專利名稱：經(jīng)皮膚吸收的貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于可持續(xù)釋放出作為藥效成分的卵泡激素和黃體激素的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
卵泡激素中的雌二醇是在女性的可能生殖期內(nèi)由卵巢分泌的。因此，閉經(jīng)前后的女性主要引起雌二醇的缺乏，會出現(xiàn)更年期障礙和月經(jīng)異常等癥狀?，F(xiàn)在，實施經(jīng)口給藥的治療方法目的是改善這些癥狀，但藥物經(jīng)過胃腸等消化器官或肝臟等迅速被代謝，失去藥效，所以為了獲得充分的藥效，必須服用高劑量的雌二醇，但又擔(dān)心高劑量會使副作用增大。
經(jīng)皮膚給藥，可使少量的雌二醇的代謝進(jìn)入到血液中，而為了抑制雌二醇本身帶有的副作用人們一直在進(jìn)行同時并用黃體激素的研究。
例如，特開平4-342532號公報公布了以雌二醇和黃體激素作為藥效成分，而以2-乙基己醇丙烯酸酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮組成的丙烯基系粘合劑作為主要成分的經(jīng)皮膚吸收制劑。然而，丙烯基系粘合劑釋放藥物能力低，對皮膚的刺激性強(qiáng)，使人難以忍受長期持續(xù)地給藥，而特公平6-51623號公報公布了使作為藥效成分的雌二醇和醋酸炔諾酮溶解于由羥丙基纖維素和乙醇構(gòu)成的凝膠中，作成貯備型，通過滲透調(diào)節(jié)膜來控制藥效成分的釋放。但是，存在的問題有乙醇對皮膚的刺激性強(qiáng)，且粘貼部位經(jīng)常發(fā)紅等副作用。
上述進(jìn)行的各種研究的經(jīng)皮膚吸收貼劑，其中被利用的所含的藥效成分有限，所以生物學(xué)上的利用率低。另外，粘合劑本身以及乙醇等促吸收劑的添加，從經(jīng)皮膚給藥這一方面看，對皮膚都有刺激性。
鑒于以上諸問題，本發(fā)明人以提供1)結(jié)構(gòu)簡單的2)使生物學(xué)利用率提高的3)對皮膚刺激性小的經(jīng)皮膚吸收的貼劑為目的，經(jīng)過潛心研究，完成了本發(fā)明。
就是說，本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收的貼劑其基質(zhì)成分是(A-B)n-A型彈性聚合物〔式中A實質(zhì)上是單乙烯基取代芳香族化合物聚合物嵌段，B實質(zhì)上是共軛雙烯共聚物嵌段，n代表3～7的整數(shù)〕，克羅他米通(Crotamitone)和軟化劑作為必需成分，作為藥效成分至少含有2種激素。
在本發(fā)明的貼劑中，作為藥效成分至少含有2種激素，而通常用的2種激素是卵泡激素和黃體激素。
作為卵泡激素有雌二醇、雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、馬萘雌酮或它們的衍生物。而本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收貼劑用的主要是雌二醇。
而黃體激素可從下列的一些激素選擇。這些激素是孕酮、羥己酸孕酮、醋酸甲羥孕酮、6-去氫逆孕酮(dedrogesterone)、醋酸氯地孕酮、羥脫水孕酮、二甲基孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、庚酸炔諾酮、雙醋炔諾醇(ethynodiol diacetate)、醋酸甲地孕酮或者是烯丙(基)雌烯三醇。
由該雌二醇所代表的卵泡激素的含量相對于制劑總量為0.01～10重量％，理想的是0.05～5重量％，而最理想的是0.1～1重量％。而黃體激素的含量因其種類不同而有所區(qū)別。通常占制劑總量的0.01～10重量％，理想的是0.05～5重量％，最理想的是0.1～1重量％。還有黃體激素的含量是以雌二醇為代表的卵泡激素含量的1～5倍。
本發(fā)明中，作為基質(zhì)成分的(A-B)n-A型彈性聚合物，具體來說，作為市售品可以很容易買到殼牌化學(xué)制造的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名Califlex TR-1101)，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名Califlex TR-1107、Califlex TR-1111)等。還有日本合成橡膠公司制造的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名JSR5000、JSR5100)、日本Zeon公司制造的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名Quintack3421)，其中最合適的是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。通過使用這樣的(A-B)n-A型彈性聚合物作為基質(zhì)成分，會使以雌二醇為代表的卵泡激素和黃體激素的釋放以及生物學(xué)上的利用率大幅度提高。
本發(fā)明采用的克羅他米通(Crotamitone)可以大幅度提高由雌二醇所代表的卵泡激素和黃體激素的溶解性，以及促進(jìn)它們從制劑中的釋放，和經(jīng)皮膚的吸收等。將克羅他米通作為以雌二醇為代表的卵泡激素的溶解劑以及促吸收劑配合到(A-B)n-A型彈性聚合物基質(zhì)中的例子還沒有，也沒看到暗示出這種例子的文獻(xiàn)。
本發(fā)明采用的軟化劑有液體石蠟、聚丁烯、蓖麻子油、棉籽油、棕櫚油、椰子油以及加工過的油等。
通過使用(A-B)n-A型彈性聚合物、克羅他米通和軟化劑為必需成分的基質(zhì)成分可以大幅度提高生物學(xué)上的利用率以及大幅度降低因刺激皮膚而引起的皮膚發(fā)紅和起斑疹。
本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收貼劑中，(A-B)n-A型彈性聚合物、克羅他米通以及軟化劑的理想含量如下。
