專利名稱：有結(jié)合水添加劑的雌二醇-透皮治療體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透皮治療體系，它具有活性物質(zhì)雌二醇和任意的另外的活性物質(zhì)以及能結(jié)合水的添加劑物質(zhì)，并有對活性物質(zhì)和潮氣不滲透的背層、含活性物質(zhì)的基質(zhì)，以及，需要時，有覆蓋于基質(zhì)層的可除去的保護層的層狀結(jié)構(gòu)。
在一些疾病的治療中，市場上引入透皮治療體系(TTS)迄今已有一段時間了。
以下術(shù)語“雌二醇”被理解成無水17-β-雌二醇的溶解形式或結(jié)晶(無水)形式。
同時，含活性物質(zhì)雌二醇的透皮治療體系作為更年期疾病的治療劑已有市售，不久前也用于治療骨質(zhì)疏松癥；它們在治療中確屬有效。
現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的一個缺點是活性物質(zhì)通過皮膚滲透能力不足。雖然針對透皮治療體系構(gòu)成已用了一些制劑學(xué)的措施(如使用多層系統(tǒng)，使用控制膜，改變活性物質(zhì)的濃度，改變基礎(chǔ)聚合物之類)，但這不能超越一定的限度，所謂的“飽和流量”。即使使用了高溶解力(度)的載體，來自固體(細(xì)小分散相)的活性物質(zhì)經(jīng)皮滲透原則上不可能進(jìn)一步增加的發(fā)現(xiàn)在Higuchi的開創(chuàng)性著作中也曾提及(如，T.Higuchi，霜劑和軟膏劑經(jīng)皮吸收方法的物理化學(xué)分析(PhysicalChemical Analysis of percutaneous absorption process from creams andointments，J.Soc.Cosmetic Chem.11，85-97頁1960))。
EP0421454揭示的體統(tǒng)中雌二醇包含在加入的“結(jié)晶抑制劑”和粘性樹脂的丙烯酸酯聚合物中。它也含有溶脹劑以防止粘附力的過早流失。
對于許多活性物質(zhì)，在生產(chǎn)透皮治療體系時可加入所謂的“增加劑”。這些通常是促進(jìn)人體皮膚吸收性質(zhì)的液體混合物；基于這樣的原因，它們讓活性物質(zhì)從足夠小的透皮治療體系-表面吸收。具體的是，易于揮發(fā)的增加劑，如用于活性物質(zhì)雌二醇的乙醇涉及使透皮治療體系粘合層很大程度地軟化所產(chǎn)生的問題；其次，它們也需要系統(tǒng)提供另外的大空間，這使透皮治療體系過厚而不便采用。最后，任何附加的非聚合物添加劑有使皮膚不舒適的反應(yīng)，甚至有過敏反應(yīng)。加入某些揮發(fā)較差，但大部份是活性也較差增加劑(如，甘油酯、環(huán)酰胺、按油醇)也可生產(chǎn)在一層或數(shù)層中包含活性物質(zhì)和促進(jìn)吸附組份的基質(zhì)系統(tǒng)。
美國專利4863738代表了許多例子中的一個，提出了活性物質(zhì)，如雌二醇與特定的增加劑(在該發(fā)明中是甘油單油酸酯)以任意的濃度用于任選的透皮治療體系的基質(zhì)。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，這類透皮治療體系也沒有令人滿意的療效。理由或是因皮膚難能耐受所選的增加劑，或是因通過皮膚流量的不足，系統(tǒng)仍有不可接受的大表面。
另一個增加活性物質(zhì)流過皮膚的可能方法是將超過相應(yīng)的飽和溶解度量的活性物質(zhì)以分子分散物形式溶于透皮治療體系。隨著這些系統(tǒng)的過飽和，皮膚的通透率有了相同程度的增加。但是，由于這些狀態(tài)是熱動力學(xué)上不穩(wěn)定的，因此這些劑型在儲存時是不穩(wěn)定的；會發(fā)生不可預(yù)見的活性物質(zhì)顆粒的重結(jié)晶，結(jié)果通過皮膚的流量會逐漸減少到飽和的流量水平；根據(jù)起始濃度，這會失去大部份最初存在的治療活性。
