專利名稱：去屑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚調(diào)理領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及通過從皮膚表面除去鱗屑而改善皮膚的柔軟性或光滑性的方法。
背景皮膚由兩層組成表皮(或護(hù)膜)和真皮。表皮是由分層的上皮組成的薄外層。表皮的最外層是由蛋白質(zhì)填充的角蛋白，被薄的脂質(zhì)層包圍的平化細(xì)胞組成的角質(zhì)層。細(xì)胞被認(rèn)為是通過細(xì)胞間的蛋白質(zhì)接合(橋粒)而互相連接的。在表皮的最深部分，基層的細(xì)胞分裂生長，將表皮的老細(xì)胞推向表面。當(dāng)這些細(xì)胞外移時它們變平。表皮一般缺少血管并依賴真皮中的血管提供營養(yǎng)。越靠外的表皮細(xì)胞離營養(yǎng)供給越遠(yuǎn)，逐漸分化，將其蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為角蛋白。這一角蛋白化導(dǎo)致細(xì)胞死亡。角蛋白是一不溶的蛋白物質(zhì)，賦予角質(zhì)層角狀的堅固性。最外層的角質(zhì)層細(xì)胞逐漸脫落并被更新的角蛋白化的細(xì)胞代替。
在正常皮膚中，角質(zhì)層以單細(xì)胞或小的細(xì)胞層脫落。皮膚問題如干性皮膚，牛皮癬，鱗癬，頭皮屑，粉刺，骨痂，光損傷的皮膚，老化的皮膚，和曬傷可被描述為角蛋白化的病癥，其中在皮膚表面角質(zhì)層細(xì)胞的脫落涉及正常、稚嫩、健康的皮膚。這類改變導(dǎo)致大的細(xì)胞群變?yōu)榭梢姷钠つw屑，在表面或在濾泡或管和/或粗糙的組織中構(gòu)建角蛋白材料到皮膚表面上。這些皮膚問題已知通過除去最外層角蛋白物質(zhì)而改善。
由于前述原因，需要一種有效的藥用于從哺乳動物皮膚的角質(zhì)層除去表面的鱗屑。
本發(fā)明的一個目的是提供從哺乳動物的皮膚角質(zhì)層除屑(除去屑)的表面組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目標(biāo)是提供這樣的組合物-它們比已有的組合物更輕柔并對皮膚更少刺激性。
提供除去哺乳動物皮膚上的皮屑的方法也是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明包括如下的組合(a)一種或多種選自由N-乙?；?L-半胱氨酸，甲硫氨酸，谷胱甘肽，二硫蘇糖醇，二硫赤蘚糖醇和高胱氨酸組成的一組巰基化合物和其美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)一種或多種具有如下結(jié)構(gòu)的兩性離子表面活性劑

其中(a)R1是具有約9至約22個碳原子的未取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈烷基；(b)m是1至3的整數(shù)；(c)n是0或1；(d)R2和R3獨(dú)立地為具有1至約3個碳原子的，未取代或被羥基單取代的烷基；(e)R4是具有1至約5個碳原子，未取代或被羥基單取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈烷基；且(f)X是CO2，SO3或SO4。這樣的組合和組合物滿足了用于皮膚去屑的靈驗的，容易給藥的藥劑的需要，具有很小或沒有不希望有的副作用。本發(fā)明也涉及在受影響或患有非正常角蛋白化的哺乳動物身上除去皮屑的方法，包括應(yīng)用本發(fā)明的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療患有粉刺的哺乳動物的粉刺的方法。
本發(fā)明的組合物包含安全和有效量的巰基化合物與安全和有效量的兩性離子表面活性劑，并和美容和/或藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合。
本發(fā)明的這些和其它特征，各個方面和優(yōu)點(diǎn)參考下面的描述和所附的權(quán)利要求將變得更易理解。
發(fā)明詳述已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，某些巰基化合物和某些兩性離子表面活性劑的組合顯示出從哺乳動物的皮膚和頭皮的角質(zhì)層除去皮屑的能力，沒有不希望有的副作用。本發(fā)明不限于任何特定的作用模式，人們相信本發(fā)明的組合通過影響皮膚表面的，降解細(xì)胞間的蛋白質(zhì)連接(橋粒)的水解蛋白酶而起作用，這樣引起細(xì)胞或皮屑脫落。本發(fā)明因而激活了在有問題的皮膚的表面上皮膚的自然去屑過程。
本文所用的“去屑”意指從表皮的最外層(角質(zhì)層)脫落或除去皮屑。
本文所用的“治療粉刺”意指預(yù)防，阻止和/或抑制在哺乳動物的皮膚中粉刺形成的過程。
本文所用的述語“烷基”，除非另外指明，意指含碳的鏈，(即，烴鏈)，它可以是直鏈或支鏈的，取代的或未取代的，飽和或未飽和的。優(yōu)選的烷基是飽和的，直鏈和未取代的。
本文所用的“巰基化合物”意指含有S-H基并可以貢獻(xiàn)氫原子，選自如下組成的一組化合物a)N-乙?；?L-半胱氨酸，具有如下結(jié)構(gòu)

b)谷胱甘肽，具有如下結(jié)構(gòu)

c)二硫蘇糖醇，具有如下結(jié)構(gòu)

d)二硫赤蘚糖醇，具有如下結(jié)構(gòu)

e)高胱氨酸，具有如下結(jié)構(gòu)

和f)前述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
該組合物可包括一種或多種巰基化合物。“巰基化合物”的意思包括前述巰基化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽。巰基化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于，堿金屬鹽，例如鈉，鋰，鉀和銣鹽；堿土金屬鹽，例如，鎂，鈣和鍶鹽；無毒性重金屬鹽，例如，鋁，和鋅鹽；硼鹽；硅鹽；銨鹽；三烷基銨鹽，例如，三甲基銨和三乙基銨；和四烷基翁鹽。巰基化合物優(yōu)選的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽包括Na+，K+，Ca++，Mg++，Al2(OH)5+，NH4+，(HOCH2CH2)3NH+，(CH3CH2)3NH+，(CH3CH2)4N+，C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3N+鹽。更優(yōu)選的巰基化合物的鹽包括Na+鹽和NH4+鹽。巰基化合物的合適鹽描述于，例如，1994年3月22日頒發(fā)給Hillebrand的美國專利5296500，引作本文參考。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的巰基化合物包括N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，二硫蘇糖醇，二硫赤蘚糖醇，前述化合物的美容和/或藥理上可接受的鹽，和任何前述化合物的混合物。最優(yōu)選的巰基化合物是N-乙酰基-L半胱氨酸或其美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的“兩性離子表面活性劑”意指具有如下結(jié)構(gòu)的化合物