即由(A-B)n-A型彈性聚合物、克羅他米通組成的必需成分的總含量占制劑總量的20-99重量％，理想的是30-60重量％。而各個成分的含量相對于制劑總量(A-B)n-A型彈性聚合物占5～50重量％，理想的是10～20重量％，而克羅他米通占1-20重量％，理想的是3～10重量％；軟化劑占10～70重量％，理想的是20～65重量％，在以上范圍內(nèi)的組合本發(fā)明的效果最好。
本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收制劑中除上述必需成分之外還可以加入公知的添加劑。具體來說制劑中可以含有適當(dāng)含量的如下一些添加劑即聚異丁烯等合成橡膠；脂環(huán)族飽和烴樹脂(例如Arcon P-100(商品名))，松香酯(例如KE-311，KE-100(商品名)，Super Ester S-100(商品名))；氫脂環(huán)族系烴化合物(例如Escorez5300(商品名))；萜烷系加氫樹脂(例如Clearon P-105(商品名))、加水松香酯(例如Foral105(商品名))等增粘劑；Sumikagel SP-520(商品名)、Aquakeep4SH(商品名)、Arasorb 800F(商品名)、Sunwet 1M-1000MPS(商品名)等吸水性高分子、氧化鋅、碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化硅等無機(jī)充填劑等。
增粘劑的含量占制劑總重量的0-40重量％，有時需要維持很高的粘性，其含量在5-40重量％范圍內(nèi)才能達(dá)到，而最理想的是10～30重量％。吸水性高分子的含量占制劑總量的0～15重量％，根據(jù)需要，理想的含量是0.1～10重量％，更好的是0.5～5重量％。
而作為本發(fā)明制劑的載體，希望是不影響藥物的釋放而且柔軟性好的材料?？梢赃x擇聚酯、聚丙烯、聚乙烯等薄膜，或者是布、鋁箔，或者是那些粘合性的柔軟的塑料薄膜或是織布等復(fù)合材料。
本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收的貼劑的劑型理想的是硬膏劑，最好是無水的硬膏劑。
以下就本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收制劑的制造方法進(jìn)行說明。首先將除了克羅他米通之外的基質(zhì)成分加熱溶解后，加入藥效成分、克羅他米通然后鋪在載體上，再用襯墊包好，切成所希望的形狀，作成成品，或者是鋪在進(jìn)行過剝離處理的膜上，壓涂轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)妮d體上作成成品。還可以將所有的成分溶于己烷、甲苯、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑后，鋪在上述的載體上，除去有機(jī)溶劑后用襯墊包好，切成所希望的形狀，制成成品，或是鋪到經(jīng)過剝離處理的薄膜上，壓涂轉(zhuǎn)移至適合的載體上，制成成品。
上述得到的本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收貼劑，可增強(qiáng)作為藥效成分的以雌二醇為代表的卵泡激素和黃體激素的釋放，提高生物學(xué)上的利用率，而且，可以大幅度減輕因持續(xù)給藥或長期給藥對于皮膚的刺激。
附圖的簡單說明

圖1裸鼠皮膚滲透試驗1的雌二醇值。該圖中，橫軸為時間(hr)、縱軸表示透過皮膚的量(μg/cm2)、○代表實施例2中的雌二醇、□代表參考例1的雌二醇、△代表參考例2的雌二醇。
圖2裸鼠皮膚滲透試驗1的炔諾酮的值。該圖中，橫軸代表時間(hr)、縱軸表示透過皮膚的量(μg/cm2)、○代表實施例2中的醋酸炔諾酮、□代表參考例1的醋酸炔諾酮、△代表參考例2的醋酸炔諾酮。
圖3裸鼠皮膚滲透試驗2的雌二醇值。該圖中，橫軸代表時間(hr)、縱軸表示透過皮膚量(μg/cm2)、○代表實施例23的雌二醇、□表示實施例17的雌二醇、△代表實施例15的雌二醇、■代表比較例1的炔諾酮。
圖4裸鼠皮膚滲透試驗2的炔諾酮值。該圖中，橫軸代表時間(hr)、縱軸表示透過皮膚的量(μg/cm2)、○代表實施例23的醋酸炔諾酮、□代表實施例17的醋酸炔諾酮、△代表實施例15的醋酸炔諾酮、■代表比較例1的醋酸炔諾酮。
圖5兔血中濃度測定試驗的雌二醇值。該圖中，橫軸代表時間(hr)、縱軸表示血中濃度(μg/cm2)、○代表實施例23的雌二醇、□代表實施例17的雌二醇、△代表實施例15的雌二醇值、■代表比較例1的雌二醇。
圖6兔血中濃度測定試驗的炔諾酮值。橫軸代表時間(hr)、縱軸表示血中濃度(μg/cm2)、○代表實施例23的醋酸炔諾酮、□代表實施例17的醋酸炔諾酮、△代表實施例15的醋酸炔諾酮、■代表比較例1的醋酸炔諾酮。
實施本發(fā)明的最好條件以下，舉些實施例和試驗例更詳細(xì)說明本發(fā)明。其中，實施例、比較例、參考例中的數(shù)值都是以重量％為基準(zhǔn)。
實施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物37.00(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟61.78丁羥基甲苯 0.20克羅他米通 1.00雌二醇 0.01醋酸炔諾酮 0.01用這個處方按上述的制造方法制作，切成所希望的大小塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.00(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟57.00克羅他米通 5.00雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50
