專利名稱：局部缺血病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部缺血病的預(yù)防劑或治療劑和抗高血壓劑，它們包含由通式(1)所表示的化合物，其可藥用鹽，其立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體作為活性組分，該活性組分除了具有血管舒張作用(鈣拮抗)外，具有鈣超載抑制作用和脂質(zhì)過(guò)氧化抑制作用。
本發(fā)明背景由局部缺血引起的細(xì)胞損害主要分為兩個(gè)過(guò)程(1)在局部缺血過(guò)程中，在供氧不足情況下，由細(xì)胞內(nèi)ATP水平減少或細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加等引起的損害和(2)在疾病缺血后，當(dāng)血管再灌注或恢復(fù)后，由鈣流入增加或游離基產(chǎn)生等引起的損害(Yoshiwara，et al.，Metabolism anddisease，29，379(1992))。典型的局部缺血病包括通過(guò)PTCA/PTCR/CABG等治療后，由冠狀動(dòng)脈再灌注引起的心血管疾病如變異型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，心肌梗塞和心律失?；蚰X血管疾病如暫時(shí)性腦缺血發(fā)作，腦外傷和腦外科手術(shù)后遺癥。在治療變異型或不穩(wěn)定型心絞痛中，使用硝基化合物，如硝酸甘油和nicorandil和鈣拮抗劑，如合心爽，硝苯吡啶和維拉帕米爾，并且對(duì)于由PTCA/PTCR/CABG等治療后引起的心肌梗塞或冠狀動(dòng)脈再灌注損害來(lái)說(shuō)，使用5-脂肪氧化酶抑制劑或游離基清除劑。作為局部缺血性腦血管病的預(yù)防劑或治療劑，曾經(jīng)研究和使用了甘油(已注冊(cè)的商標(biāo)名)，ozagrel，nizofenone，ticlopidine，nicaraven等，其想法是在腦血管事件急性期，減少腦水腫或腦血管痙攣的發(fā)生。在慢性期，為了增加血流或改善未受局部缺血侵害組織的代謝狀態(tài)，使用腦循環(huán)促進(jìn)劑，如鈣拮抗劑，其實(shí)例為尼卡地平，腦益嗪和氟苯桂嗪，具有促進(jìn)代謝作用的腦循環(huán)促進(jìn)劑，如vinpocetine，麥角溴煙酯，己酮可可堿和芐哌酚醇，或腦代謝激活劑，如idenbenone，GABA，和calcium hopantenate。
為了尋找良好的預(yù)防或治療局部缺血病預(yù)防劑或治療劑和抗高血壓劑，所述藥物能夠抑制作為引起局部缺血病和高血壓主要原因的活性氧產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，本發(fā)明者進(jìn)行了大量研究，合成了由式(I)表示的化合物并且發(fā)現(xiàn)這些化合物同時(shí)表現(xiàn)血管舒張活性(鈣拮抗劑)，脂質(zhì)過(guò)氧化抑制作用和鈣超載抑制作用，并且它們是有效的局部缺血病預(yù)防劑或治療劑和抗高血壓劑。基于該發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。
本發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供局部缺血治療劑，其特點(diǎn)是它包含由通式(I)所表示的化合物，或其可藥用鹽，或其可能的立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體作為活性組分

其中R1代表氫原子，羥基，具有1-9個(gè)碳原子的酰氧基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R2和R3可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，羥基，鹵素，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R4代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；A代表由式(II)表示的片斷

其中R5代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代烷氧基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基，或者R5形成含兩個(gè)或多個(gè)氧原子或硫原子的5-或6-元環(huán)，在該狀態(tài)下，R5所連結(jié)的碳原子是螺原子；或者由式(III)表示的片斷B (III)其中B代表選自由式(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)和(XVI)表示的片斷


R6和R7可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基，假設(shè)，R6和R7不同時(shí)代表甲基，或者R6和R7連結(jié)在一起形成取代或未取代的環(huán)，該環(huán)可以是稠合的環(huán)；并且n代表整數(shù)2，3，4，5，或6。在由通式(I)表示的化合物中，可存在于具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，芳基或者雜環(huán)基上的取代基的實(shí)例包括鹵素原子如氯和溴原子；羥基；羧基；烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基；氨基甲酰基如N，N-二甲基氨基甲?；煌檠趸缂籽趸鸵已趸?；苯氧基如3，4-亞甲基二氧基苯氧基3，4，5-三甲氧基苯氧基，3，4-二甲氧基苯氧基和4-甲氧基苯氧基；和苯基如3，4-亞甲基二氧基苯基和4-甲氧基苯基。
詳細(xì)說(shuō)明繪1描述的是說(shuō)明實(shí)施例71化合物和合心爽對(duì)CaCl2誘導(dǎo)的離體鼠胸主動(dòng)脈收縮抑制作用圖。
圖2描述的是說(shuō)明實(shí)施例71化合物和合心爽對(duì)3，4-二氨基吡啶誘導(dǎo)的離體狗冠狀動(dòng)脈節(jié)律收縮作用圖。
圖3描述的是說(shuō)明實(shí)施例71化合物和合心爽對(duì)麻醉開(kāi)胸狗平均血壓(MBP)，心率(HR)，冠狀動(dòng)脈血流(CBF)，和最大左室壓一級(jí)導(dǎo)數(shù)(max.Lvdp/dt)作用圖。
圖4描述的是說(shuō)明實(shí)施例26化合物和合心爽對(duì)由鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎/再灌注誘導(dǎo)的心律失常作用圖。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方案提供本發(fā)明治療的局部缺血病的實(shí)例包括局部缺血性心臟病和局部缺血性腦血管病。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療局部缺血的藥物”指預(yù)防和/或治療這些疾病的藥物。本發(fā)明局部缺血性心臟病的治療劑包括心絞痛治療劑，抗高血壓劑，抗心律失常劑，冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑和心肌梗塞預(yù)防劑。本發(fā)明局部缺血性腦血管病治療劑包括腦梗塞治療劑，腦循環(huán)促進(jìn)劑和腦保護(hù)劑。
由通式(I)表示的化合物的可藥用鹽包括那些與無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸和氫碘酸形成的鹽；那些與有機(jī)酸如甲酸，乙酸，草酸，酒石酸和富馬酸形成的鹽；那些與堿金屬如鈉和鉀形成的鹽；那些與堿土金屬如鈣和鎂形成的鹽，但是該鹽不限制于上述實(shí)例，只要它們是可藥用鹽。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以口服或非腸道給予，其劑型可以為與適宜的賦形劑，佐劑，潤(rùn)滑劑，防腐劑，崩解劑，緩沖劑，粘合劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，著色劑，矯味劑或芳香劑等等一起配制的片劑，顆粒劑，subtilized顆粒劑，粉劑，膠囊劑，糖漿劑，酏劑，懸浮液，乳劑或注射液。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的劑量將依賴于病人的身體素質(zhì)，年齡和健康狀況，以及疾病的嚴(yán)重性和患病時(shí)間而變化。優(yōu)選每日劑量為0.1-200mg/體重。然而，有時(shí)即使以均勻的劑量給藥，某特定病人的藥物血濃度變化也很大，因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)測(cè)定某治療病人最佳藥物劑量是理想化的。
就口服給藥劑型而言，適用于作為載體的賦形劑實(shí)例包括乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉及其衍生物，如馬鈴薯淀粉和玉米淀粉，纖維素衍生物和明膠。載體可以與潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，聚乙二醇或其它聚乙二醇一起使用。通過(guò)常規(guī)方法，可將這些物質(zhì)與本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的混合物形成顆粒劑，片劑，膠囊劑等等。
在制備含水劑型時(shí)，可將有效量的活性組分溶解在注射用水中，并且如果需要，可加入抗氧劑，穩(wěn)定劑，助溶劑，緩沖劑，防腐劑等等。溶液配制完成后，可用常規(guī)方法過(guò)濾，配藥和密封，然后通過(guò)高壓蒸汽或熱空氣滅菌法滅菌來(lái)制備可注射制劑。
在制備凍干劑型時(shí)，可將活性組分的可注射水溶液凍干?；蛘撸蓪⑷菀變龈傻馁x形劑，如糖類或糖醇如甘露糖醇，肌醇，乳糖，麥芽糖或蔗糖，或者甘氨酸等等加到活性組分的溶液中，然后將其凍干。
通過(guò)下列方法A-Q，可制備由通式(I)表示的混合物。方法A


在方法A流程式中，R1代表氫原子，羥基，具有1-9個(gè)碳原子的酰氧基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R2和R3可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，羥基，鹵素，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R4代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；R5代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基；R6和R7可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基，假設(shè)，R6和R7不同時(shí)代表甲基，或者R6和R7連結(jié)在一起形成取代或未取代的環(huán)，該環(huán)可以是稠合的環(huán)；n代表整數(shù)2，3，4，5，或6；并且Z代表鹵原子。方法B

在方法B流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n的含義同上；R8代表取代或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜環(huán)基；并且Z代表氯原子或溴原子。方法C

在方法C流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，n和Z的含義同上。方法D

在方法D流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n的含義同上。方法E

在方法E流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，n和Z的含義同上；R9代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基；并且m代表整數(shù)1-7。方法F

在方法F流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R9，n和m的含義同上。方法G

在方法G流程式中，R2，R3，R4，R6，R7，R9，n和m的含義同上。方法H


在方法H流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z，n和m的含義同上；并且R10和R11可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基，或者R10和R11連結(jié)在一起形成取代或未取代的環(huán)，該環(huán)可以是稠合的環(huán)。方法I

在方法1流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，Z和n的含義同上；R9代表具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代的低級(jí)烷基。方法J

在方法J流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n的含義同上。方法K

在方法K流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n的含義同上；R12代表羧基或磺劑基；并且R13代表羰基或磺?；?。方法L


在方法L流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，和n的含義同上；并且R13代表羰基。方法M


在方法M流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，和n的含義同上。方法N


在方法N流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，和n的含義同上；A代表選自由式(VI)，(VIII)，(XI)，(XV)和(XVI)表示的片斷

