專利名稱：促腸動(dòng)的苯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、含有所述新化合物的藥用組合物，涉及制備所述化合物和組合物的方法及其作為藥物的用途、特別是在治療腸、特別是結(jié)腸能動(dòng)性損害的疾病方面的用途。
在我們的歐洲專利EP-0,389,037-A(于1990年9月26日公開)中公開了N-(3-羥基-4-哌啶基)(二氫苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物具有胃腸能動(dòng)性刺激性能。在我們的歐洲專利EP-0,445,862-A(于1991年9月11日公開)中公開了N-(4-哌啶基)(二氫苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物也具有胃腸能動(dòng)性刺激性能。
本發(fā)明化合物與上述化合物不同處在于表現(xiàn)出出眾的促腸動(dòng)性能。
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
式(I)化合物的化學(xué)名稱為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺。
上述藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是包含式(I)化合物能夠形成的、具有治療活性的無毒性的酸加成鹽形式。后者可以通過用這種適宜酸處理所述堿的形式很方便地獲得。適宜的酸包括，例如諸如氫鹵酸(例如鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的無機(jī)酸、或諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等的有機(jī)酸。上文所用的加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這類溶劑化物是例如水化物、醇化物等。相反地，通過用堿處理可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。下文的“式(I)化合物”意指式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，除非另外陳述。
有趣的式(I)化合物是用氫鹵酸或丁二酸處理式(I)化合物的堿形式而形成的酸加成鹽。
優(yōu)選的式(I)化合物是4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺單鹽酸鹽以及4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸鹽(1∶1)。
式(I)化合物可以按照歐洲專利EP-0,389,037-A和歐洲專利EP-0,445,862-A公開的步驟進(jìn)行制備。下文顯示了許多制備選擇方案。
在以下制備中，可以從反應(yīng)混合物中分離反應(yīng)產(chǎn)物，必要時(shí)，可按照本領(lǐng)域一般所知的諸如例如提取、蒸餾、結(jié)晶、研制和色譜分離等操作法，進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
式(I)化合物可以通過在諸如偶極惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺)之類的反應(yīng)惰性溶劑中，在諸如例如三乙胺之類的適宜堿存在下，用式(III)烷化劑將式(II)中間產(chǎn)物N-烷基化來制備，其中W是諸如鹵素(例如氯)、或例如甲磺酰氧基(甲磺酸鹽)或?qū)妆交酋Ｑ趸?對甲苯磺酸鹽)的磺酰氧基離去基團(tuán)之類的適宜的離去基團(tuán)。也可以加入諸如碘化鉀之類適宜的催化劑以增加反應(yīng)速率。
式(I)化合物也可以通過式(IV)羧酸或其反應(yīng)中間產(chǎn)物與式(V)胺的N-酰化反應(yīng)來制備。所述的N-?；磻?yīng)可以通過在諸如鹵代烴(例如氯仿)或芳烴(例如甲苯)之類的反應(yīng)惰性溶劑中攪拌兩種反應(yīng)物來進(jìn)行。
上述中間產(chǎn)物是本領(lǐng)域已知的，或在歐洲專利EP-0,389,037-A和歐洲專利EP-0,445,862-A中陳述了其制備方法。
式(I)化合物具有出色的腸能動(dòng)性刺激性能。特別是本發(fā)明式(I)化合物對大腸和小腸顯示出顯著的能動(dòng)性增強(qiáng)作用。換句話講，本發(fā)明式(I)化合物具有促腸動(dòng)性能。這些性能由下述藥理學(xué)實(shí)施例證明。本發(fā)明式(I)化合物增強(qiáng)非腎上腺素能、非膽堿能(NANC)興奮并增強(qiáng)糞便塊通過大腸的前沖。另外，它們加快胃排空和小腸收縮活性以及促進(jìn)對膽堿能神經(jīng)的作用。所述化合物也沒有5-HT2或5-HT3受體拮抗性能。而且，本發(fā)明化合物也顯示出體內(nèi)活性，如“有意識狗結(jié)腸能動(dòng)性的遙測記錄”試驗(yàn)中證明的。
