專利名稱：：低分子量雙環(huán)凝血酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療血栓形成疾病的化合物，特別是新的雜環(huán)類凝血酶抑制劑。
背景技術(shù)：
：血管壁上血栓的過(guò)度形成促使急性心血管疾病，這種疾病在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家中是死亡的主要原因。參與止血的血漿蛋白例如纖維蛋白原、蛋白酶和細(xì)胞受體，通過(guò)參與可有效地減少了正常血流和血供給的血栓或血塊形成，已成為在急性和慢性冠心疾病以及腦動(dòng)脈疾病中起作用的重要因素。由于原發(fā)性病理狀態(tài)例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化斑的破裂或者內(nèi)皮剝露引起的血管畸變可激活生物化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈以產(chǎn)生應(yīng)答并對(duì)損傷部位進(jìn)行修復(fù)。在凝固反應(yīng)鏈中，凝血酶是一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)酶，它作為正負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子起著多種作用。但是，在病理?xiàng)l件下，前者通過(guò)凝血酶產(chǎn)生所需的輔助因子的催化活化以及使纖維蛋白交聯(lián)和穩(wěn)定化所必需的因子X(jué)III的活化而被擴(kuò)增。除了直接作用于止血以外，凝血酶還直接作用于各種類型的細(xì)胞，其支持并闡述動(dòng)脈血栓形成疾病的發(fā)病機(jī)制。所述酶是最強(qiáng)的血小板活化劑，其可使血小板凝集并釋放出進(jìn)一步蔓延血栓形成循環(huán)的物質(zhì)(例如ADP、TXA2NE)。在纖維蛋白網(wǎng)中血小板構(gòu)成了白色血栓的主要框架。凝血酶還可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，其可引起血管收縮物質(zhì)的釋放并使粘連細(xì)胞易位，從而成為連接免疫細(xì)胞的位置。另外，所述酶還可引起平滑肌細(xì)胞有絲分裂發(fā)生并引起成纖維細(xì)胞增生。由上述分析可以明顯地看出，對(duì)凝血酶活性的抑制作用構(gòu)成了對(duì)與血栓形成有關(guān)的增生活動(dòng)的減弱的有效治療方法。哺乳動(dòng)物體內(nèi)凝血酶活性的主要內(nèi)源性中和因子是抗凝血酶III(ATIII)，它是一種對(duì)所述酶具有較低親合性的循環(huán)血漿巨球蛋白。肝素經(jīng)催化作用通過(guò)增強(qiáng)ATIII/凝血酶的結(jié)合對(duì)靜脈血栓形成具有臨床功效。但是，肝素還可催化抑制凝集反應(yīng)鏈中的其他蛋白酶并且由于血栓結(jié)合酶的難接近性，使得其在血小板-依賴性血栓形成中功效被大大地降低或滅失。在用肝素進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間治療后，已發(fā)現(xiàn)許多副作用例如血小板減少癥、骨質(zhì)疏松癥和甘油三酯癥。由水蛭(leechhiridomedicinalis)腺分泌物衍生出來(lái)的水蛭素是一種高分子量天然抗凝血蛋白凝血酶活性抑制劑(MarkwardtF.CardiovascularDrugReviews，10，211，1992)?，F(xiàn)已表明，在實(shí)驗(yàn)室及臨床血栓形成中，其具有生物藥物的功效。當(dāng)水蛭素作為治療劑應(yīng)用時(shí)，潛在的缺點(diǎn)可能是抗原性并缺少有效的中和方法，特別是考慮到其與凝血酶十分緊密的結(jié)合特性。其對(duì)凝血酶過(guò)高的親合性是獨(dú)特的并且歸因于同時(shí)發(fā)生的與所述酶上的催化部位以及遠(yuǎn)端“陰離子結(jié)合外部位”的相互作用。用水蛭素類分子例如Hirulog也可以令凝血酶活性滅失(Maraganore，J.M.etal.，Biochemistry，29，7095，1990)orhirutoninpeptides(DiMaio，J.etal.，J.Med.Chem.，35，3331，1991)。凝血酶活性也可以用低分子量化合物抑制，其與纖維蛋白原競(jìng)爭(zhēng)凝血酶催化位點(diǎn)，從而抑制所述蛋白或其他蛋白物質(zhì)例如凝血酶受體的蛋白分解作用。通常設(shè)計(jì)酶抑制化合物的方法依賴于模擬所述酶天然底物的一級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)中固有的特異性。這樣，Blomback等人首先設(shè)計(jì)了一種凝血酶抑制劑，其以包含蛋白分解敏感區(qū)域的纖維蛋白原A(LB1)α鏈部分序列為模型(Blomback等人，J.Clin.Lab.Invest.，24，59，1969)，此纖維蛋白原區(qū)域最少包括以苯丙氨酸開(kāi)始的殘基Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg↑可裂解鍵在此區(qū)域中，氨基酸的系統(tǒng)替代已使得三肽基抑制劑序列最優(yōu)化，例如與凝血酶上P3-P2-P1局部結(jié)合部位相互作用相應(yīng)的肽(D)-Phe-PrO-Arg(BajuszS.etal.，inPeptidesChemistryStructureandBiologyProceedingsoftheFourthAmericanPeptideSymposium，WalterR.，MeienhoferJ.Eds.AnnArborSciencePublishersInc.，AnnArborMI，1975，pp603)。Bajusz等人也報(bào)導(dǎo)了有關(guān)化合物，例如(D)Phe-Pro-Arg-(CO)H(GYKI-14166)和(D)MePhe-Pro-Arg-(CO)H(GYKI-14766)(Peptides-Synthesis，StructureandFunctionProceedingsoftheSeventhAmericanPeptideSymposiumRich，D.H.&amp;Gross，E.eds.，PierceChemicalCompany，1981，pp.417)。這些三肽基醛類化合物是體外和體內(nèi)有效的凝血酶抑制劑，對(duì)于GYKI-14166和GYKI-14766兩者來(lái)講，考慮到所述醛基對(duì)凝血酶催化的Ser195殘基的化學(xué)反應(yīng)性，生成半縮醛中間體，假想其導(dǎo)致較強(qiáng)的抑制活性。對(duì)凝血酶抑制活性的有關(guān)研究已經(jīng)利用基本識(shí)別結(jié)合基序，其由三肽(D)Phe-Pro-Arg產(chǎn)生，同時(shí)在與假定的裂開(kāi)鍵(即P1-P1′)相應(yīng)部位中摻入各種功能基或活性基。在美國(guó)專利4,318,904中，Shaw公開(kāi)了對(duì)Ser195和His57反應(yīng)的氯甲基酮類化合物(PPACK)。這兩個(gè)殘基均含有凝血酶催化的三醛部分(Bode，W.等，EMBOJournal8，3467，1989)。其他帶有(D)Phe-Pro-Arg基本結(jié)構(gòu)的凝血酶抑制劑的實(shí)例還有結(jié)合有COOH-末端硼精氨酸變體例如硼酸或boronates的抑制劑(Kettner，C.等人，J.Bio1.Chem.，268，4734，1993)。其他此類基序的同系物還有帶有磷酸鹽(Wang，C-LJ.，TetrahedronLetters，33，7667，1992)和α-酮酯的化合物(Iwanowicz，E.J.等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters，12，1607，1992)。Neises，B.等人已公開(kāi)了三氯甲基酮凝血酶抑制劑(MDL-73756)并且Attenburger，J.M.等人也已公開(kāi)有關(guān)的二氟烷基酰胺酮(TetrahedronLetters，32，7255，1991)。Maraganore等人(歐洲專利0,333,356；WO9I/02750；U.S.5,196,404)公開(kāi)了一系列凝血酶抑制劑，其結(jié)合有所述D-Phe-Pro-基團(tuán)并且前提是此優(yōu)選的結(jié)構(gòu)與凝血酶活性部位相鄰的溝十分吻合。這些抑制劑的變體基本上是在所述D-Phe-Pro基團(tuán)基礎(chǔ)上構(gòu)建的直鏈型或環(huán)狀肽。其他一系列專利和專利申請(qǐng)已經(jīng)公開(kāi)了企圖利用α-酮酰胺類化合物和肽醛類似物來(lái)開(kāi)發(fā)血栓形成有效抑制劑(EP0333356；WO93/15756；WO93/22344；WO94/08941；WO94/17817)。另有一些專利或?qū)＠暾?qǐng)已將注意力集中到作為抗-血栓劑的肽類、肽衍生物、肽醇或環(huán)肽類化合物(WO93/22344，EP0276014；EP0341607；EP0291982)。為此目的，還有的已對(duì)脒磺酸類進(jìn)行了研究(U.S.4,781,866)，而有的對(duì)對(duì)或間取代的苯丙氨酸衍生物進(jìn)行了研究(WO92/08709；WO92/6549)。Mitsubishi的一系列專利和專利申請(qǐng)已明確公開(kāi)了用作抗血栓形成劑的有效的精氨酰胺化合物。這些文獻(xiàn)中，所述化學(xué)結(jié)構(gòu)均用所述精氨酰胺化合物上的側(cè)鏈基團(tuán)的變化來(lái)表示(U.S.4,173,630；U.S.4,097,591；CA1,131,621；U.S.4,096,255；U.S.4,046,876；U.S.4,097,472；CA2,114,153)。加拿大專利申請(qǐng)2,076,311和2,055,850公開(kāi)了對(duì)細(xì)胞聚集具有抑制作用的環(huán)亞氨基衍生物。上述文獻(xiàn)中所述許多實(shí)施例均至少涉及一種含精氨?；鶈卧闹辨湻黔h(huán)狀三肽基，所述精氨?；鶈卧幕緜?cè)鏈?zhǔn)桥c位于凝血酶中P1特異性開(kāi)裂堿基上的羧酯基相互反應(yīng)所必需的。兩個(gè)相鄰的疏水基提供了在所述酶表面標(biāo)明的P3-P2部位近乎疏水開(kāi)裂中經(jīng)有利的VanderWaals反應(yīng)的另一種結(jié)合。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種對(duì)靶酶，即凝血酶具有抑制活性的凝血酶抑制劑。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種對(duì)靶酶，即凝血酶具有抑制活性并且藥理學(xué)上可接受的凝血酶抑制劑。本發(fā)明還一個(gè)目的是涉及雜環(huán)類凝血酶抑制劑及其制劑作為抗凝血?jiǎng)┖湍敢种苿┑膽?yīng)用。本發(fā)明再一個(gè)目的是涉及雜環(huán)類凝血酶抑制劑及其制劑用于治療各種血栓形成疾病的應(yīng)用。本發(fā)明還一個(gè)目的是涉及一種所述低分子量凝血酶抑制劑的合成方法。本發(fā)明所述酶抑制劑包括在通式I中。發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有凝血酶抑制劑活性的如式I所示新的化合物其中A選自(CH-R8)0-1、S、SO、SO2、O和NR8，其中R8是氫、可任意地被1或2個(gè)雜原子間隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)或疏水基；B選自S、SO2、O、-N＝、NH、-CH＝和CR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，條件是當(dāng)A是S、SO、SO2、O或NR8時(shí)，B是CR6R7；D選自(CH-R9)0-2，其中R9是氫、C1-6烷基或-C(O)R1；并且當(dāng)B是-N＝或-CH＝時(shí)，CH以雙鍵與B相連；E選自被-C(O)R1取代的CH2和CH，條件是D和E中只有一個(gè)被-C(O)R1取代；X選自O(shè)、N-R5或CH-R5；Y選自O(shè)、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8，條件是當(dāng)X是N-R5時(shí)，Y是CH-R8或O，并且當(dāng)X是O時(shí)，Y是CH-R8；Z選自O(shè)、S和H2；R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的極性氨基酸殘基精氨酰基或其類似物或衍生物；R2選自H和可被C6芳基、6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基。根據(jù)下文所公開(kāi)的內(nèi)容可以理解的是，本發(fā)明所述分子、組合物和方法可用作抗凝血藥，或者用于治療和預(yù)防由于凝血酶的所不希望的作用所引起的各種疾病以及用于診斷目的。本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可抑制酶即凝血酶的分子。這些分子的特征在于具有如式I所示的雜環(huán)部分其中X、Y、Z、A、B、D、E和R1-R4如上述定義。本文中所用術(shù)語(yǔ)“疏水基”(HG)是指對(duì)水具有較低親合性的或者可排代水的任何基團(tuán)。疏水基包括，但不僅限于，可被羰基任意間隔(例如形成?；?的C1-20烷基、C2-20鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基)或C2-20鏈炔基(例如炔丙基)；C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基、C6-20芳烷基、C6-20環(huán)烷基取代的C1-20烷基，其中所述脂肪烴部分可被羰基任意間隔(例如形成酰基)，并且所述環(huán)部分可被C1-6烷基例如甲基、乙基或叔丁基任意取代；或者是疏水性氨基酸側(cè)鏈。優(yōu)選的疏水基包括環(huán)己基、芐基、苯甲?；?、苯甲基、苯乙基和對(duì)-叔丁基-苯甲基。術(shù)語(yǔ)“精氨?；北硎揪彼釟埢蚱漕愃莆锘蜓苌?。例如，所述天然殘基的類似物或衍生物可以是在α-碳結(jié)合上較長(zhǎng)或較短的亞甲基鏈(即亞乙基或亞丁基鏈)；用氫鍵供給或接受基團(tuán)(即氨基、脒基或甲氧基)替代所述胍基；用強(qiáng)制基團(tuán)(即芳基、環(huán)烷基或雜環(huán))替代所述亞甲基鏈；消除末端羧基(即去-羧基)或羥基(即醛)；或者其結(jié)合。術(shù)語(yǔ)“烷基”表示具有一定總碳原子數(shù)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和鏈。術(shù)語(yǔ)“芳”或“芳基”表示可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、鹵素或C1-6烷基任意一或二-取代的具有6-16個(gè)碳原子的不飽和碳環(huán)。芳環(huán)包括苯、萘、菲和蒽。優(yōu)選的芳環(huán)是苯和萘。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、鹵素或C1-6烷基任意一或二-取代的具有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示具有一定的總碳原子數(shù)(包括芳基部分和烷基鏈)的由與烷基鏈相連的芳基基團(tuán)構(gòu)成的取代基(例如芐基、苯乙基)。所述基團(tuán)的芳基或烷基鏈可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、鹵素或C1-6烷基任意一或二-取代。除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”表示氧、氮或硫(O、N或S)以及亞磺基或磺?；?SO或SO2)?？梢岳斫獾氖?，被一個(gè)或多個(gè)雜原子間隔的烷基鏈?zhǔn)侵杆鐾榛湹奶荚颖痪哂羞m宜價(jià)鍵的雜原子替代。優(yōu)選的是，烷基鏈被0-4個(gè)雜原子間隔并且相鄰的兩個(gè)碳原子不都被替代。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”表示含有1個(gè)或多個(gè)(即1-4)選自N、O和S雜原子的飽和或不飽和一或多環(huán)(即雙環(huán))。可以理解的是，雜環(huán)可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、鹵素、CF3、氧代或C1-6烷基任意一或二-取代。適宜的單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括，但不僅限于，吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、吡喃和噻吩。適宜的雙環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括，但不僅限于，吲哚、喹啉、異喹啉、嘌呤和咔唑。術(shù)語(yǔ)“疏水性氨基酸”表示帶有與α-碳原子相連的烷基或芳基基團(tuán)的氨基酸殘基。這樣，α-碳原子上沒(méi)有連接此類基團(tuán)的甘氨酸就不是疏水性氨基酸。所述烷基或芳基可以被取代，條件是所述一個(gè)或多個(gè)取代基不會(huì)降低所述氨基酸的總疏水性。疏水性氨基酸的實(shí)例包括天然氨基酸殘基，例如是丙氨酸；異亮氨酸；亮氨酸；苯丙氨酸；以及非天然存在的氨基酸例如“ThePeptides”，vol.5，1983，AcademicPress，Chapter6(D.C.Roberts和F.Vellaccio編著)所述的那些氨基酸。合適的非天然存在氨基酸的實(shí)例包括環(huán)己基丙氨酸和1-氨基環(huán)己烷羧酸。“氨基酸側(cè)鏈”是指氨基α碳所連的取代基。例如，丙氨酸的側(cè)鏈?zhǔn)羌谆?，而苯丙氨酸的?cè)鏈?zhǔn)瞧S基。優(yōu)選的是，R2是H或C1-6烷基。更優(yōu)選的是，R2是H、甲基或乙基，并且最優(yōu)選的是，R2是H。優(yōu)選的是，R3是H或C1-6烷基。更優(yōu)選的是，R3是H、甲基或乙基，并且最優(yōu)選的是，R3是H。優(yōu)選的是，R4或R5中的一個(gè)是疏水基例如可任意地與另一碳環(huán)稠合的5或6元飽和或不飽和碳環(huán)，同時(shí)另一個(gè)是H或C1-16烷基，其可被NR7R8或羧基任意取代。所述疏水基可經(jīng)間隔基相連，所述間隔基例如被1個(gè)或多個(gè)(即1-4)雜原子、羰基或磺酰基(SO2)任意間隔的C1-16烷基。最優(yōu)選地，R4和R5中的一個(gè)是經(jīng)被雜原子或羰基任意間隔的C1-16烷基連接的苯基、環(huán)己基、吲哚、噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、萘基或苯并二氧戊環(huán)，而另一個(gè)是H、羧甲基或羧乙基。優(yōu)選的是，A不存在或者是CH2。優(yōu)選的是，B是S或CH2。優(yōu)選的是，D是CH2。優(yōu)選的是，E是被-C(O)R1取代的CH，其中R1如上述定義。優(yōu)選的是，X是CH-R5或N-R5。優(yōu)選的是，Y是CH-R8或S。優(yōu)選的是，Z是O。在優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是下列式VIa-VId中的一個(gè)其中R11是氫或C1-6烷基；K是化學(xué)鍵或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6環(huán)烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化學(xué)鍵、-C(O)-或下列雙價(jià)基團(tuán)或J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被選自O(shè)、S或N的雜原子任意間隔的C1-6亞烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽鏈、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可任意被取代的雜環(huán)。優(yōu)選的是，R11是H或甲基并且最優(yōu)選的是H。優(yōu)選的是，K是化學(xué)鍵。優(yōu)選的是，G是經(jīng)3-7個(gè)碳原子的亞甲基鏈相連的-NH-C(NH)-NH2或者經(jīng)0-3個(gè)碳原子的亞甲基鏈連接的被-C(NH)-NH2取代的苯基。更優(yōu)選的是，G是經(jīng)3個(gè)碳原子的亞甲基鏈相連的-NH-C(NH)-NH2。優(yōu)選的是，P是-C(O)-。優(yōu)選的是，J選自-CH2-S-CH2-CH2-；-CH2-O-CH2-CH2-；-CH2-NH-CH2-CH2-；并且當(dāng)n是0時(shí)，是一化學(xué)鍵。更優(yōu)選的是，J是一化學(xué)鍵，而n是0。在本發(fā)明一個(gè)特別的實(shí)施方案中，R1是選自根據(jù)Bioorg.Med.Chem.1995，31145所述方法制備的下列氨基酸衍生物其中n＝1-6，n1＝1-2，n2＝0-7和T如上述定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T是長(zhǎng)度是1-4個(gè)氨基酸殘基的肽并且優(yōu)選的是纖維蛋白原A或B鏈或其片斷或衍生物。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，T是選自下列的雜環(huán)其中X5、X10、X11和X12各自獨(dú)立地選自N或C-X7，其中X7是氫、C1-4烷基或C6-16芳基；X6和X13各自獨(dú)立地選自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。優(yōu)選的是，T選自下列基團(tuán)其中R′如上述定義。更優(yōu)選的是，T選自下列基團(tuán)其中R′如上述定義。更優(yōu)選的是，T選自下列基團(tuán)其中R′如上述定義。最優(yōu)選的是，T是或其中R′是H或C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基或丁基并且最優(yōu)選的是R′是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是可被R′任意取代的和/或在所述環(huán)的2、3、4或5位上與J相連的1，2-噻唑。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是下列式II、III、IV和V所示的化合物，其中X、Y、B、R1至R4和R8如上述定義。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是下列式VII、VIII、IX和X之一所示的化合物其中B是O、S、-CH2-或-NH-；Y選自O(shè)、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8；R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的精氨?