專利名稱：：抗周期性偏頭痛的吲哚衍生物鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚氫溴酸鹽。本發(fā)明的一優(yōu)選方面涉及如上所定義的氫溴酸鹽的特定多晶形態(tài)(下稱α-型)。它還涉及所說氫溴酸鹽的中間多晶形態(tài)(下稱β-型)，α-和3-型的制備方法，含α-型的藥物組合物以及α-型在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。WO-A-92/06973涉及用于治療周期性偏頭痛和其它疾病的一系列3，5-二取代吲哚及其藥用鹽。其中所舉此類鹽的實(shí)例是氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和巴莫酸鹽。其具體公開的是3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚及其半琥珀酸鹽，后者以非晶泡沫作為其特征。進(jìn)一步的研究證明此鹽不適合用于藥物配方，因?yàn)榱D使它成為具有配方所要求性質(zhì)的形態(tài)的許多嘗試都沒有成功。因而本發(fā)明提出的問題是提供3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚的藥用鹽，它能有效地進(jìn)行加工以提供穩(wěn)定和有效的藥物配方，特別是其固體或可壓縮劑量形式。這種劑量形式包括常規(guī)釋放的口服片劑、控制釋放(基質(zhì))片劑、快溶片劑(例如凍干的)、舌下片劑、向頰片劑、口服粉末或顆粒裝填膠囊、用于重構(gòu)懸浮液的粉劑，常規(guī)釋放和控制釋放的多重顆粒體系填充的膠囊或壓成的片劑、錠劑、糖衣丸、栓劑、陰道藥栓、固體植入劑、親液栓、納米級(jí)微粒和毫米級(jí)微粒和懸浮液用和經(jīng)鼻運(yùn)送的粉劑，以及干吸入體系。需要滿足的重要標(biāo)準(zhǔn)，除了其它的外，特別是所選擇的鹽應(yīng)當(dāng)是結(jié)晶、有適合的熔點(diǎn)、不吸濕、可壓縮和具有固態(tài)穩(wěn)定性，還有可接受的溶解度和溶解行為。由于驚異地發(fā)現(xiàn)了一種能滿足上述各種要求的新穎α-型的式(1)化合物氫溴酸鹽，問題便得到了解決。這種α-型鹽特別適于提供固體劑型的藥物配方，尤其是口服、向頰和舌下給藥的配方。解決此問題的第一步是要得到為結(jié)晶且熔點(diǎn)足夠高(＞約130℃)的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚的一元酸加成鹽，以使其在制造固體劑型和壓實(shí)過程中有能力經(jīng)受藥物加工。已經(jīng)試嘗過制取適合形式的下述鹽類，它們是氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、半硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、酸式磷酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、(+)-樟腦磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、半富馬酸鹽、富馬酸鹽、半馬來酸鹽、馬來酸鹽、半琥珀酸鹽、琥珀酸鹽、半-L-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、半-D-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-乳酸鹽、(R)-(-)-偏桃酸鹽、馬尿酸鹽、半鄰苯二甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽和半對(duì)苯二甲酸鹽。在此30個(gè)可能的鹽中，只有4個(gè)能得到結(jié)晶的固體，它們是半硫酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽和苯磺酸鹽，其余的是非結(jié)晶/低或無明顯溶點(diǎn)/有粘性的固體、樹膠、玻璃、泡沫、樹脂或油狀物質(zhì)，而且在這四種結(jié)晶鹽中，苯磺酸鹽被證明其熔點(diǎn)不夠高，mp為74-75℃。