醋酸炔諾酮 2.50使用這一處方按上述制造方法制作，切成所希望的大小塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 28.00(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟 27.00克羅他米通 20.00吸水性高分子(商品名Sumikagel SP-520)5.00雌二醇 10.00醋酸炔諾酮 10.00用這個處方按上述的制造方法制作，切成所希望的大小塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 35.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟 56.00克羅他米通 5.00吸水性高分子(商品名Aquakeep 4SH) 1.00雌二醇 50炔諾酮 2.50用這個處方按上述的制造方法制作，切成所需的大小塊，作成雌二醇和炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟53.00克羅他米通 3.00吸水性高分子(Aquakeep 4SH) 20.00雌二醇 1.00
炔諾酮 3.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需的大小塊，作成雌二醇和炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.00(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟52.00克羅他米通 5.00吸水性高分子(商品名Arasorb 800F) 5.00雌二醇 0.50炔諾酮 2.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟52.00克羅他米通 4.00吸水性高分子(商品名Arasorb S-100F) 5.00雌二醇 1.00炔諾酮 3.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟53.00克羅他米通 5.00吸水性高分子 5.00(商品名Sunwet 1M-300MPS)
雌二醇 0.50醋酸甲羥孕酮 1.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸甲羥孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例9苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物35.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟53.00克羅他米通 5.00吸水性高分子 5.00(商品名Sunwet 1M-1000MPS)雌二醇 0.50醋酸甲羥孕酮 1.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸甲羥孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 40.00(商品名Califlex TR-1111)聚異丁烯 5.00液體石蠟 37.70丁羥基甲苯0.30克羅他米通5.00增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂) 10.00(商品名Arcon P-100)雌二醇0.50醋酸甲羥孕酮 1.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸甲羥孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例11苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5.00
(商品名Califlex TR-1107)聚異丁烯 10.00液體石蠟 40.00克羅他米通 6.00增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂) 35.00(商品名Aracon P-100)雌二醇 1.00醋酸甲羥孕酮3.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸甲羥孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 50.00(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟 26.00丁羥基甲苯 0.50克羅他米通 5.00吸水性高分子2.00(商品名Arasorb S-100F)增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂) 12.50(商品名Arcon P-100)雌二醇 1.00孕 酮 3.00用此處方按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例13苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 27.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟 41.00克羅他米通 3.00增粘劑(松香酯) 25.00
(商品名KE-311)雌二醇 1.00孕 酮 3.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例14苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物50.00(商品名Califlex TR-1111)聚異丁烯 2.00液體石蠟30.80丁羥基甲苯 0.20克羅他米通 5.00增粘劑(加水脂環(huán)族烴樹脂)10.00(商品名Escorez5300)雌二醇 0.50孕 酮 1.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例15苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟33.00克羅他米通 5.00增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂)36.00(商品名P-100)雌二醇 1.00醋酸炔諾酮 5.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例16