并且X代表氯原子或溴原子。方法0


在方法0流程式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，n和X的含義同上。方法P

在方法P流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n的含義同上。方法Q

在方法Q流程式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的含義同上。
方法A-Q所選擇的反應(yīng)條件列表如下。方法A(1)→(5)↓(1)→(6)→(7)→(9)表1方法A各步驟的反應(yīng)條件步驟(1)→ (1)→ (5)→ (6)→ (7)→(5) (6) (6) (7) (9)溶劑 惰性溶劑同左 惰性溶劑 惰性溶劑惰性溶劑(優(yōu)選苯 (優(yōu)選四 (優(yōu)選二 (優(yōu)選丙或甲苯) 氫呋喃或 氯甲烷或酮，乙腈，甲苯)乙醚) DMF或DMSO)反應(yīng)溫 室溫-回同左 -20℃--10℃- -10℃-度 流(優(yōu)選回回流(優(yōu)選 回流(優(yōu)選 回流(優(yōu)選流) -10℃-室 室溫-回 室溫-回溫) 流) 流)反應(yīng)時(shí) 0.5-24 0.5-240.5-240.5-24 1-48小間 小時(shí)(優(yōu)選 小時(shí)(優(yōu)選 小時(shí)(優(yōu)選 小時(shí)(優(yōu)選 時(shí)(優(yōu)選53-12小 1-5小 1-6小 1-7小 -24小時(shí))時(shí)) 時(shí))時(shí))時(shí))其它 * ** 鹵化劑(優(yōu) 無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選三溴化 選碳酸鉀磷或亞硫 或碳酸酰氯) 鈉)***注*利用具有光學(xué)活性的有機(jī)堿如番木鱉堿，辛可尼定，麻黃堿或奎寧，可分離(5)的外消旋混合物，得到具有光學(xué)活性形式的(5)。
**盡管可以使用通常將羧酸還原為醇時(shí)所使用的任何方法，但優(yōu)選通過(guò)使用氯碳酸乙酯等將(5)一次轉(zhuǎn)化為混合酸酐，任何用NaBH4還原來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。
***優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。方法B(7)→(11)→(9)↓(14)表2方法B各步驟的反應(yīng)條件步驟 (7)→(11) (11)→(9) (11)→(14)溶劑 惰性溶劑(優(yōu)選同左同左乙腈或丙酮)反應(yīng)溫度 0℃-回流(優(yōu) 同左同左選室溫-回流)反應(yīng)時(shí)間2-48形式(優(yōu) 同左同左選5-24小時(shí))堿 無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉)*注*優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。步驟C(8)→(16)→(17)→(9)
表3方法C各步驟的反應(yīng)條件步驟 (8)→(16) (16)→ (17)→(9)(17)溶劑惰性溶劑(優(yōu)選 醇溶劑(優(yōu)選甲 惰性溶劑(優(yōu)選乙腈或丙酮) 醇或乙醇) 苯或甲苯)反應(yīng)溫度0℃-回流(優(yōu) -10℃-50℃室溫-回流(優(yōu)選室溫-回 (優(yōu)選0℃-室 選回流)流) 溫)反應(yīng)時(shí)間0.5-24小時(shí)2-48小時(shí)(優(yōu) 0.5-24小時(shí)(優(yōu)選1-5小選6-24小 (優(yōu)選1-5小時(shí)) 時(shí)) 時(shí))堿無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳 無(wú)機(jī)胺(優(yōu)選甲酸鉀或碳酸胺號(hào)乙胺)或水鈉) 合肼方法D(9)→(18)表4方法D的反應(yīng)條件步驟(9)→(18)溶劑水或酸(優(yōu)選乙酸或鹽酸)反應(yīng)溫度-10℃-回流(優(yōu)選0-50℃)反應(yīng)時(shí)間2-15天(優(yōu)選4-10天)酸 無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選47％氫溴酸)方法E(19)→(21)→(22)表5步驟(19)→(21)(21)→(22)溶劑惰性溶劑(優(yōu)選二氯 惰性溶劑(優(yōu)選丙甲烷，氯仿或乙醚) 酮，乙腈，DMF或DMSO)反應(yīng)溫度-10℃-回流(優(yōu)選室-10℃ -回流(優(yōu)選室溫-回流) 溫-回流)反應(yīng)時(shí)間0.5-48小時(shí)(優(yōu)選1-48小時(shí)(優(yōu)選54-24小時(shí)) -24小時(shí))試劑鹵化劑(優(yōu)選三溴化 無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀磷或亞硫酰氯) 或碳酸鈉)*注*優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。方法F(22)→(23)表6方法F〔(22)→(23)〕的反應(yīng)條件溶劑水或醇溶劑(優(yōu)選含水甲醇或含水乙醇)反應(yīng)溫度-10℃-回流(優(yōu)選室溫-回流)反應(yīng)時(shí)間1-48小時(shí)(優(yōu)選6-24小時(shí))堿或酸 無(wú)機(jī)堿的水溶液，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或無(wú)機(jī)酸，例如硫酸或鹽酸方法G(22)→(24)表7方法G 〔(22)→(24)〕的反應(yīng)條件溶劑惰性溶劑(優(yōu)選THF，乙醚或甲苯)反應(yīng)溫度-78℃-回流(優(yōu)選-78℃-室溫)反應(yīng)時(shí)間0.1-24小時(shí)(優(yōu)選1-5小時(shí))還原劑 氫化鋰鋁，氫硼化鋰，DIBAL，硼烷-THF配合物等方法H(25)→(27)→(28)表8方法H各步驟的反應(yīng)條件步驟(25)→(27) (27)→(28)溶劑惰性溶劑(優(yōu)選二氯 惰性溶劑(優(yōu)選丙甲烷，氯仿或乙醚) 酮，乙腈，DMF或DMSO)反應(yīng)溫度 -10℃-回流(優(yōu)選-10℃-回流(優(yōu)選室0℃-回流) 溫-回流)反應(yīng)條件 0.5-24小時(shí)(優(yōu)選1-48小時(shí)(優(yōu)選52-12小時(shí)) -24小時(shí))時(shí)間 鹵化劑(優(yōu)選亞硫酰無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀氯) 或碳酸鈉)*注*優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。方法I(29)→(30)→(31)→(32)表9方法I各步驟的反應(yīng)條件步驟(29)→ (30)+ (31)+(8)(30)(20)→ →(32)(31)溶劑惰性溶劑(優(yōu)選同左 惰性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷，氯仿丙酮，乙腈，或乙醚) DMF或DMSO)反應(yīng)溫度 -5℃-回流(優(yōu) 同左 -10℃-回流選5℃-室溫) (優(yōu)選室溫-
回流)反應(yīng)條件0.5-12小時(shí)2-72小時(shí)(優(yōu)1-48小時(shí)(優(yōu)(優(yōu)選1-3小 選6-24小 選5-24小時(shí)) 時(shí)) 時(shí))其它 鹵化劑(優(yōu)選磺無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酰氯)酸鉀或碳酸鈉)*注*優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。方法J(9)→(33)表10方法J〔(9)→(33)〕的反應(yīng)條件溶劑惰性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷，氯仿或THF)反應(yīng)溫度-10℃-回流(優(yōu)選0-50℃)反應(yīng)時(shí)間0.5-48小時(shí)(優(yōu)選2-10小時(shí))試劑硫化劑(優(yōu)選五硫化磷或Lawessons試劑)方法K(34)→(35)表11方法K〔(34)→(35)〕的反應(yīng)條件溶劑惰性溶劑(優(yōu)選THF，乙醚，二氯甲烷或氯仿)反應(yīng)溫度-10℃-回流(優(yōu)選0℃-回流)反應(yīng)時(shí)間0.5-48小時(shí)(優(yōu)選1-24小時(shí))鹵化劑 亞硫酰氯，草酰氯，三氯化磷，三溴化磷等(注優(yōu)選在催化量
DMF存在下進(jìn)行反應(yīng))堿無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿(優(yōu)選吡啶或三乙胺)方法L(35)→(36)表12方法L〔(35)→(36)〕的反應(yīng)條件溶劑惰性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)反應(yīng)溫度-10℃-回流(優(yōu)選0-50℃)反應(yīng)時(shí)間0.5-48小時(shí)(優(yōu)選2-10小時(shí))硫化劑 五硫化磷或Lawessons試劑方法M；(36)→(37)表13方法M〔(36)→(37)〕的反應(yīng)條件溶劑惰性溶劑(優(yōu)選THF)反應(yīng)溫度-100C-回流(優(yōu)選00C-回流)反應(yīng)時(shí)間1-48小時(shí)(優(yōu)選5-24小時(shí))堿 無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿(優(yōu)選氫化鈉或二異丙酰胺鋰)烷基化試劑 鹵代烷(優(yōu)選碘乙烷)方法N(38)→(40)→(41)表14方法N各步驟的反應(yīng)條件步驟 (38)→(40)(40)→(41)溶劑 惰性溶劑(優(yōu)選 惰性溶劑(優(yōu)選丙酮
DMF，DMSO，丙酮或或乙腈)乙腈)反應(yīng)溫度 -10℃-回流(優(yōu)選室-10℃-回流(優(yōu)選室溫-回流) 溫-回流)反應(yīng)時(shí)間 0.5-4天(優(yōu)選31-48小時(shí)(優(yōu)選5小時(shí)-3天) -24小時(shí))堿 無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉) 或碳酸鈉)*注*優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。方法0(42)→(43)→(44)→(45)表15方法0各步驟的反應(yīng)條件步驟(42)→(43)→(44)→(43) (44) (45)溶劑惰性溶劑(優(yōu)選惰性溶劑(優(yōu)選惰性溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇) 二氯甲烷，氯仿DMF，DMSO，丙或乙醚)酮或乙腈)反應(yīng)溫度 0℃-回流(優(yōu)-10℃-回流 -10℃-回流選室溫-回 (優(yōu)選室溫- (優(yōu)選室溫-流) 回流) 回流)反應(yīng)時(shí)間 1-24小時(shí)(優(yōu)0.5-24小時(shí)1-48小時(shí)(優(yōu)選5-20小 (優(yōu)選1-7小 選5-24小時(shí)) 時(shí)) 時(shí))試劑無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳鹵化劑(優(yōu)選三無(wú)機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀或碳酸 溴化磷或亞硫 酸鉀或碳酸鈉) 酰氯) 鈉)注*優(yōu)選在碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。方法P(9)→(46)
表16方法P〔(9)→(46)〕的反應(yīng)條件步驟 (9)→(46)溶劑 有機(jī)酸(優(yōu)選乙酸)反應(yīng)溫度-5-40℃(優(yōu)選室溫)反應(yīng)時(shí)間0.5-48小時(shí)(優(yōu)選6-12小時(shí))氧化劑 過(guò)氧化氫或有機(jī)過(guò)酸方法Q(1)→(47)→(48)→(49)表17方法Q各步驟的反應(yīng)條件步驟(1)→(47) (47)→(48)→(48) (49)溶劑惰性溶劑(優(yōu)選惰性溶劑(優(yōu)選惰性溶劑(優(yōu)選甲醇或THF) THF或二氯甲 THF或氯仿)烷)反應(yīng)溫度 -10℃-回流 -10℃-回流0℃-回流(優(yōu)(優(yōu)選0℃-室 (優(yōu)選0℃-室 選室溫-回溫) 溫) 流)反應(yīng)時(shí)間 0.5-48小時(shí) 0.5-24小時(shí) 0.5-24小時(shí)(優(yōu)選1-5小 (優(yōu)選1-5小 (優(yōu)選1-5小時(shí)) 時(shí)) 時(shí))堿無(wú)機(jī)堿成有機(jī)堿(優(yōu)選吡啶或三乙胺)本發(fā)明式(I)化合物在其結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)或兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法得到單一的立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體。例如，可通過(guò)使用用于光學(xué)拆分的HPLC柱進(jìn)行色譜分析或通過(guò)使用具有光學(xué)活性的酸，優(yōu)選(R)-(-)-1，1′-二萘基-2，2′-二基磷酸氫鹽，進(jìn)行分段結(jié)晶來(lái)分離各對(duì)映體。上述分離光學(xué)異構(gòu)體的技術(shù)不僅可用于最終產(chǎn)物，而且可用于含有羧基的中間體中。在用于后者時(shí)，可使用通常所使用的光學(xué)活性堿如番木鱉堿。類似地，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將包含順式和反式立體異構(gòu)體的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物分離為各光學(xué)異構(gòu)體，即順式(+)，順式(-)，反式(+)和反式(-)。
事實(shí)上，式(I)化合物的立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體頁(yè)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例下面將通過(guò)不作為本發(fā)明限定的參考實(shí)施例、實(shí)施例和藥理試驗(yàn)實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
在下列參考實(shí)施例、實(shí)施例和表18-34中，用JEOL JNM-FX200或JEOL JNM-EX270來(lái)測(cè)定NMR數(shù)據(jù)，帶星號(hào)的除外，它們?cè)贖itachi R-24B(60Mhz)上進(jìn)行測(cè)定。
參考實(shí)施例1制備2-(3，5-二異丙基-4-羥基-苯基)-3-(3-羥丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將3，5-二異丙基-4-羥基苯甲醛(5.00g)和3-氨基丙醇(1.82g)懸浮在苯(50ml)中。將迪安-斯達(dá)克榻分水器安裝在反應(yīng)器上，并將懸浮液回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入α-巰基乙酸(2.23g)，然后將混合物進(jìn)一步回流2小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除掉苯后，將水(50ml)加到殘?jiān)校⒂寐确绿崛』旌衔?。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下除掉溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，99∶1)來(lái)純化殘?jiān)?，得?.97g(24％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3，60MHz)1.23(12H，d，J＝6.6Hz)，1.0-1.8(2H，m)，2.5-3.8(7H，m)，3.73(2H，brs)，5.50(2H，brs)，6.92(2H，s)按照參考實(shí)施例1的方法，利用適當(dāng)取代的苯甲醛和相應(yīng)的ω-氨基烷基醇代替3，5-二丙基-4-羥基苯甲醛和3-氨基丙醇來(lái)制備表18-20中所顯示的各醇。
表18