本發(fā)明化合物由于其有用的促腸動(dòng)增強(qiáng)性能，可以將其配制成多種給藥形式。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，將有效量的特定化合物(以堿形式或酸加成鹽形式)作為有效成分在緊密的混合物中與藥學(xué)可接受的載體(載體根據(jù)所需給藥的制劑形式可以采用多種形式)混合。需要這些藥組合物最好為適用于口服、直腸給藥或胃腸外注射的單位劑量形式。例如，在制備口服劑量形式的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，在諸如混懸液、糖漿、酏劑和溶液劑之類的口服液體制劑的情況下，使用諸如例如水、乙二醇、油、醇等藥用介質(zhì)；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，使用諸如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等固體載體。由于片劑和膠囊給藥方便，因此代表最好的口服單位劑量形式，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對于胃腸外給藥的組合物，其載體通常包含無菌水，盡管可以包括例如有助于溶解度的其它成分，至少其大部分為無菌水。例如，載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合物的注射液。也可以制備可注射混懸液，在這種情況下可以使用適宜的液體載體、懸浮劑等。在適用于透皮給藥的組合物中，載體可選地包含滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的潤濕劑，可任選地與較小比例任何性質(zhì)的適宜的添加劑(不引起對皮膚顯著的有害作用)混合。所述的添加劑便于向皮膚給藥和/或可以有助于制備所需組合物。這些組合物可以以不同方式、例如作為透皮膜劑(transdermal patch)、定點(diǎn)釋藥(spot-on)、軟膏給藥。
特別有利的是將上述藥用組合物配制成便于給藥和劑量均勻的單位劑量形式。在本說明書和權(quán)利要求中所用的單位劑量形式是指適用作單位劑量的物理分散單位，每個(gè)單位含有計(jì)算的、與所需藥用載體一起產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分。這類單位劑量形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、小包粉末、糯米紙囊劑(wafers)、可注射溶液或混懸液、茶匙、湯匙等及其倍數(shù)(segregated multiples)。
本發(fā)明化合物由于它們能夠刺激腸系統(tǒng)的能動(dòng)性，特別是增強(qiáng)結(jié)腸的能動(dòng)性，因此用來使患與能動(dòng)性障礙有關(guān)病癥(例如只是大腸和小腸蠕動(dòng)降低或結(jié)合胃排空延遲)的病人腸運(yùn)輸正?；蚋纳破淠c運(yùn)輸。由于本發(fā)明化合物的實(shí)用性，因此提供了治療患腸系統(tǒng)能動(dòng)性失調(diào)(諸如例如便秘、假梗阻、腸弛緩、手術(shù)后腸弛緩、應(yīng)激性腸綜合癥(IBS)以及藥物誘導(dǎo)的延遲運(yùn)輸之類)的熱血?jiǎng)游?，包括人的方法。特別是提供了治療大腸能動(dòng)性失調(diào)的方法。本發(fā)明化合物也可以用來促進(jìn)大腸清潔或便于進(jìn)行插管法和/或內(nèi)窺鏡檢查。所述方法包括向熱血?jiǎng)游?包括人)系統(tǒng)地給與有效(大腸和小腸)腸刺激量的式(I)化合物。因此，提供了作為藥物的式(I)化合物的用途，特別是用于生產(chǎn)治療涉及大腸和小腸能動(dòng)性或運(yùn)輸失調(diào)的疾病的藥物的式(I)化合物的用途。
一般認(rèn)為，治療有效量為大約0.001-10mg/kg體重，最好為大約0.02-5mg/kg體重。治療方法也包括每天2-4次給與活性成分。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1將4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(0.05mol)(歐洲專利-0,389,037-A中描述了其制備方法)懸浮在三氯甲烷(135ml)中，然后冷卻至±5℃。在10℃以下滴加N，N-二乙基乙胺(0.05mol)。滴加氯甲酸乙酯(0.05mol)，將反應(yīng)化合物攪拌40分鐘，同時(shí)將溫度保持在10℃以下。在20分鐘以上的時(shí)間內(nèi)，將產(chǎn)生的混合物滴加到含有1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(0.05mol)的三氯甲烷(35ml)溶液中。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌150分鐘。所述混合物用水(50ml)洗滌。通過玻璃濾器濾出沉淀，用水和CHCl3洗滌。濾液本身分層。分離的有機(jī)層用水(50ml)+50％NaOH溶液(1ml)洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。在2-丙醇(100ml)中攪拌殘留物。該混合物用HCl/2-丙醇(7.2ml；5.29N)酸化?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，濾出產(chǎn)生的沉淀，用2-丙醇(15ml)洗滌并干燥(真空；50℃)，產(chǎn)生12.6g(62％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺單鹽酸鹽(化合物1)。