；蚱漕愃莆锘蜓苌铮籖2選自H或C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基；R8是氫、被1或2個(gè)雜原子任意間隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)或者疏水基；和n導(dǎo)1或2，優(yōu)選的式VII化合物包括00056S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3R-甲酰胺基；(carboxamido)(丙基酮精氨酸)00106S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲醉胺基(丁基酮精氨酸(k.etoarginine))00156S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)00206S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(芐基酮精氨酸)00256S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基環(huán)-二硫代縮酮精氨酸cyclodithioketalarginine))00306S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代--5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((S)-Arg-(R)-吡啶甲酸)00356S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酰胺基丙基環(huán)-二硫代縮酮精氨酸)00406S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((S)-Arg-3-哌啶甲酰胺)00456S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((S)Arg-4-哌啶甲酰胺)00506S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酰胺基戊基環(huán)-二硫代縮酮精氨酸)00556S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基環(huán)-二硫代縮酮精氨酸)00606S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(1-羧基-3-硫雜丁基酮精氨酸)00656S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(1-羧基-3-硫雜丁基酮精氨酸)00706S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((1-羧基-2-甲基-3-硫雜丁基酮精氨酸)00756S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((3-硫雜丁基磺酸)酮精氨酸)00806S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(異喹啉鎓甲基酮精氨酸)00856S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((甲酯基丙基酮精氨酸)00906S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙基酮)Arg-Phe-Arg-NH2)00956S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙酸)酮精氨酸)01006S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)01056S-環(huán)己基丙基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(α-苯并噻唑基酮精氨酸)01106S-環(huán)己基丙基六氫-5-氧代--5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)02056-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02106-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02156-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02206-芐基-8a-甲基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02258a-甲基-5-氧代-6-苯乙基-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02308a-甲基-5-氧代-6-基乙-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02408a-甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺02456-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺02506-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺02556-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)丁基]-胺02606-芐基-8a-甲基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-閎酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺02655-氧代-6-(3-苯基-丙基-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺02758a-甲基-5-氧代-6-(3-苯基-丙基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺02808a-甲基-5-氧代-6-(3-苯基-丙基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺02858a甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺02956-(1，3-二氧代-1，3-二氫-悈氮雜茚-2-基)-5-氧代-六氫-噻吡并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03055-氧代-6-(3-苯基-丙酰氨基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03155-氧代-6-(3-苯基-丙酰氨基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺，更優(yōu)選的式(VII)化合物包括00856S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)；00906S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙基酮)Arg-Phe-Arg-NH2)；00956S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙酸)酮精氨酸)；01056S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(α-苯并噻唑基酮精氨酸)；02106-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；02206-芐基-8a-甲基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；02408a-甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；02456-芐基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺；02606-芐基-8a-甲基-5-氧代-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；02655-氧代-6-(3-環(huán)己基-丙基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺；02858a-甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；和03155-氧代-6-(3-苯基-丙酰氨基)-六氫-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。最優(yōu)選的式VII化合物包括00856S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)；和01056S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(α-苯并噻唑基酮精氨酸)。優(yōu)選的式VIII化合物包括03253-氨基甲基-2-苯甲?；?4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡啶-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺03253-氨基甲基-2-苯甲?；?4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡啶-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺03303-氨基甲基-4-氧代-2-苯乙?；?八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰酬酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺03352-苯甲?；?4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03404-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03454-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03502-(3-環(huán)己基-丙?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(2-噻唑羰基)-丁基]-胺03555-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03654-氧代-2-(4-苯基-丁?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03704-氧代-2-苯基乙?；?八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03752-[2-氨基-3-苯基)-丙酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03802-[2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03852-[2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03904-氧代-2-(3-苯基-丙基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺03952-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04004-氧代-2-(3-噻吩-2-基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04054-氧代-2-(3-噻吩-2-基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04102-(3-1H-咪唑-4-基-丙?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04152-(2-氨基-3-噻吩-3-基-丙酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04204-氧代-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04252-(羥基-苯基-乙?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04302-(2-羥基-3-苯基-丙酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04354-氧代-2-苯氧乙?；?八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04404-氧代-2-(3-苯氧基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04454-氧代-2-(2-苯基-乙磺?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04502-(萘-2-磺?；?4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04554-(6-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-4-氧代-六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-3-(2-丙基-戊酰氨基)-丁酸甲酯04604-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氧-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1)-丁基]-胺04654-氧代-2-(3-苯基-丙?；鵠-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酼[3-胍基-丙基)-胺04704-(6-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-4-氧代-六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-丁酸04754-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-乙基-噻唑-2-羰基)-4-胍基)-丁基]-胺04804-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺04854-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(4-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺]04904-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-乙基-噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺05954-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸(4-氨基甲亞氨?；?苯基)-胺05004-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-芐基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺05054-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-芐基-噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺05104-氧代-2-(3-苯基-丙酼基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基甲亞氨酼基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺05154-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-氨基甲亞氨?；?芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺05204-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺05254-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺05304-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-2-基甲基)-2-氧代-2-嘗唑-2-基-乙基]-胺0535[6-]-4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05403-[6-[4-胍基-1(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-丙酸0545[6-[1-(1-氨基甲亞氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05503-[6-[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸0555[6-[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基--乙基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸0560[6-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05653-[6-(3-胍基-丙基氨基甲?；?-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-丙酸05704-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-甲基)胺05754-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺0580[6-([1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-氨基甲?；?-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05854-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺05904-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-甲基-胺05952-(萘-2-羰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06002-(萘-1-羰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06052-(3-萘-1-基-丙?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06102-(4-叔丁基-苯甲酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06152-(苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-羰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06202-[3-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-丙?；鵠-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[41-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06252-[2-(2-甲基-亞芐基)-丁-3-烯?；鵠-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺06302-[2-(2-甲基-亞芐基)-丁-3-烯?；鵠-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-甲基-亞芐基-丁基]-胺06352-(2-亞芐基-戊-3-烯酰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-胺06404-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(4-氨甲基亞氨?；?芐基)-胺06454-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-咪唑-1-基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06504-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-(2-氨基-咪唑-1-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06554-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺06704-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺06754-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺06804-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺06854-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺06904-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺06952-[4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲脒07002-[4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-甲脒0705N[1-[4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-5-(噻唑-2-羰基)-吡咯烷-3-基]胍07104-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-環(huán)己基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07154-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07204-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07254-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基甲基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07304-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(1-(3-氨基甲基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07354-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07404-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-氧代-乙基]-胺07454-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-胍基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07504-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-胍基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07554-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(2-胍基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07604-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-芐基-噻唑-2-羰基)-4-胍基)-丁基]-胺07654-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-苯基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺07704-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-喲咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺07755-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺07805-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(4-氨基甲亞氨?