該過程是雌二醇的特征。
在室溫和正常的相對空氣濕度(20-60％相對濕度)下，雌二醇不是以兩個已知的無水變體(I和II)之一，而是半水合物存在(Busetti和Hospital，ActaCryst.1972，B28，560)。由于層狀結(jié)構(gòu)通過氫鍵穩(wěn)定，且由于結(jié)晶化合物的擴散緊密性，半水合物可在短時間里熱處理到約170℃而不會分解(Kuhnert-Brandestatter和Winkler(1976)Scientia Pharmaceutica 44(3)，177-190)。但是，通過微細(xì)化而擴展晶體表面，在約120℃時便可定量地得到無水形式。根據(jù)自己地觀察，若慢慢地加熱(0.2K/分鐘)，對于特別細(xì)的物質(zhì)，加熱到約90℃即已發(fā)生該轉(zhuǎn)化。
另一方面，隨著水蒸氣分壓減少，雌二醇在一些聚合物中，特別在聚丙烯酸酯中有更高的溶解度。根據(jù)Fick定理，在更高的濃度但其它條件相同會增加通過皮膚的擴散流量；基于這個理由，這類濃度的增加在透皮治療體系中極為有用。但是，雌二醇-半水合物所引入的水已足以使雌二醇-半水合物從溶液中逐漸地重結(jié)晶出來(Kuhnert-Brandstatter和Winker(1976)Scientia Pharmaceutica44(3)，177-190)。結(jié)晶后，從系統(tǒng)到皮膚的流量速度隨著濃度的下降而明顯地減少。
考慮到這些條件，通過將濃度精確調(diào)節(jié)到略小于雌二醇無水物飽和溶解度以下(DE-PS 42 37 453)或通過使用部分不溶解的、分散的雌二醇-無水物(DE-PS 42 23 360)可得到藥效令人滿意的溶液，這樣的透皮治療體系是已知的。
即使考慮到最近的技術(shù)狀態(tài)，重要的是在生產(chǎn)和儲存雌二醇透皮治療體系時保持足夠低的濕度以避免溶解不良的雌二醇-半水合物大面積沉淀。為了這個目的，原則上可用低水蒸氣滲透率的防水包裝。但是，由于當(dāng)今的透皮治療體系中僅含少量雌二醇，極少量濕度足以導(dǎo)致雌二醇-半水合物的形成。如在透皮治療體系中從溶解形式存在2毫克雌二醇(無水物)，僅66.1微克量的水便會導(dǎo)致完全沉淀。因此，在數(shù)年的儲存期間，使用常規(guī)的包裝極難排除這樣少量潮氣的進(jìn)入。
DE 42 37 453已提出在準(zhǔn)備儲存的包裝中使用干燥劑；但是，該文獻(xiàn)沒有提出使用能結(jié)合水的添加劑作為基質(zhì)的組份。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種包含雌二醇的透皮治療體系，可防止包裝中的系統(tǒng)在儲存時有雌二醇半水合物沉淀，需要時，可適用于含有以分子分散物溶解形式存在的、比相應(yīng)的飽和溶解度更多的活性物質(zhì)的基質(zhì)。
在權(quán)利要求1前序部分提及的透皮治療體系中，通過用能結(jié)合水的添加劑物質(zhì)構(gòu)成基質(zhì)來實施本發(fā)明的目的。
本發(fā)明基質(zhì)中能結(jié)合水的無機物組份可用不同的方法在透皮治療體系中實施最簡單的形式是單層基質(zhì)系統(tǒng)，它的基質(zhì)同時具有壓敏粘合功能，而使另外的粘合層成為多余。
以溶解形式或分散于固體中而包含于基質(zhì)的無機組份保證儲存期間潮氣的平衡含量，它足以低至不產(chǎn)生雌二醇-半水合物的沉淀。
若要避免皮膚與無機顆粒直接接觸，只有基質(zhì)具有能結(jié)合水的無機物組份，面對皮膚且沒有特定雌二醇的捏合層可通過層壓來施加。
若將幾乎對雌二醇不通透的膜放在包含雌二醇能結(jié)合水組成的這類基質(zhì)和粘合層之間，則可得到修飾的活性物質(zhì)的釋放。
除了廣泛使用的丙烯酸共聚物適合與雌二醇共用外，其它聚合物也可用作基質(zhì)材料，如聚異丁烯、聚乙烯乙酸酯和共聚物、合成橡膠、聚硅氧烷。