實(shí)施例2將4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-(4-哌啶基)-7-苯并呋喃甲酰胺(0.01mol)、1-氯-3-甲氧基丙烷(0.012mol)、N，N-二乙基乙胺(2.1ml)和KI(催化量)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的混合物在50℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠色譜柱層析(洗脫液CHCl3/(CH3OH/NH3)97/3)純化。收集純部分，蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于2-丙醇中，并用HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀并干燥(真空；80℃)，產(chǎn)生1.40g(35％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺單鹽酸鹽(化合物1)。
實(shí)施例3在N2流下反應(yīng)。將4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(0.18mol)溶于四氫呋喃(360ml)中，攪拌該溶液并將其冷卻至±3℃。加入一部分1，1’-羰基雙-1H-咪唑(0.18mol)，停止冷卻。混合物攪拌75分鐘(30分鐘后變?yōu)榫鶆?。滴加含有1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(0.18mol)的四氫呋喃(90ml)溶液(放熱，溫度從23℃升至27℃)。反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。再加入1，1’-羰基雙-1H-咪唑(0.0125mol)，攪拌反應(yīng)混合物75分鐘。再加入1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(0.0125mol)(溶在10mlTHF中)。在室溫?cái)嚢璁a(chǎn)生的反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在回流溫度攪拌2.5小時(shí)。然后混合物攪拌13小時(shí)，讓其冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑。殘留物在水(360ml)中攪拌8小時(shí)，濾出沉淀，用水洗滌并干燥(真空；30℃)，產(chǎn)生62.9g(95％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺一水合物；熔點(diǎn)為90.7℃(化合物2)。
實(shí)施例4將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于溫乙醇(25ml)中。加入含有(+)-(S)-乳酸(1.45g，0.0135mol)的乙醇(10ml)溶液。在連續(xù)攪拌下，在23℃開始結(jié)晶。混合物攪拌24小時(shí)。濾出沉淀，用乙醇(2ml)洗滌，然后干燥(真空；55℃；72小時(shí))，產(chǎn)生3.7g(62％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺的(+)-(S)-2-羥基丙酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為170.4℃(化合物3)。
將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于溫乙醇(35ml)/水(3.5ml)中。加入磷酸(0.929ml)，幾乎立刻產(chǎn)生結(jié)晶?；旌衔镌?3℃攪拌24小時(shí)。濾出沉淀，用乙醇(2ml)洗滌，然后干燥(真空；55℃；72小時(shí))，產(chǎn)生5.87g(97.7％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺.磷酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為259.6℃(化合物4)。
將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于溫乙醇(35ml)/水(3.5ml)中。加入48％氫溴酸溶液(1.52ml)，幾乎立刻產(chǎn)生結(jié)晶。混合物在13℃攪拌24小時(shí)。濾出沉淀，用乙醇(2ml)洗滌，然后干燥(真空；55℃；72小時(shí))，產(chǎn)生5.4g(93.2％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺.氫溴酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為280.1℃(化合物5)。