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物29.50(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟30.00克羅他米通 7.50吸水性高分子10.00(商品名Sunwet 1M-1000MPS)增粘劑(加水脂環(huán)族烴樹脂)20.00雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例17苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.50(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟39.50克羅他米通 10.00增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂)25.00(商品名P-100)雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例18苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 5.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟60.00克羅他米通 3.00增粘劑(松香酯) 30.00(商品名Super Ester S-100)雌二醇 1.00
炔諾酮 1.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例19苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物27.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟40.00克羅他米通 5.00增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂)25.00(商品名Arcon P-100)雌二醇 1.00炔諾酮 2.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例20苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物34.50(商品名Califlex TR-1107)液體石蠟42.50克羅他米通 5.00增粘劑(加水松香酯) 15.00(商品名Foral105)雌二醇 0.50醋酸甲羥孕酮 2.50用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸甲羥孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例21苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物34.50(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟34.00聚異丁烯 8.00
克羅他米通 3.00吸水性高分子(商品名Arasorb800F)3.00增粘劑(萜烯系加氫樹脂) 15.00(商品名Clearon P-105)雌二醇 0.50醋酸甲羥孕酮 2.00用這個處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸甲羥孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例22苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.00(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟40.00克羅他米通 4.00增粘劑(加水脂環(huán)族烴樹脂)25.00(商品名Escorez5300)雌二醇 1.00孕 酮 5.00用此處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和孕酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例23苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.50(商品名Califlex TR-1107)聚異丁烯 5.00液體石蠟36.50克羅他米通 5.00吸水性高分子(商品名Arasorb S-100F) 3.00增粘劑(松香酯)(商品名KE-311) 25.00雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50用此處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例24苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物34.50(商品名Califlex TR-1111)液體石蠟40.50克羅他米通 3.00吸水性高分子 3.00(商品名Arasorb S-100F)增粘劑(松香酯) 15.00(商品名KE-311)雌二醇 1.00醋酸炔諾酮 3.00用此處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
實施例25苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.00(商品名Califlex TR-1107)聚異丁烯 5.00液體石蠟41.90增粘劑(松香酯) 25.00(商品名KE-311)克羅他米通 0.10雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50用此配方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
比較例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.00(商品名Califlex TR-1107)聚異丁烯 5.00