；?芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07855-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙]-胺07905-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07955-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0800[4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-5-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-作氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-6-基]-乙酸08055-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺08103-[4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氫-2-硫雜-4a，7-二-氮雜萘-6-基]-丙酸08155-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[3-胍基-丙基]-胺08205-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺08254-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(羥基-噻唑-2-基甲基)-丁基]-胺08304-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-噻唑-2-基甲基-丁08354-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-噻唑-2-基-丁基)-胺08404-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0845[6-[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]喲嗪-3-基]-乙酸0850[2-[5-甲氧基-2-([4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6--羰基]-氨基)-戊酰基)-噻唑-5-基]-乙酸08554-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-氨基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺08604-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-戊基]-胺08654氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-戊基]-胺08702-(3-萘-2-基-丙?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]喲嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺08754-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(1-甲基-1H-基咪唑-2-羰基)-丁基]-胺08804-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺08858，8-二甲基-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-]-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺優(yōu)選的式(VIII)化合物包括03253-氨基甲基-2-苯甲?；?4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡啶-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺03303-氨基甲基-4-氧代-2-苯乙?；?八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺05154-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-氨基甲亞氨?；?芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺05304-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-2-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0545[6-[1-(1-氨基甲亞氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05503-[6-[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸0555[6-[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸0560[6-(3-胍基-丙基氨基甲?；?-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05653-[6-(3-胍基-丙基氨基甲?；?-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-丙酸05754-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺0580[6-([1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-氨基甲?；?-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸05854-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺05904-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-甲基-胺05952-(萘-2-羰基)-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06252-[2-(2-甲基-亞芐基)-丁-3-烯?；鵠-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺06302-[2-(2-甲基-亞芐基)-丁-3-烯?；鵠-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺06352-(2-亞芐基-戊-3-烯?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-胺06252-[2-(2-甲基-亞芐基)-丁-3-烯?；鵠-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺06302-[2-(2-甲基-亞芐基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺06352-(2-亞芐基-戊-3-烯?；?-4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-胺06454-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-咪唑-1-基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06704-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺06754-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺06804-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺06854-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺06904-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺06952-[4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲脒07002-[4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-甲脒0705N-[1-[4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-5-(噻唑-2-羰基)-吡咯烷-3-基]胍07104-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-環(huán)己基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07304-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-氨基甲基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07454-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-胍基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07554-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(2-胍基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07955-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0800[4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-5-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-6-基]-乙酸08103-[4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-6-基]-丙酸08155-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[3-胍基-丙基]-胺08205-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代2-噻唑-2-基-乙基]-胺08304-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(4-胍基-1-噻唑-2-基甲基-丁基)-胺08354-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-噻唑-2-基-丁基)-胺更優(yōu)選的式VIII化合物包括03352-苯甲?；?4-氧代-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06504-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-(2-氨基-咪唑-1-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺06554-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺07154-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07204-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07254-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基甲基-芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07354-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07404-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(2-氧代-1-哌啶-3-基甲基-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07504-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-胍基-環(huán)己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07604-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-芐基-噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺07654-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-苯基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺07704-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺07755-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺07805-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(4-氨基甲亞氨?；?芐基)-2-氧代2-噻唑-2-基-乙基]-胺07855-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(3-氨基甲亞氨?；?芐基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺07905-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亞氨?；?哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺08055-氧代-7-(3-苯基-丙?；?-八氫-2-硫雜-4a，7-二氮雜萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺08254-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-丁基]-胺08404-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0845[6-[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲?；鵠-4-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基]-乙酸0850[2-[5-甲氧基-2-([4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-氨基)-戊?；?-噻唑-5-基]-乙酸08554-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-氨基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺08604-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-氨基-1-(噻唑-2-羰基)-戊基]-胺08654-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-戊基]-胺最優(yōu)選的式VIII化合物包括03454-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；和03404-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。優(yōu)選的式IX化合物包括08903-氨基-4-氧代-2-苯基-六氫-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺08953-氨基-2-芐基-4-氧代-六氫-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺優(yōu)選的式X化合物包括09003-氨基-2-環(huán)己基-4-氧代-六氫-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺09057-芐基-6-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺09107(4-叔丁基-芐基)-6-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1,4]噻嗪-4-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺09156-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺09257-芐基-6-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺09357-芐基-6-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺09406-氧代-7-苯乙基-八氫-喲啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺09507-芐基-2，2，6-三氧代-八氫-21＞6-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺更優(yōu)選的式X化合物包括09257-芐基-6-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺；和09406-氧代-7-苯乙基-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。優(yōu)選的式III化合物包括09604-氧代-1-(3-苯基-丙?；?-八氫吡咯并[1，2]嘧啶-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺09654-氧代-1-(苯乙基磺?；?-八氫吡咯并[1，2]嘧啶-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺根據(jù)所述的特定原料和/或中間體可以使用各種不同的方法制備式(VII)化合物。下列所述反應(yīng)路線是其中的一種特定方法。反應(yīng)路線1步驟1根據(jù)Evans等人(J.Am.Chem.Soc.，1981，103，2127；文獻(xiàn)同上，1982，104，1737；AldrichimicaActa，1982，15，23)所述方法，用適宜的堿將a進(jìn)行烷基化，得到b。步驟2在文獻(xiàn)(Synthesis，1980，151)中所述條件下，將化合物b進(jìn)行硼氫化和氧化，得到所述醛c。步驟3在催化量的適宜酸例如對(duì)甲苯磺酸存在下，于芳族溶劑例如苯或甲苯中，通過(guò)將所述反應(yīng)物進(jìn)行攪拌，由醛c和d形成加合物e。步驟3′通過(guò)T.Greene，ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，(JohnWiley&amp;Sons，1981)所述適宜的保護(hù)基脫保護(hù)方法，很容易地實(shí)現(xiàn)將醛c互相轉(zhuǎn)變成醛g。步驟4根據(jù)T.Greene(文獻(xiàn)同上)中所述方法，在適宜的溶劑例如二氯甲烷中，用適宜的路易斯酸例如三甲基鋁很容易地實(shí)現(xiàn)將加合物e環(huán)合成f。步驟4′另外，在合適的芳族溶劑例如苯存在下，通過(guò)用d處理醛g可衍生得到所述化合物f。步驟5在適宜溶劑例如乙醚中，用適宜的試劑例如HCl，將式f雙環(huán)中間體中的酯基(-C(O)OR20)進(jìn)行水解，生成所述游離羧酸。然后，在適宜溶劑例如DMF中，用肽偶合試劑例如BOP，將所得化合物與R1H偶合，生成雙環(huán)偶合的式(VIII)化合物。形成肽鍵的適宜反應(yīng)條件是肽化學(xué)領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)PrinciplesofPeptideSynthesis，BodanszkyM.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，Tokyo1984；andThePeptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.l.editedbyGrossE.，andMeienhoferJ.，AcademicPress，NewYork，SanFrancisco，London，1979。根據(jù)所述的特定原料和/或中間體可以使用各種不同的方法制備式(VIII)化合物。下列所述反應(yīng)路線是其中的一種特定方法其中Pg是氮保護(hù)基；R20和R21各自獨(dú)立地是C1-6烷基；并且X、R1、R3、R4和R5如上述定義。