在結(jié)構(gòu)(1)中，R1是具有約9約22個碳原子，未取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的R1具有約11至約18個碳原子；更優(yōu)選地約12至約16個碳原子；還更優(yōu)選的約14至約16個碳原子。
在結(jié)構(gòu)(1)中，m是整數(shù)1至3，優(yōu)選2或3；更優(yōu)選3。
在結(jié)構(gòu)(1)中，n是0或1；優(yōu)選地為0。
在結(jié)構(gòu)(1)中，R2和R3獨(dú)立地選自由具有1至約3個碳原子，未取代或被羥基單取代的烷基組成的一組。優(yōu)選的R2和R3為CH3。
結(jié)構(gòu)(1)中，X選自由CO2，SO3和SO4組成的一組。
在結(jié)構(gòu)(1)中，R4選自由具有1至5個碳原子，飽和或不飽和，直鏈或支鏈，未取代或被羥基單取代的烷基。當(dāng)X＝CO2時，R4優(yōu)選地具有1或3個碳原子，更優(yōu)選1個碳原子。當(dāng)X＝SO3或SO4時，R4優(yōu)選地具有約2至約4個碳原子，更優(yōu)選地3個碳原子。
本發(fā)明優(yōu)選的兩性離子表面活性劑包括如下化合物a)鯨蠟基甜菜堿，具有如下結(jié)構(gòu)

b)硬脂基甜菜堿，具有如下結(jié)構(gòu)

c)可可酰胺基丙基甜菜堿，具有如下結(jié)構(gòu)

其中R是具有約9至約13個碳原子，未取代的，飽和的，直鏈烷基；d)鯨蠟基丙基羥基sultaine(cetyl propyl hydroxy sultaine)，具有如下結(jié)構(gòu)

e)可可酰胺基丙基羥基sultaine(cocoamidopropyl hydroxysultaine)，具有如下結(jié)構(gòu)

其中R具有9至約13個碳原子；和f)山萮基甜菜堿，具有如下結(jié)構(gòu)

一種或多種兩性離子表面活性劑可被用于本發(fā)明。本發(fā)明更優(yōu)選的兩性離子表面活性劑包括鯨蠟基甜菜堿，硬脂基甜菜堿，可可酰胺基丙基甜菜堿，鯨蠟基丙基羥基sultaine或其混合物。本發(fā)明還更優(yōu)選的兩性離子表面活性劑包括鯨蠟基甜菜堿，硬脂基甜菜堿，可可酰胺基丙基甜菜堿或其混合物。兩性離子表面活性劑還更優(yōu)選鯨蠟基甜菜堿和/或硬脂基甜菜堿。本發(fā)明最優(yōu)選的兩性離子表面活性劑是鯨蠟基甜菜堿。
“兩性離子表面活性劑”意思包括前述化合物美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽包括如本文前面對巰基化合物所述的堿金屬鹽，堿土金屬鹽，無毒性重金屬鹽，硼鹽，硅鹽，銨鹽，三烷基銨鹽，和四烷基銨鹽。
本文所用的“表面應(yīng)用”意指直接涂于或抹在皮膚外面。
本文所用的“安全和有效量”意指足夠量的所述化合物，組合物或其它物質(zhì)在治療條件下能夠產(chǎn)生顯著的正面修飾作用，但其量足夠低，以避免從醫(yī)學(xué)角度的嚴(yán)重副作用(以適當(dāng)?shù)睦?風(fēng)險比)。安全和有效量的化合物，組合物或其它物質(zhì)將隨被治療的特定狀況，被治療的患者的年齡和生理狀況，病癥的嚴(yán)重程度，治療周期，協(xié)同治療的性質(zhì)，所用具體化合物，組合物或其它物質(zhì)，所用的特定的美容和/或藥學(xué)上可接受的載休，和在主治醫(yī)師的知識和專長范圍內(nèi)的類似因素而變化。
本文所用的“包含”意指可以加入的不影響最終結(jié)果的其它步驟和成份。此術(shù)語包括術(shù)語“由……組成”和“基本由……組成”。
本文所用的，“美容和/或藥學(xué)上可接受的”意指所述的適用于接觸人和低級動物的組織的，沒有過份的毒性，配合禁忌，不穩(wěn)定性，刺激性，過敏反應(yīng)等，并具有相稱的適當(dāng)利益/風(fēng)險比的鹽，藥劑，醫(yī)藥，惰性成份或其它物質(zhì)。
本文所用的“主要活性物”，和“主要活性劑”意指本文前面所述的至少一種巰基化合物和至少一種根據(jù)結(jié)構(gòu)(1)的兩性離子表面活性劑的組合。
本發(fā)明的組合物含有能夠引起脫屑的安全和有效量的至少一種巰基化合物和至少一種根據(jù)本文前面所述的結(jié)構(gòu)(1)的兩性離子表面活性劑。組合物優(yōu)選地包含約0.1％至約20％，更優(yōu)選地約0.2％至約10％，還優(yōu)選約0.5％至約5％的巰基化合物，和約0.1％至約10％，更優(yōu)選約0.2％至約5％，還優(yōu)選約0.5％至約2％的結(jié)構(gòu)(1)的兩性離子表面活性劑。
美容和/或藥學(xué)上可接受的載體本發(fā)明的組合物對生物體局部給藥，即，通過直接將組合物涂或抹在主體的皮膚上。本發(fā)明的局部組合物包括適于對哺乳動物皮膚局部應(yīng)用的組合物，該組合物包含安全和有效量的主要活性劑和美容和/或藥學(xué)上可接受的局部載體。
短語“美容和/或藥學(xué)上可接受的載體”，如本文所用的，意指適于對人或低級動物給藥的一種或多種可共容的固體或液體填充稀釋劑。本文所用的術(shù)語“可共容的”意指本發(fā)明組合物的成份可以與本發(fā)明的主要活性物互相混合，以沒有在普通使用條件下實質(zhì)上降低組合物的效力的相互作用的方式進(jìn)行。當(dāng)然，美容-和/或藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適于對被治療的人或低級動物給藥。
可用于本發(fā)明的局部組合物可被制成各種產(chǎn)品類型。這些包括，但不限于，洗劑，乳膏，凝膠，貼劑(sticks)，噴霧劑，軟膏，糊劑，奶油凍和化妝品。這些產(chǎn)品類型可包含幾種載體體系，包括但不限于溶液，乳化液，凝膠，固體，和脂質(zhì)體。
配制成溶液的可用于本發(fā)明的局部組合物典型地包括美容和/或藥學(xué)上可接受的含水或有機(jī)溶劑。短語“美容和/或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑”指可以使主要活性物分散或溶于其中，并具有可接受的安全性質(zhì)(例如，刺激性和敏感特性)的溶劑。水是優(yōu)選的溶劑。合適的有機(jī)溶劑的例子包括丙二醇，聚乙二醇(分子量200-600g/mol)，聚丙二醇(分子量425-2025g/mol)，甘油，1，2，4-丁三醇，山梨糖醇酯，1，2，6-己三醇，乙醇，異丙醇，山梨糖醇酯，丁二醇，和其混合物。這些可用于本發(fā)明的溶液優(yōu)選地含有約80％至約99.99％的可接受的含水或有機(jī)溶劑。
如果可用于本發(fā)明的局部組合物被配制為氣霧劑并以噴霧劑應(yīng)用于皮膚，可將推進(jìn)劑加到溶液組合物中。推進(jìn)劑例如包括氯-氟代的低分子量烴?？捎糜诒景l(fā)明的推進(jìn)劑的更完整的公開可在Sagarin所著的“化妝科學(xué)技術(shù)”(Cosmetics Science and Technology)第2版，第2卷，第443-465頁(1972)找到。
