專利名稱：治療皮膚病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用于皮膚表面以改善皮膚狀況的組合物領(lǐng)域。本發(fā)明提供了用于改善各種皮膚狀況特別是痤瘡的方法和組合物。發(fā)明背景痤瘡是一種毛囊皮脂腺濾泡的慢性炎癥，尤其是在面部和頸部，并且絕大多數(shù)發(fā)生在約14-19歲的青春期。痤瘡與皮脂分泌物增加，濾泡管下動脈圓錐角化過度，微生物移生的增加和炎癥有關(guān)(Strauss，J.S.，J.Dermatol.Treat.(皮膚病治療雜志)，13-6(1989))。人們已經(jīng)提出了多種治療痤瘡和其它皮脂腺炎癥的方法，從具體飲食，防止皮膚與已知導(dǎo)致痤瘡(acneignic)的制劑(如低級化妝品)接觸，到含有孕酮或雌激素及其它激素制劑的使用，但它們中的大多數(shù)還未被證明是有效的。此外，人們還建議在表面和全身使用防腐劑，抗菌劑和廣譜抗菌化合物。
迄今為止，所有使用的抗痤瘡制劑在抑制皮脂腺中微生物種群的發(fā)展，角化和粉刺的形成方面都是有效的。然而，迄今為止所用的抗痤瘡制劑中僅有少數(shù)幾個對降低皮脂分泌率有效(Gollnick，H.，J.Dermatol.Treat.(皮膚病治療雜志)，1S23-S28(1990))，還沒有任何制劑被用于控制毛囊皮脂腺單元中脂質(zhì)的生物合成。
通過甲羥戊酸酯途徑可以合成類異戊二烯基團(tuán)如膽固醇，角鯊烯和膽固醇酯(Goldstein，J.L.，Brown，M.S.，Nature(自然)，34B，425(1990))，其中終產(chǎn)物是膽固醇。調(diào)節(jié)甲羥戊酸酯制備的關(guān)鍵酶，即上述類異戊二烯基團(tuán)的前體是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶。這種酶抑制劑抑制了膽固醇的合成，并因此被用作治療動脈硬化，高血脂以及相關(guān)疾病的抗高膽固醇血藥物。這種抑制劑的實(shí)例有洛伐他汀(MerckIndex 5460，U.S.4,231,938)。含有HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物可通過口服或非腸道給藥的方式用于患有動脈硬化或高血脂病人。
發(fā)明概述我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明通過表面使用膽固醇合成抑制劑可以治療痤瘡。因此，本發(fā)明的用途是用膽固醇合成抑制劑治療多種皮膚病。
本發(fā)明提供了用于皮膚表面并含有載體和作為活性成份的有效量的膽固醇合成抑制劑的組合物。
本發(fā)明組合物可以是藥物組合物或化妝品組合物。
本發(fā)明藥物組合物可用于多種適應(yīng)癥，包括普通痤瘡，牛皮癬，頭皮的溢脂性皮炎和saborea。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及膽固醇合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑在治療，緩和或預(yù)防皮膚病的表面藥物組合物的制備方面的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了改善皮膚狀況的方法，包括在皮膚表面使用含有載體和作為活性成份的有效量的膽固醇合成抑制劑的組合物。本方法的具體應(yīng)用是治療，緩和或預(yù)防痤瘡。
術(shù)語“有效量”應(yīng)該被理解為達(dá)到所需治療或預(yù)防效果所需的活性成份的平均量。例如，在本發(fā)明藥物組合物中膽固醇合成抑制劑的有效量是指在治療方案下該藥物組合物的使用范圍足以達(dá)到改善皮膚狀況的用量。
用于本發(fā)明的膽固醇合成抑制劑是抑制終產(chǎn)物如膽固醇或甲羥戊酸酯方法之各步中任何中間體產(chǎn)生的各種制劑，其中膽固醇由前體乙酰CoA和乙酰乙酰CoA產(chǎn)生的。該抑制劑可以是各步中抑制酶的抑制劑，或作為隔離中間體的的制劑，這兩種制劑都減少該方法所產(chǎn)生的膽固醇的量。
本發(fā)明優(yōu)選的膽固醇合成抑制劑是HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀。