反應(yīng)路線2中所述方法簡(jiǎn)述如下步驟1將式(a)不飽和化合物中的氨基和羧基功能基用適宜的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。在T.Greene，ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，(JohnWiley&amp;Sons，1981)中公開(kāi)了各種已知活性功能基的保護(hù)基以及適宜的保護(hù)和脫保護(hù)的方法。用于特定的合成反應(yīng)中的適宜的保護(hù)基取決于許多因素，包括是否有其他活性功能基存在以及脫除保護(hù)基時(shí)所需的反應(yīng)條件。用化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可以很容易地獲得所述化學(xué)式的不飽和化合物。在惰性溶劑例如四氫呋喃(THF)中，用適宜的試劑例如乙酸汞，在適于環(huán)合的條件下，將式(a)不飽和化合物進(jìn)行保護(hù)，生成被保護(hù)的式(b)氨基醇。步驟2在適宜溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用適宜的氧化劑例如三氧化硫吡啶復(fù)合物將被保護(hù)的式(b)氨基醇氧化，生成被保護(hù)的式(c)氨基醛。另外，中間體(C)可以通過(guò)將按Collado等人在J.Org.Chem.，1995，605011中所述方法制備的式(a′)化合物進(jìn)行臭氧處理制得。步驟3將被保護(hù)的式(c)氨基醛與式(d)氨基酸烷基酯偶合，首先形成亞胺，隨后將所得亞胺與適宜的試劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉NaBH(OAc)3進(jìn)行反應(yīng)，生成式(e)環(huán)狀中間體。步驟4將所述式(e)環(huán)狀中間體在氨基位上進(jìn)行官能化，生成氨基被取代的式(f)環(huán)狀中間體。與此反應(yīng)向適宜的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域公知的并且取決于所述R5取代基的性質(zhì)。步驟5在適宜的條件下脫除所述式(f)環(huán)狀中間體的氨基保護(hù)基，然后，在適于環(huán)間環(huán)合的反應(yīng)條件下例如在惰性溶劑中低溫下或者以原料化合物的形式，將所得化合物進(jìn)行環(huán)合，生成式(g)雙環(huán)中間體。所述式(g)雙環(huán)中間體也可以通過(guò)水解所述式(g)環(huán)狀中間體中的酯功能基(-C(O)O-R20)，生成游離羧酸，然后在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中用適宜的偶合試劑例如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲氨基)六氟磷酸鏻(BOP)進(jìn)行常規(guī)肽偶合反應(yīng)而制得。步驟6然后，在適宜溶劑例如乙醚中，用適宜的試劑例如HCl，將所述式(g)雙環(huán)中間體中的酯基(-C(O)O-R21)進(jìn)行水解，生成游離羧酸。然后，在適宜溶劑例如DMF中，用適宜的肽偶合試劑例如BOP，將所得化合物與R1H偶合，生成式(VIII)雙環(huán)偶合的化合物。形成肽鍵的適宜反應(yīng)條件是肽化學(xué)領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)PrinciplesofPeptideSynthesis，BodanszkyM.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，Tokyo1984；andThePeptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.l.editedbyGrossE.，andMeienhoferJ.，AcademicPress，NewYork，SanFrancisco，London，1979。根據(jù)所述的特定原料和/或中間體可以使用各種不同的方法制備式(IX)化合物。下列所述反應(yīng)路線是其中的一種特定的制備方法。反應(yīng)路線3其中Pg是硫或氨基保護(hù)基；L是離去基團(tuán)；R20和R21各自獨(dú)立地是C1-6烷基；并且R1、R3、R4和R5如上述定義。反應(yīng)路線3中所述方法簡(jiǎn)述如下步驟1在堿例如n-甲基嗎啉存在下，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中，用肽偶合試劑例如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲氨基)六氟磷酸鏻(BOP試劑)，將所述羧酸化合物(a)與所述環(huán)狀胺化合物(b)進(jìn)行偶合，生成式(c)酰氨基化合物。形成肽鍵的適宜反應(yīng)條件是肽化學(xué)領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)PrinciplesofPeptideSynthesis，BodanszkyM.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，Tokyo1984；andThePeptides，Analysis，SynthesisBiology，Vol.l.editedbyGrossE.，andMeienhoferJ.，AcademicPress，NewYork，SanFrancisco，London，1979。步驟2在適于環(huán)間環(huán)合的反應(yīng)條件下，將式(c)化合物進(jìn)行環(huán)合，生成式(d)雙環(huán)中間體。例如，在適宜溶劑例如二氯乙烷中，用對(duì)甲苯磺酸或TFA進(jìn)行酸調(diào)節(jié)的環(huán)合反應(yīng)。步驟3在適宜溶劑例如四氫呋喃(THF)中，用適宜的試劑例如氫氧化鋰(LiOH)，將所述式(d)雙環(huán)中間體中的酯基(-C(O)O-R20)進(jìn)行水解，生成游離羧酸。然后，在適宜溶劑例如DMF中，用肽偶合試劑例如BOP，將所得化合物與R1H偶合，生成化合物(e)。形成肽鍵的適宜反應(yīng)條件是肽化學(xué)領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)PrinciplesofPeptideSynthesis，BodanszkyM.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，Tokyo1984；andThePeptides，Analysis，Synthesis，BiologyVol.l.editedbyGrossE.，andMeienhoferJ.，AcademicPress，NewYork，SanFrancisco，London，1979。根據(jù)所述的特定原料和/或中間體可以使用各種不同的方法制備式(X)化合物。下列所述反應(yīng)路線4是其中的一種特定的制備方法。反應(yīng)路線4其中R20和R21各自獨(dú)立地是C1-6烷基；并且B、R1、R3、R4和R5如上述定義。反應(yīng)路線4中所述方法簡(jiǎn)述如下步驟1在約-25℃至約0℃的溫度下，于惰性溶劑例如乙醚中，用適宜的試劑例如重氮甲烷，將式(a)鹵代化合物轉(zhuǎn)變成式(b)鹵代甲基酮。然后，將所得混合物于酸性條件下進(jìn)行處理，生成式(b)鹵代甲基酮。步驟2在有機(jī)溶劑例如甲醇(MeOH)中，用適宜的堿例如氰基硼氫化鈉，將所述式(b)鹵代甲基酮與式(c)氨基酸烷基酯進(jìn)行偶合，生成式(d)環(huán)狀中間體。步驟3在適宜溶劑例如甲苯中，在酸性條件下，將所述式(d)環(huán)狀中間體用適宜的酸例如樟腦磺酸進(jìn)行處理，生成式(e)雙環(huán)中間體。步驟4用適宜的試劑例如LiOH將所述式(e)雙環(huán)中間體中的酯基(-C(O)O-R20)進(jìn)行水解，生成游離羧酸。然后，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺中，用肽偶合試劑例如BOP，將所得化合物與R1H偶合，生成式(X)偶合的雙環(huán)化合物。形成肽鍵的適宜反應(yīng)條件是肽化學(xué)領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)PrinciplesofPeptideSynthesis，BodanszkyM.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，Tokyo1984；andThePeptides，Analysis，Synthesis.Biology，Vol.l.editedbyGrossE.，andMeienhoferJ.，AcademicPress，NewYork，SanFrancisco，London，1979。本發(fā)明化合物的另一個(gè)特征還在于它們能夠抑制凝血酶的催化活性，這一點(diǎn)可以在下述試驗(yàn)中得以闡明。本發(fā)明化合物用于試驗(yàn)時(shí)，可將本發(fā)明化合物溶于緩沖液中，從而得到濃度范圍在1-100μM的溶液。在測(cè)定化合物抑制解離常數(shù)Ki的試驗(yàn)中，可將凝血酶的色原性或熒光性底物加入到含試驗(yàn)化合物和凝血酶的溶液中，通過(guò)分光光度測(cè)定法測(cè)得酶的催化活性。此類試驗(yàn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在用異源血栓形成表面(例如用于體外分流術(shù)的管道中所發(fā)現(xiàn)的)接觸激活的情況下，本發(fā)明化合物可用作體外或體內(nèi)抗凝血藥。本發(fā)明化合物還可用于包覆此類血栓形成管道表面。為此，所得冷凍干燥的粉末狀本發(fā)明化合物可再溶于等滲生理鹽水中并加入足量的本發(fā)明化合物以維持血液處于抗血凝狀態(tài)。本發(fā)明所述治療劑可以單獨(dú)施用或者與藥物上可接受的載體結(jié)合施用。每種載體所占的比例由所述化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、用藥方式以及用藥慣例而定。例如，本發(fā)明化合物可以以非腸道方式注射，其可以是肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射。當(dāng)非腸道用藥時(shí)，所述化合物可用作含其他溶質(zhì)(例如足以使溶液保持等滲的勝利鹽水或葡萄糖)的無(wú)菌溶液形式。所述化合物可以以含適宜芳香劑的片劑、膠囊劑或顆粒劑的形式經(jīng)口服用藥，所述芳香劑例如有淀粉、乳糖、白糖等。所述化合物還可以經(jīng)舌下用藥，其中每一活性成分與蔗糖或玉米糖漿、調(diào)味劑和染料混合，然后使其脫水，以使所述混合物足以適于壓制成固體形式。所述化合物還可以以溶液形式口服用藥，所述溶液可含有調(diào)色劑和/或調(diào)味劑。最適宜的是，本發(fā)明治療劑的劑量可由醫(yī)生來(lái)確定。藥物劑量可隨用藥方式以及所選用的特定化合物而變化。另外，所述劑量可依所治療的特定病人而變化。當(dāng)口服組合物時(shí)，為了取得相同的效果，典型地是需要較大量的活性成分，因?yàn)榉悄c道用藥時(shí)藥量比較小。為了有助于理解本發(fā)明，下文列舉了此類凝血酶抑制劑化合物的非限定性實(shí)施例。當(dāng)然，下列實(shí)施例不應(yīng)理解成是對(duì)本發(fā)明的具體限定，現(xiàn)已公知的或者日后發(fā)展出的各種變化將落入本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的范圍內(nèi)，并將被認(rèn)為落入了本發(fā)明所述范圍內(nèi)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物可用有機(jī)和生物有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)制備步驟和回收方法合成，從而得到每一種化合物全部合成過(guò)程的一種全新的獨(dú)特組合。優(yōu)選的中間體的合成路線涉及本發(fā)明所述合成方法以及本發(fā)明下文所述抗血栓形成化合物。實(shí)施例1將叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem.1992，57，3397-3404)的無(wú)水苯(30ml)和無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到經(jīng)干燥氮?dú)馇逑催^(guò)的裝有鋅-銅偶合物(0.90g)的圓底燒瓶中。于氮?dú)夥障拢瑢⑺没旌衔镞M(jìn)行聲處理，直至沒(méi)有原料存在(經(jīng)TLC分析)。加入二(三-鄰-甲苯基膦)二氯化鈀(0.35g，0.40mmol)，隨后加入4-碘芐腈(1.72g，7.5mmol)。將所得混合物于氮?dú)夥占訜嵯逻M(jìn)行攪拌，令其冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)并將混合物過(guò)濾到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸餾水(3×50ml)洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述粗產(chǎn)物。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(石油醚-乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。將叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem.1992，57，3397-3404)的無(wú)水苯(30ml)和無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到經(jīng)干燥氮?dú)馇逑催^(guò)的裝有鋅-銅偶合物(0.90g)的圓底燒瓶中。于氮?dú)夥障?，將所得混合物進(jìn)行聲處理，直至沒(méi)有原料存在(經(jīng)TLC分析)。加入二(三-鄰-甲苯基膦)二氯化鈀(0.35g，0.40mmol)，隨后加入3-碘芐腈(1.72g，7.5mmol)。將所得混合物于氮?dú)夥占訜嵯逻M(jìn)行攪拌，令其冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)并將混合物過(guò)濾到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸餾水(3×50ml)洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述粗產(chǎn)物。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(石油醚-乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。將叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-；甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.OrgChem.1992，57，3397-3404)的無(wú)水苯(30ml)和無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到經(jīng)干燥氮?dú)馇逑催^(guò)的裝有鋅-銅偶合物(0.90g)的圓底燒瓶中。于氮?dú)夥障拢瑢⑺没旌衔镞M(jìn)行聲處理，直至沒(méi)有原料存在(經(jīng)TLC分析)。加入二(三-鄰-甲苯基膦)二氯化鈀(0.35g，0.40mmol)，隨后加入2-碘芐腈(1.72g，7.5mmol)。將所得混合物于氮?dú)夥占訜嵯逻M(jìn)行攪拌，令其冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)并將混合物過(guò)濾到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸餾水(3×50ml)洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述粗產(chǎn)物。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(石油醚-乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。向叔丁氧羰基-對(duì)-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)的無(wú)水乙醇(20ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.416g，6.0mmol)和二異丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，將混合物回流，然后冷卻。過(guò)濾沉淀，用冷乙醇、二異丙基醚洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮并直接用于下一步驟。溫?zé)嵯聦牍腆w物懸浮于乙酸(20ml)和無(wú)水乙醇(40ml)的混合物中，隨后加入Pd/C催化劑(0.30g，10％Pd)并于加熱下向混合物中通入氫氣，所述氫化反應(yīng)直至TLC不能檢測(cè)出原料為止。濾除催化劑，將溶液減壓濃縮(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并將混合物再次濃縮至50ml。將溶液冷卻過(guò)夜，得到所述標(biāo)題化合物。向叔丁氧羰基-間-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)的無(wú)水乙醇(20ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.416g，6.0mmol)和二異丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，將混合物回流，然后冷卻。過(guò)濾沉淀，用冷乙醇、二異丙基醚洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮并直接用于下一步驟。溫?zé)嵯聦牍腆w物懸浮于乙酸(20ml)和無(wú)水乙醇(40ml)的混合物中，隨后加入Pd/C催化劑(0.30g，10％Pd)并于加熱下向混合物中通入氫氣，所述氫化反應(yīng)直至TLC不能檢測(cè)出原料為止。濾除催化劑，將溶液減壓濃縮(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并將混合物再次濃縮至50ml。將溶液冷卻過(guò)夜，得到所述標(biāo)題化合物。向叔丁氧羰基-鄰-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)的無(wú)水乙醇(20ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.416g，6.0mmol)和二異丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，將混合物回流，然后冷卻。過(guò)濾沉淀，用冷乙醇、二異丙基醚洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮并直接用于下一步驟。溫?zé)嵯聦牍腆w物懸浮于乙酸(20ml)和無(wú)水乙醇(40ml)的混合物中，隨后加入Pd/C催化劑(0.30g，10％Pd)并于加熱下向混合物中通入氫氣，所述氫化反應(yīng)直至TLC不能檢測(cè)出原料為止。濾除催化劑，將溶液減壓濃縮(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并將混合物再次濃縮至50ml。將溶液冷卻過(guò)夜，得到所述標(biāo)題化合物。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加叔丁氧羰基-對(duì)-脒基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.15g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50mml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加叔丁氧羰基-間-脒基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.15g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加叔丁氧羰基-鄰-脒基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.15g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-對(duì)-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)溶于氨飽和的乙醇(30ml)中并加入海棉狀阮內(nèi)鎳(100mg)。于室溫氫氣氛(40psi)下，振搖所述溶液。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到一澄清殘余物。將所述殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用1NNaOH(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-間-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)溶于氨飽和的乙醇(30ml)中并加入海棉狀阮內(nèi)鎳(100mg)。于室溫氫氣氛(40psi)下，振搖所述溶液。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到一澄清殘余物。將所述殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用1NNaOH(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-鄰-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)溶于氨飽和的乙醇(30ml)中并加入海棉狀阮內(nèi)鎳(100mg)。于室溫氫氣氛(40psi)下，振搖所述溶液。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到一澄清殘余物。將所述殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用1NNaOH(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。于氮?dú)夥諗嚢柘?，將叔丁氧羰?對(duì)-氨甲基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.1mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中。將溶液冷卻，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。于氮?dú)夥諗嚢柘拢瑢⑹宥⊙豸驶?間-氨甲基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.1mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中。