可用于本發(fā)明的局部組合物可被配制為包含潤膚劑的溶液。這類組合物優(yōu)選地含有約2％至約50％的局部美容和/或藥學(xué)上可接受的潤膚劑。
本文所用的“潤膚劑”指用于預(yù)防或緩解干燥的以及保護(hù)皮膚的物質(zhì)。大量合適的潤膚劑是已知的并可在本發(fā)明中使用。引作本文參考的Sagarin所著的“化妝科學(xué)技術(shù)”(Cosmetics Science and Technology)第2版，第1卷，第32-43頁(1972)中記載了大量合適物質(zhì)的例子。
洗劑可從溶液載體體系制造。洗劑典型地包含約1％至20％，優(yōu)選地約5％至約10％的潤膚劑；和約50％至約90％，優(yōu)約60％至約80％的水。
可從溶液載體體系配制的其它類型的產(chǎn)品是乳膏。乳膏典型地包含約5％至約50％，優(yōu)選約10％至約20％的潤膚劑，和約45％至約85％，優(yōu)選約50％至75％的水。
可從溶液載體體系配制的另一類產(chǎn)品是乳膏。乳膏可包含動物或植物油或半固體烴(含油的)的簡單基質(zhì)。乳膏也可包含吸水而形成乳化液的吸收乳膏基質(zhì)。乳膏載體也可以是水溶性的。乳膏可包含約2％至約10％的潤膚劑；和約0.1％至約2％的增稠劑。可用于本發(fā)明的增稠劑的更完整的公開可在Sagarin所著的“化妝科學(xué)技術(shù)”(Cosmetics，Science and Technology)第2版，第1卷，第72-73頁(1972)中找到。
如果載體被配成乳化液，優(yōu)選地約1％至約10％，更優(yōu)選地約2％至約5％的載體體系包含乳化劑。乳化劑可以是非離子性的，陰離子性或陽離子性的。合適的乳化劑公開于，例如，頒發(fā)于1973年8月28日的Dickert等人的美國專利3755560；頒發(fā)于1983年12月20日的Dixon等人的美國專利4421769；和MC-Cutcheon′s Detergents andEmulsifiers.North American Edition，p317-324(1986)。
優(yōu)選的乳化液具有低粘度(粘度約50厘沲或更小)。更優(yōu)選的乳化液具有約10厘沲的粘度或更小。進(jìn)一步更優(yōu)選的乳化液具有約5厘沲或更小的粘度。高分子量硅氧烷可被用于這類乳化液中。當(dāng)使用時，這類硅氧烷可以不實際降低兩性離子表面活性劑效力的量被使用。優(yōu)選的乳化液基本上不含高分子量硅氧烷。在這類乳化液中，因為不存在硅氧烷，在一些組合物中，在應(yīng)用時可引起發(fā)泡，所以消泡組合物也優(yōu)選地被加入。本組合物優(yōu)選的乳化液基本上不含包藏劑，如凡士林，它似乎降低兩性離子的作用。本組合物的優(yōu)選乳化液含有濕潤劑，如甘油。
用于清潔的本發(fā)明組合物優(yōu)選地含有約1％至90％，更優(yōu)選地約5％至約10％的美容和/或藥學(xué)上可接受的表面活性劑。
清潔組合物的物理形態(tài)不是關(guān)鍵。組合物可被，例如，配制成梳妝棒(toilet bar)，液體，香波，糊劑，或奶油凍。梳妝棒是最優(yōu)選的，因為這是最常用于清洗皮膚的清潔劑。清洗掉的清潔組合物，如香波，需要適于將足夠量的活性物沉積在皮膚和頭皮上的輸送系統(tǒng)。優(yōu)選的輸送系統(tǒng)包括不溶性復(fù)合物的使用。關(guān)于更完全的公開，見1989年5月30日頒發(fā)的Barford等人的美國專利4835148；其全文在此引作本文參考。
可用于本發(fā)明的清潔組合物的表面活性劑成份選自陰離子型，非離子型，兩性離子型，兩性的和兩性表面活性劑，以及這些表面活性劑的混合物。這些表面活性劑對于洗滌專業(yè)的熟練技術(shù)人員是已知的。
可用于本發(fā)明的清潔組合物可非強(qiáng)制性地以其專業(yè)水平含有常用于清潔組合物中的物質(zhì)?？赡艿谋砻婊钚詣┑姆窍拗菩岳影╥soceteth-20，甲基椰子基牛磺酸鈉(sodium methyl cocoyl taurate)，甲基油酰基?；撬徕c(sodium methyl olelyl taurate)，和月桂基硫酸鈉。見1989年1月24日頒發(fā)的Kowcz等人的美國專利4800197，其全文引作本文參考，例如可用于本文的表面活性劑?？捎糜诒疚牡膹V泛的另外的表面活性劑的例子描述于Mc Cutcheon所著的“洗滌劑和乳化劑”(Detergents and Emulsifiers)North American Edition(1986)，由Allured Publishingcorporation出版，其全文引作本文參考。
溶液，氣霧劑，洗劑，軟膏，乳膏，乳化液和清潔組合物包含安全和有效量的巰基化合物，優(yōu)選約0.1％至約20％，更優(yōu)選地約0.2％至約10％，還優(yōu)選約0.5％至約5％巰基化合物。這類組合物也包含安全和有效量的兩性離子表面活性劑，優(yōu)選地約0.1％至約10％，更優(yōu)選地約0.2％至約5％，還優(yōu)選約0.5％至約2％的兩性離子表面活性劑。優(yōu)選的溶液，氣霧劑，洗劑，軟膏，乳膏，乳化液和清潔組合物更優(yōu)選地也含有防腐劑，防腐增強(qiáng)劑，鋅，和/或本文所述的鋅鹽。這些藥劑可以本文所述的量被摻到前述制劑中。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地被配成具有pH7或更低。這些組合物的pH值優(yōu)選的范圍為約2至約7，更優(yōu)選地約3至約6，最優(yōu)選地約4.5至約5.5。具有pH在約4.5至7的組合物與具有pH大于約8.5的相應(yīng)組合物相比，傾向于顯示更低的皮膚刺激性，更小的氣味，和更大的穩(wěn)定性。本發(fā)明的優(yōu)選乳化液被配制成低pH值，優(yōu)選地約2至約4，更優(yōu)選地約3。
其它成份本發(fā)明的組合物可含有其它成份，包括但不限于防腐劑，防腐增強(qiáng)劑，和除主要活性物外的活性物。然而，某些藥劑可降低兩性離子表面活性劑的活性，因而優(yōu)選地被避免，或者如果使用，則以相對低的濃度使用。例如，游離脂肪酸，高分子量硅氧烷，包藏劑如凡士林，增稠劑如salcare和羥乙基纖維素可降低兩性離子表面活性劑的活性，因而優(yōu)選地不用于本組合物中。如果用這類藥劑，它們將以相對低的濃度使用。另外，某些藥劑可降低巰基化合物，特別是N-乙酰基-L-半胱氨酸在局部制劑中的活性。首先，例如通過化合物的微生物代謝，過量的微生物可降低巰基化合物的活性。其次，已發(fā)現(xiàn)甲醛可與巰基化合物化學(xué)反應(yīng)而降低其活性。因而，當(dāng)含有巰基化合物的組合物與甲醛或甲醛形成的防腐性或其它物質(zhì)配制時，組合物在一定時間內(nèi)與不含甲醛或能形成甲醛的化合物的相應(yīng)制劑相比具有降低的活性。因此，希望提供含巰基化合物的組合物具有防腐效力，但不包括甲醛或形成甲醛的防腐劑或其它物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物因而優(yōu)選地基本不含甲醛和當(dāng)存在于組合物中時可形成或釋放甲醛的物質(zhì)，包括在組合物中可形成或釋放甲醛的防腐劑。甲醛和在組合物中可形成或釋放甲醛的物質(zhì)另外在本文稱為“甲醛供體”。本文所用的“基本上不含甲醛供體”意指沒有可被檢測到的甲醛供體，優(yōu)選地沒有甲醛供體。甲醛供體的存在可通過在組合物中由任何合適的分析技術(shù)，例如高壓液相色譜側(cè)定甲醛的存在而指示。這類供體的存在可由在一定時間內(nèi)甲醛的產(chǎn)生而被初檢或證實。
