃氮氣中，將t-butyltrichloroacetimidate(14.1ml，2摩爾當量)和醚合三氟化硼(0.8ml，0.16摩爾當量)制備166化合物(9.24g)的環(huán)己烷∶二氯甲烷(120ml，3∶1，體積比)溶液中。允許反應(yīng)物溫熱到室溫并攪拌48小時。減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)物中的溶劑。將反應(yīng)物加到乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌。用乙酸乙酯(2×30ml)提取水層。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并將濾液減壓蒸發(fā)至干。通過在硅膠上用甲醇∶二氯甲烷(3∶97，體積比)洗脫進行閃式柱層析，對殘渣進行純化，在硅膠上用甲醇∶二氯甲烷(1∶5，體積比)洗脫進行第二次閃式柱層析。獲得標題化合物(9g)。TLCRf＝0.56(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶20，體積比)。LRMSm/z＝292(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(s，9H)，1.4-1.55(m，2H)，1.65-1.8(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，3.6-3.7(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，5.15(s，2H)，7.4(s，5H)ppm.制備1684-(叔丁基氧基)哌啶將制備167化合物(8.41g，28.8mmol)溶于乙醇(100ml)并加入10％W/W披鈀碳(0.34g)。在氫氣環(huán)境中414kPa(60p.s.i.)壓力下，將混合物攪拌24小時。濾出催化劑并減壓除去濾液中的溶劑。通過在硅膠上用濃氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶89，體積比)進行柱層析來純化所得油狀物，獲得標題化合物(2.48g)。TCLRf＝0.23(硅膠，濃氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶89，體積比)。LRMSm/z＝158(m＋1)+。制備1691-(叔丁基氧基羰基)-3-(1-哌嗪基)氮雜環(huán)丁烷將哌嗪(23.69g，8摩爾當量)熔化并加入1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺?；趸s環(huán)丁烷(見國際專利申請公開WO93/19059)(8.64g，34.4mmol)。在氮氣下，將混合物在120℃加熱15小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫并減壓除去過量的哌嗪。然后將殘渣在硅膠上使用梯度洗脫(甲醇∶二氯甲烷1∶19變?yōu)?∶4，體積比)進行色譜層析，獲得標題化合物(6.32g)。LRMSm/z＝242(m＋1)+.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.35(s，9H)，2.4-2.5(m，4H)，3.0-3.1(m，5H)，3.2-4.2(m，br.，5H)ppm.制備1701-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷將三乙胺(13.4ml)加到制備169化合物(8.06g，21.3mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中。在氮氣環(huán)境下放置溶液并冷卻到0℃。滴加甲磺酰氯(5.25ml，7.77g，3摩爾當量)30分鐘。在2.5小時內(nèi)，允許反應(yīng)物溫熱到室溫，然后再攪拌18小時。用水(3×50ml)然后用鹽水(2×30ml)洗滌反應(yīng)物。用無水硫酸鎂干燥有機層。然后將混合物過濾并減壓除去濾液中的溶劑。將殘雜在硅膠上用濃氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶89，體積比)洗脫進行色譜層析。由該色譜層析所得產(chǎn)物再一次在硅膠上用甲醇∶乙酸乙酯(1∶10，體積比)洗脫進行柱層析，獲得標題化合物(0.9g)。TCLRf＝0.6(硅膠，濃氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶89，體積比)。LRMSm/z＝320(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，9H)，2.45(t，4H)，3.8(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.2-3.3(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)ppm.制備1713-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-(叔丁基氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷在室溫下，將三乙胺(4.06ml)和苯甲酰氯(2.30ml)加到制備169化合物(3.3g)的二氯甲烷(70ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌16小時。用水(3×100ml)然后用鹽水(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并減壓除去濾液中的溶劑。將殘渣在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進行柱層析，產(chǎn)生標題化合物(2.3g)。制備1721-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲基氨基甲?