表19


表20


參考實(shí)施例16制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(3-羥丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(50.0g)和β-氨基丙酸(20.0g)懸浮在苯(50ml)中。將迪安-斯達(dá)克榻分水器安裝在反應(yīng)器上，并將懸浮液回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入α-巰基乙酸(23.6g)，然后將混合物進(jìn)一步回流24小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除掉苯后，將水(500ml)加到殘?jiān)?，并用氯仿提取混合物。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下除掉溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)來(lái)純化殘?jiān)?，得?4.6g(67％)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(2-羧基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮的無(wú)色結(jié)晶。mp164-165℃。NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(18H，s)，2.2-2.5(1H，m)，2.5-2.8(1H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.5-4.0(3H，m)，5.33(1H，s)，5.64(1H，s)，7.09(2H，s)，8.5(1H，brs)在-10℃和氮環(huán)境下，向得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(2-羧基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(100mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中滴加三乙胺(27mg)和氯甲酸乙酯(28mg)，然后在-10℃--5℃下攪拌1小時(shí)。向該混合物中加入硼氫化鈉(100mg)，在室溫下，將混合物攪拌3小時(shí)，然后傾入冰水中，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)除掉溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)來(lái)純化殘?jiān)?，得?0mg(73％)與參考實(shí)施例15相符的產(chǎn)物。
參考實(shí)施例17制備2-(3，5-二-異丙基-4-羥基-苯基)-3-(3-氯丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將亞硫酰氯(1.04g)加到參考實(shí)施例1得到的2-(3，5-二異丙基-4-羥基-苯基)-3-(3-羥丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(1.97g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。然后將混合物回流1小時(shí)。在減壓下除掉溶劑，并向殘?jiān)屑尤臌}水和氯仿。分離有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下除掉溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；二氯甲烷)來(lái)純化殘?jiān)?，得?.25g(60％)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。mp105-106℃。NMR(CDCl3，60MHz)δ1.23(12H，d，J＝6.6Hz)，1.5-2.1(2H，m)，2.6-3.8(6H，m)，3.67(2H，brs)，5.20(1H，s)，5.50(1H，brs)，6.88(2H，s)參考實(shí)施例18-20按照參考實(shí)施例17的方法，利用適宜的醇來(lái)制備表21和22中所顯示的各化合物。
表21


表22


參考實(shí)施例29制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將三溴化磷(0.74g)加到參考實(shí)施例15得到的2-(3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(3-羥丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(2.00g)的乙醚(20ml)溶液中。然后將混合物在室溫下回流6小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物傾入冰水(100ml)中，并用乙醚來(lái)提取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水和氯仿洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)除掉溶劑并將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿)來(lái)純化，得到1.31g(56％)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。mp130-131℃。1.43(18H，s)，1.6-2.2(2H，m)，2.6-3.6(2H，m)，3.28(2H，t，J＝6.5Hz)，3.70(2H，brs)，5.28(1H，s)，5.53(1H，brs)，7.05(2H，s)按照參考實(shí)施例29的方法，利用適宜的醇來(lái)制備表23中所顯示的各溴化物。
實(shí)施例1制備2-(3，5-二-異丙基-4-羥基-苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將碳酸鈉(0.29g)和碘化鉀(0.30g)加到參考實(shí)施例17得到的2-(3，5-二異丙基-4-羥基-苯基)-3-(3-氯丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(0.50g)和N-甲基-N-〔2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基〕胺(0.30g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，并將混合物在80℃下回流24小時(shí)。通過(guò)減壓蒸發(fā)除掉溶劑后，將水(20ml)加到殘?jiān)?，并用氯仿?lái)提取混合物。將有機(jī)層相繼用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)除掉溶劑并將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，97∶3)來(lái)純化，得到0.26g(36％)標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物。NMR(CDCl3，60MHzδ1.23(12H，d，J＝6.6Hz)，1.4-1.9(2H，m)，2.17(3H，s)，2.3-3.8(8H，m)，3.67(2H，brs)，3.87(2H，t，J＝5.7Hz)，5.00(1H，brs)，5.57(1H，s)，5.80(2H，s)，6.0-6.7(3H，m)，6.90(2H，s)實(shí)施例2-25按照實(shí)施例1的方法，利用相應(yīng)的氯化物和適宜的胺來(lái)制備表24-27中所顯示的各化合物。
表24


表25


表27


實(shí)施例26-A制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將碳酸鉀(34.6mg)加到參考實(shí)施例29得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(89.3mg)和N-甲基-N-〔2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基〕胺(48.8mg)的丙酮(5ml)溶液中，并將混合物回流10小時(shí)。將混合物冷卻后，通過(guò)過(guò)濾除掉無(wú)機(jī)物質(zhì)，并在減壓下將濾液濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，97∶3)純化，得到67.4mg(60％)標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp70-71℃。NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(18H，s)，1.4-1.7(2H，m)，2.20(3H，s)，2.3-2.5(2H，m)，2.68(2H，t，J＝5.9Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.66 and 3.80(2H，ABq，J＝16.0Hz)，3.92(2H，t，J＝5.9Hz)，5.32(1H，s)，5.66(1H，s)，5.90(2H，s)，6.2-6.7(3H，m)，7.09(2H，s)實(shí)施例27-34按照實(shí)施例26-A的方法，利用相應(yīng)的溴化物和適宜的胺來(lái)制備表28和29中所顯示的各化合物。
表28


表29


參考實(shí)施例33制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔3-(N-甲基氨基)丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮?dú)滗逅猁}在氮環(huán)境下，將參考實(shí)施例2 9得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(1.10g)，40％甲胺的甲醇液和乙腈的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓下除掉溶劑和過(guò)量的甲胺。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，95∶5)來(lái)純化，得到0.90g(76％)標(biāo)題化合物的淡橙色結(jié)晶。mp195-196℃。NMR(CDCl3，60MHz)δ1.42(18H，s)，1.6-2.2(2H，m)，2.67(3H，s)，2.6-3.6(4H，m)，3.77(2H，brs)，5.33(1H，s)，5.63(1H，brs)，7.08(2H，s)按照參考實(shí)施例33的方法，利用適宜的胺代替甲胺來(lái)制備表30中所顯示的各化合物。
在參考實(shí)施例35中，在硅膠柱上，利用含1％三乙胺的氯仿-甲醇，95∶5作為洗脫劑進(jìn)行色譜層析純化。
表30