本發(fā)明的局部組合物優(yōu)選地包含一種或多種防腐劑。優(yōu)選的防腐劑是基本不含甲醛供體的。因而，優(yōu)選用于本發(fā)明的防腐劑是無論在防腐過程或在不相關(guān)的過程中在組合物中不形成或釋放甲醛的。相反地，形成或釋放甲醛的防腐劑在組合物中無論在防腐過程或在不相關(guān)的過程中都形成或釋放甲醛。
更優(yōu)選的防腐劑包括芐基醇，對羥苯甲酸丙酯，對羥苯甲酸乙酯，對羥苯甲酸丁酯，對羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸芐酯，對羥苯甲酸異丁基酯，苯氧基乙醇，乙醇，山梨酸，甲基氯代異噻唑啉酮，甲基異噻唑啉酮(含有甲基氯代異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉酮的混合物的防腐劑是可以購買的，例如，從Rohm and Haas以Kathon C G得到)，甲基二溴代戊二腈(商品，例如購自Calgon為Tektamer38)，脫氫乙酸，鄰苯基苯酚，亞硫酸氫鈉，雙氯酚，任何前述化合物的鹽，和任何前述化合物的混合物。
還更優(yōu)選的防腐劑選自由芐基醇，對羥苯甲酸丙酯，對羥苯甲酸甲酯，苯氧基乙醇，甲基氯代異噻唑啉酮，甲基異噻唑啉酮，苯甲酸，前述任何防腐劑的鹽，前述任何化合物的混合物。
還更優(yōu)選的防腐劑是芐基醇，對羥苯甲酸丙酯，對羥苯甲酸甲酯，苯氧基乙醇和其混合物。還更優(yōu)選地，防腐劑是對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯與芐基醇和苯氧基乙醇之一或兩者的混合物。除巰基化合物的穩(wěn)定性外，這些混合物提供了寬的防腐效力，對使用者沒有或只有極小的皮膚刺激的危險。最優(yōu)選地，防腐劑是芐基醇，對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯的混合物。除了巰基化合物的穩(wěn)定性和寬的防腐效力外，此混合物對使用者的皮膚刺激性的危險特別低。
前述基本上不含甲醛供體的防腐劑的應(yīng)用更詳細(xì)地描述于以Greg.G.Hillebrand和Marcia S.Schnicker的名字在1995年6月7日申請的，標(biāo)題為“包含N-乙?；?L-半胱氨酸的局部組合物”的未審美國專利申請中，其全文引作本文參考。前述防腐劑優(yōu)選地以與剛才參考的專利申請中的組合物所述相同的量用于本發(fā)明的組合物中。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含安全和有效量的防腐增強(qiáng)劑。本文所用的述語“防腐增強(qiáng)劑”意指其目的是用來增強(qiáng)防腐劑的活性的藥劑。如本專業(yè)熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解的，防腐增強(qiáng)劑基本身并不提供足夠的效力，它會增加防腐劑的效力。防腐劑效力的增加可包括螯合?？捎糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的防腐增強(qiáng)劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)，丁二醇，丙二醇，乙醇，和其混合物。當(dāng)防腐劑包括對羥苯甲酸，例如對甲苯甲酸甲酯或丙酯時，EDTA是優(yōu)選的防腐增效劑。這類增效劑的應(yīng)用更詳細(xì)地描述于前面參考和引用的，以Greg.G.Hillebrand和Marcia S.Schnicker的名字于1995年6月7日申請的，標(biāo)題為“包含N-乙?；?L-半胱氨酸的局部組合物”的未審美國專利申請中。防腐增效劑優(yōu)選地以剛才參考的專利申請的組合物中所述的相同量用于本發(fā)明中。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選地含有鋅或可與巰基化合物配位的鋅鹽。雖然沒有從理論上說明，鋅通過與由巰基化合物分解以痕量形成的異味的H2S配位而最可能除味。鋅可以額外或另外增加羥基化合物的穩(wěn)定性。鋅鹽以適于本發(fā)明的方式的應(yīng)用被進(jìn)一步描述于1994年3月22日頒發(fā)的Hillebrand的美國專利5296500中，該專利引作本文參考。
兩性離子表面活性劑會降低組合物的粘度。因此，增稠劑可被用于本發(fā)明組合物中以增加組合物的稠度和/或?qū)⑾喾蛛x的危險減至最小。增稠劑將與組合物的組分共容或否則以相對低水平被應(yīng)用，使其不會明顯地降低兩性離子表面活性劑的效力。增稠劑的例子包括羥乙基纖維素(例如，從Aqualon of Wilmington，DE購買)和Salcare。
本發(fā)明的組合物可非強(qiáng)制性地包含可以不同方式發(fā)生作用以增強(qiáng)巰基化物和/或兩性離子表面活性劑活性物的優(yōu)點(diǎn)的其它活性物(因而，其它活性物應(yīng)不會明顯地降低巰基化合物或兩性離子表面活性劑化合物的活性)。這類物質(zhì)的例子包括，但不限于消炎劑，抗菌劑，抗雄性激素劑，防曬劑，遮陽劑，抗氧化劑/自由基清除劑，螯合劑，去頭屑劑，和水楊酸。A，消炎劑消炎劑可被包括在與第一活性物一起的活性物，以達(dá)到更好的活性。安全和有效量的消炎劑可被加入用于本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選地為組合物的約0.1％至約10％，更優(yōu)選地約0.5％至約5％。被用于組合物中的消炎劑的精確量取決于所用的特定消炎劑，因為這類藥劑的效力變化很大。
甾類消炎劑，包括但不限于，皮質(zhì)甾醇如氫化可的松，羥基去炎松，α-甲基地塞米松，磷酸地塞米松，二丙酸氯地米松，戊酸氯氟美松，丙縮羥強(qiáng)龍，去氧米松，酯酸去氧皮甾酮，地塞米松，二氯去氧強(qiáng)的松，二乙酸二氟松，特戊酸二氟米松，fluadrenolone，氟二氯松，氟氫可的松，特戊酸氟地塞米松，fluosinolone acetonide，醋酸膚輕松，flucortinebutylesters，氟考龍，醋酸氟甲叉龍，丙酮縮氟氫羥龍，氯氟松，醋酸氫化可的松，丁酸氫化可的松，甲強(qiáng)龍，丙酮縮去炎松，可的松，去氧可的松，flucetonide，氟氫可的松，雙醋二氟檢，fluradrenoloneacetonide，6α-甲-11β-羥孕酮，戊酮縮去炎松，苯乙酮縮去炎松，倍他米松和其酯的平衡，氯強(qiáng)的松，醋酸氯強(qiáng)的松，氯氟吐龍，clescinolone，二氯去氧強(qiáng)的松，醋丁二氟龍，氟二氯松，氟甲龍，醋酸甲氟龍，特戊酸氫化可的松，環(huán)戊基丙酸氫化可的松，氫可松氨酯，甲基強(qiáng)的松，對氟米松，強(qiáng)的松龍，強(qiáng)的松，二丙酸氯地米松，去炎松，和其混合物可被使用?？墒褂玫膬?yōu)選的甾類消炎劑是氫化可的松。