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷將異氰酸甲基酯加到制備169化合物(3，3g)的二氯甲烷(70ml)溶液中并將混合物在室溫下攪拌72小時。此后，通過將氮氣吹過溶液來除去二氯甲烷。將殘渣溶于二氯甲烷(100ml)并用10％W/W碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并減壓除去濾液中的溶劑。將殘渣在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，體積比)洗脫來色譜層析，獲得標題化合物(1.8g)。LRMSm/z＝299(m＋1)+1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40(s，9H)，2.25-2.35(m，4H)，2.8-2.85(m，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.35-3.4(m，4H)，3.75-3.85(m，2H)，3.9-3.95(m，2H)，4.4(s，br.，1H)ppm.制備1731-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲基氨基磺?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷在氮氣下，將制備169化合物(500mg，2.07mmol)在乙腈(5ml)的溶液中加入三乙胺(0.43ml，1.5摩爾當量)。滴加制備159化合物(295mg，1.1摩爾當量)在乙腈(2ml)中的溶液，并在90℃下，將反應(yīng)物加熱3小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并在減壓下除掉溶劑。將殘渣在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配。分離有機層并用鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下除掉濾液中的溶劑。將殘渣在硅膠上，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，體積比)洗脫進行色譜層析，得到標題化合物(347mg)。TLCRf＝0.73(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。LRMSm/z＝335(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，9H)，2.4-2.45(m，4H)，2.7-2.75(m，3H)，3.1-3.15(m，1H)，3.25-3.3(m，4H)，3.75-3.9(m，4H)，4.15-4.2(m，1H)ppm.制備174和175按照類似制備173的方法，用相同的哌嗪起始物質(zhì)和適宜的氨磺酰氯(見制備160和161)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物制備1761-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)氮雜環(huán)丁烷在0℃和氮氣下，分兩次向制備71化合物(1g，4.12mmol)在四氫呋喃(12ml)的溶液中加入60％w/w氫化鈉的油分散體(0.198mg，1.2摩爾當量)。攪拌30分鐘后，加入碘代甲烷(0.282ml，1.1摩爾當量)并將混合物攪拌16小時。在減壓下除掉溶劑并將殘渣在乙酸乙酯(50ml)和合并碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。分離有機層不用無水硫酸鈉干燥。將混合物過濾并在減壓下除掉濾液中的溶劑，得到油。通過在硅膠上用甲醇∶二氯甲烷(3∶97，體積比)洗脫進行柱層析來純化粗品，得到標題化合物的無色油(0.84g)。TLCRf＝0.2(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，3∶97，體積比)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，9H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.35(s，3H)，3.75-3.8(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)ppm.制備177和178按照類似制備176的方法，用相同的哌嗪作為起始物質(zhì)和碘代乙烷或碘代丙烷作為烷基化劑來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物制備1793-(4-苯甲?；哙?1-基)氮雜環(huán)丁烷的二(三氟乙酸鹽)在0℃和氮氣下，向制備171化合物(2.3g)在二氯甲烷(18ml)的溶液中滴加三氟乙酸(9ml)，并在室溫下將混合物攪拌1小時。通過在減壓下蒸發(fā)小心地除掉溶劑并將殘渣與二氯甲烷(3×20ml)共沸。用乙醚(3×20ml)洗滌產(chǎn)生的油。然后加入乙酸乙酯(50ml)并通過過濾收集沉淀物并干燥，獲得標題化合物(132mg)。通過減壓濃縮濾液獲得油狀物，得到第二批標題化合物(186mg)。與乙醚和乙酸乙酯研制并經(jīng)過濾收集固體，干燥，得到標題化合物(0.32g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.3-2.45(m，4H)，3.3-3.7(m，5H)，3.8-4.05(m，5H)，7.3-7.4(m，5H)，8.65(s，br.，1H)ppm.制備1803-(4-甲氧基羰基哌啶子基)氮雜環(huán)丁烷二鹽酸鹽在0℃和氮氣下，向制備105化合物(7.5g，19.81mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(2.6ml，1.2摩爾當量)并用1小時的時間，將反應(yīng)物溫熱到室溫。