將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于溫乙醇(25ml)中。加入含有琥珀酸(1.6g)的乙醇(10ml)/水(3.5ml)溶液。劃痕時(shí)產(chǎn)生結(jié)晶?；旌衔镌?3℃攪拌24小時(shí)。濾出沉淀，用乙醇(2ml)洗滌，然后干燥(真空；55℃；72小時(shí))，產(chǎn)生5.7g(91％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺.丁二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為197.2℃(化合物6)。
實(shí)施例5將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于乙醇(35ml)中，加入水(3.5ml)。滴加硫酸(0.75ml)?；旌衔镌凇?2℃攪拌24小時(shí)。濾出沉淀，用乙醇(2ml)洗滌，然后干燥(真空；55-60℃；72小時(shí))，產(chǎn)生6.1g(101％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺.硫酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為267.5℃(化合物7)。
將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于乙醇(35ml)中。加入水(3.5ml)，滴加甲磺酸(0.88ml)。攪拌混合物，然后干燥(真空；55-60℃；72小時(shí))，產(chǎn)生6g(100％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺.甲磺酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為286℃(化合物8)。
在60-65℃將化合物(2)(5g，0.0129mol)溶于甲基異丁酮(35ml)中。滴加乙酸(0.8ml)(溫度升至75℃)，幾乎立刻產(chǎn)生沉淀。讓混合物冷卻至室溫?；旌衔飻嚢?0小時(shí)。濾出沉淀，用乙醇(2ml)洗滌，然后干燥(真空；55-60℃；72小時(shí))，產(chǎn)生5.5g(99％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺的乙酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)為156.1℃(化合物9)。
藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例6刺激非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)引起舒張，隨后引起收縮。舒張是通過不同于去甲腎上腺素、一氧化氮或ATP的介質(zhì)介導(dǎo)的。收縮是通過不同于乙酰膽堿的介質(zhì)介導(dǎo)的。
將任一性別的Dunkin-Hartly天竺鼠(350-600g，未禁食)用頸錯(cuò)位隨后斷頭處死。取出升結(jié)腸，重復(fù)用De Jalon溶液洗滌來洗凈腸腔。小心解剖腸系膜后，將升結(jié)腸切成3cm長的4段。每段垂直封固在含有100ml De Jalon溶液的器官浴中。器官浴保持在37℃，并用95％氧氣和5％二氧化碳的混合物充氣。將芬妥胺(10-6M)、心得安(3×10-7M)和阿托品(3×10-7M)加入溶液中，以阻斷α、β和毒蕈堿受體。測定等長收縮。將制品重復(fù)伸長，直至獲得40mN的基礎(chǔ)張力，然后讓其穩(wěn)定45-60分鐘。將組胺(3×10-5M)加入浴溶液中，以獲得最大收縮。用兩個(gè)鉑電極在整個(gè)結(jié)腸條的長度上應(yīng)用透壁刺激，陽極線通過結(jié)腸腔，而陰極在浴溶液中。制品用矩形脈沖(9V，1ms/脈沖)每5分鐘以不同頻率刺激10秒。電刺激引起舒張(＝有反應(yīng))，然后立刻收縮(＝無反應(yīng))。開始，制品以0.4Hz刺激3次，以獲得次最大舒張，然后以1.5Hz刺激3次，以獲得次最大收縮。然后將試驗(yàn)化合物加入浴流體中，再重復(fù)進(jìn)行3次兩個(gè)刺激(0.4Hz和1.5Hz)。
當(dāng)實(shí)驗(yàn)化合物濃度為3×10-7M時(shí)，試驗(yàn)化合物誘導(dǎo)增加100％起始值的無反應(yīng)。
實(shí)施例7將任一性別的Dunkin-Hartly天竺鼠(350-600g，未禁食)用頸錯(cuò)位隨后斷頭處死。在直腸±5cm處切割升結(jié)腸，在長度為±40cm處切割并連接，除去粘著組織。當(dāng)結(jié)腸中至少有10個(gè)小丸時(shí)，將組織轉(zhuǎn)移至含有200ml Krebs-Henseleit溶液的玻璃燒杯中，用95％氧氣和5％二氧化碳的混合物充氣，并維持在37℃。溶液或者含有純?nèi)軇?，或者含有試?yàn)化合物。在最多為60分鐘的期間內(nèi)，每5分鐘計(jì)算迫出的小丸，并從溶液中除去迫出的小丸。
