專利名稱：長效作用的氧四環(huán)素組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有四環(huán)素，特別是氧四環(huán)素的可注射用制劑，該制劑具有較高的殘余作用并且有較少的已知有害作用如注射部位的疼痛、腫脹、對組織的刺激或組織壞死。
由于受含水溶液溶解度的局限，制備含有四環(huán)素和特別是氧四環(huán)素的藥物組合物已經遇到了一些問題，即首先影響組合物的穩(wěn)定性，其次影響胃腸外的給藥。
現有技術中的氧四環(huán)素組合物在低溫下有相對高的稠度，從而使注射變得困難化，顯示出較差的穩(wěn)定性并使活性成分強度受到了限制。所以，為了克服這些缺陷，人們進行了廣泛的研究來測定適當的絡合劑和更有益的共溶劑。本領域的一篇綜述中嘗試過制劑中加鈣和特別是鎂作為絡合劑進行調節(jié)并且通過調節(jié)各種共溶劑系統(tǒng)已在穩(wěn)定性和載運上有了改善，但高濃度負荷和殘余作用保留方面仍需要改良。對獸醫(yī)目的講在動物治療且有害作用最小影響下運送較高的有效劑量是特別有益的。
在目前現有技術稱作“長效”的氧四環(huán)素制劑一般包括了200mg/ml的氧四環(huán)素并以20mg/kg體重的量給藥，其活性是通過測定最多到第四天左右的可測定的氧四環(huán)素的殘余血液含量得到的。
本發(fā)明的一個目的是提供一種有更長作用效果同時最大可能地把上述所述制劑的所觀察到的缺點降到最低的組合物。具體來說，下文將特別描述的本發(fā)明提供了把一種氧四環(huán)素制劑以10到40mg/kg體重的劑量速率給藥，9天之后氧四環(huán)素在動物中對敏感有機物的有效血藥濃度為30mg/kg。這是在已知的現有技術教導下出乎意料地獲得的。
Eugene Gans和Takeru Higuchi，Journal of the AmericanPharmaceutical Association，1957，Vol XLVI，第587-591頁中研究了氧四環(huán)素在非水溶劑中的溶解度。
在這方面的專利文獻很多，參看下列專利能夠詳細地說明十年來對四環(huán)素組合物制劑所作的研究GB-A-894619，GB-A-1131007，GB-A-1250304，GB-A-1286351，GB-A-1427882，GB-A-1494558，GB-A-1508601，GB-A-1514838，GB-A-1520197，GB-A-538903，GB-A-1563478，GB-A-1592053，GB-B-2047097；EP-B-38103，EP-B-96942；US-A-2516080，US-A-2980584，US-A-2990331，US-A-3062717，US-A-3219529，US-A-3557280，US-A-3712949，US-A-3957972，US-A-4011313，US-A-4018889，US-A-4020162，US-A-4126680，US-A-4386083，US-A-4399127，US-A-4772460，US-A4-4957972，和US-A-5075295。
從這些文件中可以很清楚地看到人們已經在特殊制劑中嘗試過各種水可分散的絡合穩(wěn)定劑或水可混溶的共溶劑，它們包括2-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥基己酸內酰胺(caprolactam)、2-哌啶酮(2-piperidone)和甘油縮醛(glycerol formal) (一種甘油和甲醛的反應產物)。但是，人們不清楚所述共溶劑是可等同交換的，也不清楚對指定制劑這種變化的作用是完全不能預測的。
US-A-4386083嘗試了把甘油縮醛和醋酸鎂和氯化鎂結合使用，而US-A-4772460嘗試使用了N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)和一種可溶的鎂化合物。US-A-5075295為獲得最大到30％的氧四環(huán)素描述了一種組合物，它包括聚乙二醇400和氧化鎂，但所給出的實施例只顯示了達到25％的氧四環(huán)素的可能性并且就申請人所知當前商業(yè)上不能得到達到大于20％的產品。