然后加入甲醇(150ml)和碳酸鉀(8.2g，3摩爾當量)并將反應(yīng)物加熱回流3小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾并用甲醇型氯化氫酸化濾液至PH3。將混合物過濾，減壓蒸發(fā)掉溶劑。用乙醚(3×100ml)洗滌殘渣，然后用乙醚研制，獲得固體，濾出并干燥，產(chǎn)生標題化合物(5.1g)。LRMSm/z＝199(m＋1)+。制備1813-(4-叔丁基氧基羰基氨基哌啶子基)氮雜環(huán)丁烷雙三氟乙酸鹽在0℃和氮氣下，向制備106化合物(6.8g，16.1mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(1.91ml，1.1摩爾當量)并將混合物在室溫下攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)除掉溶劑，將殘渣溶于甲醇(80ml)并加入碳酸鉀(4.9g，2.2摩爾當量)。然后將混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并用通過滴加三氟乙酸將濾液酸化至PH5。減壓除掉溶劑。獲得樹膠，用乙醚研制，獲得固體，過濾收集該固體并減壓干燥，產(chǎn)生標題化合物的粗品，該粗品可直接使用。制備1825(S)-5-(3，4二氯苯基)-1-(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-5-(1，3二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-哌啶酮在室溫和氮氣下，將實施例123(b)化合物(3g，9.1mmol)的二甲基亞砜(50ml)溶液加到攪拌下的二甲基亞砜(50ml)和氫氧化鉀(2.1g)的混合物中，然后加入制備11化合物(3.1g)并在室溫下將混合物攪拌16小時，加入水(300ml)和鹽水(300ml)并用乙酸乙酯(3×300)提取混合物。用鹽水(300ml)洗滌合并的有機提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)除掉濾液中的溶劑。將殘渣在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷溶劑梯度(1∶1變?yōu)?∶3變?yōu)?∶變?yōu)榧円宜嵋阴?洗脫進行色譜層析，獲得標題化合物(3.3g)LRMSm/z＝462(m＋1)+.1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-1.45(m，2H)，1.6-1.95(m，6H)，2.1-2.2(m，6H)，2.4-2.55(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.65-3.75(m，3H)，3.85-3.95(m，2H)，4.3-4.35(m，1H)，7.1-7.4(m，3H)ppm.制備183-186按照類似制備182的方法，用制備183和184中適宜的哌啶酮(見實施例23(b)和制備193)和適宜的甲磺酸鹽作為起始物質(zhì)以及制備185和186中適宜的溴化物作為起始物質(zhì)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物(*不對稱中心)腳注1、制備(S)對映體。2、制備(R)對映體。制備1875(S)-5-(3，4二氯苯基)-5-甲?；谆?2(1H)-哌啶酮在室溫和氮氣下，將實施例123(b)(280mg，0.85mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液和5N鹽酸水溶液(3ml)攪拌4小時。將反應(yīng)物傾入乙酸乙酯(20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)的混合物中。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾具有蒸發(fā)除掉溶劑，得到標題化合物(283mg)，無需進一步純化即可使用。TLCRf＝0.26(硅膠，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，體積比)。制備188-191按照類似制備187的方法，用適宜的二氧戊環(huán)作為起始物質(zhì)(見制備183-186)來制備下列制備表格中具有下列通式的化合物(*不對稱中心)腳注1、通過1H-NMR光譜分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物被大約35％的二氧戊環(huán)起始物質(zhì)污染。2、通過1H-NMR光譜分析發(fā)現(xiàn)。產(chǎn)物被大約6％的二氧戊環(huán)起始物質(zhì)污染。3、制備(R)對映體。4、制備(S)對映體。制備1924(R)-4-氰基-4-(3，4二氯苯基)-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)戊-1-酸在減壓下，將分級結(jié)晶的4(R)-和4(S)--4-氰基-4-(3，4二氯苯基)-5-(1，3二氧戊環(huán)-2-基)戊-1-酸的(S)-(-)-α-甲基芐基胺鹽的濾液蒸發(fā)至干，得到固體(800g)。通過加熱回流，將該固體溶于甲基乙基酮(3升)和水(300ml)中。進一步加入甲基乙基酮(1升)并冷卻混合物。加入所需化合物的純晶種。沒有結(jié)晶出現(xiàn)。所以，減壓蒸發(fā)，使溶液體積減少一半。將混合物放置72小時，產(chǎn)生固體，將固體濾出并用甲基乙基酮(2×200ml)洗滌。在35℃下，將該白色固體減壓干燥3小時，然后溶于甲基乙基酮(1.5升)和水(165ml)中。將溶液加熱回流1小時，加入甲基乙基酮(700ml)，并再次將所需化合物的晶種加入該混合物中，然后放置56小時。濾出所得固體并用甲基乙基酮(2×100ml)洗滌，然后在35℃下減壓干燥4小時，得到標題化合物的(S)-(-)-α-甲基芐基胺鹽(133g)。