因此，要進(jìn)行更詳細(xì)研究的只有半硫酸鹽、氫氯酸鹽和氫溴酸鹽。半硫酸鹽最初分離出的被稱為β-型的半硫酸鹽(m.p.145-175℃)在進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定時(shí)不顯示單熔點(diǎn)吸熱性而顯示指示多晶過渡的復(fù)雜軌跡。在高于50％的相對(duì)濕度(RH)下β-型確實(shí)是收濕性很強(qiáng)的，而且在某些條件下，水的吸收能引起多晶轉(zhuǎn)變，形成被稱為α-型的另一種形式(m.p.185℃)，或甚至產(chǎn)生降解。再者，β-型在加壓時(shí)有顏色改變，并在制片時(shí)形成沖頭膜。因此，由于各種原因，其物理化學(xué)性質(zhì)使其不適合于固體劑量形式的開發(fā)。α-型的半硫酸鹽顯然不顯示與吸水有關(guān)的固態(tài)不穩(wěn)定性；然而它的收濕性極強(qiáng)，由此造成流動(dòng)性可變，原料和劑量形式不穩(wěn)定性，從而無法準(zhǔn)確確定藥物活性，由于這些困難它也不適合于開發(fā)。氫氯酸鹽根據(jù)用作反應(yīng)介質(zhì)和用于結(jié)晶的溶劑，兩種形式的氫氯酸鹽都可以得到。這兩種形式中第一個(gè)被分離和鑒定的是被稱為β-型的熔點(diǎn)為125-129℃的形式(以掃描速度20℃/分鐘進(jìn)行DSC測(cè)定，在130℃時(shí)有寬的吸熱峰；但無明顯脫水吸熱峰)，發(fā)現(xiàn)其含水量為4.42％(1.08mol)(用KarlFischer滴定法-KFT)。但是，雖然收濕性研究揭示了β-型不顯示固態(tài)不穩(wěn)定性，但由于它在受壓研究中觀察到了壓片的熔融并粘結(jié)在沖頭上，因而增加了對(duì)高熔點(diǎn)固體的要求，這種行為將其排除在進(jìn)一步開發(fā)之外。另一種定為α-型的氫氯酸鹽，其DSC(掃描速度為20℃/分鐘)分析在165℃顯示了主要的尖銳明顯的吸熱峰。其收濕性曲線測(cè)定揭示了在40℃溫度(T)和RH75％下七天后，與β-型不同，它吸收了顯著量的水。發(fā)現(xiàn)這種吸水性與DSC軌跡的改變有關(guān)，這證明至少在這些濕度條件下無水的α-型向著水合的β-型轉(zhuǎn)變。因此α-型的藥物開發(fā)也因不適當(dāng)?shù)奈锢矸€(wěn)定性而被排除。氫溴酸鹽氫溴酸鹽也根據(jù)采用的制備條件可分離到兩種形式中之一種。發(fā)現(xiàn)其低熔點(diǎn)的形式(稱為β-型)對(duì)于固體劑量形式的開發(fā)也不是可行的選擇，因?yàn)樵诟倪M(jìn)其質(zhì)量的嘗試中，它發(fā)生了多晶轉(zhuǎn)變，成為了高熔點(diǎn)的形式，稱為α-型。然而，經(jīng)過對(duì)比，出人意外地發(fā)現(xiàn)唯有式(1)的α-型氫溴酸鹽具有所有固體劑量形式有效開發(fā)所要求的性質(zhì)，這些性質(zhì)即結(jié)晶性、足夠高的熔點(diǎn)、無收濕性、固態(tài)穩(wěn)定性、承壓性和無多晶轉(zhuǎn)變，以及滿意的溶解度和溶解速率曲線。因此本發(fā)明提供了結(jié)晶的α-晶型式(I)氫溴酸鹽，它的石蠟糊紅外(IR)光譜在v＝3371，3293，2713，2524，1419，1343，1307，1264，1151，1086，1020，1008，999，922，900，805，758，740，728，689，672，652，640，598，581，573，531，498，465，457，443，428，422，414和399cm-1處顯示顯著吸收帶。該α-型的進(jìn)一步特征是其以石墨單色器(λ＝0.15405nm)過濾的銅輻射得到的粉末X-射線衍射(PXRD)圖案，其主要峰的2θ角為9.7，10.7，15.9，16.5，17.8，18.3，19.3，19.8，20.1，21.2，24.4，25.5，25.8，26.7，27.6和29.4度。該α-型的又一特征是它的差示掃描量熱法軌跡以20℃/分鐘掃描速率在176.5℃時(shí)顯示明顯的吸熱。本發(fā)明也提供了結(jié)晶的β-晶型式(I)氫溴酸鹽，它能作為制備α-型鹽的中間體。