所以本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物含有作為活性成分的一種四環(huán)素化合物游離堿或其與生理可接受酸的鹽，與基本上等摩爾的鎂化合物絡合，溶于水溶性溶劑系統(tǒng)，該溶劑系統(tǒng)含有(i)a)大約10到50％v/v的甘油縮醛；與b)大約1到15％v/v的聚乙二醇；或(ii)大約25到75％v/v的N-甲基吡咯烷酮，該組合物任選含有足以保持生化可接受pH的用量的pH調節(jié)劑，其余為適量的水。
該組合物任選包括最多達10％w/v的增稠劑如聚乙烯吡咯烷酮，并可含有常用制劑的助劑或這類制劑一般常用的輔助劑。這樣該組合物可含有抗氧化劑如甲醛次硫酸鈉和pH調節(jié)劑如單乙醇胺以提供大約7.5到9.5的優(yōu)選pH值范圍，更優(yōu)選從8.5到9.0之間。
該組合物優(yōu)選包括一種鎂的化合物如氧化鎂或一種鎂鹽如氯化鎂。
優(yōu)選的組合物包括大約15到35％w/v的氧四環(huán)素堿及其鹽酸鹽與等摩爾的鎂的化合物優(yōu)選鎂鹽絡合，溶于含有大約1到15％v/v量的聚乙二醇和大約10到50％v/v量的甘油縮醛的溶劑系統(tǒng)。最優(yōu)選的組合物包括大約30％w/v的氧四環(huán)素、大約40％的甘油縮醛、大約10％v/v的聚乙二醇與一種含鎂的絡合劑或穩(wěn)定劑、抗氧化劑和補償平衡的水。在組合物中氧化鎂的適當含量是大約2.7％w/v并且可使用大約0.4％w/v量的作為抗氧化劑的甲醛次硫酸鈉。這樣根據本發(fā)明提供了一種能夠以大約10到40mg/kg體重使用的制劑，它是由下列組成的氧四環(huán)素300mg氧化鎂 27mg甲醛次硫酸鈉4mg甘油縮醛0.4ml聚乙二醇0.1ml單乙醇胺適量，pH為8.6到8.8注射用水到1ml本發(fā)明通過僅用來實際詳細說明的實施例來進一步描述。
使用下列組分按照下列所示的步驟制備一種氧四環(huán)素的制劑活性組分-氧四環(huán)素30％w/v賦型劑-氧化鎂 2.7％w/v甲醛次硫酸鈉0.4％w/v
甘油縮醛40％w/v聚乙二醇10％w/v單乙醇胺適量，pH為8.6到8.8注射用水到100％w/v提供一種適合混合具有惰性氣氛的可控制環(huán)境并安裝一種可控制溫度的加熱裝置。氮氣氛被認為適用于這種目的?；旌纤扑]組合物的上述組分，首先把全部水中的一部分與所選擇的溶劑混合。接著加入甲醛次硫酸鈉、氧化鎂和氧四環(huán)素，同時不斷混合并把溫度保持在大約65℃直到所有的組分都溶解為止。之后，把該組合物冷卻到30℃以下并把pH值調節(jié)在8.0到9.0的范圍內，這時加入足量的單乙醇胺。最后用水補償體積，如果必要的話，檢查并調節(jié)pH值，并用0.2μm的過濾器過濾該組合物，然后填充到適當的容器中。
在另一個方案中，需要使用一種增稠劑如聚乙烯吡咯烷酮，最好在甲醛次硫酸鈉之后將其加入。
下列表中提供了實施例1到14的細節(jié)，每個實施例都提供了具有優(yōu)良穩(wěn)定性的組合物并且該組合物達到了理想的劑量和長效作用。
表2
按照條約第19條修改的聲明的譯文對比文獻EPA-0096942和US-A-4772460記載了在濃度20％w/v氧四環(huán)素二水合物的注射液中用N-甲基吡咯烷酮作為溶劑并建議了可用的其它增強劑。這兩篇對比文獻1已在修改的權利要求1做了考慮并除去了對比文獻中使用的N-甲基吡咯烷酮?；诳商峁┏鋈艘饬系拈L效配方(多達9天)的甘油縮醛-聚乙二醇混合溶劑系統(tǒng)，這些文獻和檢索報告中引用的其它文獻對修改后要求的配方無影響。