HPLC(UltronES-OVM柱，流動相＝0.01M，PH6.6的KH2PO4緩沖劑∶乙腈，92∶8，體積比，流速＝1ml/min)表明該鹽的含量為98.4％e.e.按照類似實施例123(a)中所述的關(guān)于該鹽對映體的方法，將該鹽轉(zhuǎn)化成標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05-2.35(m，4H)，2.4-2.65(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.75-4.85(m，1H)，7.25-7.55(m，3H)，9.9(s，br.，1H，acid)ppm.制備1935(R)-5-(3，4二氯苯基)-5-(1，3二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2(1H)-哌啶酮除了用制備192化合物作為起始物質(zhì)外，按照實施例123(b)中所使用類似的方法來制備標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.85-1.95(m，1H)，2.0-2.25(m，4H)，2.35-2.4(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.8-3.9(m，3H)，4.35-4.4(m，1H)，6.15(s，br.，1H)，7.2-7.45(m，3H)ppm.權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中R為C3-C7環(huán)烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由氟，-COOH，-COO(C1-C4烷基)，C3-C7環(huán)烷基，金剛烷基，芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7環(huán)烷基可由1或2個取代基取代或未取代，所述各取代基獨立地選自C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4烷氧基，羥基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基；R1是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它們可由1或2個取代基取代或未取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和三氟甲基；R2是-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7環(huán)烷基)，-NR5(C2-C5鏈烷?；?，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7環(huán)烷基)，-SO2NR5R6，het3或下式的基團R3和R4各獨立地選自H和由羥基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2取代或未取代的C1-C4烷基；R5和R6各獨立地選自H，C1-C4烷基和C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基可由氟取代或未取代；R7為H，C1-C4烷基，羥基，氟(C1-C4)烷基或，所述苯基可由1或2個取代基取代或未取代，其中所述取代基各獨立地選自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基，鹵素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基；R8為H，氟，羥基，C1-C4烷氧基，C2-C5鏈烷?；虲2-C5鏈烷酰基氧基；R9為-NR5R6，-NR5COR5，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5COO(C1-C4烷基)，-NR5CONR5R6，-NR5(SO2嗎啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)或下式基團X為C1-C4亞烷基；X1為連接鍵或C1-C6亞烷基；X2為連接鍵，CO，SO2或NR5CO；W為亞甲基，CO，CH(OH)，CH(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮雜環(huán)丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(嗎啉代)，CH(苯并惡唑-2-基)，CHR9，O，S(O)P，NR5，N(C3-C7環(huán)烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2CF3，NSO2(嗎啉代)，NSO2(芳基)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；W1為亞甲基，CO，CH(OH)，CH(OH)2，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6，CHF，CF2，CH(氮雜環(huán)丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(嗎啉代)或CHR9；W2為W1，-CH2W1-，-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；m為0，1或2；當W不為亞甲基時，n為1或2并且當W為亞甲基時，n為0，1，或2；p為0，1或2；q為1或2；r為1，2，3或4；在R，R2，R9和W的定義中所使用的“芳基”指由C1-C4烷基，鹵素，-OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5烷?