它的石蠟糊IR譜在v＝3239，2672，2656，2632，1409，1366，1351，1334，1303，1293，1152，1138，1122，1098，1086，791，771，746，688，634，557，528，484，476，469，463，455，432，424，413和401cm-1處顯示顯著吸收帶。該β-型的進(jìn)一步特征是用石墨單色器(λ＝0.15405nM)過濾的銅輻射得到的PXRD圖案，其主要峰的2θ角為11.0，17.2，19.2，20.1，21.6，22.6，23.6和24.8度。該β-型的又一特征是其差示掃描量熱法軌跡以20℃/分鐘掃描速率在154.8℃時(shí)顯示明顯的吸熱。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備α-型式(I)化合物的方法?，F(xiàn)說明如下(A)在室溫下用溴化氫水溶液處理3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚于適合溶劑(最好是丙酮)中的溶液，接著在適合的溶劑(最好是2-丙醇)中將分離到的粗油狀物進(jìn)行結(jié)晶，便得到所要求的α-型氫溴酸鹽。(B)在0-10℃下用溴化氫水溶液處理3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚于適合溶劑(最好是丙酮或諸如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷之類的醚溶劑，更優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷)中的溶液，得到所要求的β-型氫溴酸鹽。在適合的溶劑(最好是含水丙酮)中進(jìn)行β-型鹽的結(jié)晶，接著將得到的混合物制漿，便得到所需要的α-型鹽。(C)于0-5℃下用溴化氫水溶液處理3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚于適合溶劑(最好是丙酮)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物制漿，接著選擇性地回流加熱，冷卻并進(jìn)一步制漿，得到所需的α-型鹽。如前所述，WO-A-92/06973公開了3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚及其藥用鹽用以治療周期性偏頭痛和其它的疾病(引入本文作為參考)。因此本發(fā)明也涉及含其α-型氫溴酸鹽的藥物組合物，該α-型作為藥物的用途和用于制備治療周期性偏頭痛和所說其它疾病的藥物的用途，以及用該α-型治療哺乳動(dòng)物周期性偏頭痛和所說的其它疾病的方法。該α-型鹽的外周5-HT1受體激動(dòng)劑活性的體外評(píng)定是以測(cè)試模擬舒馬坦收縮離體狗隱靜脈條的程度進(jìn)行的(P.P.A.Humphrey等，英國藥理學(xué)雜志1988，94，1123)。此效果可被甲硫噻庚嗪(mtthiothepin)(一種已知的5-HT拮抗劑)所阻斷。舒馬坦用于治療周期性偏頭痛是已知的，并且它使麻醉狗的頸動(dòng)脈血管阻力選擇性增加，其結(jié)果是頸動(dòng)脈血流的降低。這被認(rèn)為是其功效的基礎(chǔ)(W.Feniuk等，英國藥理學(xué)雜志，1989，96，83)。該α-型鹽的中樞5-HT1激動(dòng)劑活性可用體外受體結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，如文獻(xiàn)報(bào)道5-HT1A受體的測(cè)定是用大鼠皮質(zhì)作為受體源、用[3H]8-OH-DPAT作為放射性配體(D.Hoyer等，歐洲藥理學(xué)雜志，1985，118，13)；據(jù)報(bào)道5-HT1D受體測(cè)定是用牛尾作為受體源、用[3H]5-HT作為放射性配體(R.E.Heuring和S.J.Perout-ka，神經(jīng)科學(xué)雜志，19877，894)。在治療時(shí)，可以單獨(dú)使用α-型的式(I)氫溴酸鹽，但一般是與藥物上可接受的賦形劑混合使用，包括滑動(dòng)劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，其選擇是根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐。