專利名稱：吲哚衍生物在治療皮膚病、外周神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、頭痛、口面疼痛、過(guò)敏或慢性導(dǎo)氣管阻塞 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些吲哚衍生物在治療或預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥中的新用途。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO92/06973公開(kāi)了一系列吲哚衍生物，它們是有效的5-羥色胺(5-HT)激動(dòng)劑。這些化合物可用于治療由于血清素激活的神經(jīng)傳遞作用不足而造成的疾病，包括高血壓、抑郁、焦慮、飲食紊亂、肥胖、濫用藥物、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛，以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。WO92/06973涉及的化合物包括(R)-5-(甲氨基磺酰甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(實(shí)施例5A，稱作CP-122,288)和(R)-5-(甲氨基磺酰甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(實(shí)施例6A，稱作CP-122,638)。
已知CP-122,288和CP-122,638具有對(duì)抗硬腦脊膜中神經(jīng)原性炎癥的效力〔W.S.Lee和M.A.Moskowitz，Brain Research(腦研究)，626(1993)，303-305〕。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其可藥用的鹽可用于許多病癥
其中R1和R2獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基。
上述的病癥包括(a)皮膚病，例如牛皮癬；濕疹，特應(yīng)性濕疹性皮炎；瘙癢(也稱作頑固性癢病)，包括與肝硬變、癌癥和血液滲析有關(guān)的瘙癢；灼傷；燙傷；曬傷；昆蟲(chóng)咬傷；蕁麻疹；汗腺異常；大皰狀類天皰瘡；光照性皮膚?。黄つw水皰；成人痤瘡；水痘；以及皮炎性皰疹；(b)外周神經(jīng)病，包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病，例如外周多神經(jīng)病和神經(jīng)根??；灼性神經(jīng)痛和反射交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良；乳房切除術(shù)后神經(jīng)痛；手術(shù)后神經(jīng)痛和疼痛；外陰前庭炎；幻肢痛；丘腦綜合癥(中樞性中風(fēng)后疼痛)；顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥；跖骨痛(Morton神經(jīng)痛)；以及由椎間盤(pán)脫出或腕管及跗骨管綜合癥造成的神經(jīng)壓迫引起的神經(jīng)痛；(c)關(guān)節(jié)炎，包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；全身性紅斑狼瘡；纖維性肌痛；類風(fēng)濕性脊椎炎；腱炎；(d)胃腸道和泌尿生殖器疾病，包括膀胱炎；胃食管回流；胃炎；欲望節(jié)制；腸炎；過(guò)敏性腸綜合癥；這些化合物在調(diào)節(jié)胃腸道活動(dòng)性方面也有效；(e)與物質(zhì)或其戒除(例如停止服藥)有關(guān)的頭痛；緊張性頭痛；兒科偏頭痛；偏頭痛的預(yù)防；以及外傷后家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常頭痛；(f)口面疼痛，包括牙疼和起源于牙的疼痛；耳疼；TMJ疼痛(顳下頜關(guān)節(jié)痛)；竇道痛；面部肌肉痛；非關(guān)節(jié)炎和非肌肉骨骼性頸痛；口腔潰瘍；美尼爾癥；以及非典型的面部神經(jīng)痛；(g)過(guò)敏性和慢性導(dǎo)氣管阻塞病，包括鼻炎；結(jié)膜炎；支氣管水腫；支氣管哮喘；神經(jīng)病性肺水腫(成人呼吸道疾病綜合癥)；過(guò)敏癥；以及血管水腫；(h)青光眼(也稱作眼內(nèi)壓迫)和眼部炎癥。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及以上定義的式I化合物或其可藥用鹽在制造用于任何一種上述病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物制劑，其中含有如上定義的式I化合物或其可藥用鹽以及與之混合的一種可藥用的輔劑、稀釋劑或載體，其特征在于，它適合施用于皮膚。如下所述，可以使用常規(guī)方法制備這種局部用制劑。這種制劑可以是適合施用于皮膚，而將其它用藥途徑排除在外。