；?CONR5R6，-SO2NR5R6或苯基取代或未取代的萘基或苯基；在R的定義中所使用的“het1”指噻吩基或者包含1或2個氮雜原子，或者1個氮雜原子和1個氧或硫雜原子的5-或6-元環(huán)雜芳基，它們可由1或2個取代基取代或未取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氟(C1-C4)烷基，和氟(C1-C4)烷氧基；在R3和R4的定義中所使用的“het2”指4--7-元環(huán)，包含1或2個獨立地選自氮，氧和S(O)P雜原子的非芳香族，雜環(huán)基，所述基團可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代并且所述環(huán)的氮雜原子可攜帶或不攜帶H，C1-C4烷基，C2-C5鏈烷?；?，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；并且在R2的定義中所使用的“het3”指與苯環(huán)稠合或未稠合的，通過N連接的，包含1-4個氮雜原子的5-元環(huán)雜芳基，它(包括在苯環(huán)稠合的部分)可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代。2.權(quán)利要求1化合物，其中R為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或het1，所述烷基是被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代或未被取代的，所述環(huán)烷基是被獨立選自C1-C4烷基和氟的1-2個取代基取代的或未被取代的；R1為由1或2個獨立地選自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基；R2為-CONR3R4，-CONR5(C3-C7環(huán)烷基)，-NR3R4，het3或下式基團或其中R3和R4獨立地選自C1-C4烷基和由羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6獨立地選自H，由氟取代的或未取代的C1-C4烷基和C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，R7為H，羥基或苯基，R8為羥基或C2-C5烷基?；趸?，W為亞甲基，CH(OH)，CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H，CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并惡唑-2-基)，CHNR5R6，CHNR5COR5，CHNR5(SO2C1-C4烷基)，CHNR5COO(C1-C4烷基)，O，S(O)P，NR5，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6，NSO2(嗎啉代)，NCONR5R6，NCOR5，NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)，當W不為亞甲基時，n為1或2，而當W為亞甲基時，n為0或1，且p為0，1或2。并且X，X1，X2，m，芳基和het3如前面權(quán)利要求1的定義。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R為被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被獨立地選自C1-C4烷基和氟的1或2個取代基取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基、被獨立地選自C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷基、C2-C5烷?；?、-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基的1或2個取代基取代的或未取代的苯基或者含有1或2個氮雜原子的5或6元環(huán)雜芳基；R1為由1或2個獨立地選自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基；R2為-CONR3R4，-CONR5(C3-C7環(huán)烷基)，-NR3R4，與N-連接的含有1或2個氮雜原子的5-元環(huán)雜芳基或下式基團其中R3和R4獨立地選自甲基和由羥基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5和R6獨立地選自H，甲基，三氟甲基和環(huán)丙基甲基，R7為H，羥基或苯基，R8為羥基或乙?；趸?，W為亞甲基，CH(OH)，CHOCH3，CHOCH2CH3，CHO(CH2)2CH3，CHOC(CH3)3，CHCO2H，CHCO2CH3，CHCO2CH2CH3，CH(苯并惡唑-2-基)，CHNH2，CHNHCH2(環(huán)丙基)，CHNHCOCH3，CHNHSO2CH3，CHNHCOO(CH3)3，O，S(O)P，NH，NCH3，NCH2(環(huán)丙基)，NSO2CH3，NSO2NH2，NSO2NHCH3，NSO2N(CH3)，NSO2(嗎啉代)，NCONH2，NCONCCH3，NCOCH3，NCOCF3，NCO(苯基)或NCO2C(CH3)3，當W不為亞甲基時，n為1或2，而當W為亞甲基時，n為0或1，且p為0，1或2；并且X，X1，X2和m如前面權(quán)利要求2的定義。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R為被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1-C6烷基、被獨立地選自甲基和氟的1或2個取代基取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基、被獨立地選自甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙酰基、-SO2N(甲基)2和苯基的1或2個取代基取代的或未取代的苯基或者吡啶基；并且R1，R2，X，X1，X2和m如前面權(quán)利要求3的定義。