權利要求書按照條約第19條的修改1.一種組合物，其含有作為活性成分的四環(huán)素化合物的游離減或其與生理可接受酸的鹽，與基本上等摩爾的鎂化合物絡合，溶于水溶性溶劑系統(tǒng)，該溶劑系統(tǒng)含有a)大約10到50％v/v的甘油縮醛；與b)大約1到15％v/v的聚乙二醇；該組合物可任選含有足以保持生理化學可接受pH的量的一種pH調節(jié)劑，用適量的水補償平衡。
2.根據權利要求1的組合物，它含有高達大約10％w/v的聚乙烯基吡咯烷酮作增稠劑。
3.根據權利要求1或2的組合物，其中的鎂化合物是氧化鎂。
4.根據權利要求1的組合物，其中的鎂化合物是鎂鹽。
5.根據權利要求4的組合物，其中的鎂鹽是氯化鎂。
6.根據權利要求1的組合物，其中的四環(huán)素化合物是大約15到35％w/v量的氧四環(huán)素堿及其鹽酸鹽。
7.根據權利要求1的組合物，其中的組合物含有大約30％w/v的氧四環(huán)素、大約40％的甘油縮醛，大約10％v/v的聚乙二醇，以及含鎂絡合劑或穩(wěn)定劑、抗氧化劑和補償平衡的水。
8.根據權利要求7的組合物，其中的氧化鎂含量是大約2.7％w/v并且可以使用大約0.4％w/的甲醛次硫酸鈉作為抗氧化劑。
9.一種用于動物治療的可注射用組合物，它是由下列成分組成的氧四環(huán)素 300mg氧化鎂27mg甲醛次硫酸鈉 4mg甘油縮醛 0.4ml聚乙二醇 0.1ml單乙醇胺 適量，pH為8.6到8.8注射用水 到1ml，該組合物按每千克體重大約10到40mg的量提供了氧四環(huán)素。
10.實施例1到10中的任何一種注射用組合物用于動物的治療。
權利要求
1.一種組合物，其含有作為活性成分的四環(huán)素化合物的游離減或其與生理可接受酸的鹽，與基本上等摩爾的鎂化合物絡合，溶于水溶性溶劑系統(tǒng)，該溶劑系統(tǒng)含有(i)a)大約10到50％v/v的甘油縮醛；與b)大約1到15％v/v的聚乙二醇；或(ii)大約25到75％v/v的N-甲基吡咯烷酮，該組合物可任選含有足以保持生理化學可接受pH的量的一種pH調節(jié)劑，用適量的水補償平衡。
2.根據權利要求1的組合物，它含有高達大約10％w/v的聚乙烯基吡咯烷酮作增稠劑。
3.根據權利要求1或2的組合物，其中的鎂化合物是氧化鎂。
4.根據權利要求1的組合物，其中的鎂化合物是鎂鹽。
5.根據權利要求4的組合物，其中的鎂鹽是氯化鎂。
6.根據權利要求1的組合物，其中的四環(huán)素化合物是大約15到35％w/v量的氧四環(huán)素堿及其鹽酸鹽。
7.根據權利要求1的組合物，其中的組合物含有大約30％w/v的氧四環(huán)素、大約40％的甘油縮醛，大約10％v/v的聚乙二醇，以及含鎂絡合劑或穩(wěn)定劑、抗氧化劑和補償平衡的水。
8.根據權利要求7的組合物，其中的氧化鎂含量是大約2.7％w/v并且可以使用大約0.4％w/v的甲醛次硫酸鈉作為抗氧化劑。
9.一種用于動物治療的可注射用組合物，它是由下列成分組成的氧四環(huán)素300mg氧化鎂 27mg甲醛次硫酸鈉4mg甘油縮醛0.4ml聚乙二醇0.1ml單乙醇胺適量，pH為8.6到8.8注射用水到1ml，該組合物按每千克體重大約10到40mg的量提供了氧四環(huán)素。
10.實施例1到14中的任何一種注射用組合物用于動物的治療。
全文摘要
一種具有較高殘余作用和降低的有害作用如注射部位的疼痛、腫脹、對組織的刺激或組織壞死的注射用組合物，該組合物含有作為活性成分的四環(huán)素化合物的游離堿或其與生理上可接受酸的鹽，與基本上等摩爾的鎂化合物絡合，溶于水溶性溶劑系統(tǒng)，該溶劑系統(tǒng)含有(i)a)大約10到50％v/v的甘油縮醛；與b)大約1到15％v/v的聚乙二醇；或(ii)大約25到75％v/v的N-甲基吡咯烷酮，該組合物可任選含有足以保持生理化學可接受pH的量的一種pH調節(jié)劑，用適量的水補償平衡。
文檔編號A61K47/22GK1156963SQ9519464
公開日1997年8月13日 申請日期1995年7月5日 優(yōu)先權日1994年7月9日
發(fā)明者A·帕特森, D·霍姆斯 申請人:奴布盧克實驗室有限公司