可用于本發(fā)明組合物的第二類消炎劑包括非甾類消炎劑。在此類中包括的各種化合物對于熟練的專業(yè)人員是公知的。對于非甾類消炎劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，合成，副作用，等等，可以參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，包括“消炎和抗風(fēng)濕藥”(Anti-inflammatary and Anti-Rheumatic Drugs)(K.D.Rainsford編著，卷I-III，CRC出版，Boca Raton(1985))，和“消炎藥劑的化學(xué)和藥理學(xué)”(Anti-inflammatory Agents Chemistry andPharmacology)第1冊(R.A.Scherrer等人編著，Academic Press，New York(1974))。
可用于本發(fā)明組合物中的具體非甾類抗炎劑包括，但不限于1)奧昔卡姆(oxicams)，如吡氧噻嗪，異噻酰胺，替諾西康，舒多昔康，和CP-14304；2)水楊酸酯，如阿斯匹林，水楊酰水楊酸，撲炎痛，trilisate，safapryn，solprin，二氟苯水楊酸，和芬度柳；
3)乙酸衍生物，如二氯苯胺苯乙酸，芬氯酸，消炎痛，蘇靈大，甲苯酰吡咯乙酸，伊索克酸，呋羅芬酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，佐美酸，clindanac，奧昔平酸，聯(lián)苯乙酸和酮咯酸；4)滅酸類，如甲滅酸，甲氯滅酸，氟滅酸，氮氟滅酸，和甲磺滅酸；5)丙酸衍生物，如異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，苯噁丙芬，氟聯(lián)苯丙酸，苯酮苯丙酸，苯氧苯丙酸，聯(lián)苯丁酮酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，卡咯芬，噁丙嗪，普拉咯芬，咪咯芬，硫噁咯芬，噻丙吩，阿明咯芬，和噻咯芬酸；和6)吡唑類，如保泰松，羥基保泰松，戊烯保泰松，炎爽痛，和三甲保泰松。
這些非甾類抗炎劑的混合物也可被應(yīng)用，以及這些藥劑的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽和酯。例如，依托芬那酯，氟滅酸衍生物，對于局部應(yīng)用特別有用。對于非甾類抗炎劑，異丁苯丙酸，甲氧苯丙酸，氟滅酸，甲滅酸，甲氯滅酸，吡氧噻嗪和聯(lián)苯乙酸是優(yōu)選的；異丁苯丙酸，甲氧苯丙酸，和氟滅酸是優(yōu)選的。
最后，所謂“天然的”消炎劑可用于本發(fā)明的方法中。例如，小燭樹脂，α-紅沒藥醇，aloe vera，Manjistha(從Commiphora屬，尤其是Commiphora Mukul的植物提取)，可被應(yīng)用。B.維生素A類在可用于本發(fā)明的優(yōu)選的去屑組合物中，一種或多種維生素A類，優(yōu)選地視黃醇或視黃酸，更優(yōu)選地視黃酸，被包括為與主要活性劑一起為活性物。含有維生素A類增加了組合物的去屑優(yōu)點(diǎn)。安全和有效量的維生素A類可被加到可用于本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選地為組合物的約0.001％至約0.5％，更優(yōu)選地約0.01％至約0.1％。本文所用的“維生素A類”包括所有天然和/或合成的維生素A類或在皮膚中具有維生素A的生物活性的視黃醇類化合物，以及這些化合物的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，如全反式視黃酸和13-順-視黃酸。C.抗菌劑在可用于本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，抗菌劑被包括為與主要活性劑一起的活性物?？咕鷦┑陌ㄔ黾恿私M合物的去屑優(yōu)點(diǎn)。本文所用的“抗菌劑”意指可以殺滅微生物，防止微生物的發(fā)展或防止微生物的病原作用的化合物。
安全和有效量的抗菌劑可被加到可用于本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選地為組合物的約0.001％至約5％，更優(yōu)選地約0.01％至約0.2％，還更優(yōu)選地約0.05％至約1％?？捎糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的抗菌劑是過氧化苯甲酰，紅霉素，四環(huán)素，氯林可霉素，壬二酸，和硫間苯二酚。D.抗雄性激素劑在可用于本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，抗雄性激素劑被包括為與主要活性劑一起的活性物。本文所用的“抗雄性激素劑”意指可以通過在其靶器官中干擾雄性激素的作用而克服與雄性激素相關(guān)的病癥。本發(fā)明的靶器官是哺乳動物的皮膚。E.防曬劑和遮陽劑暴露于紫外光可導(dǎo)致角質(zhì)層的過度剝落。因此，在可用于本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，防曬劑或遮陽劑包括為與本發(fā)明的主要活性物一起的活性物。合適的防曬劑或遮陽劑可以是有機(jī)或無機(jī)的。
廣泛的常用防曬劑適用于與去屑劑結(jié)合。Sagarin，et al.，在Cosmetics Science and Technology的Chapter VIII，P189 ef seq.中披露了大量合適的藥劑，引作本文參考。具體的合適防曬劑包括，例如對氨基苯甲酸，其鹽和其衍生物(乙基，異丁基，甘油基酯；對-二甲基氨基苯甲酸)；氨茴酸酯(即，鄰氨基苯甲酸酯；甲基，基，苯基，芐基，苯乙基，里哪基，萜品基，和環(huán)己烯基酯)；水楊酸酯(正戊基，苯基，辛基，芐基，孟基，甘油基，和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(基和芐基酯，苯基肉桂腈；丁基肉桂?；狨?；二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮，甲基繖形酮，甲基乙?？櫺瓮?；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭，甲基七葉亭，瑞香素，和葡糖苷，七葉苷和瑞香苷)；烴類(二苯基丁二烯，茋)；二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸和其鹽；鄰-和對-羥基聯(lián)苯基二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基，7-甲基，3-苯基)；二唑類(2-乙酰基-3-溴代吲唑，苯基苯并唑，甲基萘并噁唑，各種芳基苯并噻唑類)；奎寧鹽(硫酸氫鹽，硫酸鹽，氯化物，油酸鹽，和單寧酸鹽)；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽，2-苯基喹啉)；羥基或甲氧基取代的二苯酮；尿酸和vilouricacid；單寧酸和其衍生物(例如六乙基醚)；(丁基carbotol)(6-胡椒基)醚；氫醌；二苯酮類(羥苯，磺異苯酮，二羥苯酮，苯并間苯二酚，2，2′4，4′-四羥基二苯酮，2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮，辛苯酮；4-異丙基二苯甲酰基甲烷；丁基甲氧基二苯甲?；淄椋环p苯丙烯酸乙酯；[3-(4′-甲基芐亞基硼烷-2-酮)和4-異丙基二苯甲?；淄?。