將溶液冷卻，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。于氮?dú)夥諗嚢柘?，將叔丁氧羰?鄰-氨甲基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.1mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中。將溶液冷卻，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加所述被保護(hù)的氨基酸(1.36g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加所述被保護(hù)的氨基酸(1.36g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加所述被保護(hù)的氨基酸(1.36g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem.1992，57，3397-3404)的無(wú)水苯(30ml)和無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到經(jīng)干燥氮?dú)馇逑催^(guò)的裝有鋅-銅偶合物(0.90g)的圓底燒瓶中。于氮?dú)夥障?，將所得混合物進(jìn)行聲處理，直至沒(méi)有原料存在(經(jīng)TLC分析)。加入二(三-鄰-甲苯基膦)二氯化鈀(0.35g，0.40mmol)，隨后加入2-碘芐腈(1.72g，7.5mmol)。將所得混合物于氮?dú)夥占訜嵯逻M(jìn)行攪拌，令其冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)并將混合物過(guò)濾到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸餾水(3×50ml)洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述粗產(chǎn)物。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(石油醚/乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加被保護(hù)的氨基酰-N，O-二甲基胺(1.07g，3.3mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem.1992，57，3397-3404)的無(wú)水苯(30ml)和無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液力入到經(jīng)干燥氮?dú)馇逑催^(guò)的裝有鋅-銅偶合物(0.90g)的圓底燒瓶中。于氮?dú)夥障?，將所得混合物進(jìn)行聲處理，直至沒(méi)有原料存在(經(jīng)TLC分析)。加入二(三-鄰-甲苯基膦)二氯化鈀(0.35g，0.40mmol)，隨后加入2-碘芐腈(1.72g，7.5mmol)。將所得混合物于氮?dú)夥占訜嵯逻M(jìn)行攪拌，令其冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)并將混合物過(guò)濾到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸餾水(3×50ml)洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述粗產(chǎn)物。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(石油醚/乙酸乙酯梯度液)，得到純化的化合物。向叔丁氧羰基-(4-氰基)3-吡啶基丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.34g，4.0mmol)的無(wú)水乙醇(20ml)溶液中加入N，O-羥胺鹽酸鹽(0.416g，6.0mmol)和二異丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，將混合物回流，然后冷卻。過(guò)濾沉淀，用冷乙醇、二異丙基醚洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮并直接用于下一步驟。溫?zé)嵯聦牍腆w物懸浮于乙酸(20ml)和無(wú)水乙醇(40ml)的混合物中，隨后加入Pd/C催化劑(0.30g，10％Pd)并于加熱下向混合物中通入氫氣，所述氫化反應(yīng)直至TLC不能檢測(cè)出原料為止。濾除催化劑，將溶液減壓濃縮(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并將混合物再次濃縮至50ml。將溶液冷卻過(guò)夜，得到所述標(biāo)題化合物。于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加所述氨基酰-N，O-二甲基胺(1.16g，3.3mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-3-(4-吡啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(4-50g，14.4mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。將溶液于H2下進(jìn)行振搖，直至沒(méi)有氣體放出。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到叔丁氧羰基-3-(4-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺。將殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用1NNaOH(2×50ml)、鹽水(2×50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述標(biāo)題化合物。將叔丁氧羰基-3-(3-吡啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(4.50g，14.4mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。將溶液于H2下進(jìn)行振搖，直至沒(méi)有氣體放出。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到叔丁氧羰基-3-(3-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺。將殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用1NNaOH(2×50ml)、鹽水(2×50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述標(biāo)題化合物。將叔丁氧羰基-3-(2-吡啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(4.50g，14.4mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO(100mg)。將溶液于H2下進(jìn)行振搖，直至沒(méi)有氣體放出。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到叔丁氧羰基-3-(2-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺。將殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用1NNaOH(2×50ml)、鹽水(2×50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述標(biāo)題化合物。于氮?dú)夥諗嚢柘拢瑢⑹宥⊙豸驶?3-(4-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.2mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中。將溶液冷卻，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述標(biāo)題化合物。于氮?dú)夥諗嚢柘拢瑢⑹宥⊙豸驶?3-(3-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.2mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中。將溶液冷卻，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述標(biāo)題化合物。于氮?dú)夥諗嚢柘?，將叔丁氧羰?3-(2-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.2mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中。將溶液冷卻，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述標(biāo)題化合物。于-78℃下，向噻唑的無(wú)水THF溶液(1.23g，14.4mmol)中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.4ml，13.4mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。然后滴加胍基化的4-哌啶基丙氨酸衍生物(2.00g，3.2mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。于-78℃攪拌下，向噻唑的無(wú)水THF溶液(1.23g，14.4mmol)中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.4ml，13.4mmol)，將混合物于-78℃下攪拌1小時(shí)。然后滴加胍基化的3-哌啶基丙氨酸衍生物(2.00g，3.2mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。于-78℃攪拌下，向噻唑的無(wú)水THF溶液(1.23g，14.4mmol)中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.4ml，13.4mmol)，將混合物于-78℃下攪拌1小時(shí)。然后滴加胍基化的2-哌啶基丙氨酸衍生物(2.00g，3.2mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將叔丁氧羰基-對(duì)-硝基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(13.88g，39.3mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。將溶液于H2下進(jìn)行振搖，直至沒(méi)有氣體放出。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，溶于H2O(150ml)并冷凍干燥。將半固體物溶于乙酸乙酯(350ml)，用1NNaOH(3×50ml)和鹽水(3×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述標(biāo)題化合物。將叔丁氧羰基-間-硝基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(13.88g，39.3mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。將溶液于H2下進(jìn)行振搖，直至沒(méi)有氣體放出。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，溶于H2O(150ml)并冷凍干燥。將半固體物溶于乙酸乙酯(350ml)，用1NNaOH(3×50ml)和鹽水(3×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述標(biāo)題化合物。將叔丁氧羰基-鄰-硝基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(13.88g，39.3mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。將溶液于H2下進(jìn)行振搖，直至沒(méi)有氣體放出。溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，溶于H2O(150ml)并冷凍干燥。將半固體物溶于乙酸乙酯(350ml)，用1NNaOH(3×50ml)和鹽水(3×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所述標(biāo)題化合物。1.攪拌下，將叔丁氧羰基-3-(順/反-4-氨基環(huán)己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.0mmol)溶于飽和碳酸氫鈉水溶液和THF[60ml，(1∶1)]中。將溶液冷卻并滴加氯甲酸芐基酯(0.43ml，3.0mmol)的THF(10ml)溶液。加入過(guò)量的碳酸氫鈉固體，減壓下除去THF，將殘存的水相傾入到乙酸乙酯(250ml)中并充分混合。將水相潷析并將殘存的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)、4N硫酸氫鈉水溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將半固體物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯/己烷)。2.于-78℃下，向噻唑(1.16g，13.7mmol)的無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.0ml，12.8mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。滴加上述被保護(hù)的氨基酰胺(1.41g，3.0mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。1.攪拌下，將叔丁氧羰基-3-(順/反-3-氨基環(huán)己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.0mmol)溶于飽和碳酸氫鈉水溶液和THF[60ml，(1∶1)]中。將溶液冷卻并滴加氯甲酸芐基酯(0.43ml，3.0mmol)的THF(10ml)溶液。加入過(guò)量的碳酸氫鈉固體，減壓下除去THF，將殘存的水相傾入到乙酸乙酯(250ml)中并充分混合。將水相潷析并將殘存的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)、4N硫酸氫鈉水溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將半固體物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯/己烷)。2.于-78℃下，向噻唑(1.16g，13.7mmol)的無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.0ml，12.8mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。滴加上述被保護(hù)的氨基酰胺(1.41g，3.0mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。1.攪拌下，將叔丁氧羰基-3-(順/反-2-氨基環(huán)己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.0mmol)溶于飽和碳酸氫鈉水溶液和THF[60ml，(1∶1)]中。將溶液冷卻并滴加氯甲酸芐基酯(0.43ml，3.0mmol)的THF(10ml)溶液。加入過(guò)量的碳酸氫鈉固體，減壓下除去THF，將殘存的水相傾入到乙酸乙酯(250ml)中并充分混合。將水相潷析并將殘存的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)、4N硫酸氫鈉水溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將半固體物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯/己烷)。2.于-78℃下，向噻唑(1.16g，13.7mmol)的無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.0ml，12.8mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。滴加上述被保護(hù)的氨基酰胺(1.41g，3.0mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。1.于氮?dú)夥諗嚢柘?，將叔丁氧羰?3-(順/反-4-氨基環(huán)己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.00g，6.1mmol)溶于無(wú)水THF(20ml)中。將溶液冷卻至0℃，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(2.18g，6.1mmol)和HgCl2(1.81g，6.7mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(300ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述純化的產(chǎn)物。2.于-78℃下，向噻唑(2.32g，27.3mmol)的無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，15.9ml，25.4mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。滴加上述胍基化的氨基酸(3.88g，6.1mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。1.于氮?dú)夥諗嚢柘?，將叔丁氧羰?3-(順/反-3-氨基環(huán)己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.00g，6.1mmol)溶于無(wú)水THF(20ml)中。將溶液冷卻至0℃，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(2.18g，6.1mmol)和HgCl2(1.81g，6.7mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(300ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述純化的產(chǎn)物。2.于-78℃下，向噻唑(2.32g，27.3mmol)的無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，15.9ml，25.4mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。滴加上述胍基化的氨基酸(3.88g，6.1mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。1.于氮?dú)夥諗嚢柘?，將叔丁氧羰?3-(順/反-2-氨基環(huán)己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.00g，6.1mmol)溶于無(wú)水THF(20ml)中。將溶液冷卻至0℃，加入N，N′-二-(芐氧羰基)-S-甲基-異硫脲(2.18g，6.1mmol)和HgCl2(1.81g，6.7mmol)。將溶液減壓濃縮，剩余的殘余物懸浮于乙酸乙酯(300ml)中并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述純化的產(chǎn)物。2.于-78℃下，向噻唑(2.32g，27.3mmol)的無(wú)水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，15.9ml，25.4mmol)并將溶液進(jìn)行攪拌。滴加上述胍基化的氨基酸(3.88g，6.1mmol)的THF(15ml)溶液并將所得混合物進(jìn)行攪拌。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋并將有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷)并減壓濃縮。實(shí)施例2中間體的合成(4S，5R)-3-(1-氧代-3-苯基丙基)-4-(苯基)-5-(甲基)-2-噁唑烷酮(2)。于-78℃氬氣氛下，將攪拌下的10.0g(1.0當(dāng)量，56.4mmol)(4S，5R)-4-苯基-5-甲基-2-噁唑烷酮(1)的250ml無(wú)水THF溶液通過(guò)滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，1.1當(dāng)量，38.8mmol)進(jìn)行處理。攪拌30分鐘后，于10分鐘內(nèi)滴加8.4ml(1.0當(dāng)量，56.4mmol)氫化肉桂酰氯。將所得混合物溫?zé)嶂?℃，再攪拌1小時(shí)并用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。真空除去溶劑并將所得白色固體溶于乙酸乙酯和ddH2O。除去水相并再用兩份乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到白色固體狀結(jié)晶(2)(產(chǎn)率91％)。m.p.95-96.5；[α]D-35.8(c＝1，CH2Cl2)；[α]D-26.6(c＝1.018，CH2Cl2).1HNMR(CDCl3)δ0.89(d，3H，CH3，J＝6.6Hz)，3.00-3.05(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，4.73-4.78(m，1H)，5.64，d，1H，J＝7.4Hz)，7.22-7.46(m，10H).將5.0g(100當(dāng)量，16.2mmol)(2)的無(wú)水THF溶液冷卻至-78℃。通過(guò)用注射器滴加17.8ml(1.1當(dāng)量，17.8mmol)二-三甲基甲硅烷基氨化鋰進(jìn)行烯醇化。在加入4.45ml(3.0當(dāng)量，48.5mmol)烯丙基碘之前，將溶液攪拌30分鐘并將反應(yīng)溫?zé)嶂?15℃。1小時(shí)后，用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(3×)。有機(jī)相用焦亞硫酸氫鈉洗滌，硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到一灰色油狀物。用逐級(jí)梯度液(15∶1、12∶1、10∶1)于硅膠上進(jìn)行閃式色譜純化，得到無(wú)色油狀(3)(95％)。