在任何情況下，本發(fā)明的透皮治療體系的特征是在基質(zhì)中存在能結(jié)合水無機的添加劑。就此而言，基質(zhì)中所述添加劑的準(zhǔn)確用量必須足夠大，因為這增加了系統(tǒng)中總的結(jié)合潮氣的容量。加入物質(zhì)的準(zhǔn)確量由該技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員用綜合方法從組份對水的結(jié)合能力中得到。由于大多數(shù)下列例舉的物質(zhì)對水的結(jié)合能力一般比雌二醇對水的結(jié)合能力為大，所以加入量占所含的雌二醇量約1-2％范圍可被認(rèn)為是最小值。上限值可用機械力學(xué)值確定，如基質(zhì)的流動性能、粘合力和加工性能來測定。一般來說，加入量的比例為10-50％(重量)，較好的是20-35％(重量)是需要的。
下列物質(zhì)可用作結(jié)合水的無機組份，如氧化鋅、二氧化硅、硅膠(也可為改性硅膠，如疏水形式)、滑石粉、五氧化磷、氧化鋁、磷酸鋁、氧化鎂和氫氧化鎂、氧化鈣和氫氧化鈣、高嶺土、分子篩、氧化鈉、碳酸鈣和碳酸鎂、硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸銅、氧化錳、硅酸鹽、鋁酸鹽或高氯酸鎂。
就此而言，可以使用化學(xué)反應(yīng)方法，如氧化鎂到氫氧化鎂的反應(yīng)，和物理變化，如將結(jié)晶水引入最初無水的硫酸鈉、硫酸鈣或氯化鈣，或也可使用單純的非化學(xué)計量的收濕法或吸收法；這些都是該技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員公知的。
較好的是使用對于低濕度(相對濕度低于5％)有高結(jié)合水能力的物質(zhì)。另外，也需要高度的生理相容性。
幸運的是，許多堿土金屬和堿金屬鹽的水合物符合這些條件，例如，碳酸鈣和碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鈉和硫酸鎂或許多堿金屬(較好的是鈉、鉀、鋰)和堿土金屬(鈣和鎂)的硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽和磷酸鹽。
根據(jù)從屬權(quán)利要求提供了本發(fā)明附加的技術(shù)方案。
實施例實施例1本發(fā)明系統(tǒng)的制備2.0克微細(xì)化的17-β-雌二醇半水合物，60.0克CariflexTR1107(苯乙烯-異丙烯嵌段聚合物)，120.0克氫化松香酯5E(松香衍生物的熱塑性酯膠)，50.0克粘稠石蠟50.0克硫酸鈣二水合物在130℃可抽真空的捏合機中熔融，在10小時內(nèi)捏合而使外部均勻。在真空(低于0.02巴)下在165℃下加熱達(dá)1小時，此時通過捏合去除活性物質(zhì)和硫酸鈣的結(jié)晶水。
熔融物被冷卻到120℃；接著在連續(xù)涂覆流水線上涂覆在100微米厚聚硅氧烷化聚酯膜上，使涂覆重量達(dá)200克/米2。
在輥壓下將15微米厚聚酯膜馬上施加(層壓)到仍為熱的層上，避免形成空氣氣泡。
用軟填料沖頭沖下16厘米2透皮治療體系。實施例2本發(fā)明系統(tǒng)的制備3.0克微細(xì)化的17-β-雌二醇半水合物，400.0克丙烯酸酯共聚物溶液(固體含量50％w/w)70.0克硫酸鈣無水物在室溫下于圓柱形玻璃管中攪拌直至得到均勻的懸浮液。接著涂覆(裂縫寬度500微米)在100微米聚硅氧烷化聚酯膜上。將涂層在25℃、50℃、80℃和95℃下干燥，每次干燥10分鐘。在輥壓下將15微米厚聚酯膜馬上施加(層壓)到干燥層上，避免形成空氣氣泡。
用軟填料沖頭沖下10厘米2透皮治療體系，在加入包括0.3克硫酸鈣(在180℃下預(yù)干燥)干燥片的紙/鋁箔/熱封層的組合包裝材料中包裝。
權(quán)利要求