其中，2-乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯，4，4′-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-對-氨基苯甲酸，鞣酰基三油酸酯，2，2-二羥基-4-甲氧基二苯酮，乙基-4-(雙(羥丙基))氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯，2-乙基己基水楊酸酯，對氨基苯甲酸甘油基酯，3，3，5-三甲基環(huán)已基水楊酸酯，甲基氨茴酸酯，對二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-對-二甲基氨基苯甲酸酯，2-苯基苯并味唑-5-磺酸，2-(對-二甲基氨基苯基)-5-磺酸苯并唑甲酸和這些化合物的混合物是優(yōu)選的。
更優(yōu)選的可用于本發(fā)明中的組合物的防曬劑是2-乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯，丁基甲氧基二苯甲?；淄椋?-羥基-4-甲氧基二苯酮，辛基甲基-對氨基苯甲酸和其混合物。
也在本組合物中特別有用的是如在1990年6月26日頒發(fā)給Sabatelli的美國專利4937370，和1991年3月21日頒發(fā)給Sabatelli和Spirnak的美國專利4999186中披露的防曬劑，兩篇文獻(xiàn)都引作本文參考。其中所披露的防曬劑在一個分子內(nèi)具有兩個不同的發(fā)色團(tuán)部分，它顯示不同的紫外輻射吸收光譜。發(fā)色團(tuán)部分的一個主要吸收在UVB輻射區(qū)，而另一個在UVA區(qū)強(qiáng)吸收。
這些防曬劑優(yōu)選的成員是2，4-二羥基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸與4-羥基二苯甲酰基甲烷的酯；4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸與4-羥基二苯甲?；淄榈孽ィ?-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；4-(2-羥基乙氧基)二苯甲?；淄榈?-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；和4-(2-羥基乙氧基)二苯甲?；淄榈腘，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯和其混合物。
合適的無機(jī)防曬劑或遮陽劑包括金屬氧化物，例如氧化鋅和二氧化鈦。
安全和有效量的防曬劑可在本發(fā)明的組合物中用作添加的活性物。防曬劑必須與主要活性劑共容。組合物優(yōu)選地包含約1％至約20％，更優(yōu)選地約2％至約10％的防曬劑。精確的量取決于所選的防曬劑和需要的太陽保護(hù)因子(SPF)。
一種藥劑也可被加到本發(fā)明的組合物中以改進(jìn)那些組合物的皮膚直接性尤其是增強(qiáng)其對被水洗掉或擦掉的阻力。可以提供此優(yōu)點(diǎn)的優(yōu)選藥劑是乙烯和丙烯酸的共聚物。包含此共聚物的組合物披露于1987年5月5日頒含發(fā)給Brock的美國專利4663157中，該文獻(xiàn)引作本文參考。F.抗氧化劑/自由基消除劑當(dāng)巰基化合物(例如，谷胱甘肽)本身給予組合物抗氧化性質(zhì)時，優(yōu)選的本發(fā)明組合物包括抗氧化劑/自由基消除劑作為除主要活性劑之外的活性劑。抗氧化劑/自由基清除劑通過對可以引起角質(zhì)層增加剝落的UV輻射提供額外保護(hù)而增強(qiáng)去屑優(yōu)點(diǎn)。
安全和有效量的抗氧化劑/自由基清除劑可被加到可用于本發(fā)明的組合物，優(yōu)選地為組合物的約0.1％至約10％，更優(yōu)選地約1％至約5％。
抗氧化劑/自由基清除劑如抗壞血酸(維生素C)和其鹽，生育酚(維生素E)，生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯，丁基化的羥基苯甲酸和其鹽，6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(以商品名Trolox購買到)，棓酸和其烷基酯，尤其是棓酸丙酯，尿酸和其鹽和烷基酯，山梨酸和其鹽，脂肪酸的抗壞血酸酯，胺類(例如，N，N-二乙基羥基胺，氨基胍)，和二羥基富馬酸和其鹽可被使用。優(yōu)選的抗氧化劑/自由基清除劑選自生育酚山梨酸酯和生育酚的其它酯。G.螯合劑在優(yōu)選的本發(fā)明去屑組合物中，螯合劑被包括為與主要活性劑一起的活性物。本文所用的“螯合劑”意指可以通過形成配合物從體系中除去金屬離子使金屬離子不能夠容易地參與或催化化學(xué)反應(yīng)的活性劑。螯合劑的包括通過對可以引起過量皮屑的UV輻射提供額外的保護(hù)而增加組合物的去屑優(yōu)點(diǎn)。
安全和有效的螯合劑可被加到本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選地為組合物的約0.1％至約10％，更優(yōu)選地約1％至約5％?？捎糜诮M合物中的螯合劑披露于1990年11月27日提交的Bissett，Bush和Chatterjee等人的美國專利申請序號619805(它是1988年10月4日提交的美國專利申請序號251910的繼續(xù))；1990年4月26日提交的Bush和Bissett的美國專利申請序號514892；和1991年2月25日提交的Bush，Bissett和Chatterjee的美國專利申請序號657847；所有它們引作本文參考?？捎糜诒景l(fā)明組合物的優(yōu)選的螯合劑是糠偶酰二肟和其衍生物。H.去頭屑活性物在優(yōu)選的配制用于頭皮的本發(fā)明組合物中，去頭屑劑被包括為與主要活性劑一起的活性物。去頭屑劑通過進(jìn)一步預(yù)防和治療頭皮的剝落作用而增強(qiáng)本發(fā)明的去頭屑優(yōu)點(diǎn)。特別優(yōu)選的去頭屑劑是吡啶硫酮鋅。I.水楊酸在優(yōu)選的本發(fā)明組合物中，水楊酸被包括為與主要活性劑一起的活性物。優(yōu)選地，組合物包括約0.1％至約10％，更優(yōu)選地約0.2％至5％，也優(yōu)選地約0.5％至約2％水楊酸。
特別優(yōu)選的本發(fā)明組合物包括巰基化合物，兩性離子化合物和水楊酸，更優(yōu)選地以前述對各組分的量。在這類組合物中，巰基化合物優(yōu)選地為N-乙?；?L-半胱氨酸(包括其美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽)，而兩性離子表面活性劑優(yōu)選地為鯨蠟基甜菜堿或硬脂基甜菜堿，更優(yōu)選地為鯨蠟基甜菜堿(包括這些化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽)。