它特別可以含諸如淀粉或乳糖之類的賦形劑的片劑、糖衣丸或錠劑形式口服給藥；或以膠囊、卵狀小?；蛑踩雱┬问浇o藥，可以單獨(dú)使用或與賦形劑混合使用。如經(jīng)頰或舌下給藥，則可按常規(guī)方法配制成片劑、糖衣丸或錠劑的形式給藥。病人口服、經(jīng)頰或舌下給藥時(shí)，α-型式(I)鹽的日劑量水平為0.01-20mg/kg(一次或分次給藥)，因而片劑或膠囊將含0.5mg-0.5g活性化合物，依情況一次服用一粒、二?；蚨嗔?。無論如何，對(duì)于個(gè)體病人來說，醫(yī)生將決定最適合該病人用的實(shí)際劑量，并且根據(jù)病人的年齡、體重和病人的個(gè)體反應(yīng)而不同。上述劑量是按一般情況而舉例的，當(dāng)然會(huì)有使用更高或更低范圍劑量的情況，這些都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。因此本發(fā)明提供了包括α-型式(I)化合物和與藥物可接受稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明也提供了α-型式(I)化合物或其藥物組合物作為藥物的用途。本發(fā)明進(jìn)一步包括α-型式(I)化合物或其藥物組合物在制備治療或預(yù)防周期性偏頭痛或相關(guān)癥狀(諸如簇頭痛(clusterheadache)、慢性發(fā)作的偏頭痛或與血管失常相關(guān)的頭痛)、或抑郁、焦慮、飲食疾病、肥胖癥、濫用毒品、高血壓或嘔吐的藥物中的應(yīng)用，也包括在制備治療或預(yù)防需要5-HT1受體選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的又一方面是提供治療或預(yù)防人類周期性偏頭痛或相關(guān)癥狀(諸如簇頭痛、慢性發(fā)作的偏頭痛或與血管失常相關(guān)的頭痛)、或抑郁、焦慮、飲食疾病、肥胖癥、濫用毒品、高血壓或嘔吐的方法，以及治療或預(yù)防人的需要5-HT受體的選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予所說人有效量的α-型式(I)化合物或其藥物組合物?，F(xiàn)以下列實(shí)施例對(duì)α-型式(I)氫溴酸鹽和其藥物組合物的制備進(jìn)行說明。實(shí)施例中的室溫指20-25℃，m.p.代表熔點(diǎn)。IR是紅外光譜，PXRD是粉末X-射線衍射，DSC為差示掃描量熱法，T代表溫度，RH代表相對(duì)濕度，HPLC為高效液相色譜法，KFT為卡爾·費(fèi)歇爾(KarlFischer)滴定法。實(shí)施例13-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚·氫溴酸鹽，α-型在室溫下將49％(重量/重量)氫溴酸(432mg，0.3ml，2.6mmol)加入攪拌著的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚(1.0g，2.6mmol)于丙酮(10ml)中的溶液。經(jīng)另15分鐘后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到黃色液體，然后將其中殘留的水用2-丙醇共沸蒸餾除去。用乙醚研磨所得到的渾濁淡黃色油(1.55g)，然后將其溶解于熱的2-丙醇(25ml)中。此溶液經(jīng)冷卻便得到標(biāo)題化合物(1.13g)，過濾后為灰黃色結(jié)晶固體。將其用2-丙醇洗滌并在真空中干燥。m.p.165-170℃，C22H26N2O2S·HBr實(shí)驗(yàn)值C56.67；H，5.78；N，5.82；理論值C，57.02，H，5.87，N，6.04％。實(shí)施例23-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚氫溴酸鹽，α-型(a)3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚氫溴酸鹽，β-型于約5℃下將49％(重量/重量)的氫溴酸(27.86ml，0.25mol)加入攪拌著的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚(92.86g，0.24mol)于1，2-二甲氧基乙烷(2.08升)中的溶液，歷時(shí)1小時(shí)。