實(shí)施26-B在氮環(huán)境下，將碳酸鉀(300mg)加到參考實(shí)施例33得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔3-(N-甲基氨基)丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮?dú)滗逅猁}(380mg)和2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基溴化物(260mg)的丙酮(10ml)溶液中，并將混合物回流10小時(shí)。將混合物冷卻后，通過(guò)過(guò)濾除掉不溶性物質(zhì)，并在減壓下將濾液濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，97∶3)純化，得到350mg(64％)與實(shí)施例26-A所得到的化合物相同的化合物。
實(shí)施例35-37按照實(shí)施例26-B的方法，通過(guò)將表30所顯示的各化合物與適宜的溴化物反應(yīng)來(lái)制備表31中的各化合物。
表31


實(shí)施例38制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮在室溫下，將2，3-環(huán)氧丙基-3，4-亞甲二氧基苯基醚(0.26g)加到參考實(shí)施例33得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔3-(N-甲基氨基)丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(0.50g)的乙腈(10ml)溶液中，并將混合物回流8小時(shí)。將混合物冷卻后，將混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)純化，得到0.72g(95％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3，270MHz)δ1.43(18H，s)，1.4-1.8(2H，m)，2.17(3H，s)，2.2-2.6(4H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.7(1H，m)，3.67 and3.80(2H，ABq，J＝16.0H z)，3.8-4.1(4H，m)，5.33(1H，s)，5.57(1H，s)，5.91(2H，s)，6.2-6.8(3H，m)，7.09(2H，s)實(shí)施例39-40按照實(shí)施例38的方法，利用適宜的環(huán)氧化物來(lái)制備表32中所顯示的各化合物。
表32


參考實(shí)施例36制備3-〔N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基〕丙胺將N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]胺(1.0g)，N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.51g)和碳酸鉀(0.78g)懸浮在丙酮(20ml)中，并將懸浮液回流3小時(shí)。冷卻后，將混合物過(guò)濾除掉無(wú)機(jī)物質(zhì)，并將濾液濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，10∶1)純化，得到1.82g(93％)N-〔3-[N′-甲基-N′-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙基〕鄰苯二甲酰亞胺的棕色油狀物。NMR(CDCl3，60MHz)δ1.5-2.2(2H，m)；2.28(3H，s)，2.3-2.9(4H，m)，3.72(2H，t，J＝7.0Hz)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，5.82(2H，s)，6.0-6.8(3H，m)，7.4-8.0(4H，m)將得到的N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙基〕鄰苯二甲酰亞胺(1.82g)溶解在40％甲胺的甲醇液(10ml)中，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，減壓除掉溶劑和過(guò)量的甲胺。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；含1％三乙胺的氯仿-甲醇，1∶1)純化，得到0.74g(62％)標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物。NMR(CDCl3)(60MHz)δ1.33(2H，s)，1.1-2.1(2H，m)，2.27(3H，s)，2.2-3.0(6H，m)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，5.77(2H，s)，6.0-6.8(3H，m)參考實(shí)施例37制備2-〔N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基〕乙胺按照參考實(shí)施例36的方法，利用N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺代替N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺來(lái)制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)(60MHz)δ2.34(3H，s)，2.0-3.2(8H，m)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，5.85(2H，s)，6.0-6.9(3H，m)實(shí)施例41(方法A)制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮按照參考實(shí)施例1的方法，利用3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙胺和2-巰基丙酸代替3-氨基丙醇和α-巰基乙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)(270MHz)δ1.42(18H，s)，1.2-1.8(2H，m)，1.58(3×2/5H，d，J＝6.9Hz)，1.65(3×3/5H，d，J＝6.9Hz)，2.20(3×3/5H，s)，2.23(3×2/5H，s)，2.2-2.5(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，3.4-3.7(1H，m)，3.8-4.1(3H，m)，5.29(2/5H，s)，5.30(3/5H，s)，5.56(3/5H，s)，5.57(2/5H，brs)，5.90(2H，s)，6.2-6.8(3H，m)，7.05(2×2/5H，s)，7.11(2×3/5H，s)實(shí)施例42制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-3-〔2-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]乙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮按照參考實(shí)施例1的方法，利用2-〔N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基〕乙胺代替3-氨基丙醇來(lái)制備標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)(60MHz)δ1.40(18H，s)，2.20(3H，s)，2.5-3.0(5H，m)，3.3-4.1(3H，m)，3.65(2H，brs)，5.23(1H，s)，5.73(1H，s)，5.82(2H，s)，6.0-6.8(3H，m)，7.00(2H，s)實(shí)施例43制備2-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮將2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(0.35g)溶解在乙酸(5ml)中，并加入47％氫溴酸(5ml)，然后將混合物在室溫下攪拌7天。反應(yīng)完成后，將混合物傾入冰冷的5％碳酸鈉水溶液中并用氯仿提取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)除掉溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿∶甲醇，98∶2)純化，得到0.05g(16％)標(biāo)題化合物的棕色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.37(9H，s)，1.2-1.9(2H，m)，2.26(3H，s)，2.1-2.5(2H，m)，2.71(2H，t，J＝5.7Hz)，2.6-3.0(1H，m)，3.4-3.8(1H，m)，3.67 and 3.80(2H，ABq，J＝16.0Hz)，3.94(2H，t，J＝5.7Hz)，5.60(1H，s)，5.82(1H，s)，5.88(2H，s)，6.1-7.0(5H，m)，7.14(1H.s)
參考實(shí)施例38按照參考實(shí)施例1的方法，利用2-巰基丙酸代替α-巰基乙酸來(lái)制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-羥基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。NMR(CDCl3)(200MHz) δ1.43(18H，s)，1.1-1.7(2H，m)，1.60(3×1/4H，d，J＝6.9Hz)，1.67(3×3/4H，d，J＝6.9Hz)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.9-4.2(1H，m)，5.34(1/4H，s)，5.36(3/4H，s)，5.49(3/4H，s)，5.52(1/4H，s)7.07(2×l/4H，s)，7.12(2×3/4H，s)參考實(shí)施例39和40按照參考實(shí)施例38的方法，利用適宜的α-巰基羧酸代替2-巰基丙酸來(lái)制備表33中所顯示的各化合物。
表33


參考實(shí)施例41制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-羥基丙基)-5-羧酸基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲醛(23.4g)和3-氨基丙醇(9.01g)懸浮在苯(200ml)中。將迪安-斯達(dá)克榻分水器安裝在反應(yīng)器上后，將懸浮液回流2小時(shí)。將混合物冷卻后，加入硫羥蘋(píng)果酸(19.52g)，然后，將混合物再回流3小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除掉苯，并將得到的白色固體在含水甲醇中重結(jié)晶，得到10.5g(25％)標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp 227-228℃。NMR(d6-DMSO)(200MHz)d1.37(18H，s)，1.2-1.8(2H，m)，2.3-2.8(1H，m)，3.0-3.6(5H，m)，4.0-4.2(1H，m)，4.37(1H，brs)，5.73(1H，s)，7.10(2H，s)，7.13(1H，s)參考實(shí)施例42按照參考實(shí)施例17的方法，從2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-羥基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-氯丙基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。NMR(CDCl3)(60MHz)δ1.42(18H，s)，1.1-2.2(5H，m)，2.7-4.2(5H，m)，5.23(1H，s)，5.43(1H，brs)，6.97(2H，brs)參考實(shí)施例43和44按照參考實(shí)施例29的方法，通過(guò)參考實(shí)施例39和40所制備的各化合物來(lái)制備表34中所顯示的各化合物。
表34


參考實(shí)施例45制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮將三溴化磷(3.45g)加到2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-羥基丙基)-5-羧甲基-1，3-噻唑烷-4-酮(2.45g)的乙醚(30ml)懸浮液中，并在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。在冰冷卻下，向該混合物中滴加乙醇(30ml)，并在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入100ml冰水中，并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。通過(guò)在減壓下蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠上色譜層析(洗脫劑；乙酸乙酯-正己烷，20∶80)并在氯仿-正己烷中重結(jié)晶來(lái)純化，得到1.5g(51％)標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp 154-155℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(18H，s)，1.6-2.2(2H，m)，2.6-3.1(2H，m)，3.2-3.6(4H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.1-4.4(1H，m)，5.33(1H，s)，5.53(1H，s)，7.14(2H，s)參考實(shí)施例46按照參考實(shí)施例45的方法，利用異丙醇代替乙醇來(lái)制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-異丙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮的無(wú)色結(jié)晶。mp170-171℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.24(6H，d，J＝5.7Hz)，1.43(18H，s)，1.6-2.2(2H，m)，2.6-3.7(6H，m)，4.1-4.4(1H，m)，4.8-5.2(1H，m)，5.33(1H，s)，5.53(1H，s)，7.14(2H，s)實(shí)施例41(方法-B)制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮按照實(shí)施例1的方法，利用參考實(shí)施例42中制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-氯丙基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。所得到化合物的儀器分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例41-A中所制備化合物的數(shù)據(jù)相符。
實(shí)施例44和45分別用參考實(shí)施例43和44中得到的化合物代替2-(3，5-二-抗丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮，按照實(shí)施例26-A方法制備表35中所示各化合物。
表35