本發(fā)明的組合物一般通過常規(guī)方法如制造局部用組合物專業(yè)已知的方法制備。這類方法典型地包括在有或沒有加熱，冷卻，真空的條件下，將各成分混合為相對均一的狀態(tài)。
為了使巰基化合物的穩(wěn)定性最佳化，本發(fā)明的組合物應(yīng)從避免巰基化合物的簡單空氣氧化的方式生產(chǎn)，包裝和貯存，這在本專業(yè)是公知的。因而，在生產(chǎn)，包裝和貯存期間組合物對空氣的暴露應(yīng)被減至最小。
局部用組合物的輸送方法可用于本發(fā)明方法的局部用組合物可以各種輸送裝置輸送。下面是兩個非限制性實施例。
含藥的清潔墊可用于本發(fā)明的組合物可被摻入含藥的清潔墊中。優(yōu)選地這些墊包含約50％至約75％重量的一或多層非織物纖維材料，和約20％至50％重量的可從包含羥含基酸，包含水楊酸和本發(fā)明兩性離子表面活性劑，或這類表面活性劑的混合物的非紡織纖維材料輸送的液體組合物。這些墊詳細(xì)地描述于1990年1月2日頒發(fā)給Thaman等人的美國專利4891228；和1990年1月2日的頒發(fā)給Thaman等人的美國專利4891227中；兩篇文獻(xiàn)都全文引作本文參考。
發(fā)藥裝置可用于本文的組合物也可被摻入一軟頭或柔軟的發(fā)藥裝置中，并從其中輸送出來。這些裝置可用于控制組合物向皮膚表面的輸送，并且有治療組合物本身從來不需要使用者直接處理的優(yōu)點(diǎn)。這類裝置的非限制性例子包含包括嘴，敷用器，將敷用器裝在容器的嘴上的工具，和一個正常關(guān)閉的對壓力反應(yīng)的閥門，用于將壓力施加于閥門時使流體從容器流向敷用器的流體容器。流體包含羥基酸，包含水楊酸和本發(fā)明兩性離子表面活性劑，或這類表面活性劑的混合物。
該閥門可包括一個由彈性流體不滲透材料形成的隔膜，帶有多個非交叉的弓形切口，其中各個切口具有一個與至少一個其它切口交叉的底部，并且其中各個切口與其本身的底部不是交叉的，其中有一個用于將閥門安裝在容器的敷用器之外的工具。這些敷用器裝置的例子描述于1987年9月15日頒發(fā)給Schwartzman的美國專利4693623；1987年9月15日頒發(fā)給Schwartzman的美國專利4620648；1972年6月13日頒發(fā)給Harker等人的美國專利3669323；1968年12月24日頒發(fā)給Schwartzman的美國專利3418055；和1968年12月12日頒發(fā)給Schwartzman的美國專利3410645；所有這些文獻(xiàn)都引作本文參考。可用于本文的敷用器的例子是從Dab-o-Matic，Mount Vernon，Ny購買的。
去屑和治療粉刺的方法本發(fā)明涉及從哺乳動物的角質(zhì)層除去皮屑的方法。這類方法包含以有效量的本發(fā)明組合物局部施用于皮膚或頭皮。本文所用的術(shù)語“有效量”意指足夠提供皮屑除去作用的量。該組合物可以在適當(dāng)?shù)拈g隔內(nèi)施用幾天，幾周，幾月或幾年從約一天三次至約每三天一次，優(yōu)選地約一天兩次至每隔一天一次，還優(yōu)選約一天一次，直到達(dá)到滿意的去屑作用。
本發(fā)明組合物還可有一種或多種如下應(yīng)用減少大毛孔的出現(xiàn)，降低皮膚顏色方面的缺陷和/或瑕庇，緩解干燥，消除干燥的粗斑，改善皮膚保持水份的能力和/或保護(hù)其免受環(huán)境的壓力，減少細(xì)線和皺紋的出現(xiàn)，改善外觀和皮膚色調(diào)，增加皮膚彈性和/或柔軟性，增加皮膚光澤和透明，和/或增加皮膚恢復(fù)程序。
典型地，在各種應(yīng)用中，皮膚或頭皮的有效涂抹通過施用每種約0.004mg/cm2至約0.1mg/cm2一種或多種巰基化合物，和一種或多種兩性離子表面活性劑，更優(yōu)選約0.02mg/cm2至約0.06mg/cm2，也優(yōu)選地約0.04mg/cm2這些材料。
實施例下列實施例進(jìn)一步說明和證明本發(fā)明范圍內(nèi)的方案。這些給出的實施例只是用于舉例說明而不限制本發(fā)明，其許多變體可能不脫離本發(fā)明的精神范圍。
實施例I通過用常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分制備局部組合物。
成份 ％重量水 q.s.
三乙醇胺 0.66鯨蠟基甜菜堿 6.66EDTA二鈉 0.01乙醇(95％) 40.00N-乙?；?L-半胱氨酸 2.00上述組合物每天以足以使每cm2皮膚沉積2mg組合物的劑量用于面部以除去皮屑。作為去屑過程，施用被減少為隔天一次。
實施例II通過用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合制備清潔組合物成分 ％重量水 q.s.
EDTA四鈉 0.12鯨蠟基甜菜堿 3.33甲基椰子基?；撬徕c 41.67(Soclium methyl cocoyl taurate)可可酰胺基丙基羥基sultaine 6.00(Cocoanvidopropyl hydroxy sultaine)水楊酸 2.00可可酰氨基丙基甜菜堿 1.43羥丙基甲基纖維素 0.50谷胱甘肽 2.00香料 0.12清潔組合物用于面部一天兩次治療粉刺。足以使每cm2皮膚沉積3mg組合物的量被使用。隨著存在的粉刺減退，頻率被減為一天一次。
實施例III通過常規(guī)混合技術(shù)將成份混合制備下列頭發(fā)調(diào)色劑成分％重量三乙醇胺月桂基硫酸鹽17.0椰子二乙醇酰胺 2.0羥丙基甲基纖維素10.2
玉米糖漿(80％固體)230.0二甲基聚硅氧烷 1.0陽離子纖維素30.5乙醇(SDA40)9.0乙烯基羧基聚合物40.7甲硫氨酸 1.5可可酰氨基甜菜堿 3.5香料，著色劑，防腐劑 1.0水 q.s.
酸或堿至pH6.51Methocel E4M(Dow Chemical)242葡萄糖等價物(Staley1300)3聚合物JR4004Carbopol941(BF Goodrich)組合物每隔天用于頭皮治療頭屑。每cm2皮膚5mg組合物的劑量被施用，然后洗掉。
實施例IV通過常規(guī)混合技術(shù)將各成份混合制備下列局部凝膠成份 ％重量醇SD-40(95％) 40.00高胱氨酸 2.00EDTA二鈉 0.005鯨蠟基甜菜堿 6.66水q.s.
凝膠以每cm2皮膚0.2mg組合物的劑量每日三次用于面部以除去皮屑。作為去屑過程，施用可被減至一天一次。
實施例V通過根據(jù)常規(guī)混合技術(shù)將各成份混合制備下列洗劑成份 ％重量水q.s.
甘油10.0凡士林 2.5鯨蠟醇 1.8Cyclomethicone和Dimethicone Copolyol1.5硬酯醇 1.2棕櫚酸異丙酯1.0Dimethicone 0.5氫氧化鈉0.34羊毛脂酸0.25聚乙二醇-100硬酯酸酯0.25硬酯酸 0.25對羥苯甲酸甲酯 0.2二氧化鈦0.15EDTA0.1N-乙?；?L-半脫氨酸 12.0可可酰胺丙基甜菜堿 5.0上述洗劑每天以每cm2皮膚75mg組合物的劑量施用于手上。作為去屑過程，施用頻率可被減至每兩天一次。
實施例VI通過常規(guī)混合技術(shù)將下列成份混合，制備下列乳化液成份％重量水 q.s.