[α]D47.5(c＝3.12，CH2Cl2).1HNMR(CDCl3)δ0.82(d，3H，CH3，J＝6.6)，2.31-2.40(m，1H，RCH＝CHCH2)，2.49-2.57(m，1H，RCH＝CHCH2)，2.84-3.00(m，2H，Ph-CH2)，4.32-4.37(m，1H，CH-(N)CO)，4.53-4.58(m，1H，CH3-CH-)，5.03-5.13(m，2H，ABX，CH＝CH2)，5.21(d，1H，Ph-CH，J＝7.1Hz)，5.81-5.89(m，1H，CH＝CH2)，7.20-7.42(m，10H，ArH)；13C(CDCl3)δ14.4，36.2，38.2，43.9，54.7，78.4，117.1，125.4，126.3，128.2，128.5，129.0，133.1，134.8，138.9，152.4，174.9.于0℃THF(100ml)中將所述烯丙基化合物(3)(4.75g，13.6mmol)樣品用13.6ml(1.0當(dāng)量，13.6mmol)1.0M甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物進(jìn)行處理并攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑并用注射器加入氯仿(100ml)。于0℃下通過(guò)加入4.7g(2.0當(dāng)量，27.2mmol)3-氯過(guò)苯甲酸對(duì)所述有機(jī)硼烷進(jìn)行氧化，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并再攪拌1小時(shí)。有機(jī)相用5％NaCO3、ddH2O洗滌，硫酸鈉干燥。由于所述醇化合物不穩(wěn)定，進(jìn)行快速柱色譜以除去由3-氯過(guò)苯甲酸所產(chǎn)生的超極性和非極性產(chǎn)物。所得醇化合物(4)的產(chǎn)率為65％。[α]D39.3(c＝1.038，CH2Cl2).1HNMR(CDCl3)δ1.07(d，3H，CH3-CH，J＝6.5Hz)，1.81-1.93(m，3H，CH2-CH-H)，2.10-2.19(m，1H，CH2-CH-H)，3.10-3.17(m，2H，Ph-CH2)，3.873.90(m，2H，CH2OH)，4.43-4.49(m，1H，CH-CO)，4.70-4.75(m，1H，CH3-CH)，5.36(d，1H，Ph-CH，J＝7.1Hz)，7.41-7.63(m，10H，ArH)；向所述醇化合物(4)(1.0g，2.7mmol)的二氯甲烷(27ml)溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓和1.0g4埃分子篩，混合物由亮桔黃色變成黑色。所述反應(yīng)用TLC監(jiān)測(cè)，30分鐘后，如果還剩余有原料，則再加入分子篩。將溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌。如果有機(jī)相仍是桔黃色，則再經(jīng)一層硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，以定量的產(chǎn)率得到無(wú)色透明油狀醛(5)。1HNMR(CDCl3)δ0.84(d，3H，CH3-CH，J＝6.6Hz)，1.87-1.94(m，1H，CH2-CH(H)-CHO)，2.04-2.13(m，1H，CH2-CH(H)-CHO)，2.45-2.50(m，2H，Ph-CH2)，2.79-2.85(dd，1H，CH2-CHO，J＝13.3&amp;J＝6.6)，2.92-2.99(dd，1H，CH2-CHO，J＝13.2&amp;J＝8.8)，4.19-4.22(m，1H，CH-CO)，4.46-4.51(m，1H，CH3-CH)，5.13-5.25(m，1H，Ph-CH)，7.20-7.39(m，10H，ArH)，9.69(s，1H，CHO)；13C(CDCl3)δ14.2，23.8，39.0，41.2，43.8，54.9，78.6，125.3，126.4，128.2，128.4，128.5，128.9，132.8，138.4，152.4，174.9，201.1.將所述醛(5)(2.6g，7.10mmol)溶于苯(70ml)中并加入催化量的對(duì)甲苯磺酸，隨后加入1.58g(1.2當(dāng)量，8.52mmol)L-半胱氨酸乙酯和4_分子篩。令反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，隨后真空除去溶劑。將殘余物溶于氯仿，用飽和氯化鈉溶液、ddH2O洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到粘性固體(6)。在氬氣氛攪拌下，于烘干器中，向無(wú)水二氯甲烷(800ml，1.61mmol)中的原料(6)中緩慢地加入2.0M三甲基鋁的己烷(2.4ml，4.8mmol，3當(dāng)量)溶液。攪拌過(guò)夜后，HPLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)完成。用過(guò)濾甲醇使反應(yīng)驟冷，然后在一短硅膠柱上進(jìn)行過(guò)濾(用過(guò)濾10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫)。蒸發(fā)，得到784mg粗產(chǎn)物，將其用2∶1己烷∶EtOAc于硅膠柱上進(jìn)行純化，得到258mg(0.81mmol，產(chǎn)率為50％)的白色/黃色固體狀純化合物(7)，6S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-乙基酯。1HNMR(CDCl3)d1.28-1.31(m，3H)，1.72-1.81(m，3H)，2.10-2.13(m，1H)，2.66(dd，1H，J＝11.5和6.0Hz)，3.29-3.34(m，2H)，4.19-4.29(m，2H)，4.88(dd，1H，J＝9.0和5.0Hz)，5.22(dd，1H，J＝8.0和6.0Hz)，7.18-7.23(m，3H)，7.28-7.31(m，2H).向10mlH2O中的LiOH.H2O(48mg，1.12mmol)中加入溶于10ml二噁烷中的原料(7)(240mg，0.76mmol)。1小時(shí)后，用1∶1己烷∶EtOAc進(jìn)行TLC分析表明，沒(méi)有原料存在。用10％檸檬酸終止反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得到354mg粗產(chǎn)物。將其再溶于二氯甲烷，然后加入過(guò)量己烷使其產(chǎn)生沉淀。將產(chǎn)物過(guò)濾，得到灰200mg(0.68mmol，產(chǎn)率為90％)白色固體(8)，已知其是6S-芐基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-羧酸。1HNMR(CD3OD)d1.71-1.82(m，3H)，2.12-2.17(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝14and11Hz)，2.77-2.81(m，1H)，3.30-3.40(m，3H)，4.81(dd，1H，J＝8.5和4.9Hz)，5.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.31(m，5H).將草酰氯(9)(25g，0.197mol)冷卻至0℃并加入環(huán)己烷丙酸(20ml，0.14mol)，令其攪拌過(guò)夜。將所得混合物蒸餾，得到產(chǎn)率為84％的無(wú)色液體(10)，環(huán)己基丙酰氯。將手性助劑(11)(13.6g，76.7mmol，1當(dāng)量)溶于無(wú)水THF中并冷卻至-78℃，然后加入n-BuLi(52.8ml，84.4mmol，1.2當(dāng)量)并靜置30分鐘(深橙色溶液)。加入所述酰氯(10)(13.4g，76.6mmol，l當(dāng)量)并令其攪拌過(guò)夜。經(jīng)飽和NH4Cl驟冷處理，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。在裝有干填料的快速柱上進(jìn)行柱色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，以純化所述產(chǎn)物。將所獲得的白色固體(12)于乙醚和己烷中重結(jié)晶，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為78％。[α]D＝-20.1(c＝1，EtOH)；MP/BPmp＝90.5-91.5oC1HNMR(CDCl3)d0.86-1.10(m，5H)，1.18-1.30(m，4H)，1.54-1.75(m，7H)，2.86-2.97(m，2HO，4.70-4.76(m，1H)，5.65(d，1H，J＝7.2Hz)，7.28-7.42(m，5H).將所述原料(12)(9.13g，29mmol，l當(dāng)量)溶于無(wú)水THF中并冷卻至-78℃，此后，于40分鐘內(nèi)滴加LiHMDS(31.9ml，31.9mmol，1.1當(dāng)量)。然后，于30分鐘后，10分鐘內(nèi)緩慢地加入烯丙基溴(7.5ml，86.9mmol，3當(dāng)量)。將混合物靜置溫?zé)徇^(guò)濾。后處理包括用飽和氯化銨處理，乙酸乙酯萃取，10％硫代硫酸鈉洗滌，用活性碳脫色，硫酸鈉干燥并真空濃縮處理。得到黃色油狀產(chǎn)物(13)，產(chǎn)率為96％。[α]D＝+9.5(c＝1.0，EtOH)1HNMR(CDCl3)d0.92-1.10(m，5H)，1.10-1.39(m，5H)，1.63-1.75(m，6H)，2.27-2.42(m，2H)，4.01-4.14(m，1H)，4.76-4.85(m，1H)，5.00-5.07(m，2HO，5.65(d，1H，J＝7Hz)，5.64-5.88(m，1HO，7.27-7.46(m，5H)于-12℃下向甲硼烷二甲硫醚復(fù)合物中滴加2-甲基-2-丁烯。將反應(yīng)在此溫度下保持15分鐘，然后將其溫?zé)嶂?℃，此后，將其攪拌2小時(shí)。于0℃下，用雙頭針管向THF中的原料13混合物中加入二異戊基甲硼烷，將混合物攪拌2小時(shí)后，除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷。將其小心地加入到帶有回流冷凝器的燒瓶中的氯鉻酸吡啶鎓的二氯甲烷懸浮液中。最初的放熱反應(yīng)平息后，將混合物于50℃下回流1小時(shí)。將深褐色液體溶于乙酸乙酯并經(jīng)硅酸鎂載體過(guò)濾。黑色殘余物PCC用乙酸乙酯萃取并再經(jīng)相同的一層硅酸鎂載體過(guò)濾。將濾液濃縮，得到黃色粘性產(chǎn)物(14)，產(chǎn)率為78％。[α]D＝-17.8(c＝1.245，EtOH)1HNMR(CDCl3)d0.89-1.18(m，5H)，1.20-1.47(m，8H)，1.60-1.74(m，6H)，1.83-2.00(m，1H)，2.48-2.53(m，2H)，3.90-4.10(m，1HO，4.12-4.16(m，1H)，4.76-4.80(m，1HO，5.67(d，1H，J＝7Hz)，7.27-7.46(m，5H)，9.77(s，1H).將所得醛(14)(7.7g粗品，20.8mmol，l當(dāng)量)溶于75ml甲苯中，向所述溶液中加入催化量的對(duì)甲苯磺酸(50mg)、10g4_分子篩和L-半胱氨酸乙酯(3.87g，20.8mmol，l當(dāng)量)。將混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并濃縮。然后將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到6.36g產(chǎn)物(15)，產(chǎn)率為61％。[α]D＝-48.3(c＝1.095，EtOH)1HNMR(CDCl3)d0.84-0.98(m，4H)，1.11-1.38(m，7H)，1.50-1.90(m，10H)，2.80-2.99(m，1H)，3.24-3.34(m，1H)，3.77-4.29(m，4H)，4.46-4.81(m，2H)，5.66(d，1H，J＝7Hz)，7.27-7.46(m，5H).將所述原料(15)(1.97g，3.9mmol，l當(dāng)量)溶于20ml無(wú)水二氯甲烷中并冷卻至0℃。滴加三甲基鋁(5.9ml，11.8mmol，3當(dāng)量)并令混合物靜置過(guò)夜。HPLC顯示反應(yīng)完成后，加入甲醇，直至生成黃色固體物。加入二氯甲烷使固體溶解并將全部混合物攪拌15-30分鐘，然后過(guò)濾。真空濃縮后，將殘余物進(jìn)行快速柱色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，以除去助劑以及可能的極性分解產(chǎn)物，得到黃色油狀物(16)，產(chǎn)率為50％。1HNMR(CDCl3)d0.83-0.98(m，2H)，1.09-1.38(m，10H)，1.57-2.00(m，11H)，2.12-2.18(m，1H)，2.49-2.54(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11and6Hz)，3.27(dd，1H，J＝11.5and8.0Hz)，4.11-4.25(m，2H)，4.88(dd，1H，J＝11.0and5.0Hz)，5.14(dd，1H，J＝10and6Hz).將原料(16)(0.95g，2.9mmol，l當(dāng)量)溶于10ml二噁烷中。將溶液冷卻至10℃，向其中加入溶于10ml水中的LiOH.H2O(0.123g，2.9mmol，1當(dāng)量)。除去冷卻浴并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。TLC分析表明反應(yīng)已完成，真空下蒸除溶劑。剩下的水層用乙醚(2×)洗滌，用10％檸檬酸酸化并用二氯甲烷(3×)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到白色固體，將其于乙醚中重結(jié)晶。將濾液濃縮并經(jīng)硅膠柱色譜法純化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到較多的產(chǎn)物(17)，m.p.198.2-199℃。1HNMR(DNSO-d6)d0.78-0.93(m，2H)，1.11-1.27(m，5H)，1.34-1.36(m，1H)，1.51-1.56(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)，2.15-2.18(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝11.5and5.5Hz)，3.35-3.38(m，2H)，4.83(dd，1H，J＝9and4Hz)，4.95(dd，1H，J＝8and5.5Hz).將BOC-DiCbzArg(18)(7.6g，14.0mmol)溶于無(wú)水THF(40ml)中并冷卻至0℃。加入三乙胺(2.2ml)，隨后用注射器加入14.5ml1M氯甲酸異丙基酯的甲苯溶液。將反應(yīng)于0℃下攪拌30分鐘，然后迅速過(guò)濾。潷析出白色固體。向?yàn)V液中通入新制備的重氮甲烷，直至溶液的顏色變?yōu)辄S色。將反應(yīng)混合物于通風(fēng)良好的通風(fēng)櫥中靜置過(guò)夜，以便于除去過(guò)量的重氮甲烷。加入乙醚，使二氮雜酮沉淀。將產(chǎn)物過(guò)濾并于真空下干燥，得到淺黃色松散固體(4.6g，58％)。將重氮酮(19)(1g，1.77mmol)溶于THF(20ml)中并于0℃下向此溶液中加入1MHCl的乙醚(20ml)。將反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，其間有白色沉淀生成。加入乙醚進(jìn)一步生成沉淀。過(guò)濾并將固體干燥，得到產(chǎn)物(20)(1.02g，100％)。1HNMR(DMSO-d6)d1.65-1.77(m，3H)，2.06-2.50(m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，4.29(m，1H)，4.76(d，1H，J＝18Hz)，4.95(d，1H，J＝18Hz)，7.35(s，2H)，7.36(s，2H)，7.35-7.41(m，10H)，8.71(brs，3H)，10.1(brs，2H).13CNMR(DMSO-d6)d23.7，26.4，47.2，47.9，56.2，68.0，69.3，128.6，128.7，128.8，128.9，135.2，135.9，153.4，157.4，198.9.于20℃下，N-甲基嗎啉(0.19ml)存在下，向類似物(mimetic)(17)(O.422g，1.42mmol)的THF(50ml)溶液中緩慢地加入1M氯甲酸異丙基酯的甲苯溶液(1.71ml)。將反應(yīng)于0℃下攪拌30分鐘，然后用少量氨基氯甲基酮(20)處理。一旦加完，將反應(yīng)再攪拌15分鐘，隨后加入N-甲基嗎啉(0.19ml)。將反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取，用鹽水和10％檸檬酸水溶液洗滌。除去有機(jī)溶劑，得到白色泡沫狀物(21)(1.03g，96％)，進(jìn)一步使用而無(wú)需純化。1HNMR(CDCl3)d0.07-0.97(m，1H)，1.15-1.41(m，7H)，1.62-1.91(m，10H)，2.10-2.16(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.11-4.19(m，2H)，4.60-4.66(m，1H)，4.74-4.86(m，2H)，5.09-5.24(m，4H)，7.30-7.39(m，10H)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，9.4(brs，1H)，9.56(brs，1H).實(shí)施例3用30％THF的二氯甲烷溶液將(N-t-BOC-N-甲苯磺?；?丁酰基酮精氨酸(240mg，0.515mmol)脫保護(hù)。于MDF中堿性條件下(Et3N，pH＝8-9)，用BOP試劑(228mg，0.52mmol)作脫水劑，將脫保護(hù)的精氨酸衍生物與所述類似物(8)(100mg，0.343mmol)偶合。反應(yīng)典型地進(jìn)行2-4小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，隨后依次用鹽水和10％檸檬酸水溶液洗滌，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，得到180mg(76％)純產(chǎn)物。然后將此產(chǎn)物用HF處理，以除去甲苯磺?；鶊F(tuán)。分離出的脫保護(hù)產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到BCH-2737。實(shí)施例4將溶于THF(10ml)中的氯甲基酮(21)(0.188g，0.245mmol)用NMM(0.036ml)處理，隨后用巰基乙酸(0.02ml，0.299mmol)處理。將反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，隨后依次用鹽水和10％檸檬酸水溶液洗滌并蒸除有機(jī)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜法純化，得到泡沫狀固體產(chǎn)物(0.125g，62％)。將被保護(hù)的此前體化合物(0.125g，0.154mmol)溶于DCM(5ml)并冷卻至-78℃。緩慢地加入1MBBr3的DCM溶液(1.54ml，1.54mmol)，將反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，然后再冷卻至-78℃并用無(wú)水甲醇(2ml)處理。令反應(yīng)溫度升至室溫并再攪拌2小時(shí)減壓除去溶劑，殘余物于乙醚水之間配分。收集水層，冷凍干燥，于HPLC純化并冷凍干燥后，得到粉末狀終產(chǎn)物(23)。上述反應(yīng)產(chǎn)物可以以游離形式或以鹽的形式分離出來(lái)。另外，通過(guò)將其中一種游離堿與酸反應(yīng)，所述產(chǎn)物也可以以藥物上可接受的酸加成鹽的形式獲得。相似地，所述產(chǎn)物也可以通過(guò)將其中一種游離羧酸與堿反應(yīng)以藥物上可接受的鹽的形式獲得。同樣，將所述鹽用堿或酸處理，可再生出游離的酰胺。實(shí)施例5式II或III化合物的一般合成方法實(shí)施例6下式化合物的合成步驟12-芐氧羰基氨基-4-羥基丁酸叔丁基酯的合成于-10℃氮?dú)夥障拢虮槐Ｗo(hù)的天冬氨酸(1)(Bachem，2.50g，4.95mmol)的50ml無(wú)水四氫呋喃(THF)溶液中加入N-甲基嗎啉(109μl，0.2當(dāng)量)和氯甲酸異丙基酯(1.0M/甲苯；384μl，1.1當(dāng)量)。在另一個(gè)燒瓶中，于-78℃氮?dú)夥障?，將NaBH4(375mg，2當(dāng)量)懸浮于無(wú)水5∶1THF/MeOH混合物(50ml)中，將此懸浮液于-78℃下攪拌30分鐘。然后將混合酸酐用導(dǎo)管滴加到所述NaBH4懸浮液中并將最終的溶液于-78℃下攪拌3小時(shí)。然后加入乙酸(2.8ml，10當(dāng)量)并將溶液溫?zé)嶂潦覝?30min)。蒸除溶劑，殘余物溶于EtOAc并用飽和NaHCO3(2×)和鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，濾除固體并蒸除溶劑，得到1.53g(4.95mmol，100％)透明油狀醇(2)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.31(m，5H，ArH)，5.63(d，1H，J＝7.3，NH)，5.13(ABsystem，2H，J＝12.2，CH2Ph)，4.43(m，1H，H-2)，3.69(m，2H，H-4)，2.17(m，1H，H-3)，1.63(m，1H，H-3)，1.48(s，9H，t-Bu).步驟22-芐氧羰基氨基-4-碘丁酸叔丁基酯于-10℃氮?dú)夥障?，向所述?2)(1.53g，4.95mmol)的1∶1CH3CN/Et2O混合物(50ml)溶液中依次加入咪唑(607mg，1.8當(dāng)量)和Ph3P(2.21g，1.7當(dāng)量)。然后于15分鐘內(nèi)以小比例加入碘(2.14g，1.7當(dāng)量)，加完后，生成白色沉淀，溶液呈褐色。將其于-10℃下攪拌45分鐘，然后傾入Et2O中，有機(jī)相用飽和Na2SO3水溶液、飽和CuSO4水溶液、H2O洗滌并用MgSO4干燥。濾除固體并蒸除溶劑，得到一黃色油狀物，將其經(jīng)閃式色譜法(硅膠，5％-20％EtOAc/己烷)純化。得到透明油狀碘化物(3)，產(chǎn)率為83％(1.71g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.31(m，5H，ArH)，5.35(bd，1H，J＝7.3，NH)，5.13(s，2H，CH2Ph)，4.30(m，1H，H-2)，3.22-3.12(m，2H，H-4)，2.42(m，1H，H-3)，2.20(m，1H，H-3)，1.48(s，9H，t-Bu).步驟32-芐氧羰基氨基-4-己烯酸叔丁基酯的合成于-78℃氮?dú)夥障?，向CuI(2.27g，5當(dāng)量)的無(wú)水THF(20ml)懸浮液中緩慢地加入1.0M乙烯基溴化鎂的THF溶液(23.4ml，9.8當(dāng)量)。然后將溶液溫?zé)嶂?10℃30分鐘(變成黑色)并再冷卻至-78℃。向所述銅酸鹽溶液中緩慢地加入所述碘化物(3)(1.00g，2.39mmol)的無(wú)水THF(3.5ml)溶液，將反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌2.5小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液(50ml)，劇烈攪拌下混合物升至室溫，將其傾入Et2O綴并攪拌5分鐘。黑色懸浮液經(jīng)cintered漏斗過(guò)濾并分相。