本發(fā)明的又一方面涉及在任何一種上述病癥中的使用方法，它包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效數(shù)量的如上定義的式I化合物或其可藥用的鹽。
如上定義的式I化合物可以以旋光異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括所有的旋光異構(gòu)體及其混合物。但是，優(yōu)選如式IA所示的、具有(R)型立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的式I化合物。
R1和R2可以代表烷基，它們可以是直鏈、環(huán)狀或支鏈的。但是，優(yōu)選R1和R2各自代表甲基。式I化合物包括CP-122,288、CP-122,638和(R)-5-(氨基磺酰甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-引哚。
式I化合物在防止或減輕上述病癥方面的作用是出乎意料的。這些病癥中有一些可以用辣椒素〔(E)-N-〔(4-羥基-3-甲氧苯基)甲基〕-8-甲基-6-壬烯酰胺〕來(lái)治療，已知它能通過(guò)降低神經(jīng)元中的神經(jīng)肽含量拮抗神經(jīng)原性炎癥。但是，辣椒素的作用模式與式I化合物完全不同。在對(duì)患者施藥時(shí)，辣椒素選擇性地活化主要的感覺(jué)傳入神經(jīng)，造成稱作“SP”(P物質(zhì))和“CGRP”(降鈣素基因相關(guān)肽)的引起炎癥的物質(zhì)的釋放。辣椒素的繼續(xù)作用造成主要感覺(jué)傳入神經(jīng)中神經(jīng)肽減少，于是這些神經(jīng)喪失了促使組織發(fā)炎的能力。因此，辣椒素的最初作用一般是增強(qiáng)發(fā)癢和與神經(jīng)原性炎癥有關(guān)的其它作用。相反，上述的式I化合物通過(guò)對(duì)位于感覺(jué)神經(jīng)末端處的抑制性受體的激活作用立即抑制炎癥。由于功能上的這一差別，式I化合物的作用不能由已知的辣椒素的作用來(lái)預(yù)料；另外，式I化合物沒(méi)有在施用辣椒素時(shí)由于最初的發(fā)炎而引起的不良作用。
式I化合物的可藥用的鹽包括無(wú)毒的酸加成鹽，也即含有可藥用的陰離子的鹽。具體的鹽在WO 92/06973中有敘述，該專利申請(qǐng)還介紹了制備上述化合物及供施用于患者的含有該化合物的制劑的方法。但是，至少對(duì)口服而言，優(yōu)選使用富馬酸鹽。
上述的式I化合物及其鹽可以用一種或多種可藥用的載體以常規(guī)方式配制。因此，活性化合物可以配制成用于局部、口服、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或直腸給藥，或者是適合吸入或吹入的形式。在上述的專利申請(qǐng)WO 92/06973中敘述了配制方法。
為治療上述病癥而對(duì)患者施用的化合物的日劑量將由醫(yī)師對(duì)任何指定的患者來(lái)確定，但一般來(lái)說(shuō)，口服、非腸道或經(jīng)頰用藥的單位劑量通常為0.1-200mg活性組分，對(duì)于體重70kg的成年人每天可以服用例如1-4次。在氣溶膠制劑中，每份計(jì)量好的劑量或“噴出量”可以含20μg至1000μg化合物，總?cè)談┝繛?00μg至10mg。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物CP-122,288和CP-122,638及(R)-5-(氨磺酰甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在小幾個(gè)數(shù)量級(jí)的劑量下仍有效。于是，對(duì)于這些化合物用于局部、口服、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、直腸、吸入或吹入給藥的典型的單位劑量是1ng-200mg，對(duì)于氣溶膠制劑則劑量相應(yīng)減小。
以下試驗(yàn)說(shuō)明了試驗(yàn)化合物對(duì)于上述大多數(shù)病癥的效力。
(i)本發(fā)明化合物在抑制炎癥方面的作用可以用Escott和Brain的方法〔Br.J.Pharmacol.(英國(guó)藥理學(xué)雜志)，1993，110，772-776〕證實(shí)，在該方法中測(cè)定大鼠在隱靜脈神經(jīng)刺激后的后爪水腫。試驗(yàn)化合物以不同的劑量靜脈內(nèi)給藥，結(jié)果記錄成在受刺激與未受刺激的后爪中血漿外滲物之比。發(fā)現(xiàn)化合物CP122,288在用藥量低至2×10-14mol/kg時(shí)即有顯著作用〔Kajekar，Br.J.Pharmacol)英國(guó)藥理學(xué)雜志(1995，115，1-2〕。