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R為5-羧基戊基，5-叔丁氧基羰基戊基，環(huán)丙基甲基，二環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲基環(huán)己基甲基，4，4-二氟環(huán)己基甲基，2-環(huán)丙基乙基，2，2-環(huán)丙基乙基，1-環(huán)己基乙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，4-氟芐基，2，4-二氯芐基，3-甲氧基芐基，2-三氟甲基芐基，3，5-二(三氟甲基)芐基，3-乙酰基芐基，3-(N，N-二甲基氨磺酰)芐基，4-苯基芐基，1-苯基乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；R1為苯基，3，4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基；R2為N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基，N-環(huán)己基氨基甲?；?，N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基，咪唑-1-基，3-羥基吡咯烷-1-基，哌啶子基，2，6-二甲基哌啶子基，3-羥基哌啶子基，4-羥基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-乙基氧基哌啶子基，4-(正丙基氧基)哌啶子基，4-(叔丁基氧基)哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-乙基氧基羰基哌啶子基，4-(苯并惡唑-2-基)哌啶子基，4-氨基哌啶子基，4-環(huán)丙基甲基氨基哌啶子基，4-乙酰氨基哌啶子基，4-甲磺酰氨基哌啶子基，4-(叔丁基氧基羰基氨基)哌啶子基，嗎啉代，2-苯基嗎啉代，高嗎啉代(homomorpholino)，硫代嗎啉代，1-氧硫代嗎啉代，1，1-二氧硫代嗎啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基，4-甲磺?；哙?1-基，4-氨基磺?；哙?1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-二甲基氨基磺?；哙?1-基，4-嗎啉代磺?；哙?1-基，氨基甲酰基哌嗪-1-基，4-N-甲基胺甲?；哙?1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三氟乙?；哙?1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶子基羰基，3-氧代嗎啉代，3-羥基-8-氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛-8-基或3-乙酰氧基-8-氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛-8-基；X為亞乙基或亞丙基；X1為連接鍵；X2為連接鍵或CO；并且m如前面權(quán)利要求4的定義。6.權(quán)利要求5化合物，其中R為環(huán)丙基甲基，二環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，2，2-二環(huán)丙基乙基，環(huán)己基甲基，4，4-二氟環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基或芐基；R1為3，4-二氟苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基；R2為4-氨基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-羥基哌啶子基，嗎啉代，1-氧硫代嗎啉代，4-氨基磺?；哙?1-基，4-甲基磺?；哙?1-基，4-甲基氨基磺?；哙?1-基，4-嗎啉代磺酰基哌嗪-1-基，4-氟哌啶子基，4，4-二氟哌啶子基，4-氧哌啶子基，4-(五氟苯基磺?；?哌嗪-1-基和4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基；X為亞乙基；X2為連接鍵；m為1；并且X1如前面權(quán)利要求5的定義。7.權(quán)利要求1-6中任一化合物，其中X為-CH2CH2-，并且該化合物在將X和R1基連結(jié)到內(nèi)酰胺環(huán)的部位具有(S)-立體化學。8.權(quán)利要求1化合物，其中(i)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為嗎啉代，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(ii)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為嗎啉代，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(iii)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氨基哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(iv)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氨基磺?；哙?1-基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(v)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-羥基哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(vi)、R為2-環(huán)丙基乙基，R1為3，4-二氯苯基，R2為嗎啉代，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(vii)、R為2-環(huán)丙基乙基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-甲基磺?