專利名稱：：透皮給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種透皮給藥制劑，更具體地說涉及一種含9-氨基-環(huán)戊二烯并(b)喹啉作為活性成份的透皮給藥制劑。
背景技術(shù)：
：公開于日本特許公報(公開)號63-35611和日本特許公報(公開)號3-54922中的9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉，特別是，9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉或其鹽，是用作治療阿爾茨海默病和其它癡呆的藥物和治療周邊肌神經(jīng)傳導(dǎo)疾病的藥物的化合物。據(jù)描述這些化合物通過口服或注射等向患者給藥以達到所需藥效。隨著日本人口快速老齡化，老年人所特有的疾病在日本已急劇上升。尤其是，老年性癡呆，特別是阿爾茨海默病，有記憶減退，定向力障礙，邏輯障礙等主要癥狀。另外，很多病人表現(xiàn)也異常行為如漂泊癬。再有，一些人表現(xiàn)出幻覺或妄想癥狀。因此，家庭成員或護理他們的醫(yī)務(wù)人員的負(fù)擔(dān)重。對抗措施成了國家的重要問題。然而，癡呆患者實際上不能以其自己的意志控制吸入藥物的頻率或量，甚至一次單劑量給藥。另外，即使醫(yī)生或家庭成員指示病人服藥，他們時常不能理解指示，否則即使理解也不遵從指示。這是治療中的主要障礙，另外，老年人一般吞咽能力減弱，因此，當(dāng)吸入固體如片劑時相當(dāng)一部分病人抱怨受苦。以這種方式，對于老年性癡呆病人，隨著疾病的發(fā)展，口服給藥通常變難。在這種情況下，通常以非口服方法即注射等方法給藥，但這種情況下必須由醫(yī)生或其它專門人員來做。極端來說，老年性癡呆病人不同于其它病人，因為有大量病人到醫(yī)院困難而在家護理，因此，急需找到對這些病人也有效的給藥方法。從這種形勢來看，最近幾年在癡呆領(lǐng)域研究了透皮給藥方法。例如，日本公開特許公報(公開)號61-186317和日本公開特許公報(公開)號4-338325提出了含有通稱為抗癡藥的四氫氨基吖啶等作為活性成份的透皮給藥制劑。即，日本公開特許公報(公開)號61-186317中公開了一種透皮吸收制劑組合物(用于治療癡呆)，其包括膽堿能藥或抗膽堿能藥和一種低分子量脂肪酸組合而成的基本藥。另外，日本公開特許公報(公開)號4-338325公開了兩層復(fù)合層的透皮吸收制劑，其包括硅氧烷高彈體和大孔聚乙烯片且含有四氫氨基吖啶等作為藥物。然而，這些已知制劑有缺點，用作活性成份的四氫氨基吖啶對肝有強副作用，另外這些副作用的發(fā)生頻率相當(dāng)高，因此不能安全用于癡呆病人。還未找到滿意的治療藥。本發(fā)明的公開基于上述形勢，本發(fā)明人進行了各種研究以開發(fā)透皮給藥型的實際且安全的抗癡呆藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉，尤其是，9-氨基2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并喹啉對抗癡呆有極其優(yōu)越的作用且安全性極高，僅有微弱的副作用。他們進一步詳細研究了皮膚的吸收(皮膚通透)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些藥物驚人地被透皮吸收到一定程度，另外，如果與特定的透皮吸收增強劑一起使用，得到足以顯示治療癡呆藥物藥效的血藥濃度，因此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種含9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉作為活性成份的透皮給藥制劑。本發(fā)明的另一目的是提供含有9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉和透皮吸收增強劑的透皮給藥類型抗癡呆藥。本發(fā)明另一目的是提供安全而實用的透皮吸收類型抗癡呆藥。從本說明書的下面解釋中可較清楚地看出本發(fā)明的其它目的。按照本發(fā)明，提供了包括9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉作為活性成份和配制在外部基質(zhì)中的透皮吸收增強劑的透皮給藥制劑(組合物)。