(ii)本發(fā)明化合物在抑制血管舒張方面的作用可以用Kajekar等的方法〔Br.J.Pharmacol(英國(guó)藥理學(xué)雜志)，1995，115，8P〕證實(shí)，在該方法中測(cè)定大鼠后爪在隱靜脈神經(jīng)刺激后的血管舒張。試驗(yàn)化合物以不同的劑量靜脈給藥，結(jié)果記錄成皮膚血液流動(dòng)增加的變化。發(fā)現(xiàn)CP-122,288在低至2×10-12mol/kg的劑量下仍有顯著作用。
本發(fā)明用以下實(shí)施例示例說(shuō)明實(shí)施例1局部用含水乳膏制劑
1kg含水乳膏BP中含乳化軟膏(300g)、苯氧基乙醇(10g)和純化水(690g)。1kg乳化軟膏中含乳化蠟(300g)、白凡士林(500g)和液體石蠟(200g)。
實(shí)施例2局部用油質(zhì)乳膏制劑
1kg油質(zhì)乳膏BP中含羊毛脂醇軟膏(500g)、苯氧基乙醇(10g)、干燥的硫酸鎂(5g)和純化水(485g)。1kg羊毛脂醇軟膏中含羊毛脂醇(60g)、硬石蠟(240g)、白凡士林(100g)和液體石蠟(600g)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療皮膚病的藥物中的應(yīng)用
其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫或C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療外周神經(jīng)病的藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療胃腸道或泌尿生殖器疾病的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造藥物方面的應(yīng)用，該藥物用于治療與物質(zhì)或其戒除有關(guān)的頭痛、緊張性頭痛、兒科偏頭痛、外傷后家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常頭痛，或預(yù)防偏頭痛。
6.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療口面疼痛的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療過(guò)敏性或慢性導(dǎo)氣管阻塞病的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療青光眼或眼部炎癥的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)中的應(yīng)用，其中R1和R2均代表甲基。
10.上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中的式I化合物是富馬酸鹽的形式。
11.權(quán)利要求1中的應(yīng)用，其中的藥物是用于治療瘙癢。
12.上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求中的應(yīng)用，其中式I化合物具有式IA所示的(R)型立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
13.一種藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1中定義的一種式I化合物或其可藥用的鹽，以及與之混合的一種可藥用的輔劑、稀釋劑或載體，該制劑的特征在于，它適合施用于皮膚上。
14.一種治療以下疾病的方法(a)皮膚??；(b)外周神經(jīng)?。?c)關(guān)節(jié)炎；(d)胃腸道或泌尿生殖器??；(e)與物質(zhì)或其戒除有關(guān)的頭痛；緊張性頭痛；兒科偏頭痛；外傷后家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常頭痛；或預(yù)防偏頭痛；(f)口面疼痛；(g)過(guò)敏性或慢性導(dǎo)氣管阻塞??；或(h)青光眼或眼部炎癥；該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了其中的R
文檔編號(hào)A61P37/08GK1160347SQ95195603
公開(kāi)日1997年9月24日 申請(qǐng)日期1995年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月12日
發(fā)明者P·古帕塔, J·拉許爾特, S·瓊斯, S·F·羅伯森, G·M·R·塞繆爾斯, A·B·威爾森, M·J·威思, K·L·蒙克豪斯, G·C·蘭特 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司