實(shí)施例46制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-乙氧基羰基甲基-1，3-塞唑烷-4-酮按照實(shí)施例26-A的方法，利用參考實(shí)施例45中所得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp88-89℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(18H，s)，1.4-1.9(2H，m)，2.19(3H，s)，2.3-2.5(2H，m)，2.67(2H，t，J＝5.7Hz)，2.7-3.0(2H，m)，3.2-3.7(2H，m)，3.91(2H，t，J＝5.7Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.1-4.4(1H，m)，5.29(1H，s)，5.58(1H，s)，5.89(2H，s)，6.1-6.8(3H，m)，7.09(2H，s)實(shí)施例47按照實(shí)施例46的方法，利用2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-異丙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-異丙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮的無(wú)色結(jié)晶。mp81-82℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.23(6H，d，J＝5.7Hz)，1.41(18H，s)，1.4-2.0(2H，m)，2.20(3H，s)，2.2-2.5(2H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.1-3.7(2H，m)，3.93(2H，t，J＝5.7Hz)，4.1-4.4(1H，m)，4.8-5.2(1H，m)，5.30(1H，s)，5.57(1H，s)，5.89(2H，s).6.1-6.8(3H，m)，7.10(2H，s)
實(shí)施例48制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-羧甲基-1，3-噻唑烷-4-酮將實(shí)施例46所制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮(100mg)溶解在乙醇(5ml)中，并加入氫氧化鈉(200mg)在20％含水乙醇中的溶液，然后在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將混合物用1N鹽酸中和并減壓濃縮。向該殘?jiān)屑尤胨?50ml)和氯仿(50ml)的混合物并將混合物攪拌。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)c正己烷-起研制，得到80mg(84％)標(biāo)題化合物淡黃色固體。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.41(18/2H，s)，1.42(18/2H，s)，1.4-2.4(2H，m)，2.85(3/2H，s)，2.90(3/2H，s)，2.7-3.8(8H，m)，4.1-4.7(3H，m)，5.2-5.4(1H，m)，5.66(1/2H，brs)，5.81(1/2H，brs)，5.89(2H，s)，6.2-6.7(3H，m)，7.13(2/2H，s)，7.14(2/2H，s)實(shí)施例49制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮在-78℃下，向?qū)嵤├?6中制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮(80mg)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液中加入氫化鋰鋁(20mg)，并在0℃下將混合物攪拌過(guò)夜。向該混合物中加入含水四氫呋喃(5ml)，然后在該溫度下攪拌2小時(shí)。將該混合物用1N鹽酸中和，并減壓濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，95∶5)來(lái)純化，得到68mg(86％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.41(18H，s)，1.3-1.8(4H，m)，2.19(3H，s)，2.2-2.5(3H，m)，2.67(2H，t，J＝5.7Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.8-4.0(2H，m)，3.91(2H，t，J＝5.7Hz)，4.04(1H，t，J＝5.7Hz)，5.33(1H，s)，5.60(1H，s)，5.90(2H，s)，6.2-6.7(3H，m)，7.12(2H，s)參考實(shí)施例47制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-氯丙基)-5-(1-吡咯烷羰基甲基)-1，3-噻唑烷-4-酮將亞硫酰氯(0.38g)和催化量的二甲基甲酰胺加到參考實(shí)施例41中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-羥丙基)-5-羧甲基-1，3-噻唑烷-4-酮(0.61g)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中，并將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，在冰冷卻下，將該混合物滴加到吡咯烷(1.02g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并在該溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用氯仿提取。將有機(jī)層相繼用1N鹽酸和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)诠枘z柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，97∶3)，然后在氯仿-正己烷中重結(jié)晶來(lái)純化，得到0.65g(92％)標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp193-194℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.43(18H，s)，1.4-2.2(6H，m)，2.5-3.1(2H，m)，3.2-3.7(8H，m)，4.2-4.5(1H，m)，5.29(1H，s)，5.53(1H，s)，7.08(2H，s)參考實(shí)施例48-50按照參考實(shí)施例47的方法，利用適宜的胺來(lái)制備表36中所顯示的各化合物。
表36


實(shí)施例50制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(1-吡咯烷羰基甲基)-1，3-噻唑烷-4-酮按照實(shí)施例1的方法，利用參考實(shí)施例47中所得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-氯丙基)-5-(1-吡咯烷羰基甲基)-1，3-噻唑烷-4-酮代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-氯丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.41(18H，s)，1.4-2.1(6H，m)，2.20(3H，s)，2.2-2.5(2H，m)，2.5-3.1(4H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.93(2H，t，J＝5.7Hz)，4.2-4.5(1H，m)，5.29(1H，s)，5.57(1H，s)，5.88(2H，s)，6.1-6.8(3H，m)，6.9-7.2(2H，m)實(shí)施例51-53按照實(shí)施例50的方法，利用參考實(shí)施例48-50中制備的各化合物代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3--(3-氯丙基)-5-(1-吡咯烷羰基甲基)-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備表37中所顯示的各化合物。
表37


參考實(shí)施例51制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮在冰水冷卻下，將磺酰氯(0.36g)滴加到參考實(shí)施例29所制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，并在室溫下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將甲醇加到該殘?jiān)?，在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。將混合物減壓濃縮，并將殘?jiān)诠枘z柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿)，得到0.59g(48％)標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.42(18H，s)，1.5-2.3(2H，m)，2.8-3.6(4H，m)，3.46(3×2/5H，s)，3.52(3×3/5H，s)，5.2-6.1(3H，m)，7.08(2×2/5H，s)，7.12(2×3/5H，s)參考實(shí)施例52和53按照參考實(shí)施例51的方法，利用乙二醇代替甲醇來(lái)制備表38中所顯示的各混合物。
表38


實(shí)施例54制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮按照實(shí)施例26-A的方法，利用參考實(shí)施例51中所制備的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)(270MHz)δ1.41(18H，s)，1.4-1.9(2H，m)，2.18(3×2/5H，s)，2.22(3×3/5H，s)，2.2-3.1(5H，m)，3.46(3×2/5H，s)，3.51(3×3/5H，s)，3.5-3.7(1H，m)，3.8-4.1(2H，m)，5.2-5.8(3H，m)，5.90(2H，s)，6.1-6.8(3H，m)，7.21(2×2/5H，s)，7.26(2×3/5H，s)實(shí)施例55和56按照實(shí)施例54的方法，利用參考實(shí)施例52和53中所制備的各化合物代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備表39中所顯示的各化合物。
表39


實(shí)施例57制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-硫酮將參考實(shí)施例26-A中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(217mg)和Lawesson試劑(194mg)懸浮在THF(5ml)中，并在室溫下將該懸浮液攪拌5小時(shí)。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并向該殘?jiān)屑尤胨?20ml)，然后用氯仿提取該混合物。將有機(jī)層相繼用水和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)诠枘z柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，99∶1)純化，得到181mg(81％)標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.41(18H，s)，1.3-1.8(2H，m)，2.20(3H，s)，2.3-2.5(2H，m)，2.70(2H，t，J＝5.7Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.93(2H，t，J＝5.7Hz)，3.9-4.1(1H，m)，4.26 and 4.40(2H，ABq，J＝16.0Hz)，5.34(1H，s)，6.18(2H，s)，6.04(1H，s)，6.2-7.0(3H，m)，7.07(2H，s)實(shí)施例58制備N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酰胺在0℃下，將草酰氯(0.76g)和催化量的二甲基甲酰胺加到3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸(1.00g)的四氫呋喃(17ml)懸浮液中，在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。減壓除掉溶劑和過(guò)量的草酰氯，并將四氫呋喃加到該殘?jiān)?。?℃下，將得到的溶液滴加到3-〔N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙胺(1.01g)和三乙胺(0.41g)的四氫呋喃(13ml)溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用氯仿提取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)诠枘z柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，97∶3)來(lái)純化，得到1.35g(70％)標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物。NMR(CDCl3)δ1.34(18×1/3H，s)，1.43(18×2/3H，s)，1.7-1.9(2H，m)，2.41(3H，s)，2.6-2.7(2H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，5.48(1H，s)，5.86(2×2/3H，s)，5.88(2×1/3H，s)，6.1-6.7(3H，m)，7.64(2×2/3H，s)，7.79(2×1/3H，s)，7.8-8.0(1H，brs)實(shí)施例59按照實(shí)施例58的方洗用3，5-二-叔丁基-4-羥基苯磺酸和亞硫酰氯代替3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酸和草酰氯來(lái)制備3，5-二-叔丁基-4-羥基苯磺酰氯，然后轉(zhuǎn)化為N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯磺酰胺，得到無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.43(18H，s)，1.3-1.8(2H，m)，2.25(3H，s)，2.51(2H，t，J＝6.3Hz)，2.72(2H，t，J＝6.3Hz)，3.07(2H，t，J＝6.3Hz)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，5.66(1H，s)，5.90(2H，s)，6.2-6.7(3H，m)，7.67(2H，s)實(shí)施例60制備N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯并硫代酰胺按照實(shí)施例57的方法，利用實(shí)施例58制備的N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酰胺代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。mp114-115℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.42(18H，s)，1.6-2.1(2H，m)，2.21(3H，s)，2.5-2.9(4H，m)，3.80(2H，t，J＝5.7Hz)，3.8-4.1(2H，m)，5.44(1H，s)，5.82(2H，s)，5.8-6.7(3H，m)，7.5-7.8(3H，m) 實(shí)施例61制備N-氰基-N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基芐脒在0℃和氮環(huán)境下，將氫化鈉(0.16g)加到實(shí)施例60中得到的N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯并硫代酰胺(1.0g)的無(wú)水四氫呋喃溶液中，并將該混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)。向該混合物中加入碘乙烷(0.31g)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物再次冷卻到0℃，并加入氨基氰(0.84g)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物傾入冰水中，并用氯仿提取產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)诠枘z柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，99∶1)來(lái)純化，得到0.70g(69％)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。mp129-130℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.45(18H，s)，1.6-2.1(2H，m)，2.20(3H，s)，2.6-3.0(4H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.83(2H，t，J＝5.7Hz)，5.56(1H，s)，5.84(2H，s)，5.8-6.8(3H，m)，7.48(2H，s)，8.44(1H，brs)參考實(shí)施例54制備3-(3-溴丙基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3，4-惡二唑-2(3H)-酮將碳酸鈉(0.36g)和1，3-二溴丙烷(1.74g)加到5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-1，3-4-惡二唑-2(3H)-酮(0.50g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，然后總數(shù)攪拌微細(xì)小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)除掉溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜層析(洗脫劑；氯仿)，然后在氯仿-正己烷中重結(jié)晶來(lái)純化，得到0.45g(63％)標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp130-131℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.46(18H，s)，2.1-2.6(2H，m)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，5.60(1H，s)，7.63(2H，s)參考實(shí)施例55-58按照參考實(shí)施例54的方法，利用適宜的5元雜環(huán)化合物代替5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3，4-惡二唑-2(3H)-酮來(lái)制備表40中所顯示的各化合物。
表40