實施本發(fā)明的最佳方式用作本發(fā)明活性成份的優(yōu)選9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉是有水合骨架部分結(jié)構(gòu)的9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉或該化合物1位或8位用羥基取代的化合物，特別優(yōu)選9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉或其可藥用鹽。使用鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽或其它可藥用無機酸鹽或有機酸鹽，其中，鹽酸鹽及其水合物，例如，對于9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉來說，優(yōu)選鹽酸鹽單水合物。含在制劑中的活性成份(藥物)量僅需足以表現(xiàn)所需藥效的量。它隨著所給制劑，透皮吸收增強劑的類型和用量，所用藥物類型等的不同而不同，但正常使用量為制劑重量的1-30％。在透皮給藥制劑中，一般來說制劑中藥物濃度(用量)越高，透過預(yù)期皮膚的量越大。然而，應(yīng)用制劑后該制劑中藥物的殘留量與此成比量增加，因此，透皮吸收制劑中藥物的含量(用量)在上述范圍內(nèi)是優(yōu)選的。可以使用脂肪酸，脂肪酸酯，醇等作為透皮吸收增加劑。作為能用透皮吸收劑的脂肪酸，優(yōu)選含12-18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸，例如月桂酸，肉豆蔻酸，油酸等。例如含少量碳原子如1-4個碳原子的脂肪酸由于惡臭是不適當(dāng)?shù)?，且引起皮膚刺激。作為能用作透皮吸收劑的脂肪酸酯，優(yōu)選中等鏈長脂肪酸甘油脂或中等鏈長脂肪酸甘醇單酯(例如，乙二醇單辛酸酯，丙二醇單辛酸酯等)，其中尤其優(yōu)選含6-12個碳原子的飽和脂肪酸單甘油酯，例如辛酸單甘油酯，癸酸單甘油酯，月桂酸單甘油酯等。這些飽和脂肪酸單甘油酯容易從商品如“Sunsoft700p-2”(辛酸單甘油酯，TaiyoKagakuK.K的產(chǎn)品)得到利用。作為能用作透皮吸收劑的醇，優(yōu)選含4-12個碳原子的飽和或不飽和醇如辛醇，月桂醇等。含在制劑中透皮吸收增加劑的量未必固定，因所用外部基質(zhì)類型不同，但正常范圍為1-50％(按重量計)。另外，如果必要，這些透皮吸收增加劑可以其任何適當(dāng)混合物形式使用。另外，在本發(fā)明中，可以使用乙醇，丙醇和其它低級醇作為溶液賦形劑。如上所釋，在本發(fā)明透皮給藥制劑中，活性成份和透皮吸收增加劑的結(jié)合使用能達到極為有利的效果，但在具體應(yīng)用制劑中，根據(jù)目的，可以從期望通過透皮吸收得到藥效的任一不同制劑形式中選出例如軟膏劑，霜劑，凝膠劑，泥敷劑，硬膏劑(繃帶劑，貼劑等)，可以使用外部基質(zhì)和其它適于所需制劑的添加劑，以及由普通方法例如日本藥典12版制劑通論中描述的方法制備它們，以制備不同形式的制劑。在本發(fā)明中，作為調(diào)和活性成份和透皮吸收增強劑的外部基質(zhì)，正常滿足目的制劑形式要求的物質(zhì)都可使用，但使用過去通常用作這些制劑基質(zhì)的基本上已知的物質(zhì)。例如，對于軟膏制劑，使用的物質(zhì)可以是凡士林，油脂性軟膏基質(zhì)，羊毛脂以及動物或植物油，天然蠟，其它蠟或它們的水合物。另外，當(dāng)需要調(diào)節(jié)粘度時，可以適當(dāng)使用液體石蠟，石蠟，微晶蠟等。對于霜劑，所用基質(zhì)為凡士林，酯，三甘油酯，直鏈高級醇(鏈長為14-18個碳左右的十六烷醇，十八烷醇等)等等。在這種情況下，可以通過另外使用非離子表面活性劑例如脫水山梨醇脂肪酸酯，山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物，聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等來保持乳化性和物理穩(wěn)定性。對于凝膠制劑，用于油基凝膠和水性凝膠的基質(zhì)不同，但對于油基凝膠，用硬脂酸鎂，脂肪酸葡聚糖酯，或其它凝膠化試劑將液體油(包括烴和酯)凝膠化。對于水性凝膠，可以使用羧乙烯基聚合物，羥基丙基纖維素，聚乙烯基醇，氫氧化鋁，膨潤土，或其它凝膠化試劑。對于泥敷劑，所用基質(zhì)可以是明膠，聚丙烯酸鈉，聚乙烯基醇，或聚乙烯基吡咯烷酮。對于硬膏劑，或者繃帶或貼劑，所用基質(zhì)可以是天然橡膠，合成異戊二烯橡膠，或其它家用橡膠粘合劑或聚丙烯酸酯或其它家用丙烯酸聚合物粘合劑和二甲基硅氧烷聚合物和其它家用硅氧烷粘合劑聚合物等等。另外，聚乙烯對苯二酸酯膜用作支持物。