水相用Et2O(2×)萃取并將合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥。濾除固體，蒸除溶劑并將粗品油狀物經(jīng)閃式色譜法(硅膠，5％AcOE/己烷)純化，得到0.51g(67％)所述純烯烴(4)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.31(m，5H，ArH)，5.80(m，1H，H-5)，5.33(d，1H，J＝7.8，NH)，5.12(s，2H，CH2Ph)，5.05(d，1H，J＝17.2，H-6)，5.01(d，1H，J＝10.4，H-6)，4.30(q，1H，J＝7.4，H-2)，2.16-2.08(m，2H，H-4)，1.92(m，1H，H-3)，1.74(m，1H，H-3)，1.48(s，9H，t-Bu).步驟41-芐氧羰基-5-羥甲基-2-吡咯烷羧酸叔丁基酯的合成于室溫氮?dú)夥障?，向所述烯烴(4)(50mg，0.157mmol)的無(wú)水THF(3.1ml)溶液中加入乙酸汞(75mg，1.5當(dāng)量)。將溶液于室溫下攪拌18小時(shí)，此后將其冷卻至0℃。然后加入飽和NaHCO3水溶液(2ml)并將混合物于0℃下攪拌30分鐘。加入KBr(0.11g，6當(dāng)量)，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將其傾入H2O/Et2O中并分相。水相用Et2O(2×)萃取并將合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥。濾除固體并蒸除溶劑。向NaBH4(3.3mg，0.55當(dāng)量)的無(wú)水DMF(0.4ml)懸浮液中通入氧氣(O2)1小時(shí)并在繼續(xù)通入O2的同時(shí)，向其中滴加(注射器，3ml/hr)有機(jī)溴化汞的DMF溶液(3.1ml)。繼續(xù)通氣1小時(shí)并加入Et2O。將灰色懸浮液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行色譜純化(硅膠，6∶4己烷/EtOAc)，得到透明油狀吡咯烷醇(5)(30mg，57％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.28(m，5H，ArH)，5.22-5.09(m，2H，CH2Ph)，4.30(dd，1H，J＝1.4，8.3，H-2)，4.24(m，1H，H-5)，3.70-3.57(m，3H，CH2-OH)，2.25(m，1H)，2.13(m，1H)，1.92(m，1H)，1.70(m，1H)，1.34(s，9H，t-Bu).步驟51-芐氧羰基-5-羧基-2-吡咯烷羧酸叔丁基酯的合成于0℃氮?dú)夥障?，向所述?5)(50mg，0.149mmol)和Et3N(62μl，3當(dāng)量)的無(wú)水CH2Cl2(0.8ml)溶液中緩慢地加入SO3-吡啶復(fù)合物(71mg，3當(dāng)量)的無(wú)水DMSO溶液。將溶液于0℃下攪拌30分鐘并加入10％檸檬酸(2ml)。用1MNaOH將pH調(diào)至4并將水相用Et2O(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，濾除固體并蒸除溶劑，得到粗品油狀物，將其經(jīng)閃式色譜法(硅膠，7∶3己烷/EtOAc)純化。得到透明油狀純?nèi)?6)(45mg，90％)。1HNHR(CDCl3，400MHz)δ9.68+9.56(ds，1H，CHO)，7.36-7.29(m，5H，ArH)，5.23-5.11(m，2H，CH2Ph)，4.57-4.39(m，2H，H-2，H-5)，2.30-1.97(m，4H，H-3，H-4)，1.47+1.36(2s，9H，t-Bu).步驟6將吡咯烷-醛(6)與被保護(hù)的二氨基-丙酸(7)首先形成亞胺(8)(MgSO4，CH2Cl2)進(jìn)行偶合。通過(guò)濾除MgSO4并蒸除溶劑，分離出所述亞胺(8)。然后將亞胺粗產(chǎn)物于THF中用NaBH(0Ac)2和乙酸(AcOH)處理15小時(shí)，經(jīng)后處理后，得到所述胺(8)。步驟7通過(guò)用10％鈀/碳作催化劑于甲醇(MeOH)中氫化脫除所述胺(8)的CB7(7)保護(hù)基。濾除催化劑并蒸除MeOH，得到二胺粗產(chǎn)物(9)，無(wú)需純化可直接使用。步驟8在略高于甲醇沸點(diǎn)的溫度下，通過(guò)加熱步驟7中所得粗品油狀物(9)進(jìn)行環(huán)合。所述雙環(huán)內(nèi)酰胺(10)經(jīng)閃式色譜法純化。步驟9在吡啶中用苯甲酰氯將所述雙環(huán)內(nèi)酰胺(10)中的仲胺保護(hù)成酰胺。蒸除吡啶并經(jīng)萃取處理，得到所述雙環(huán)內(nèi)酰胺-酰胺(11)。步驟10在酸性條件下(HCl)，于乙醚(Et2O)中脫除雙環(huán)內(nèi)酰胺酰胺(11)中的BOC和叔丁基保護(hù)基。由溶液中沉淀出胺鹽(12)并過(guò)濾收集。步驟11用K2CO3作堿，于乙腈(CH3CN)中通過(guò)與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，將化合物(12)中的伯胺用CBZ基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。經(jīng)萃取處理，得到松散的被保護(hù)的羧酸(13)，無(wú)需進(jìn)一步純化可將其用于步驟12中。步驟12在二異丙基乙基胺(EtNiPr2)存在下，用BOP作偶合劑，于DMF中將所述羧酸(13)與苯并噻唑酮精氨酸(14)偶合。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，經(jīng)色譜法純化，得到固體化合物(15)。步驟13用Pd/C10％作催化劑，經(jīng)催化氫化脫除化合物(15)中的兩個(gè)CBZ(Z)保護(hù)基。濾除催化劑并蒸除溶劑，得到所述氨基-胍(16)。實(shí)施例7化合物(10)的合成步驟1室溫下，將4-甲基嗎啉(NNM)加入到所述羧酸(2)(1.7g，4.9mmol，1.0當(dāng)量)、4-羥基脯氨酸(3)(5.39mmol，1.1當(dāng)量)和BOP試劑(2.17g，4.9mmol，1.0當(dāng)量)的無(wú)水DMF(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，用鹽水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)驟冷。有機(jī)層用檸檬酸水溶液(10％，2×50ml)、碳酸氫鈉(10％，2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸除溶劑。殘余物粗品經(jīng)閃式色譜法(5∶4∶1，乙酸乙酯-己烷-甲醇)純化，得到1.1g純產(chǎn)物(4)，產(chǎn)率為48％。步驟2于0℃下，向4-羥基脯氨酸衍生物(4)(115mg，240umol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(10ml，無(wú)水)溶液中加入三乙胺(72mg，720umol，3.0當(dāng)量)和甲磺酰氯(28mg，240umol，1.0當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物于室溫下進(jìn)行攪拌。然后用氯化銨水溶液使混合物終止并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用10％檸檬酸和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)至干，得到化合物(5)。步驟3于THF中，將所述烯胺(5)(1.0當(dāng)量)用乙酸汞(1.1當(dāng)量)處理。將溶劑蒸發(fā)至干并將殘余物溶于甲醇。用硼氫化鈉(1.3當(dāng)量)將所得有機(jī)汞化合物還原裂解。所得內(nèi)酰胺硫醚粗產(chǎn)物于硅膠上經(jīng)閃式色譜法純化，得到化合物(6)。步驟4于0℃下，向所述內(nèi)酰胺硫醚(6)(1.0當(dāng)量)的無(wú)水二氯甲烷溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，?dāng)反應(yīng)顯示沒(méi)有原料存在時(shí)，將固體過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)至干。無(wú)需進(jìn)一步純化，將粗產(chǎn)物(7)直接用于步驟5中。步驟5于低溫下，向所述α-氯代硫醚(7)(1.0當(dāng)量)的THF(無(wú)水)溶液中加入銅酸苯酯(1.0當(dāng)量)(按文獻(xiàn)中所述方法制備)。當(dāng)反應(yīng)混合物顯示沒(méi)有氯代硫醚原料存在時(shí)，加入鹽水和乙酸乙酯。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到所需產(chǎn)物(8)。步驟6于1∶1THF和水的混合物中，用一當(dāng)量氫氧化鋰將所分離出的雙環(huán)內(nèi)酰胺(8)進(jìn)行水解?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)?；旌衔锎制酚靡颐演腿〔⑺萌芤簝A入10％檸檬酸水溶液中，用二氯甲烷萃取，得到相應(yīng)的羧酸(9)。步驟6在二異丙基乙基胺存在下，用BOP作偶合劑，于DMF中將所述羧酸粗品(9)與苯并噻唑酮精氨酸進(jìn)行偶合。用EtOAc萃取，得一固體，將其于硅膠上純化，得到被保護(hù)的酰胺。于室溫下二氯甲烷中，用BBr3脫除CBZ保護(hù)基，最終得到所述雙環(huán)苯并噻唑酮精氨酸抑制劑(10)。相應(yīng)地制得下列化合物，只是要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行適宜的取代以外，以獲得最終產(chǎn)物。化合物#11化合物#12實(shí)施例8步驟1將市售獲得的戊二酸單甲酯酰氯(1)(20ml，0.144mmol)溶于40ml無(wú)水四氫呋喃(THF)中并冷卻至-15℃。于-15℃下，經(jīng)導(dǎo)管向所述溶液中加入過(guò)量的新制備的重氮甲烷的300ml乙醚溶液，令混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。用氬氣流將燒瓶中的過(guò)量重氮甲烷除去。為了使反應(yīng)完成，于0℃下加入75ml1NHCl的乙醚溶液并令其溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。減少溶劑的體積，然后用2×5％NaHCO3洗滌，Na2CO3干燥并蒸發(fā)，得到氯甲基酮粗品(20.46g，79％)，無(wú)需進(jìn)一步純化，將其用于下一步驟。1HNMR(CDCL3，400MHz)d1.16-1.2(t，1H)，1.83-1.9(m，2H)，2.27-2.35(m，2H)，2.6-2.64(t，1H)，3.6(s，3H)，4.04(s，2H).步驟2將氯甲基酮粗品(2)(10.04g，56.15mmol)溶于300ml無(wú)水MeOH中，加入乙酸鈉(2當(dāng)量，9.21g，112.3mmol)，隨后加入L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽(1.3當(dāng)量，13.55g，72.98mmol)和氰基硼氫化鈉(1.4當(dāng)量，4.9g，78.59mmol)，將非均相混合物于室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。然后加入200ml甲醇(MeOH)，使所有固體溶解并用1NHCl將pH調(diào)至2。然后用飽和NaHCO3溶液將混合物堿化，直至pH＝8。蒸除MeOH并將剩余的含水溶劑用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，將溶劑合并，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物粗品經(jīng)硅膠閃式色譜法純化，用比例(3∶7，5∶5，6∶4，7∶3)的乙酸乙酯/己烷梯度液洗脫，得到環(huán)狀化合物(3)。1HNMR(CDCl3，400MHz)ofcompound(3)d1.21-1.27(t，3H，J＝7.06Hz)，1.41-1.48(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，2.28-2.39(m，4H)，2.57-2.63(t，1H，J＝10.9)，2.72-2.76(dd，1H，J＝10.7Hz)，2.8-2.86(m，1H)，3.6-3.64(d，4H，J＝2.55Hz)，3.63(s，3H)，4.13-4.2(m，2H)13CNMR(CDCl3，400MHz)13.078，19.888，28.326，31.133，32.741，35.277，50.462，56.394，59.149，60.188，69.713，170.182，172.52步驟4將環(huán)狀化合物(3)(913mg，3.32mmol)溶于50ml無(wú)水甲苯中，加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(92mg，0.39mmol)并將混合物回流4天。當(dāng)TLC顯示所有原料已被耗盡時(shí)，將混合物進(jìn)行下列處理蒸除溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯并用2×5％NaHCO3洗滌。乙酸乙酯層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘余物粗品經(jīng)硅膠閃式柱色譜純化，用60％ETOAc/40％己烷，隨后用70％ETOAc/30％己烷洗脫，得到62.5％的雙環(huán)化合物(4)。1HNMR(CDCl3，400MHz)ofcompound(4)d1.27-1.31(t，3H，J＝7Hz)，1.5-1.6(m，1H)，1.72-1.87(m，2H)，2.02-2.1(m，1H)，2.33-2.46(m，2H)，2.52-2.59(m，2H)，2.83-2.88(dd，1H，J＝14，4Hz)，3.14-3.18(d，1H)，3.78-3.85(m，1H)，4.2-4.27(q，2H，J＝3.9Hz)，5.9-5.92(t，1H，J＝3.4Hz).步驟5將雙環(huán)化合物(4)(366mg，1.5mmol)溶于25mlTHF和5mlH2O中，于0℃加入于2.3mlH2O中的氫氧化鋰一水合物(1.1當(dāng)量，7.05mg，1.68mmol)并將混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌3小時(shí)。然后將THF蒸除并通過(guò)加入檸檬酸使剩余的含水混合物酸化至PH＝2。含水混合物用2×CH2Cl2和2×ETOAc萃取，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到殘余物粗品，將其經(jīng)硅膠閃式柱色譜純化，用70％ETOAc/30％己烷，隨后用4.7％HOAc/乙酸乙酯洗脫，得到純酸(5)，產(chǎn)率為54％。原料(4)的回收率為16％。1HNMR(MeOD，400MHz)ofcompound(5)d1.57-1.69(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)，2.35-2.5(m，2H)，2.51-2.66(m，2H)，2.86-2.91(dd，1H，J＝13.8，4Hz)，3.12-3.17(d，1H)，3.3-3.32(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，5.76-5.78(t，1H，J＝3.53Hz).13CNNR(MeOD，400MHz)d17.052，27.07，28.928，31.382，32.096，51.016，55.138，170，088，171.24步驟6于-78℃下，向二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(5ml1MTHF溶液，5mmol)的THF(10ml)溶液中加入所述羧酸(5)(500mg，2.32mmol)溶液，將所得溶液于-78℃下攪拌1小時(shí)。然后加入芐基溴(0.26ml，2.22mmol)并將混合物升至室溫，攪拌15小時(shí)。將混合物傾入10％HCl(50ml)中并用二氯甲烷(4×60ml)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸除溶劑，得到所述烷基化的酰胺粗品(6)。步驟7在二異丙基乙基胺存在下，用BOP作偶合劑，于DMF中將所述烷基化的羧酸粗品(6)與苯并噻唑酮精氨酸進(jìn)行偶合。用EtOAc萃取，得一固體，將其于硅膠上純化，得到被保護(hù)的酰胺。于室溫下二氯甲烷中，用BBr3脫除CBZ保護(hù)基，最終得到所述雙環(huán)苯并噻唑酮精氨酸抑制劑(7)。相應(yīng)地制得下列化合物，只是要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行適宜的取代以外，以獲得最終產(chǎn)物?；衔?8實(shí)施例9雜環(huán)類化合物Ki值的測(cè)定按照DiMaio等人于J.Bio.Chem.，1990，26521698和Szewczk等人于Biochemistry，1992319132中所述方法測(cè)定凝血酶抑制劑的親和性。用Tos-Gly-Pro-Arg-AMC作熒光原底物，于室溫下含有0.1MNaCl和0.1％聚(乙二醇)8000的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.52，于37℃下)中用熒光測(cè)定法測(cè)定人凝血酶的酰胺分解(amidolytic)活性的抑制。在熒光型(λeX＝383nm，λem＝455nm)Varian-Cary2000TM分光光度計(jì)或者HitachiF2000TM熒光分光光度計(jì)(λeX＝383nm，λem＝455nm)上檢測(cè)凝血酶對(duì)底物的水解作用并用AMC校正熒光密度。在將凝血酶與所述底物和抑制劑混合后3分鐘內(nèi)，反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定態(tài)，然后測(cè)定所述穩(wěn)定態(tài)反應(yīng)速率幾分鐘。在加入所述底物之前，也可將本發(fā)明化合物與凝血酶于室溫下預(yù)培養(yǎng)20分鐘。在3分鐘內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定態(tài)并檢測(cè)幾分鐘。用Segel(1975)所述方法，對(duì)所述競(jìng)爭(zhēng)抑制作用的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(所述底物和抑制劑的各種濃度情況下的穩(wěn)定態(tài)反應(yīng)速率)。用IMSL庫(kù)中的RNLIN(IMSL，1987)、MINPACK庫(kù)中的LMDER(More等人，1980)或MicrosoftTMExcellTM非線性回歸程序評(píng)定動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Km、Vmax和Ki)。dTT試驗(yàn)如所報(bào)導(dǎo)的(Szewczuk等人，文獻(xiàn)同上)，分別用最終濃度為9.0×10-10M(0.1NIH單位/ml)和0.03％(w/v)人凝血酶和牛纖維蛋白原的含有0.1MNaCl和0.1％聚(乙二醇)8000的50mMTrisHCl緩沖液(pH7.52，于37℃下)進(jìn)行纖維蛋白凝塊試驗(yàn)。作凝集時(shí)間對(duì)抑制劑濃度的曲線并評(píng)估IC50，它是兩倍于對(duì)照的凝集時(shí)間所需的抑制劑濃度，所得結(jié)果匯總于下列表1和2中。纖維蛋白凝塊試驗(yàn)用Krtenansky等人于FEBS，1987，21110中所述基本相同的方法進(jìn)行纖維蛋白凝塊試驗(yàn)。用含有0.1MNaCl和0.1％(w/v)聚乙二醇8000的50mMtrisHCl緩沖液(pH7.8，于23℃下)制備所述抑制劑的系列稀釋液。將人血漿(60μl，收集于3.8％檸檬酸鈉中，血/抗凝血藥9∶1)加入到含有100μl各種不同抑制劑稀釋液的微滴定板(微滴定板，F(xiàn)alcon)中，將溶液混合后，加入50μl人凝血酶(最終濃度1nM)并混合15秒鐘，立即用微滴定板自動(dòng)讀數(shù)儀(DynateckMR5000)于405nm下測(cè)定所述凝塊的渾濁度并每3分鐘記錄一次。于60分鐘內(nèi)達(dá)到無(wú)抑制劑存在下的最大渾濁度。在30分鐘時(shí)計(jì)算IC50值，它是給出半倍于對(duì)照光密度所需的抑制劑濃度。血小板的凝集和分泌用心臟穿刺術(shù)將鼠血收集到ACD(6/1v/v)中，如Ardlie等人所述(Br.J.Haematol.1970，19∶7和Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1971，1361021)制備清洗過(guò)的血小板懸浮液，最終的懸浮液基質(zhì)是改性的泰洛溶液(NaCl138mM，KCl2.9mM，HEPES20mM，NaH2PO40.42mM，NaHCO312mM，CaCl21mM，MgCl22mM，0.1％葡萄糖，0.35％白蛋白，apyrase1μl/mlpH7.4)。將血小板數(shù)調(diào)至5000,000/μl。為了測(cè)定稠密顆粒的內(nèi)容物的釋放程度，將血小板用14C-5-羥色胺(5-HT)在第一清洗液(1μCi/10ml清洗液)中進(jìn)行標(biāo)記并如Holmsen等人所述(Enzymology，1989，169206)測(cè)定14C-5-羥色胺的釋放。加入inipramine(最終濃度為5μM)以顯現(xiàn)被釋放的5-羥色胺的再攝取。于37℃、攪拌速度為1,100rpm下，通過(guò)測(cè)定光透射變化，于集合度計(jì)(BioDataPAP-4)中記錄血小板的凝集作用。在加入激活劑(人凝血酶，最終濃度為0.1IU/ml)后，測(cè)定3分鐘凝集百分比。在加入激活劑之前，將抑制劑于37℃下預(yù)培養(yǎng)1分鐘。IC50值表示抑制血小板凝集或分泌至對(duì)照的50％所需的(抑制劑)濃度。動(dòng)脈血栓形成模型FeCl3誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈損傷模型按Kurz，K.D.，Main，R.W.，Sandusky，G.E.，ThrombosisResearch60；269-280，1990和Schumacher，W.A.等人，J.PharmacologyandExperimentalTherapeutics267；1237-1242，1993所述方法誘發(fā)FeCl3誘導(dǎo)的小鼠頸動(dòng)脈損傷。用烏拉坦(1500mg/kgip)將雄性Sprague-Dawley鼠(375-410g)麻醉。將動(dòng)脈置于37℃加熱墊上，沿頸部中線切開(kāi)，露出頸動(dòng)脈，小心地用鈍器解剖法由頸動(dòng)脈鞘中分離出血管。用動(dòng)脈鉗將所述動(dòng)脈掛起以提供足夠的間隙在其下端插入兩個(gè)小聚乙烯管(PE-205)，在其中一個(gè)聚乙烯管和所述頸動(dòng)脈之間放置一溫度探針(PhysitempMT23/3)。將預(yù)先在35％FeCl3溶液中浸泡過(guò)的WhatmanNo.1濾紙小圓片(直徑3mm)放置在所述探針之上的頸動(dòng)脈上，以在局部誘發(fā)損傷。將切口區(qū)域用鋁箔覆蓋以使FeCl3不被光降解。在施用了FeCl3后，對(duì)血管溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)60分鐘以作為血流指示。