1.一種透皮治療體系，具有活性物質(zhì)雌二醇和任意另外的活性物質(zhì)，以及能結(jié)合水的添加劑，并有對活性物質(zhì)和潮氣不滲透的背層、含活性物質(zhì)的基質(zhì)，以及，需要時，有可除去的保護層的層狀結(jié)構(gòu)，其特征在于，能結(jié)合水的添加劑是基質(zhì)的組份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮治療體系，其特征在于基質(zhì)由數(shù)層含有活性物質(zhì)的層構(gòu)成，至少一層包括藥學(xué)上可接受的、能結(jié)合水的無機添加劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透皮治療體系，其特征在于基質(zhì)材料包括細(xì)分散在懸浮液中的能結(jié)合水的添加劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的透皮治療體系，其特征在于，能結(jié)合水的添加劑物質(zhì)是無機物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的透皮治療體系，其特征在于能結(jié)合水的添加劑是堿土金屬或堿金屬鹽的無水物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的透皮治療體系，其特征在于能結(jié)合水的添加劑是硫酸鈣的半水合物或無水物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的透皮治療體系，其特征在于雌二醇以無水結(jié)晶分散物的形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的透皮治療體系，其特征在于比相應(yīng)的飽和溶解度更多的雌二醇以分子分散物和被溶解的形式存在于基質(zhì)材料中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的透皮治療體系，其特征在于在基質(zhì)材料中無機結(jié)合水的添加劑在基質(zhì)材料總量中所占的量為1-40wt％之間，較好的是20wt％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的透皮治療體系，其特征在于基質(zhì)的基礎(chǔ)材料是聚合物，在無水條件下對活性物質(zhì)雌二醇的溶解度在0.4-3.0wt％之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的透皮治療體系，其特征在于基質(zhì)的基礎(chǔ)材料是丙烯酸酯共聚物。
12.一種制備如權(quán)利要求1-11之一所述的透皮治療體系的方法，其特征在于有下列步驟a)在基質(zhì)基礎(chǔ)材料的溶液、分散液或熔融物中制得雌二醇半水合物和能結(jié)合水的無機物添加劑混懸液，b)用上述混懸液在片狀基質(zhì)上涂上一層，c)通過加熱到90-175℃將層中的雌二醇-半水合物轉(zhuǎn)化為無水雌二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于干燥層被加熱到90-200℃，直至無機結(jié)合水的添加劑從含水形式轉(zhuǎn)化為它的無水形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于透皮治療體系被包裝入防潮包裝中需要時包括干燥劑。
全文摘要
一種透皮治療體系，具有活性物質(zhì)雌二醇和任意另外的活性物質(zhì)，以及能結(jié)合水的添加劑，并有對活性物質(zhì)和潮氣不滲透的背層、含活性物質(zhì)的基質(zhì)層，以及，需要時，有可除去的保護層的層狀結(jié)構(gòu)，其特征在于，能結(jié)合水的添加劑是基質(zhì)的組分。
文檔編號A61K31/565GK1155836SQ95194678
公開日1997年7月30日 申請日期1995年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月20日
發(fā)明者M·豪斯特曼, W·穆勒, H·弗蘭克, T·龐岑 申請人:Lts洛曼治療體系有限公司