如上所解釋，在本發(fā)明的透皮給藥制劑中，可以使用不同物質(zhì)作為外部基質(zhì)，但需要時也可以向制劑中適當(dāng)加入阿拉伯膠，卵磷脂，甘油，丙二醇，和其它乳化劑，懸浮劑，濕潤劑，和其它添加劑。這樣制備的本發(fā)明透皮給藥制劑按照這些劑型的常規(guī)方法給入病人。劑量與過去的相同且取決于劑型等，但對成年人一般約為1-1000mg/天活性成份。實施例本發(fā)明現(xiàn)在將參照實施例作更詳細的解釋，但本發(fā)明不限于這些實施例，且也可作不同的修改。另外，在下面實施例和試驗例中，所用的藥物(活性成份)，除非另外具體指定，都是9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉鹽酸鹽單水合物(9ACQ)。實施例1(水凝膠制劑)0.8g羥丙基纖維素加到并溶解于20ml40％(按重量計)乙醇中。1g辛酸單甘油酯和6g藥(9ACQ)加入其中并充分?jǐn)嚢?。混合物在冷箱中保持過夜，得到水凝膠制劑。實施例2(霜劑)藥物及純化水以外的組份按下列配方混合。藥物溶解在純化水中，然后加入混合物中，再攪拌及乳化，得到霜劑9ACQ1g白凡士林15g液體石蠟5g十六烷醇5g十八烷醇5g聚氧乙烯十六烷基醚5g油酸10g純化水加至足量總共100g實施例3(泥敷劑)明膠和純化水按照下面配方混合，然后加熱到70℃以溶解明膠。氧化鋅，甘油，山梨醇和月桂醇的混合物加到溶液中，然后充分混合。之后，隨著刷烈攪拌加入聚丙烯酸鈉和羧甲基纖維素鈉。薄荷醇，樟腦和藥物的混合物然后加入該混合物中。充分捏合所得混合物，并將其在無紡織物上鋪展。軟膏表面由聚乙烯膜覆蓋。將所得產(chǎn)物切成適當(dāng)大小，得到泥敷劑。9ACQ1g明膠10g氧化鋅10g甘油10g山梨醇10g月桂醇10g聚丙烯酸鈉5g羧甲基纖維素鈉5g薄荷醇2g樟腦1g純化水加至足量總共100g實施例4(軟膏劑)按照下面配方在水浴中混合白凡士林，十八烷醇，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，甘油單硬脂酸酯和油酸，加熱使其溶解，并保持在大約75(溶液1)。分別地，混合對氧基苯甲酸甲酯，對氧基苯甲酸丙酯和丙二醇，然后加入純化水，所得混合物加熱到大約75℃(溶液2)，藥物溶解在加熱的純化水中(溶液3)。隨著攪拌溶液2和溶液3逐漸加到溶液1中，然后停止加熱，繼續(xù)攪拌直到固化，得到軟膏制劑。9ACQ1g白凡士林25g十八烷醇20g丙二醇12g聚氧乙烯硬化蓖麻油604g甘油單硬脂酸酯1g對氧基苯甲酸甲酯0.1g對氧基苯甲酸丙酯0.1g油酸5g純化水加至足量總共100g實施例5(繃帶劑)1g藥物(9ACQ)和5g丙烯酸粘合劑Polysic310-S(SanyoKaseiKogyo的商品)加到3ml乙酸乙酯中并充分?jǐn)嚢?溶液1)。另外，0.03g交聯(lián)劑異氰酸異佛爾酮酯溶于0.5ml乙酸乙酯中(溶液2)。3g辛酸單甘油酯懸浮于6ml乙酸乙酯中(溶液3)。溶液2和溶液3混合到溶液1中并充分?jǐn)嚢瑁玫秸承匀芤?。該溶液涂到基質(zhì)(聚乙烯對苯二酸酯(PET)膜)上，厚度約為60微米，然后干燥得到繃帶劑。試驗例1用從無毛大鼠(雄性，體重220g-250g)腹上切皮試驗上述實施例1得到的制劑(樣品F)和下面制備的樣品的皮膚通透性。樣品的制備試驗所用的樣品，除上述實施例得到的那些外，按下面方法制備。樣品A1.2g9ACQ和0.3g辛酸單甘油酯放在6ml水中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品B1.2g9ACQ和0.3g癸酸單甘油酯放在6ml水中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品C1.2g9ACQ放在6ml水中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品D1.4g四氫氨基吖啶鹽酸鹽(THA)和0.3g辛酸單甘油酯放在6ml水中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品E1.4gTHA放在6ml水中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品G0.8g羥丙基纖維素加到并溶解于20ml40％乙醇中。6g9ACQ加到該混合物中，混合物充分?jǐn)嚢琛；旌衔镌诒渲斜３诌^夜，得到水基凝膠制劑。