實(shí)施例62制備5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3，4-惡二唑-2(3H)-酮按照實(shí)施例26-A的方法，利用參考實(shí)施例54中得到的3-(3-溴丙基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-4-惡二唑-2(3H)-酮代替2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3)(270MHz)δ1.45(18H，s)，1.8-2.2(2H，m)，2.35(3H，s)，2.4-3.0(4H，m)，3.7-4.2(4H，m)，5.60(1H，s)，5.88(2H，s)，6.1-6.8(3H，m)，7.65(2H，s)實(shí)施例63-66按照實(shí)施例62的方法，利用表40中所顯示的各化合物代替3-(3-溴丙基)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-4-惡二唑-2(3H)-酮來(lái)制備表41中所顯示的各化合物。
參考實(shí)施例59制備5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-羥基丙基)咪唑?qū)⒓妆交酋；谆惽杌?1.68g)和碳酸鉀(1.43g)加到3-羥基-N-(3，5-二-叔丁基-4-羥基亞芐基)丙胺(1.50g)的甲醇(50ml)溶液中，并在室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用二氯甲烷提取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)除掉溶劑。將得到的粗品結(jié)晶在氯仿/乙醚中重結(jié)晶，得到1.41g(82％)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。mp166-167℃。NMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，1.5-2.3(3H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，5.30(1H，brs)，6.92(1H，brs)，7.10(2H，s)，7.50(1H，s)參考實(shí)施例60制備5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-氯丙基)咪唑?qū)喠蝓Ｂ?0.65g)和催化量的二甲基甲酰胺加到參考實(shí)施例59得到的5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-羥基丙基)咪唑(1.20g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并將該混合物回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水冷卻的5％碳酸鈉水溶液中并用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)除掉溶劑。將得到的粗品結(jié)晶在二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶，得到1.09g(86％)標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶。mp178-179℃。NMR(CDCl3)(60MHz)δ1.43(18H，s)，1.6-2.8(2H，m)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，5.45(1H，brs)，6.90(1H，s)，7.05(2H，s)，7.43(1H，s)實(shí)施例67制備5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕咪唑按照實(shí)施例1的方法，利用參考實(shí)施例60得到的5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3-氯丙基)咪唑代替2-(3，5-二異丙基-4-羥基苯基)-3-(3-氯丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮來(lái)制備標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.43(18H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.16(3H，s)，2.32(2H，t，J＝6.6Hz)，2.64(2H，t，J＝5.7Hz)，3.88(2H，t，J＝5.7Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，5.35(1H，brs)，5.87(2H，s)，6.1-6.8(3H，m)，6.96(1H，s)，7.12(2H，s)，7.52(1H，s)實(shí)施例68制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮-1-氧化物將35％過(guò)氧化氫(0.2g)水溶液加到實(shí)施例26-A或26-B中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(0.30g)的乙酸溶液中，并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯和5％碳酸鈉水溶液的混合物中并攪拌。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)來(lái)純化，得到0.12g(39％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。
MS(m/z)558(M+)NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.41(18H，s)，1.4-2.0(2H，m)，2.28(3H，s)，2.3-2.7(2H，m)，2.72(2H，t，J＝5.7Hz)，2.9-3.2(1H，m)，3.37and 3.69(2H，ABq，J＝16Hz)，3.8-4.2(3H，m)，5.40(1H，s)，5.61(1H，s)，5.87(2H，s)，6.1-6.8(3H，m)，6.94(2H，s)參考實(shí)施例61制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑烷鹽酸鹽將3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯甲醛(5.0g)溶解在甲醇(100ml)和四氫呋喃(100ml)的混合溶劑中，并加入2-氨基乙硫醇(1.73g)的甲醇(10ml)溶液。然后在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將200ml冰水加到該殘?jiān)?。用氯仿提取該產(chǎn)物，并將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將甲醇-鹽酸(5ml)加到該殘?jiān)?。將混合物用乙醚研制，得?.81g(82％)標(biāo)題化合物的白色粉末狀物質(zhì)。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.43(18H，s)，2.9-3.2(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.20(1H，s)，5.46(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)參考實(shí)施例62制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-丙烯酰-1，3-噻唑烷在0℃下，將三乙胺(1.52g)和丙烯酰氯(0.63g)加到參考實(shí)施例61中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-噻唑烷鹽酸鹽(1.65g)的四氫呋喃(20ml)中。將混合物在該溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用氯仿提取該產(chǎn)物。將有機(jī)層相繼用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)來(lái)純化，得到0.93g(54％)標(biāo)題化合物的無(wú)色結(jié)晶。mp147-149℃。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.40(18H，s)，3.0-3.2(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-4.5(1H，m)，5.20(1H，brs)，5.5-5.8(1H，m)，5.9-6.6(3H，m)，6.98(2H，brs)實(shí)施例69制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙酰基〕-1，3-噻唑烷將N-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙胺(0.20g)加到參考實(shí)施例6 2中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-丙烯酰-1，3-噻唑烷(0.35g)的氯仿(5ml)溶液中，并將混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除掉溶劑，并將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)來(lái)純化，得到0.41g(76％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.41(18H，s)，2.14(3H，s)，2.2-2.7(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.8-4.1(3H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.89(2H，s)，6.02(1H，brs)，6.2-7.1(5H，m)實(shí)施例70制備(+)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮用光學(xué)拆分柱(CHIRALCEL OD；2cm(直徑)×25cm)將實(shí)施例26-A或26-B得到的并且重400mg的化合物通過(guò)HPLC分成幾十個(gè)餾分，得到180mg標(biāo)題化合物，所述HPLC的條件如下，流動(dòng)相正己烷-異丙醇，(80∶20)，流速16ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。所得到化合物鹽酸鹽的特異性旋光度如下。[α]D＝+36.14(EtOH，c＝0.332)實(shí)施例71制備(-)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮在與實(shí)施例70相同的條件下，將實(shí)施例26-A或26-B得到的并且重400mg的化合物通過(guò)HPLC分成幾十個(gè)餾分，得到170mg標(biāo)題化合物。所得到化合物鹽酸鹽具有下列特異性旋光度。[α]D＝-36.72(EtOH，c＝0.610)實(shí)施例72制備2，5-反式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3， 4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮用硅膠柱(YMC-PackSIL SH-043-5，2cm(直徑)×25cm)將實(shí)施例41-A或41-B得到的并且重500mg的化合物通過(guò)HPLC分成幾十個(gè)餾分，得到150mg標(biāo)題化合物，所述HPLC的條件如下，流動(dòng)相氯仿-異丙醇，(97∶3)，流速12ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。通過(guò)M.R.Johnson等人的1H-NMR數(shù)據(jù)測(cè)定立體化學(xué)(M.R.Johnson等人，J.Org.Chem.，48，494(1983))。NMR(CDCl3)(270MHz)δ1.41(18H，s)，1.5-1.9(2H，m)，1.58(3H，d，J＝6.9Hz)，2.23(3H，s)，2.3-2.5(2H，m)，2.69(2H，t，J＝5.6Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.94(2H，t，J＝5.6Hz)，4.02(1H，dq，J＝1.7，6.9Hz)，5.28(1H，s)，5.57(1H，d，J＝1.7Hz)，5.90(2H，s)，6.2-6.8(3H，m)，7.05(2H，s)實(shí)施例73制備2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮在與實(shí)施例72相同的條件下，將實(shí)施例41-A或41-B得到的并且重500mg的化合物通過(guò)HPLC分成幾十個(gè)餾分，得到140mg標(biāo)題化合物，通過(guò)M.R.Johnson等人的1H-NMR數(shù)據(jù)測(cè)定立體化學(xué)(M.R.Johnson等人，J.Org.Chem.，48，494(1983))。NMR(CDCl3)(270MHz)δ1.43(18H，s)，1.2-2.0(2H，m)，1.65(3H，d，J＝6.9Hz)，2.20(3H，m)，2.2-2.5(2H，m)，2.67(2H，t，J＝5.6Hz)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.8(1H，m)，3.92(2H，t，J＝5.6Hz)，4.02(1H，q，J＝6.9Hz)，5.30(1H，s)，5.55(1H，s)，5.91(2H，s)，6.2-6.8(3H，m)，7.12(2H，s)實(shí)施例74制備(+)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮在與實(shí)施例70相同的條件下，將實(shí)施例73得到的化合物通過(guò)HPLC分成幾十個(gè)餾分，得到標(biāo)題化合物。所得到化合物具有下列特異性旋光度。
D＝+27.59(CHCl3，C＝1.000)實(shí)施例75制備(-)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮在與實(shí)施例70相同的條件下，將實(shí)施例73得到的化合物通過(guò)HPLC分成幾十個(gè)餾分，得到標(biāo)題化合物。所得到化合物具有下列特異性旋光度。
D＝-28.39(CHCl3，c＝1.000)下面描述試驗(yàn)實(shí)施例以便證明本發(fā)明式(I)化合物所表現(xiàn)的三種作用，即脂質(zhì)過(guò)氧化抑制作用，血管舒張作用和鈣超載抑制作用。
試驗(yàn)實(shí)施例1體外脂質(zhì)過(guò)氧化抑制作用方法A將試驗(yàn)化合物加到按照Havel等人方法(Havel RJ等人，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))所制備的兔LDL中，然后加入IS型大豆脂氧合酶(SLO)，其最終濃度為40ug/ml。在37℃下的CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行LDL過(guò)氧化24小時(shí)。通過(guò)凝膠滲透色譜法分離過(guò)氧化的LDL溶液，并在激發(fā)波長(zhǎng)360nm和放射波長(zhǎng)430nm下測(cè)定LDL餾分的熒光強(qiáng)度。以對(duì)照百分?jǐn)?shù)來(lái)表示的測(cè)定結(jié)果如表42所示。
表42化合物 對(duì)照的百分?jǐn)?shù)(％)(實(shí)施例序號(hào))5×106M 5×10-7M不含化合物(對(duì)照) 100 100化合物(9) 5.9 13.5化合物(12) 6.4 16.8化合物(17) 3.9 16.4化合物(20) 0.6 8.7化合物(41) 6.2 18，3化合物(57) 11.3 22.8化合物(70) 5.1 15.2化合物(71) 2.8 12.7合心爽 110.7 109.1方法B將試驗(yàn)化合物加到按照Havel等人方法(Havel RJ等人，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))所制備的兔LDL中，然后加入CuSO4，其最終濃度為1uM。通過(guò)在37℃振搖下進(jìn)行LDL過(guò)氧化24小時(shí)。通過(guò)通過(guò)Yagi方法，利用熒光計(jì)(Yagi，K.，Biochem.Med.，15，212(1976))測(cè)定產(chǎn)生的TBARS。以對(duì)照百分?jǐn)?shù)來(lái)表示的測(cè)定結(jié)果如表43所示。
表43化合物 對(duì)照％(實(shí)施例序號(hào))100化合物(9) 26.4化合物(12) 25.9化合物(17) 21.0
化合物(20) 21.3化合物(41) 26.3化合物(57) 23.0化合物(70) 21.1化合物(71) 23.8化合物(46) 20.4化合物(49) 15.7化合物(34) 20.5化合物(55) 20.0化合物(51) 16.6合心爽 96.9試驗(yàn)實(shí)施例2體外血管舒張作用方法將重350-550g Sprague-Dawley(Crj)雄鼠的胸主動(dòng)脈切除，并與周圍結(jié)締組織分割開(kāi)。將血管切割成寬2-3mm的環(huán)。將得到的樣本固定到在器官浴中的等張記錄儀上，其中，所述器官浴中含有10ml Krebs-Henseleit溶液(K-H溶液，PH7.4，37℃)，并通入95％O2/5％CO2氣體。用等張轉(zhuǎn)換器(TB-611T，由Nihon Kohden Corp.生產(chǎn))來(lái)監(jiān)測(cè)等張變化。在開(kāi)始試驗(yàn)前，給樣本施加2g的張力并平衡30分鐘(每隔15分鐘，更換新鮮的K-H溶液)。首先，通過(guò)將器官浴中的溶液改變?yōu)楹?0mM K+的溶液來(lái)將樣本預(yù)收縮。然后保持收縮狀態(tài)20分鐘，并用K-H溶液洗滌樣本。60分鐘后(每隔20分鐘更換新鮮的K-H溶液)，用上述相同的方法再次誘導(dǎo)收縮。收縮穩(wěn)定后，通過(guò)半log-單位增加的累加方式，將試驗(yàn)化合物或合心爽加到系統(tǒng)中，得到濃度-反應(yīng)曲線。
如果將30mM K+時(shí)的收縮看作100％，那么，收縮舒張50％時(shí)的藥物濃度可看作IC50。所得到的結(jié)果顯示于表44。
表44化合物血管舒張(實(shí)施例序號(hào))活性，IC5(uM)
化合物(26)0.037化合物(1) 0.17化合物(8) 0.17化合物(9) 0.028化合物(11)0.021化合物(12)0.063化合物(17)0.028化合物(19)0.11化合物(41)0.056化合物(72)0.098化合物(73)0.049化合物(70)0.30化合物(71)0.027化合物(55)0.021化合物(49)0.023化合物(74)0.141化合物(75)0.022合心爽0.11試驗(yàn)實(shí)施例3體外鈣超載的抑制作用方法A用酶灌注方法，從重300-500g Sprague-Dawley鼠的心臟得到離體心室肌細(xì)胞。將如此得到的圓形正常肌細(xì)胞用試驗(yàn)化合物或合心爽處理30分鐘，然后加入100ug/ml藜蘆堿。5分鐘后，觀察細(xì)胞的形狀，得到存活率來(lái)評(píng)估化合物的功效。所得到的結(jié)果心室于表45。
表45化合物細(xì)胞存活率(實(shí)施例序號(hào))化合物(26)++化合物(8) ++
化合物(9) ++化合物(12)++化合物(20)+合心爽-注++在10-7M時(shí)，細(xì)胞幾乎完全存活。
+在10-6M時(shí)，細(xì)胞幾乎完全存活。
-在10-6M時(shí)，細(xì)胞幾乎完全死亡。方法B除了用50ug.ml藜蘆定代替藜蘆堿(100ug/ml)外，用方法A相同的方法來(lái)評(píng)估功效。所得到的結(jié)果心室于表46。
表46化合物 細(xì)胞幾乎完全存活的濃度(實(shí)施例序號(hào)) (uM)化合物(17) 0.32化合物(34) 0.32化合物(70) 0.32化合物(71) 0.32化合物(72) 0.32化合物(73) 0.32化合物(74) 0.32化合物(75) 0.32合心爽 -*注在1uM時(shí)細(xì)胞幾乎完全死亡。
上述實(shí)施例中的化合物顯示于表47-54。
表47