移去冷卻浴并在室溫下將得到的漿狀物進(jìn)一步攪拌18小時(shí)，使其成粒。過濾后用1，2-二甲氧基乙烷洗滌并真空干燥，得到所需產(chǎn)物(97.9g)，呈固態(tài)。m.p.150-151℃。C22H26N2O2S·HBr實(shí)驗(yàn)值C，56.77；H，5.87；N，5.85，理論值C，57.02；H，5.87；N，6.04％。(b)將攪拌著的上述產(chǎn)物(20g)、丙酮(140ml)和水(6ml)的混合物回流加熱直至β-型化合物完全溶解。然后將溶液冷至室溫，攪拌1小時(shí)，再于得到的漿液中加入丙酮(460ml)。再經(jīng)1小時(shí)后，將漿液冷至0-5℃并繼續(xù)攪拌達(dá)18小時(shí)。過濾收集無色結(jié)晶固體，用丙酮洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(13.22g)，該化合物與實(shí)施例1所得化合物相同。實(shí)施例33-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚氫溴酸鹽，α-型在0-5℃下將62％(重量/重量)氫溴酸(1.706g，13.07mmol)加入攪拌著的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺?；一?-1H-吲哚(5.0g，13.07mmol)于丙酮(112ml)中的溶液，歷時(shí)1小時(shí)。在0-5℃將反應(yīng)混合物制漿3小時(shí)后，回流加熱2小時(shí)，接著冷卻至0-5℃，并在此溫度下進(jìn)一步制漿1小時(shí)。過濾，接著用丙酮洗滌并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(5.18g)。該化合物與實(shí)施例1所得化合物相同。在實(shí)施例4-6中，所用的“活性組分”系指α-型氫溴酸鹽。實(shí)施例4口服片劑A.直接壓片mg/片50克混合物中的量活性組分12.126.06g微晶纖維素PhEur25.0012.50g乳糖PhEur60.8830.44g交聯(lián)羧纖納NF1.000.50g硬脂酸鎂PhEur1.000.50g活性組分過篩后與其它組分混合。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Manestyβ-壓片機(jī))將得到的混合物壓成片，壓片機(jī)使用6mm常規(guī)凹面沖頭。得到的片劑可用適合的涂膜材料覆膜。B.濕法造粒mg/片50克混合物中的量活性組分1.210.76g乳糖PhEur56.0335.02g玉米淀粉PhEur18.6811.67g聚乙烯吡咯烷酮(2％重量/體積溶液1.601.00g無水硅膠PhEur0.080.05g交聯(lián)羧纖納NF1.601.00g硬脂酸鎂PhEur0.800.50g將聚乙烯吡咯烷酮溶于純水至適合的濃度?；钚越M分過篩后與除硬脂酸鎂外的所有組分混合，加入適合體積的聚乙烯吡咯烷酮溶液將粉末造粒。顆粒干燥后過篩并與硬脂酸鎂混合。然后用直徑適合的沖頭將顆粒壓制成片。改變活性組分與賦形劑的比率或改變加壓重量并借助于沖頭可以制備其它強(qiáng)度的片劑。實(shí)施例5膠囊mg/膠囊活性組分18.18乳糖PhEur208.89玉米淀粉PhEur69.63無水硅膠PhEur0.30硬脂酸鎂PhEur3.00裝囊重量300.00活性組分篩分后與其它組分混合，用適合的機(jī)器將混合物裝入No.2硬質(zhì)明膠膠囊。改變裝填重量可制備其它劑量的膠囊；如果需要，可以改換膠囊大小。實(shí)施例6舌下片劑mg/片50克混合物中的量活性組分1.20.750g乳糖PhEur25.015.625g玉米淀粉PhEur25.015.625g甘露糖醇PhEur25.015.625g交聯(lián)羧纖納NF3.01.875g硬脂酸鎂PhEur0.80.500g活性組分通過適合的篩進(jìn)行篩分后與各種賦形劑混合并用適合的沖頭壓片。