試驗方法用流過型兩室擴散池(有效面積1cm2，體積2.5ml)進行試驗，將不同制劑放在供給一側(cè)(角質(zhì)層一側(cè))，標(biāo)準(zhǔn)鹽水放在接受一側(cè)，用高壓液相色譜測定從樣品(制劑)移過皮膚到達接受一側(cè)的藥量，并基于此找到皮膚透過率。結(jié)果如表1所示。表1不同制劑的皮膚透過率</tables>*數(shù)據(jù)為三個樣品平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差試驗例2按下面試驗方法試驗上面實施例1中得到的制劑(樣品F)和試驗例1中制備的樣品G在無毛大鼠體內(nèi)的皮膚透過性。試驗方法剪無毛大鼠的胸部并應(yīng)用不同的樣品。樣品給藥面積為1cm2，劑量為2.8g。粘連后2，4，6，8和24小時取血樣。從血清中提取藥物，用GC/MS方法定量，得到血藥濃度。結(jié)果見表2。表2無毛大鼠體內(nèi)皮膚透過性*數(shù)據(jù)為四個樣品的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。試驗例3用類似于試驗例1的方法試驗下述制備的樣品，結(jié)果見表3。樣品H1.2g9ACQ和0.3g月桂酸放在6g40％(按重量計)乙醇中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品I按照與樣品H相同的制備方法，只是油酸代替月桂酸，得到制劑。樣品J按照與樣品H相同的制備方法，只是辛醇代替月桂酸，得到制劑。樣品K2.4g9ACQ和0.3g辛酸單甘油酯放入6g40％(按重量計)乙醇，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。樣品L1.2g9ACQ放入6g40％(按重量計)乙醇中，充分?jǐn)嚢瑁玫街苿?。樣品M2.4gTHA和0.3g辛酸單甘油酯放入6g40％(按重量計)乙醇中，充分?jǐn)嚢?，得到制劑。?不同制劑的皮膚透過性</tables>*數(shù)據(jù)為三個樣品的平均質(zhì)±標(biāo)準(zhǔn)偏差工業(yè)可行性按照本發(fā)明的透皮給藥制劑，細心的給予者可容易地將藥物給予癡呆病人，進而所要求的血藥濃度長期保持，因此，本發(fā)明對給藥困難的癡呆病人是極其有用的。權(quán)利要求1.一種透皮給藥制劑，其包括一種作為活性成份的9-氨基環(huán)戊二烯并(b)喹啉和一種透皮吸收增強劑。2.權(quán)利要求1的透皮給藥制劑，其中活性成份為9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉或其可藥用鹽。3.權(quán)利要求1或2的透皮給藥制劑，其中活性成份為9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并(b)喹啉鹽酸鹽單水合物。4.權(quán)利要求1-3中任一個的透皮給藥制劑，其中透皮吸收增強劑為至少一種選自脂肪酸，脂肪酸酯和醇的化合物。5.權(quán)利要求4的透皮給藥制劑，其中透皮吸收增強劑為脂肪酸。6.權(quán)利要求5的透皮給藥制劑，其中脂肪酸為含12-18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸。7.權(quán)利要求4的透皮給藥制劑，其中透皮吸收增強劑為脂肪酸酯。8.權(quán)利要求7的透皮給藥制劑，其中脂肪酸酯為中等鏈長脂肪酸甘油酯。9.權(quán)利要求8的透皮給藥制劑，其中中等鏈長脂肪酸甘油酯為含6-12個碳原子的飽和脂肪酸單甘油酯。10.權(quán)利要求4的透皮給藥制劑，其中透皮增強劑為一種醇。11.權(quán)利要求10的透皮給藥制劑，其中該醇為一種含4-12個碳原子的飽和或不飽和醇。12.權(quán)利要求1-11中任一個的透皮給藥制劑，其中透皮給藥制為一種選自軟膏，霜劑，凝膠和泥敷劑的任一種劑型。13.權(quán)利要求1-11中任一個的透皮給藥制劑，其中透皮給藥制劑為繃帶劑或貼劑。全文摘要一種透皮給藥制劑，其含有一種作為活性成分的9-氨基環(huán)二烯并(b)喹啉，優(yōu)選9-氨基2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊烷(b)喹啉或其鹽酸鹽和下面透皮給藥吸收增加劑，即至少一種選自脂肪酸，脂肪酸酯和醇的化合物，優(yōu)選含6-12個碳原子的飽和脂肪酸甘油酯。文檔編號A61K9/70GK1161651SQ9519585公開日1997年10月8日申請日期1995年10月24日優(yōu)先權(quán)日1995年10月24日發(fā)明者細川祐子,奧村睦男,落合滿申請人:日研化學(xué)株式會社