；哙?1-基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(viii)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氟哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(ix)、R為4，4-二氟環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-氧哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；(x)、R為環(huán)丙基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-羧基哌啶子基，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1；或(xi)、R為環(huán)己基甲基，R1為3，4-二氯苯基，R2為4-羧基哌啶子，X為-CH2CH2-，X1為連接鍵和m為1或在將X和R1基連結(jié)到內(nèi)酰胺環(huán)的部位具有(S)-立體化學的任一該化合物，或其任一可藥用鹽。9.含有權(quán)利要求1-8中任一式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的藥用組合物。10.可用作藥物的、權(quán)利要求1-8或9中任一式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其混合物。11.分別利用權(quán)利要求1-8中任一式(I)化合物、或其藥用鹽、或其混合物，生產(chǎn)通過對人NK1，NK2或NK3受體，或其中幾個受體上的速激肽作用產(chǎn)生拮抗作用來治療疾病的藥物。12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述疾病為炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或腸炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如焦慮，抑郁，癡呆或精神病，胃腸道(GI)疾病如功能性腸炎，過敏性腸綜合癥，胃-食管反流，大便失禁，結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢進或囊腫，肺部疾病如慢性阻塞性氣道疾病，變態(tài)反應(yīng)如濕疹，接觸性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)痛，灼性神經(jīng)痛，疼痛性神經(jīng)病，燒傷，皰疹性神經(jīng)痛或皰疹后神經(jīng)痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。13.通過對人NK1，NK2或NK3受體，或其中幾個受體上的速激肽作用產(chǎn)生拮抗作用來治療人類疾病的治療方法，它包括使用有效量的權(quán)利要求1-8或9中任一式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其混合物來治療所述病人。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病為為炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘或腸炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如焦慮，抑郁，癡呆或精神病，胃腸道(GI)疾病如功能性腸炎，過敏性腸綜合癥，胃-食管反流，大便失禁，結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢進或囊腫，肺部疾病如慢性阻塞性氣道疾病，變態(tài)反應(yīng)如濕疹，接觸性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒，外周性神經(jīng)病如糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)痛，灼性神經(jīng)痛，疼痛性神經(jīng)病，燒傷，皰疹性神經(jīng)痛或皰疹后神經(jīng)痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。15.下列各式的化合物其中R，R1和m如前面權(quán)利要求1的定義；其中X1，R，R1，R2和m如前面權(quán)利要求1的定義；其中X，X1，R1，R2和m如前面權(quán)利要求1的定義；(d)、此處插入原文275頁式(XIV)其中R10分別為下式基團-NZ4R4，(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)Z4N-，，R9A為-NZ4R5，WA為NZ4或CHNZ4R5，W1A為CHNZ4R5，W2A為W1A，-CH2W1A-，-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-，X，X1，X2，R，R1，R4，R5，R6，R7，m和n如前面權(quán)利要求1的定義并且Z4為保護基；其中Z5為保護基并且X，X1，R，R1和m如前面權(quán)利要求1的定義；其中X，X1，R，R1，R2和m如前面權(quán)利要求1的定義，而R2為-CO2H，R為由-COOH取代的C1-C6烷基，W為CHCO2H或W1為CHCO2H的化合物除外。其中X，X1，R，R1，R2和m如前面權(quán)利要求1的定義，而R2為-CO2H，R為由-COOH取代的C1-C6烷基，W為CHCO2H或W1為CHCO2H的化合物除外并且Z6為離去基團。