改變活性組分與各種賦形劑的比率或改變加壓重量并借助于沖頭可以制備其它強(qiáng)度的片劑。用IR、PXRD和DSC分析對(duì)α-和β-型氫溴酸鹽的表征(a)IR光譜法IR光譜測(cè)定的波數(shù)(v)范圍為4000-400cm-1，使用石蠟糊，儀器為Nicolet800傅里葉轉(zhuǎn)換紅外(FF-IR)光譜儀，并以圖1A和1B表示，重要吸收譜帶的v鑒定見上。(b)PXRDPXRD圖案使用SiemensD500衍射儀獲得，操作條件為40KV/30mA，并用石墨單色器(λ＝0.15405nm)過濾的銅輻射和閃爍計(jì)數(shù)檢測(cè)器。對(duì)于每一形式，用階躍掃描模式在2°-45°的2θ角范圍內(nèi)以0.03°的2θ角間隔計(jì)數(shù)6秒鐘，以2θ角的函數(shù)記錄光束強(qiáng)度。對(duì)于主要峰(2θ°)的鑒定見圖2A和2B代表的各圖案，參見上文。(c)DSC用Perkin-Elmer7系列的熱分析儀以20℃/分鐘的掃描速度對(duì)每種形式的樣品(約5mg)進(jìn)行分析。對(duì)于各吸熱情況的鑒定，請(qǐng)見示于圖3A和3B中的代表性DSC熱圖，參見上文。收濕性/固態(tài)穩(wěn)定性研究樣品(約10mg)過篩(250μm)，然后在下列各溫度(T)和相對(duì)濕度(RH)條件下貯存達(dá)4周T30℃，RH11，75，90％T40℃，RH11，75，90％濕度要求是在一干燥器中用飽和鹽溶液來達(dá)到的。含水量改變的測(cè)定是用微量天平和卡爾·費(fèi)歇爾滴定法(KFT)進(jìn)行重量分析完成的?；瘜W(xué)和物理穩(wěn)定性評(píng)價(jià)是用高效液相色譜法(HPLC)和DSC。HPIC分析是在LDC等梯度系統(tǒng)上進(jìn)行的，條件如下色譜柱-NovapakC18，5μm，15cm；流動(dòng)相-PH6.0，6040v/v0.02MKH2PO4(0.5％三乙胺)甲醇；檢測(cè)-UV(254nm)；流速-1.0ml/min，注射體積-20μl；流動(dòng)相中樣品0.1mg/ml。KFT是用三菱測(cè)濕計(jì)和約10mg的每個(gè)樣進(jìn)行的。表1為α-型氫溴酸鹽和α-和β-型半硫酸鹽的收濕性研究結(jié)果，是以各種T(℃)和RH(％)條件下的％重量改變測(cè)定的水分改變表示的。表1<p>表2(T/RH＝40/75)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="808">鹽的形式5天1周2周3周4周β-HClND0+0.27+0.23+0.19α-HCl+0.56+0.79NDNDND</table></tables>ND＝未測(cè)定從表1可見，在整個(gè)研究過程中α-型氫溴酸鹽顯示了相對(duì)穩(wěn)定的重量，僅在30℃和40℃時(shí)于低的相對(duì)濕度RH(11％)下觀察到微小的水份損失；這些結(jié)果得到了用KFT分析所得到結(jié)果的證實(shí)。特別值得注意的是，與在40℃所見的β-型和尤其是α-型半硫酸鹽的顯著吸水相比，在RH為75％時(shí)觀察到其含濕量改變小。再者，β-型半硫酸鹽的吸水伴隨有顏色的變化，樣品從奶油色變?yōu)辄S色，而α-型半硫酸鹽雖然吸水比β-型迅速，卻未見相隨的明顯顏色變化。如前所述，β-型半硫酸鹽的收濕性導(dǎo)致其多晶轉(zhuǎn)變，生成α-型，并且最后導(dǎo)致降解。T＝40℃/RH＝90％的α-型氫溴酸鹽樣品的DSC曲線沒有明顯變化，同時(shí)用HPLC分析確證了在所有研究條件下α-型氫溴酸鹽的穩(wěn)定性。表2是α-型和β-型氫氯酸鹽的收濕性測(cè)定結(jié)果，它是以T＝40℃/RH＝75％時(shí)測(cè)定的百分重量改變作為水份改變表示的。以表2所顯示的結(jié)果和在第4周用KFT分析得到的相近結(jié)果為基礎(chǔ)，判定了β-型氫氯酸鹽是非吸濕性的，也未檢測(cè)出固態(tài)不穩(wěn)定性。在此研究中，雖然α-型氫氯酸鹽僅進(jìn)行了1周的保溫，但很清楚，即使在這一時(shí)間點(diǎn)上它已吸收了大量的水分，此水分的吸收是與DSC軌跡的變化有關(guān)的，它揭示了在這些條件下α-型氫氯酸鹽至β-型的轉(zhuǎn)變。