在熱變電阻器(Cole-PalmerModel08533-41)上記錄血管溫度變化。將開(kāi)始施用FeCl3至血管溫度出現(xiàn)突然降低(＞2.4℃)之間的這段時(shí)間記作血管閉塞時(shí)間。以靜脈單次快速注射(mg/kg)的方式施用抑制劑化合物，隨后立即施行靜脈輸注(μg/kg/min，經(jīng)股靜脈)。測(cè)定兩倍于對(duì)照動(dòng)物的閉塞時(shí)間所需的抑制劑劑量，其中所述對(duì)照動(dòng)物的損傷是在無(wú)抑制劑存在下誘導(dǎo)的。表1抗血小板活性5-HTdTTIC50血漿纖維蛋白化合物KiμM凝集分泌μM凝塊試驗(yàn)IC50μM00054NDND47＞45000104.6211989.5＞450001516＞100＞100162＞45000202.21814.222＞450002553＞100＞100＞625＞45000308.6＞100＞10067320003534＞100＞100319＞450004019＞100＞100207.5＞450004574NDND415＞450005062NDND＞450006532.747.5524220000704.4222.1257800800.0480.40.380.375ND00900.031NDND0.33ND009526NDND010019NDND165ND*大鼠清洗后的血小板懸浮液人α-凝血酶的抑制解離常數(shù)表2化合物ki(nM)dTT(nM)用藥方式ivb+infM.O.T(min)+/-sem02201802255502350.75-5023+/-70245580.5-300.75-5027+/-322.6+/-2.60250403500.25-200.75-5023+/-822+/-30295a15000.75-5020+/-10295b50005200.75-5019+/-2.70240180.75-5017+/-2.6021080.75-5020.13+/-3.402555000260160.75-5014.83+/-0.20305a2200305b120000265a40.75-5021.5+/-100265b180.75-5014.83+/-2.30285101500.75-5011.33+/-1.340315a+b450315b100.75-5030.33+/-8.40335251380.75-500.5-300.25-2045.8+/-14.241.5+/-7.2727.5+/-11.303400.60.25-200.75-5036+/-9.642.25+/-11.9034520.75-5050+/-5.86091516000.75-5015+/-1.30935120</table></tables>權(quán)利要求1.下列式(I)化合物其中A選自CH-R8)0-1、S、SO、SO2、O和NR8，其中R8是氫、可任意地被1或2個(gè)雜原子間隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)或疏水基；B選自S、SO2、O、-N＝、NH、-CH＝和CR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，條件是當(dāng)A是S、SO、SO2、O或NR8時(shí)，B是CR6R7；D選自(CH-R9)0-2，其中R9是氫、C1-6烷基或-C(O)R1；并且當(dāng)B是-N＝或-CH＝時(shí)，CH以雙鍵與B相連；E選自被-C(O)R1取代的CH2和CH，條件是D和E中只有一個(gè)被-C(O)R1取代；X選自O(shè)、N-R5或CH-R5；Y選自O(shè)、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8，條件是當(dāng)X是N-R5時(shí)，Y是CH-R8或O，并且當(dāng)X是O時(shí)，Y是CH-R8；Z選自O(shè)、S和H2；R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的精氨?；蚱漕愃莆锘蜓苌铮籖2選自H和可被C6芳基、6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基任意取代的C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔，并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一個(gè)其中R11是氫或C1-6烷基；K是化學(xué)鍵或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6環(huán)烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化學(xué)鍵、-C(O)-或下列雙價(jià)基團(tuán)或J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被選自O(shè)、S或N的雜原子任意間隔的C1-6亞烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽鏈、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可任意被取代的雜環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中T是選自下列的雜環(huán)其中X5、X10、X11和X12各自獨(dú)立地選自N或C-X7，其中X7是氫、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自獨(dú)立地選自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中T是選自下列的基團(tuán)其中R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中T選自或其中R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5中的一個(gè)是選自下列基團(tuán)的疏水基，所述基團(tuán)是可被羰基任意間隔的C1-20烷基、C2-20鏈烯基或C2-20鏈炔基、C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基、C6-20芳烷基、C6-20環(huán)烷基取代的C1-20烷基，其中所述脂肪烴部分可被羰基任意間隔，而所述環(huán)部分可被C1-6烷基任意取代；和疏水性氨基酸側(cè)鏈。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R3是H。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H。10.下列式(VII)化合物其中R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的精氨?；蚱漕愃莆锘蜓苌铮籖2選自H或C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔，并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一個(gè)其中R11是氫或C1-6烷基；K是化學(xué)鍵或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6環(huán)烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化學(xué)鍵、-C(O)-或下列雙價(jià)基團(tuán)或J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被選自O(shè)、S或N的雜原子任意間隔的C1-6亞烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽鏈、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的雜環(huán)。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中T是選自下列基團(tuán)的雜環(huán)其中X5、X10、X11和X12各自獨(dú)立地選自N或C-X7，其中X7是氫、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自獨(dú)立地選自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中T選自下列基團(tuán)并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中T選自或并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。15.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2和R3是H。16.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R4是C1-16烷基，其可被雜原子或羰基任意間隔并且可被C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)任意取代，其中所述的環(huán)可被CF3或氧代任意取代。17.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R5是H。18.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3是H；R4是C1-16烷基，其可被雜原子或羰基任意間隔，并且可被C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)任意取代，其中所述環(huán)可被CF3或氧代任意取代；和R5是H。19.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述化合物選自00856S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)；和01056S-環(huán)己基甲基六氫-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(α-苯并噻唑基酮精氨酸)。20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下列式(VIII)化合物其中R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的精氨?；蚱漕愃莆锘蜓苌?；R2選自H或C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一個(gè)其中R11是氫或C1-6烷基；K是化學(xué)鍵或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6環(huán)烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化學(xué)鍵、-C(O)-或下列雙價(jià)基團(tuán)或J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被選自O(shè)、S或N的雜原子任意間隔的C1-6亞烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽鏈、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的雜環(huán)。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中T是選自下列的雜環(huán)其中X5、X10、X11和X12各自獨(dú)立地選自N或C-X7，其中X7是氫、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自獨(dú)立地選自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中T是選自下列的基團(tuán)并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中T選自或并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。25.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2和R3兩者均是H。26.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R4是H或被COOH取代的C1-6烷基。27.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2、R3和R4是H并且R5是C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基。28.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R2、R3和R4是H；和R5是C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基。29.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，所述化合物選自03454-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；和03404-氧代-2-(3-苯基-丙?；?-八氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下列式(IX)化合物其中Y選自O(shè)、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8；R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的精氨?；蚱漕愃莆锘蜓苌?；R2選自H或C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基；R8是氫、可被1或2個(gè)雜原子任意間隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)或疏水基；和n是1或2。31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一個(gè)其中R11是氫或C1-6烷基；K是化學(xué)鍵或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6環(huán)烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化學(xué)鍵、-C(O)-或下列雙價(jià)基團(tuán)或J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被選自O(shè)、S或N的雜原子任意間隔的C1-6亞烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽鏈、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的雜環(huán)。32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中T是選自下列的雜環(huán)其中X5、X10、X11和X12各自獨(dú)立地選自N或C-X7，其中X7是氫、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自獨(dú)立地選自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R1是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中T是選自下列的基團(tuán)并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中T選自或并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。35.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R2和R3兩者均是H。36.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R4是H、NR7R8或被COOH取代的C1-6烷基。37.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R5是C6-16芳基、C6-20芳烷基或被C3-7環(huán)烷基取代的C1-16烷基。38.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中n是1；R2、R3和R4是H；和R5是C6-16芳基、C6-20芳烷基或被C3-7環(huán)烷基取代的C1-16烷基。39.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，所述化合物選自08903-氨基-4-氧代-2-苯基-六氫-比咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；08953-氨基-2-芐基-4-氧代-六氫-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；和09003-氨基-2-環(huán)己基-4-氧代-六氫-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺。40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下列式(X)化合物其中B是O、S、-CH2-或-NH-；R1是可被氨基酸、肽或雜環(huán)任意取代的精氨?；蚱漕愃莆锘蜓苌铮籖2選自H或C1-6烷基；R3選自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7環(huán)烷基；C1-16烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)雜原子或羰基任意間隔并且可被下列基團(tuán)任意取代OH、SH、NR6R7或被鹵素、羥基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基；氨基酸側(cè)鏈；和疏水基。41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一個(gè)其中R11是氫或C1-6烷基；K是化學(xué)鍵或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6環(huán)烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化學(xué)鍵、-C(O)-或下列雙價(jià)基團(tuán)或J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被選自O(shè)、S或N的雜原子任意間隔的C1-6亞烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽鏈、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的雜環(huán)。42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中T是選自下列的雜環(huán)其中X5、X10、X11和X12各自獨(dú)立地選自N或C-X7，其中X7是氫、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自獨(dú)立地選自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中T是選自下列的基團(tuán)并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中T選自或并且R′是氫、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)。45.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R2和R3兩者均是H。46.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R4是被可由C1-16烷基任意取代的C6-l6芳基取代的C1-16烷基。47.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R5是H。48.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中B是S；R2、R3和R5是H；和R4是被可由C1-16烷基任意取代的C6-16芳基取代的C1-16烷基。49.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，所述化合物選自9257-芐基-6-氧代-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺；和9406-氧代-7-苯乙基-八氫-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺。50.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物血栓形成疾病的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是靜脈血栓形成。52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是肺栓塞。53.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是動(dòng)脈血栓形成。54.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是心肌梗塞。55.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是腦梗塞。56.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法。57.一種制備權(quán)利要求10、20、30或40中任一權(quán)利要求所述化合物的方法。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)雜環(huán)類凝血酶競(jìng)爭(zhēng)抑制劑,它們的制備及其藥物組合物。并且,本發(fā)明涉及此化合物和組合物用作體外抗凝血藥以及體內(nèi)治療和預(yù)防血栓形成疾病例如靜脈血栓形成、肺栓塞和動(dòng)脈血栓形成引起的急性局部缺血例如心肌梗塞或腦梗塞藥物。另外,這些化合物和組合物可用于預(yù)防和治療與冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)有關(guān)的凝血病以及血管形成術(shù)后再狹窄。文檔編號(hào)A61K31/445GK1175259SQ95197614公開(kāi)日1998年3月4日申請(qǐng)日期1995年12月21日優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日發(fā)明者J·迪邁奧,M·A·斯蒂奎,J·W·吉蘭德,Y·斯特丹尼斯,M·塔拉茨,P·佩里維爾利,S·勒維斯奎,B·貝克漢德,A－M·多赫蒂,J·J·埃德蒙茲申請(qǐng)人:生化制藥有限公司