其中X，R，R1和m如前面權(quán)利要求1的定義并且Z7為適宜的離去基團；其中X，R，R1和m如前面權(quán)利要求1的定義；其中X，X1，R，R1，R2和m如前面權(quán)利要求1的定義，而R2為-CO2H，R為由-COOH取代的C1-C6烷基，W為CHCO2H或W1為CHCO2H的化合物除外，并且R11為適宜的酯形成基團；其中X，X1，R1，R2，R11和m如該權(quán)利要求(j)中式(XX)化合物的定義；其中R12為或其中WB和W1B為CHZ8，W2B為W1B，-CH2W1B-，-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-，Z8為離去基團，并且X，X1，X2，R，R1，R5，R6，R7，m和n如前面權(quán)利要求1的定義；其中，X，X1，R，R1，R2和m如前面權(quán)利要求1的定義并且Z9為離去基團；或(n)、其中t為0或1并且X，X1，R，R1和R2如前面權(quán)利要求1的定義。16.權(quán)利要求1中式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R為由氟，C3-C7環(huán)烷基，金剛烷基，芳基或het1取代或未取代的C1-C6烷基，所述環(huán)烷基可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，氟，氟(C1-C4烷基)和氟(C1-C4)烷氧基的取代基取代或未取代；R1為由1或2個取代基取代或未取代的苯基，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和三氟甲基或者為萘基，噻吩基；R2是-CO2H，-CONR3R4，-CONH(C3-C7環(huán)烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C3-C7環(huán)烷基)，-NH(C2-C5鏈烷?；?，-N(C1-C4烷基)(C2-C5鏈烷酰基)，-NR3R4，het3或下式的基團或R3和R4各獨立地選自H和由羥基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1-C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2或het2取代或未取代的C1-C4烷基；R5和R6各獨立地選自H，C1-C4烷基；R7為H，C1-C4烷基，羥基，氟(C1-C4)烷基或苯基，所述苯基可由1或2個取代基取代或未取代，其中所述取代基各獨立地選自C1-C4烷基，鹵素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧基；R8為H，氟，羥基，C1-C4烷氧基，C2-C5鏈烷酰基和C2-C5鏈烷?；趸籜為C1-C4亞烷基；W為亞甲基，CH(OH)，CH(C1-C4烷氧基)，CHF，CF2，CHNH(C1-C4烷基)，CHN(C1-C4烷基)2，CH(氮雜環(huán)丁-1-基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CHNH(C2-C5鏈烷?；?，CHN(C1-C4烷基)(C2-C5鏈烷?；?，CHNHSO2(C1-C4烷基)，CHN(C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))，O，S(O)P，NH，N(C1-C4烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NH2，NSO2NH(C1-C4烷基)，NSO2N(C1-C4烷基)2，NCONH2，NCONH(C1-C4烷基)，NCON(C1-C4烷基)2，N(C2-C5鏈烷?；?或NCO2(C1-C4芳基)；m為0或1；當W不為亞甲基時，n為1或2并且當W為亞甲基時，n為0，1，或2；p為0，1或2；在R的定義中所使用的“芳基”指由1或2個取代基取代或未取代的萘基或苯基，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基，鹵素，C1-C4烷氧基，氟(C1-C4)烷基，氟(C1-C4)烷氧基，C2-C5鏈烷酰基，-CONH2-，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)2，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基；在R的定義中所使用的“het1”指包含1或2個氮雜原子，或者1個氮雜原子和1個氧或硫雜原子的5-或6-元環(huán)雜芳基；在R3和R4的定義中所使用的“het2”指，包含1或2個獨立地選自氮，氧和S(O)P雜原子的非芳香族，4--7-元環(huán)雜環(huán)基，所述基團可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的取代基C-取代或未取代并且所述環(huán)的氮雜原子可攜帶或不攜帶H，C1-C4烷基，C2-C5鏈烷酰基，-CONH2，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)2，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)2取代基；并且在R2的定義中所使用的“het3”指通過N連接的，包含1-4個氮雜原子的5-元環(huán)雜芳基，并且可由1或2個獨立地選自C1-C4烷基，氟(C1-C4)烷基的取代基取代或未取代。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R為C文檔編號A61K31/4427GK1154699SQ95194416公開日1997年7月16日申請日期1995年7月29日優(yōu)先權(quán)日1994年8月9日發(fā)明者A·R·麥肯澤,A·P·馬欽頓,D·S·米德爾頓,S·D·米多斯申請人:輝瑞研究開發(fā)公司