洛伐他汀的濃度優(yōu)選約0.2-10％，最優(yōu)選約2％。
該膽固醇合成抑制劑可以與多種其它制劑如抗微生物劑，例如抗菌素，以治療或預(yù)防二次感染，去皮劑，單獨(dú)或含間苯二酚的全反維生素-A等一起用于皮膚。
本發(fā)明組合物的載體可以是任何藥物或化妝品可用的載體，例如，乙醇，明膠，脂質(zhì)體劑型，軟膏，油膏等。
實(shí)施例I.組合物的制備研磨洛伐他汀膠囊(MevacorTM，Merck，U.S.A.)，通過用95％乙醇萃取將活性成份從賦形劑中分離并過濾，得到2％洛伐他汀的乙醇溶液。II.臨床試驗(yàn)分別在兩個臨床試驗(yàn)中測試上述制劑的效率。A.試驗(yàn)1將如上所述制備藥物組合物每天兩次表面用于患有普通痤瘡的兩個人的面部，共12周。試驗(yàn)開始前30天患者需要中斷所有其它表面和全身抗痤瘡治療，進(jìn)行治療前7天中斷一切面部化妝。
在治療開始之前和開始治療后4，8和12周通過記錄全部痤瘡損傷部位，包括紅腫的痤瘡部位(丘疹和膿皰)和未紅腫的痤瘡部位(白和黑粉刺)來測定痤瘡狀況。
兩個患者的所有上述痤瘡都得到明顯改善，而且，在12周的治療期結(jié)束時損傷的數(shù)量減少了一半多?？赡苁怯捎谝掖嫉脑?，試驗(yàn)對輕度干燥的皮膚沒有明顯副作用。B.試驗(yàn)2兩男兩女4名患者，年齡在16-25歲，患有輕微到中度痤瘡，用上述制劑治療。所有藥物和化妝品停用14天，然后要求每名患者使用上述制劑，每天兩次，使用8星期。治療期間禁止采用任何其它形式的治療和化妝。在治療前和治療后4和8周記錄痤瘡部位(丘疹，膿皰，白和黑粉刺)的數(shù)量，結(jié)果示于下列表1。表1的結(jié)果說明，所有類型的損傷部位數(shù)量的減少證明4名患者的情況全部得到改善。
權(quán)利要求
1.一種用于皮膚表面的組合物，含有載體和作為活性成份的有效量的膽固醇合成抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，為藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中膽固醇合成抑制劑是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中抑制劑是洛伐他汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中洛伐他汀的濃度約為0.2-10％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中洛伐他汀的濃度約為2％。
7.根據(jù)上述任一個權(quán)利要求中的藥物組合物，用于治療普通痤瘡，牛皮癬，頭皮的溢脂性皮炎和saborea等皮膚病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用于治療痤瘡的藥物組合物，包括下列抗痤瘡制劑抗微生物劑，去皮劑或各種retinoeide。
9.膽固醇合成抑制劑用于制備治療，緩和或預(yù)防皮膚病的表面藥物組合物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中膽固醇合成抑制劑是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中抑制劑是洛伐他汀。
12.一種治療，緩和或預(yù)防皮膚病的方法，包括在皮膚表面使用有效藥量的膽固醇合成抑制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中膽固醇合成抑制劑是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中抑制劑是洛伐他汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種膽固醇合成抑制劑，可以用于治療、緩和或預(yù)防皮膚病。
文檔編號A61K45/00GK1158567SQ95195041
公開日1997年9月3日 申請日期1995年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月13日
發(fā)明者N·薩維昂, S·布倫納 申請人:拉莫特大學(xué)應(yīng)用研究與工業(yè)開發(fā)有限公司