表48


表49


表50


表51


表52


表53

<p>表54


試驗(yàn)實(shí)施例4體外血管松弛作用對(duì)CaC12的作用將鼠的胸主動(dòng)脈樣本穩(wěn)定在標(biāo)準(zhǔn)生理鹽水溶液(PSS)中至少30分鐘，用60mM KCl收縮，然后用標(biāo)準(zhǔn)PSS舒張。20分鐘后，將樣本暴露于不含Ca2+的60mM K+PSS(含0.1mM EGTA)中20分鐘，然后暴露于不含Ca2+并且不含EGTA的60mM K+PSS中20分鐘，然后通過(guò)累加方式加入CaCl2(0.01-10mM)建立劑量-反應(yīng)曲線。將樣本用標(biāo)準(zhǔn)PSS洗滌并放置20分鐘；然后將樣本用包含藥物的標(biāo)準(zhǔn)PSS處理200分鐘(在實(shí)施例71化合物狀態(tài)下)或20分鐘(在合心爽狀態(tài)下)；然后將樣本暴露于不合Ca2+但包含藥物和0.1mM EGTA的60mM K+PSS中20分鐘，再暴露于不含Ca2+但包含藥物的60mM K+PSS中20分鐘(在實(shí)施例71化合物狀態(tài)下，總預(yù)處理時(shí)間＝240分鐘；在合心爽狀態(tài)下為60分鐘)，由此建立另一條劑量-反應(yīng)曲線。將反應(yīng)轉(zhuǎn)化為百分濃度，同時(shí)將由10mM CaCl2引起的收縮記錄為100％。所得到的結(jié)果顯示于

圖1。圖1中的數(shù)據(jù)由5個(gè)病例的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示。按照?qǐng)D1，以比合心爽小得多的量應(yīng)用本發(fā)明化合物可表現(xiàn)出明顯的對(duì)CaCl2引起收縮的抑制作用。
試驗(yàn)實(shí)施例5體外抗痙攣?zhàn)饔脤?duì)3，4-二氨基吡啶(以下縮寫(xiě)為3，4-DAP)誘導(dǎo)的狗冠狀動(dòng)脈樣本節(jié)律性收縮的作用通過(guò)將器官浴中的PSS每隔15分鐘置換一次，將狗各冠狀動(dòng)脈樣本的張力穩(wěn)定在2g；然后，用30mM K+PSS置換PSS來(lái)收縮樣本。用標(biāo)準(zhǔn)PSS置換器官浴中的30mM K+來(lái)舒張樣本，然后每隔20分鐘，用PSS置換一次來(lái)穩(wěn)定張力大約1小時(shí)，再加入3，4-DAP(10mM)來(lái)誘導(dǎo)節(jié)律性收縮。當(dāng)節(jié)律性收縮穩(wěn)定下來(lái)后，將實(shí)施例71化合物或合心爽以半log-單位增加的累加方式加到器官浴中。完全抑制3，4-DAP誘導(dǎo)的節(jié)律性收縮時(shí)的藥物濃度稱作“消除劑量”。所得到的結(jié)果顯示于圖2，由此可見(jiàn)，本發(fā)明化合物能夠在低于合心爽的濃度下抑制3，4-DAP誘導(dǎo)的節(jié)律性收縮。
試驗(yàn)實(shí)施例6對(duì)心血管系統(tǒng)的作用對(duì)冠狀動(dòng)脈血流的作用通過(guò)靜脈給予戊巴比妥鈉(35mg/kg)，將雄性小獵兔犬(9-10kg)麻醉。氣管切開(kāi)后，通過(guò)呼吸機(jī)(HaTvard Model 607)，用室內(nèi)空氣人工給狗換氣(16-18次/分鐘；22ml/kg)。通過(guò)插入右股動(dòng)的插管來(lái)測(cè)定血壓，其中，所述右股動(dòng)脈與血壓轉(zhuǎn)換器(TP-200TL)相連。利用通過(guò)股動(dòng)脈壓脈沖觸發(fā)的心率計(jì)(Nihon Kohden Corp.的AT-610G)來(lái)測(cè)定心率。通過(guò)前腿靜脈插管輸入戊巴比妥鈉來(lái)維持麻醉(3-5mg/kg/h)。將帶有小尖的導(dǎo)管(Miller的SPC-350)套管左股動(dòng)脈插入左室來(lái)測(cè)定左室壓。用微分儀(Nihon Kohden Corp.的EQ-601G)來(lái)計(jì)算左室壓的最大一級(jí)導(dǎo)數(shù)(max.LVdP/dt)。將各狗在左側(cè)14-15根肋骨之間切開(kāi)并將膈神經(jīng)切除；然后將心包切開(kāi)并固定到胸部，暴露出心臟。距分支開(kāi)始幾厘米處剝離大約1厘米的左冠狀動(dòng)脈并在固定用于測(cè)定血流的探針后，用電磁儀(Nihon Kohden Corp.的MFV-2100)來(lái)測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流量。用操作放大器(Nihon Kohden Corp.的EO-601G)將冠狀動(dòng)脈血流和平均血壓數(shù)據(jù)處理來(lái)計(jì)算冠狀動(dòng)脈血管的阻力。按要求(ABL-520放射計(jì))測(cè)定血?dú)怏w壓(P02和PC02)和血PH以確保它們?cè)谏韺W(xué)范圍內(nèi)。在整個(gè)試驗(yàn)中，使用心臟隔離墊和照明來(lái)防止動(dòng)物體溫下降。
外科手術(shù)后經(jīng)過(guò)大約60分鐘的恢復(fù)期，通過(guò)插入前腿靜脈中的插管，以不斷增加的量靜脈給予實(shí)施例71化合物(10-300ug/kg)或合心爽(10-300ug/kg)；當(dāng)所有的參數(shù)都恢復(fù)到初始水平時(shí)，如此給予下一個(gè)劑量的各藥物。
將實(shí)施例71化合物配制成藥物溶液，其方法是，首先將化合物溶解在DMSO中并隨后用注射用水稀釋該溶液，其中所述注射用水已經(jīng)用鹽酸(1％DMSO，10-3M HCl，PH≌5)酸化。
將合心爽(Sigma)溶解在生理鹽水中。
結(jié)果用四個(gè)病例平均值±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示并顯示于圖3，其中，MBP代表平均血壓，HR代表心率，CBF代表冠狀動(dòng)脈血流，CVR代表冠狀動(dòng)脈血管阻力，并且max.LVdP/dt代表左室壓的最大一級(jí)導(dǎo)數(shù)。如圖3可見(jiàn)，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出明顯的增加冠狀動(dòng)脈血流的作用。
試驗(yàn)實(shí)施例7對(duì)心血管系統(tǒng)的作用對(duì)鼠冠狀動(dòng)脈閉塞和再灌注引起的室性心律失常的預(yù)防作用用戊巴比妥將雄性Sprague-Dawley鼠(450-600g)麻醉，在人工呼吸情況下施以胸廓切開(kāi)術(shù)，用絲線結(jié)扎法將左冠狀動(dòng)脈的下行分支閉合5分鐘，除掉閉合，再灌注并監(jiān)測(cè)10分鐘。記錄標(biāo)準(zhǔn)的肢體II導(dǎo)心電圖來(lái)檢查室性心律失常的發(fā)生率。在將冠狀動(dòng)脈閉合前10分鐘，通過(guò)股靜脈插入套管給予藥物(實(shí)施例26化合物或合心爽)水溶液；實(shí)施例26化合物的劑量可在0.5，1和3mg/kg之間變化，同時(shí)合心爽的劑量在1和3mg/kg之間變化。所得到的結(jié)果顯示于圖4。在圖4各條形圖底部括號(hào)內(nèi)的數(shù)字代表病例數(shù)。如圖4可見(jiàn)，本發(fā)明化合物在減小心律失常發(fā)生率方面表現(xiàn)出比合心爽優(yōu)越得多的作用。
實(shí)施例76制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(2-苯并咪唑基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮按照實(shí)施例26-A的方法，利用N-甲基-N-〔2-苯并咪唑基)丙基〕胺代替N-甲基-N-〔2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基〕胺來(lái)制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.40(18H，s)，1.4-1.8(2H，m)，1.8-2.2(2H，m)，2.22(3H，s)，2.3-2.7(4H，m)，2.7-3.2(3H，m)，3.5-4.3(4H，m)，5.57(1H，s)，7.07(2H，s)，7.1-7.4(2H，m)，7.24(1H，s)，7.4-7.7(2H，m)實(shí)施例77和78按照實(shí)施例26-B的方法，利用適宜的溴化物來(lái)制備表55所顯示的各化合物。
表55