液體石蠟 42.00增粘劑(松香酯) 25.00(商品名KE-311)雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50用此處方，按上述的制造方法制作，切成所需大小的塊，作成雌二醇和醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
參考例1丙烯樹脂系溶劑型壓敏性粘合劑 92.00(商品名NISSETSU PE-300固體成分40％)(固體)克羅他米通 5.00雌二醇 0.50醋酸炔諾酮 2.50此處方混合后，溶劑蒸發(fā)后的稠的膏象實施例那樣鋪在載體或襯墊上，按上述的制造方法制作，切成所需的大小塊，作成雌二醇與醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
參考例2聚硅氧烷粘合劑(商品名Silascon 355(醫(yī)92.00用粘合劑)固體成分占18.5％) (固體成分)克羅他米通5.00雌二醇0.50醋酸炔諾酮2.50此處方混合后，稠膏與實施例一樣鋪在載體或襯墊上，然后按上述的操作方法制作，切成所需的大小塊，作成雌二醇與醋酸炔諾酮混合的經(jīng)皮膚吸收的貼劑。
試驗例1裸鼠皮膚滲透試驗1使用實施例2、參考例1～2的經(jīng)皮膚吸收貼劑，進(jìn)行裸鼠滲透試驗，試驗結(jié)果如圖1和圖2所示。就象給出的試驗結(jié)果那樣，實施例2中雌二醇與醋酸炔諾酮的釋放明顯地高于參考例1～2。這是由于本發(fā)明的制劑使用了(A-B)n-A型彈性聚合物作為基質(zhì)成分，以及使用了克羅他米通和軟化劑的緣故。
試驗例2裸鼠皮膚滲透試驗2使用實施例15、17、23、比較例1的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，進(jìn)行裸鼠皮膚滲透試驗，結(jié)果如圖3和圖4所示。就象試驗結(jié)果表示的那樣，實施例15、17、23與比較例1相比，雌二醇和醋酸炔諾酮的釋放明顯地高于比較例1。這是由于本發(fā)明的制劑使用了克羅他米通的緣故。
試驗例3兔血中藥物濃度的測定試驗使用實施例15、17、23、比較例1的經(jīng)皮膚吸收貼劑，進(jìn)行兔血中藥物濃度測定。將日本家養(yǎng)白兔背部的毛除去。不同時間間隔測定血中的雌二醇和醋酸炔諾酮的濃度。試驗結(jié)果如圖5、圖6所示。如試驗結(jié)果表示的那樣，實施例15、17、23與比較例1相比。血中雌二醇和醋酸炔諾酮濃度的起始值、釋放量、持續(xù)性全部超過比較例1。
產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用的可能性。
就象上面說明的那樣，本發(fā)明的經(jīng)皮膚吸收的貼劑含有作為基質(zhì)成分的(A-B)n-A彈性聚合物，作為必需成分的克羅他米通和軟化劑，還含有作為藥效成分的2種激素，主要是以雌二醇為代表的卵泡激素和黃體激素，這一貼劑成為最適合于釋放藥效成分的制劑，可充分表現(xiàn)藥效，而且不使皮膚發(fā)紅和起斑疹。
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮膚吸收的貼劑，它含有以下成分基質(zhì)成分是(A-B)n-A型彈性聚合物〔式中A實質(zhì)上為單乙烯基取代的芳香族化合物聚合物嵌段，B實質(zhì)上是共軛雙烯共聚物嵌段，n代表3-7的整數(shù)〕，克羅他米通和軟化劑作為必需成分，作為藥效成分至少含有2種激素。
2.權(quán)利要求1記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中還含有增粘劑和/或吸水性高分子。
3.權(quán)利要求1或2記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中的藥效成分是卵泡激素和黃體激素。
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中，上述的(A-B)n-A型彈性聚合物和克羅他米通的總含量占制劑總量的20-99％。
5.權(quán)利要求3或4記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中，上述的(A-B)n-A型彈性聚合物占制劑總量的5-50％；而克羅他米通占1-20％；軟化劑占10-70％；增粘劑占0-40％；吸水性高分子占0-15％；卵泡激素占0.01-10％；黃體激素占0.01-10％。
6.權(quán)利要求3-5中任一項記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中上述的黃體激素的含量是上述卵泡激素含量的1-5倍(重量比)。
7.權(quán)利要求3-6中任一項記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中，上述的卵泡激素是雌二醇、雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、馬萘雌酮或者是它們的衍生物。
8.權(quán)利要求3-6中任一項記載的經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中，上述的黃體激素為孕酮、羥己酸孕酮、醋酸甲羥孕酮、6-去氫逆孕酮(dedrogesterone)、醋酸氯地孕酮、羥脫水孕酮、二甲基孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、庚酸炔諾酮、雙醋炔諾醇、醋酸甲地孕酮或者是烯丙(基)雌烯三醇。
9.權(quán)利要求1-8任一項記載的經(jīng)皮膚吸收貼劑，其中，劑型為硬膏劑。
全文摘要
一種經(jīng)皮膚吸收的貼劑，其中含有基質(zhì)成分(A-B)
文檔編號A61K31/565GK1164187SQ95196292
公開日1997年11月5日 申請日期1995年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月15日
發(fā)明者平野宗彥, 新村幸, 兒島正樹 申請人:久光制藥株式會社