PPG-14丁基醚8.0鯨蠟基甜菜堿2.0甘油4.0N-乙酰基-L-半胱氨酸 10.0硬酯醇 1.5Salcare SC951.5鯨蠟醇 1.5Dimethicone 1.0
硅膠(DC消泡) 0.5Steareth-21 0.45Steareth-2 0.05EDTA四鈉 0.02上述洗劑每天以每cm2皮膚60mg的劑量施用于面部。作為去屑過程，施用頻率可被減為每兩天一次。
實施例VII從下面組分制備皮膚雪花膏。
成份 相碼 產(chǎn)品中的重量％無菌水A 54.53EDTA二鈉 A 0.050對羥苯甲酸甲酯A 0.150甘油 A 3.00Natrasol 330Plus A 0.200(被Aqualon修飾的羥乙基纖維素)聚丙二醇-15硬酯基醚 B 3.250對羥苯甲酸丙酯B 0.100鯨蠟醇B 0.559硬酯醇B 2.028山萮醇B 0.221Steareth-21 B 0.366Steareth-2B 1.097Distearyldimonium chlorideB 0.950N-乙酰基-半胱氨酸 C 2.00氧化鋅C 0.40肌醇六磷酸C 5.00鯨蠟基甜菜堿 C 1.50對羥苯甲酸甲酯C 0.10EDTA二鈉 C 0.051M NaOH C 調(diào)節(jié)pH
滅菌水C 20.999DCO22-1401 D 0.750(cyclo methicone/dimethiconol 50/50混合)聚乙烯低密度泡沫 D 2.00芐基醇D 0.50香料 D 0.2A，B，C和D相用混合機(jī)分開摻和。A相和B相混合物在攪拌下被分開加熱至65-75℃然后混合并用混合機(jī)摻混，然后均化。A相加B相混合物被冷卻至45-50℃。C相混合物被調(diào)至pH6。C相和D相混合物然后被加到A相加B相混合物并用混合機(jī)摻混。最后的pH被調(diào)至6.5。
由于本發(fā)明的特定方案已被描述，本專業(yè)熟練的技術(shù)人員將明白，本發(fā)明的各種改變和修改可以不脫離本發(fā)明的精神范圍進(jìn)行。在所附權(quán)利要求中，所有在本發(fā)明范圍內(nèi)的修改傾向于被覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種用于哺乳動物皮膚去屑的局部組合物，其特征在于其包含a)基本由如下組成的去屑活性物i)具有如下結(jié)構(gòu)的安全和有效量的兩性離子表面活性劑
其中R1是具有9至22個碳原子的未取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈烷基；m是1至3的整數(shù)；n是0或1；R2和R3獨(dú)立地為具有1至3個碳原子，未取代或用羥基單取代的烷基；R4是具有1至5個碳原子，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的，未取代或被羥基單取代的烷基；而X選自由CO2，SO3和SO4組成的一組；或前述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選地其中R2和R3選自由CH3，CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH組成的一組；X是CO2或SO3；而m是2或3；更優(yōu)選地其中X是CO2時R4具有1至3個碳原子；而當(dāng)X是SO3時R4具有2至4個碳原子；還更優(yōu)選地其中R1具有11至18個碳原子；R2和R3是CH3；當(dāng)X是CO2時R4具有1個碳原子；當(dāng)X為SO3時R4具有3個碳原子；最優(yōu)選地其中R1具有11至18個碳原子；R2和R3是CH3；當(dāng)X是CO2時R4具有1個碳原子；當(dāng)X是SO3時R4具有3個碳原子；m是3而n是1；和(ii)安全和有效量的巰基化合物，選自由N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，甲硫氨酸，二硫蘇糖醇，二硫赤蘚糖醇，高胱氨酸，和任何前述化合物的美容-和/或藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選地為N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，甲硫氨酸，和任何前述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；更優(yōu)選地為N-乙?；?L-半胱氨酸或其美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；和b)美容和/或藥學(xué)上可接受的局部用載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中兩性離子表面活性劑是山萮基甜菜堿，可可酰氨基丙基甜菜堿，鯨蠟基丙基羥基sultaine(cetyl propyl hydroxysultaine)，硬脂基甜菜堿或鯨蠟基甜菜堿，優(yōu)選地為硬脂基甜菜堿或鯨蠟基甜菜堿。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含0.1％至10％的水楊酸。
4.實現(xiàn)哺乳動物皮膚去屑的方法，特征在于其包含對需要這類治療的哺乳動物局部施用包含如下組分的組合物；a)安全和有效量的巰基化合物，選自由N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，甲硫氨酸，二硫蘇糖醇，二硫赤蘚糖醇，高胱氨酸，和上述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選地為N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，甲硫氨酸，和任何上述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；更優(yōu)選地為N-乙酰基-L-半胱氨酸或其美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；b)安全和有效量的具有如下結(jié)構(gòu)的兩性離子表面活性劑
其中R1是具有9至22個碳原子，未取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈烷基；m是1至3的整數(shù)；n是0或1；R2和R3獨(dú)立地為具有1至3個碳原子，未取代或被羥基單取代的烷基；R4是具有1至5個碳原子，飽和或不飽和的，未取代或被羥基單取代的直鏈或支鏈烷基；而X選自由CO2，SO3和SO4組成的一組；或上述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選地其中R2和R3是選自由CH3，CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH組成的一組；X是CO2或SO3；而m為2或3；更優(yōu)選地其中當(dāng)X為CO2時R4具有1至3個碳原子，而當(dāng)X為SO3時R2具有2至4個碳原子；還更優(yōu)選地其中R1具有11至18個碳原子；R2和R3是CH3；當(dāng)X是CO2時R4具有1個碳原子；當(dāng)X是SO3時，R4具有3個碳原子；最優(yōu)選地其中R1具有11至18個碳原子；R2和R3是CH3；當(dāng)X為CO2時R4具有1個碳原子；當(dāng)X是SO3時R4具有3個碳原子；m是3而n為1；和c)美容和/或藥學(xué)上可接受的局部用載體；所用巰基化合物的量為0.004mg/cm2皮膚至0.1mg/cm2皮膚，更優(yōu)選地為0.02mg/cm2皮膚至0.06mg/cm2皮膚；所用兩性離子表面活性劑優(yōu)選地為0.004mg/cm2皮膚至0.1mg/cm2皮膚，更優(yōu)地為0.02mg/cm2皮膚至0.06mg/cm2皮膚。
5.治療哺乳動物皮膚上粉刺的方法，其特征在于包含對患有粉刺的哺乳動物局部施用包含如下組分組合物a)安全和有效量的巰基化合物，選自由N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，甲硫氨酸，二硫蘇糖醇，二硫赤蘚糖醇，高胱氨酸，和任何上述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)地為N-乙?；?L-半胱氨酸，谷胱甘肽，甲硫氨酸，和任何上述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；更優(yōu)選地為N-乙?；?L-半胱氨酸或其美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；b)安全和有效量的具有如下結(jié)構(gòu)的兩性離子表面活性劑
其中R1是具有9至22個碳原子，未取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈烷基；m是1至3的整數(shù)；n是0或1；R2和R3獨(dú)立地為具有1至3個碳原子，未取代或被羥基單取代的烷基；R4是具有1至5個碳原子，飽和或不飽和的，未取代或被羥基單取代的直鏈或支鏈烷基；而X選自由CO2，SO3和SO4組成的一組；或上述化合物的美容和/或藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選地其中R2和R3選自由CH3，CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH組成的一組；X是CO2或SO3；而m為2或3；更優(yōu)選地其中當(dāng)X是CO2時R4具有1至3個碳原子；而當(dāng)X是SO3時R4具有2至4個碳原子；還更優(yōu)選地其中R1具有11至18個碳原子；R2和R3是CH3；當(dāng)X是CO2時R4具有1個碳原子；當(dāng)X是SO3時，R4具有3個碳原子；最優(yōu)選地其中R1具有11至18個碳原子；R2和R3是CH3；當(dāng)X是CO2時R4具有1個碳原子；當(dāng)X是SO3時，R4具有3個碳原子；m是3，而n為1；和c)美容和/或藥學(xué)上可接受的局部用載體；所用巰基化合物的量優(yōu)選地為0.004mg/cm2皮膚至0.1mg/cm2皮膚，更優(yōu)地為0.02mg/cm2皮膚至0.06mg/cm2皮膚；所用兩性離子表面活性劑優(yōu)選地為0.004mg/cm2皮膚至0.1mg/cm2皮膚，更優(yōu)地為0.02mg/cm2皮膚至0.06mg/cm2皮膚。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中兩性離子表面活性劑是山萮基甜菜堿，可可酰胺基丙基甜菜堿，鯨蠟基丙基羥基sultaine(cetyl propylhydroxy sultaine)，硬脂基甜菜堿或鯨蠟基甜菜堿，優(yōu)選地為硬脂基甜菜堿或鯨蠟基甜菜堿。
7.權(quán)利要求4，5或6的方法，其中組合物進(jìn)一步包含0.1％至10％水楊酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含某些巰基化合物和某些兩性離子表面活性劑組合的去屑組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在哺乳動物皮膚上去屑和在哺乳動物皮膚上治療粉刺的方法。
文檔編號A61K8/00GK1154652SQ95194450
公開日1997年7月16日 申請日期1995年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月1日
發(fā)明者D·L·比塞特 申請人:普羅克特和甘保爾公司