實(shí)施例79制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮在氮環(huán)境下，將碳酸鉀(0.44g)和碘化鈉(0.79g)加到參考實(shí)施例33中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-(N-甲基氨基)丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(0.40g)和3-(3-氯丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮(0.19g)的DMF(5ml)溶液中，并將混合物在60℃下攪拌3天。冷卻后，將混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。將提取物先用水，再用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并具有蒸發(fā)。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)來(lái)純化，得到0.32g(59％)標(biāo)題化合物的棕色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.43(18H，s)，1.5-2.0(4H，m)，2.06(3H，s)，2.1-2.4(4H，m)，2.6-3.0(1H，m)，3.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.4-3.7(1H，m)，3.53(2H，s)，3.64 and 3.79(2H，ABq，J＝16Hz)，4.36(2H，s)，5.32(1H，s)，5.56(1H，s)，7.07(2H，s)實(shí)施例80-84按照實(shí)施例79的方法，利用適宜的氯化物來(lái)制備表56所顯示的各化合物。
表56


參考實(shí)施例63制備2-( 3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-(2，3-環(huán)氧丙基)氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮將碳酸鉀(0.66g)加到參考實(shí)施例3 3中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-(N-甲基氨基)丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(0.90g)和表溴醇(0.36g)的丙酮(5ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。
將反應(yīng)混合物傾入冰水(50ml)中，并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。用鹽水洗滌后，將提取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，982)純化，得到0.53g(51％)標(biāo)題化合物的黃色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.43(18H，s)，1.2-1.9(2H，m)，2.20(3H，s)，2.1-2.5(4H，m)，2.5-3.2(4H，m)，3.4-3.7(1H，m)，.3.66 and3.79(2H，ABq J＝16Hz)，5.28(1H，brs)，5.60(1H，s)，7.09(2H，s)實(shí)施例85制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯硫代)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮將2-甲氧基硫代苯酚(0.64g)加到參考實(shí)施例63中得到的2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-(2，3-環(huán)氧丙基)氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮(0.50g)的乙醇(10ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入5％氫氧化鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。用鹽水洗滌后，將提取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑；氯仿-甲醇，98∶2)純化，得到0.64g(97％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。NMR(CDCl3)(200MHz)δ1.0-1.8(2H，m)，1.43(18H，s)，2.10(3H，s)，2.1-2.6(4H，m)，2.6-3.2(3H，m)，3.3-3.9(3H，m)，3.66 and3.79(2H，ABq J＝16Hz)，3.89(3H，s)，5.31(1H，s)，5.53(1H，s)，6.7-7.0(2H，m)，7.06(2H，s)，7.1-7.5(2H，m)實(shí)施例76-85中所制備化合物的名字如下實(shí)施例762-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(2-苯并咪唑基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例772-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例782-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)乙氧基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例792-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(4-氧代-1，3-噻唑烷-3-基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例802-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(2-甲氧基苯基硫代)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例812-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[-甲基-N-[(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基羰基甲基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例822-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例832-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)氨基羰基甲基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例842-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。實(shí)施例852-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯基硫代)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。
實(shí)施例76-85中的化合物顯示于表57中。
表57


工業(yè)應(yīng)用如上所述，本發(fā)明化合物通常具有脂質(zhì)過(guò)氧化抑制作用，血管舒張作用和鈣超載抑制作用，并因此可用作局部缺血病的預(yù)防劑或治療劑和抗高血壓劑。
權(quán)利要求
1.局部缺血病治療劑，其特點(diǎn)是包含由通式(I)所表示的化合物，或其可藥用鹽，或其可能的立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體作為活性組分
其中R1代表氫原子，羥基，具有1-9個(gè)碳原子的酰氧基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R2和R3可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，羥基，鹵素，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R4代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；A代表由式(II)表示的片斷
其中R5代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代烷氧基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基，或者含兩個(gè)或多個(gè)氧原子或硫原子的5-或6-元環(huán)，在該狀態(tài)下，R5所連結(jié)的碳原子是螺原子；或者由式(III)表示的片斷B (III)其中B代表選自由式(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)和(XVI)表示的片斷
R6和R7可以是相同的或不同的，它們各代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的取代或未取代低級(jí)鏈烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代雜環(huán)基，下列情況除外，即R6和R7同時(shí)代表甲基，或者R6和R7連結(jié)在一起形成取代或未取代的環(huán)，該環(huán)可以是稠合的環(huán)；并且n代表整數(shù)2，3，4，5，或6。
2.局部缺血性心臟病的治療劑，其特點(diǎn)是包含權(quán)利要求1化合物或其可能的立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，或其可藥用鹽作為活性組分。
3.權(quán)利要求2局部缺血性心臟病的治療劑，它用作心絞痛的治療劑。
4.權(quán)利要求2局部缺血性心臟病的治療劑，它用作抗高血壓劑。
5.權(quán)利要求2局部缺血性心臟病的治療劑，它用作抗心律失常劑。
6.權(quán)利要求2局部缺血性心臟病的治療劑，它用作冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑。
7.權(quán)利要求2局部缺血性心臟病的治療劑，它用作心肌梗塞預(yù)防劑。
8.局部缺血性腦血管病的治療劑，其特點(diǎn)是包含權(quán)利要求1化合物，其可能的立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，或其可藥用鹽作為活性組分。
9.權(quán)利要求8局部缺血性腦血管病的治療劑，其中所述局部缺血性腦血管病為腦梗塞。
10.權(quán)利要求8局部缺血性腦血管病的治療劑，它用作腦循環(huán)促進(jìn)劑。
11.權(quán)利要求8局部缺血性腦血管病的治療劑，它用作腦保護(hù)劑。
12.局部缺血病治療劑，其特點(diǎn)是包含一種下列化合物或其可藥用鹽作為活性組分2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，(+)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，(-)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-乙基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔4-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丁基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔5-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]戊基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-異丙基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[1-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，(-)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，(+)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2，5-反式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丁基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕咪唑，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-硫酮，5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙基-2-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，2，4-三唑-3-酮，N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酰胺，3-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙氧基〕-1，2，4-惡二唑，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯磺酰胺，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-異丙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥基乙氧基)-1，3-噻唑烷-4-酮，螺〔2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮-5，2′-〔1，3〕二氧戊環(huán)〕，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，和2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[1-[4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶基]]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。
13.局部缺血性心臟病治療劑，其特點(diǎn)是包含一種下列化合物或其可藥用鹽作為活性組分2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，(+)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，(-)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-乙基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔4-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丁基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔5-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]戊基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-異丙基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[1-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，(-)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，(+)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2，5-反式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丁基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕咪唑，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-硫酮，5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙基-2-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，2，4-三唑-3-酮，N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酰胺，3-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙氧基〕-1，2，4-惡二唑，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯磺酰胺，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-異丙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥基乙氧基)-1，3-噻唑烷-4-酮，螺〔2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮-5，2′-〔1，3〕二氧戊環(huán)〕，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，和2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[1-[4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶基]]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。
14.局部缺血性腦血管病治療劑，其特點(diǎn)是包含一種下列化合物或其可藥用鹽作為活性組分2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，(+)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，(-)-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-乙基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔4-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丁基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔5-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]戊基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-異丙基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[1-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，(-)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，(+)-2，5-順式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2，5-反式-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)丁基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-1-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕咪唑，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-硫酮，5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙基-2-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，2，4-三唑-3-酮，N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲酰胺，3-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-5-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙氧基〕-1，2，4-惡二唑，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-乙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，N-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-3，5-二-叔丁基-4-羥基苯磺酰胺，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-甲氧基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-異丙氧基羰基甲基-1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-(2-羥基乙氧基)-1，3-噻唑烷-4-酮，螺〔2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮-5，2′-〔1，3〕二氧戊環(huán)〕，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[N-甲基-N-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-5-N，N-二甲基氨基甲?；谆?1，3-噻唑烷-4-酮，2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮，和2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-3-〔3-[1-[4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶基]]丙基〕-1，3-噻唑烷-4-酮。
全文摘要
由式(Ⅰ)所表示的化合物:其中,例如R
文檔編號(hào)A61K31/427GK1170363SQ95196960
公開(kāi)日1998年1月14日 申請(qǐng)日期1995年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者田村和彥, 鈴木好幸, 秋間通丘 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社