承壓研究用臺(tái)式IR壓機(jī)(GrasebySpecac型15.011)和13mm的一副沖模以5噸壓力加壓樣品(200mg)1分鐘，然后評(píng)定顏色變化和熔融證據(jù)。在用研缽和研杵將壓實(shí)物磨細(xì)后進(jìn)行進(jìn)一步分析(DSC和HPIC)。在加壓或研磨后，沒有觀察到α-型氫溴酸鹽的溶點(diǎn)熱圖或熔融熱函熱圖的變化。而且，也沒有證據(jù)說明樣品外觀改變或壓實(shí)時(shí)的沖頭成膜。前已述及，β-型半硫酸鹽在受壓后有顏色的變化并且壓實(shí)時(shí)沖頭上成膜。β-型氫氯酸鹽受壓熔化并在加壓時(shí)使壓片粘連于沖頭上，這種情況并不奇怪；是后者的很低的熔點(diǎn)所致，α-型的氫氯酸鹽在壓實(shí)時(shí)不熔化。晶型轉(zhuǎn)變用DSC測(cè)定了β-型氫溴酸鹽和半硫酸鹽至各自的α-型鹽的多晶轉(zhuǎn)變；也測(cè)定了α-型氫氯酸鹽至其β-型鹽的轉(zhuǎn)變，相信它是無水物至水合物的轉(zhuǎn)變。在各種研究條件下均未觀察到α-型氫溴酸鹽的多晶轉(zhuǎn)變。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物2.一種結(jié)晶的α-晶型的權(quán)利要求1化合物，其特征在于它的石蠟糊紅外光譜在v＝3371，3293，2713，2524，1419，1343，1307，1264，1151，1086，1020，1008，999，922，900，805，758，740，728，689，672，652，640，598，581，573，531，498，465，457，443，428，422，414和399cm-1處顯示顯著吸收帶。3.權(quán)利要求2的化合物，其進(jìn)一步的特征在于其用石墨單色器(λ＝0.15405nm)過濾的銅輻射得到的粉末X-射線衍射圖案顯示的主要峰的2θ角為9.7，10.7，15.9，16.5，17.8，18.3，19.3，19.8，20.1，21.2，24.4，25.5，25.8，26.7，27.6和29.4度。4.一種結(jié)晶的β-晶型的權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它的石蠟糊紅外光譜在v＝3239，2672，2656，2632，1409，1366，1351，1334，1303，1293，1152，1138，1122，1098，1086，791，771，746，688，634，557，528，484，476，469，463，455，432，424，413和401cm-1處顯示顯著吸收帶。5.權(quán)利要求4的化合物，其進(jìn)一步的特征在于其用石墨單色器(λ＝0.15405nm)過濾的銅輻射得到的粉末X-射線衍射圖案顯示的主要峰的2θ角為11.0，17.2，19.2，20.1，21.6，22.6，23.6和24.8度。6.一種包括權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物和藥用活性稀釋劑或載體的藥物組合物。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，它包括α-晶型的式(I)化合物。8.權(quán)利要求6和7任一項(xiàng)的藥物組合物，其呈固體劑量形式。9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的藥物組合物作為藥物的用途。10.權(quán)利要求9的用途，其中化合物是或藥物組合物含有α-晶型的式(I)化合物。11.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的藥物組合物在制備治療或預(yù)防需要5-HT1受體選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的用途。12.權(quán)利要求11的用途，其中醫(yī)學(xué)癥狀是周期性偏頭痛或相關(guān)癥狀如簇頭痛、慢性發(fā)作的偏頭痛或與血管失常相關(guān)的頭痛，或抑郁、焦慮、飲食疾病、肥胖癥、濫用毒品、高血壓或嘔吐。13.權(quán)利要求11和12任一項(xiàng)的用途，其中的化合物是或藥物組合物含有α-晶型的式(I)化合物。