在結(jié)腸每個(gè)點(diǎn)上迫出的小丸的累積數(shù)，用實(shí)驗(yàn)開始時(shí)在整個(gè)結(jié)腸中存在的小丸總數(shù)的百分比表示。通過從結(jié)腸迫出的小丸累積百分比對時(shí)間的繪圖制作時(shí)間反應(yīng)曲線。
本發(fā)明化合物濃度為3×10-9M時(shí)，在10分鐘內(nèi)迫出80％原始量的小丸。
實(shí)施例8天竺鼠回腸同軸刺激將任一性別的Dunkin-Hartly天竺鼠(體重為±500g)用頸錯(cuò)位隨后斷頭處死。取出回腸，用溫的充氧的Krebs-Henseleit溶液清洗。將天竺鼠無末端的完整的回腸段(4.5cm長)預(yù)加1g荷載的垂直懸浮在100ml Krebs-Henseleit溶液(37.5℃)(用95％O2和5％CO2的混合物充氣)中。用兩個(gè)鉑電極在整個(gè)回腸段的長度上應(yīng)用透壁刺激，陽極線通過回腸腔，而陰極在浴溶液中。制品用可編程刺激器的單個(gè)矩形脈沖刺激[1msec；0.1Hz；次最大反應(yīng)(電流引起80％的最大反應(yīng))]。測定等長收縮。在30分鐘的穩(wěn)定期期間，長條重復(fù)伸長至張力為2g，以獲得1g的平穩(wěn)狀態(tài)的張力。在開始電刺激前，給出乙酰膽堿的累積劑量反應(yīng)曲線。以超最大電流開始電刺激，以確定顫搐反應(yīng)的最大振幅。當(dāng)這些反應(yīng)穩(wěn)定時(shí)，產(chǎn)生獲得80％最大反應(yīng)的次最大刺激，直至顫搐反應(yīng)至少恒定15分鐘，隨后將單個(gè)劑量的實(shí)驗(yàn)化合物加入浴流體中。將在給與實(shí)驗(yàn)化合物后5分鐘時(shí)的顫搐反應(yīng)的振幅與給與實(shí)驗(yàn)化合物前的振幅進(jìn)行比較。本發(fā)明化合物濃度為3×10-9M時(shí)，顯示出顫搐反應(yīng)的振幅增大5％以上。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺單鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸鹽(1∶1)。
4.藥用組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物。
5.制備權(quán)利要求4所述的藥用組合物的方法，其中使治療有效量的權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物緊密地與藥學(xué)上可接受的載體混合。
6.權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物作為藥物的用途。
7.權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物用于生產(chǎn)治療胃腸能動(dòng)性失調(diào)的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物用于生產(chǎn)治療便秘的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物用于生產(chǎn)治療應(yīng)激性腸疾病的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物用于生產(chǎn)治療腸弛緩的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求所述的化合物用于生產(chǎn)加快(大)腸運(yùn)輸?shù)乃幬锏挠猛尽?br> 12.權(quán)利要求1或2所述的化合物的制備方法，其中a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在有適宜堿存在下，用式(III)烷化劑將式(II)中間產(chǎn)物N-烷基化，其中W是適宜的離去基團(tuán)諸如鹵素(例如氯)、或磺酰氧基離去基團(tuán)；
b)將式(V)胺用式(IV)羧酸N-乙?；?br> 必要時(shí)，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為有治療活性的無毒酸加成鹽，或相反地，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)苯甲酰胺衍生物。描述了含有所述新化合物的藥用組合物、制備化合物和組合物的方法及其作為藥物的用途、特別是在治療腸能動(dòng)性降低的疾病方面的用途。
文檔編號A61K31/445GK1164233SQ95196347
公開日1997年11月5日 申請日期1995年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月24日
發(fā)明者G·H·P·范德利, J·P·R·M·A·博斯曼斯, J·A·J·舒爾科斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司