14.一種治療或預(yù)防人的需要5-HT1受體選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予所說人有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的藥物組合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中醫(yī)學(xué)癥狀是周期性偏頭或相關(guān)癥狀如簇頭痛、慢性發(fā)作的偏頭痛或與血管失常相關(guān)的頭痛，或抑郁、焦慮、飲食疾病、肥胖癥、濫用毒品、高血壓或嘔吐。16.權(quán)利要求14和15任一項(xiàng)的方法，其中的化合物是或藥物組合物含有α-晶型的式(I)化合物。17.一種制備其特征在于它的石蠟糊紅外光譜在v＝3371，3293，2713，2524，1419，1343，1307，1264，1151，1086，1020，1008，999，922，900，805，758，740，728，689，672，652，640，598，581，573，531，498，465，457，443，428，422，414和399cm-1處顯示顯著譜帶的結(jié)晶的α-晶型式(I)化合物的方法，該方法包括a)用溴化氫水溶液處理式(II)化合物在第一種適當(dāng)溶劑中的溶液，接著在第二種適當(dāng)溶劑中將分離的粗油狀物進(jìn)行結(jié)晶；b)從適合的溶劑中結(jié)晶β-晶型的式(I)化合物，然后將生成的混合物制漿，β-晶型的式(I)化合物的特征是它的石蠟紅外光譜在v＝3239，2672，2656，2632，1409，1366，1351，1334，1303，1293，1152，1138，1122，1098，1086，791，771，746，688，634，557，528，484，476，469，463，455，432，424，413和401cm-1處顯示顯著吸收帶；或c)用溴化氫水溶液處理式(II)化合物在適當(dāng)溶劑中的溶液，然后將反應(yīng)混合物制漿，接著選擇性地回流加熱，冷卻，并進(jìn)一步制漿。18.權(quán)利要求17的方法，其中a)中的第一種適當(dāng)溶劑是丙酮，第二種適當(dāng)溶劑是2-丙醇，溴化氫水溶液為49％(重量/重量)，進(jìn)行處理的溫度為20-25℃；b)中的適合溶劑是含水丙酮；c)中的適合溶劑是丙酮，溴化氫水溶液為62％(重量/重量)，進(jìn)行處理的溫度為0-5℃。19.權(quán)利要求17和18任一項(xiàng)的方法，其中α-晶型的式(I)化合物的進(jìn)一步特征在于其用石墨單色器(λ＝0.15405nm)過濾的銅輻射得到的粉末X-射線衍射圖案的主要峰的2θ角為9.7，10.7，15.9，16.5，17.8，18.3，19.3，19.8，20.1，21.2，24.4，25.5，25.8，26.7，27.6和29.4度；β-晶型的式(I)化合物的進(jìn)一步特征在于其用石墨單色器(λ＝0.15405nm)過濾的銅輻射得到的X-射線衍射圖案顯示的主要峰的2θ角為11.0，17.2，19.2，20.1，21.6，22.6，23.6和24.8度。20.制備權(quán)利要求17和19任一項(xiàng)的結(jié)晶的β-晶型式(I)化合物的方法，該方法包括用溴化氫水溶液處理式(II)化合物在適合的溶劑中的溶液。21.權(quán)利要求20的方法，其中適合的溶劑是丙酮，或諸如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷之類的醚溶劑，溴化氫水溶液為49％(重量/重量)，進(jìn)行處理的溫度為0-10℃。22.權(quán)利要求20和21任一項(xiàng)的方法，其中適合的溶劑是1，2-二甲氧基乙烷。全文摘要本發(fā)明涉及α-晶型的式(I)化合物，其制備方法、其β-晶型中間體以及其藥物組合物和治療用途。文檔編號(hào)A61K31/40GK1155886SQ95194697公開日1997年7月30日申請(qǐng)日期1995年5月17日優(yōu)先權(quán)日1994年8月27日發(fā)明者V·D·哈丁,R·J·麥雷,R·J·奧吉爾維申請(qǐng)人:輝瑞研究開發(fā)公司