專利名稱：四環(huán)螺環(huán)化合物,其制備方法及其作為5ht1d受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌啶衍生物，它們的制備方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
EPA 0 533 266/7/8公開了一系列據(jù)稱具有5HT1D受體拮抗劑活性的N-苯甲酰苯胺。據(jù)稱這些化合物用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類型獨(dú)特的化合物并且已發(fā)現(xiàn)它們具有5HT1D拮抗劑活性。因此，本發(fā)明一方面提供了式(I)化合物或其鹽或N-氧化物。
其中R1為氫，鹵素，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，COC1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，?；趸?，三氟甲基，氰基，SR9，SOR9，SO2R9，SO2NR10R11，CO2R10，NR10SO2R11，CONR10R11，CO2NR10R11，CONR10(CH2)pCO2R11，(CH2)pNR10R11，(CH2)pCONR10R11，(CH2)pNR10COR11，(CH2)pCO2C1-6烷基，CO2(CH2)pOR10，CONHNR10R11，NR10R11，NR10CO2R11，NR10CO(CH2)pNR10R11，NR10CONR10R11，CR10＝NOR11，CNR10＝NOR11，其中R9，R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-6烷基并且p為1～4；或者R1為任選取代的5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有1-4個選自氧、氮或硫的雜原子；R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷烯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，?；?，芳基，酰氧基，羥基，硝基，三氟甲基，氰基，CO2R10，CONR10R11，NR10R11，其中R10、R11獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R4為氫或C1-6烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；A為(CR13R14)q，其中q為2，3或4并且R13和R14獨(dú)立地為氫或C1-6烷基或者A為(CR13R14)r-D，其中r為0，1，2或3并且D為氧，硫或CR13＝CR14；B為氧，CR15R16或NR17，其中R15，R16和R17獨(dú)立地為氫或C1-6烷基或者B為S(O)b，其中b為0，1或2；m為1，2或3；并且n為1，2或3。
C1-6烷基不管是單獨(dú)還是作為另一基團(tuán)的一部分都可以是直鏈或支鏈的。
適宜的R1為氫，鹵素，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，COC1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，?；趸?，三氟甲基，氰基，SR9，SOR9，SO2R9，SO2NR10R11，CO2R10，NR10SO2R11，CONR10R11，SO2NR10R11，CONR10(CH2)pCO2R11，(CH2)pNR10R11，(CH2)pCONR10R11，(CH2)pNR10COR11，(CH2)pCO2C1-6烷基，CO2(CH2)pOR10，CONHNR10R11，NR10R11，NR10CO2R11，NR10CO(CH2)pNR10R11，NR10CONR10R11，CR10＝NOR11，CNR10＝NOR11，其中R9，R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-6烷基并且p為1-4。優(yōu)選的基團(tuán)包括氰基，COC1-6烷基，CR10＝NOR11，(CH2)pNR10COR11，CO2R10，NR10SO2R11，SO2NR10R11，CONR10R11，CONHNR10R11，NR10CO2R11，NR10CONR10R11，CONHNR10R11或SO2R9。優(yōu)選的烷基(包括R10和R11)為甲基和乙基。
當(dāng)R1為含有1-3個選自氧、氮或硫的雜原子的5-7元雜環(huán)時，適宜的雜環(huán)包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，二唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，異噻唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基。所述雜環(huán)可通過碳原子或氮原子(當(dāng)分子中有氮原子時)與分子中的其余部分連接。這些環(huán)的適宜的取代基包括如上定義的R2和R3基團(tuán)。優(yōu)選的R1為任選取代的三唑基，噻唑基，異噁唑基，吡嗪基或噁二唑基。最優(yōu)選的R1為任選取代的噁二唑基。所述噁二唑基的優(yōu)選取代基包括C1-6烷基如甲基或乙基和如上定義的NR10R11，其中R10、R11優(yōu)選為C1-6烷基。最優(yōu)選的R1為5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基或5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基。
適宜的R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，酰基，芳基，酰氧基，羥基，硝基，三氟甲基，氰基，CO2R10，CONR10R11，NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-6烷基。優(yōu)選的R2為氫或C1-6烷基，特別是甲基。優(yōu)選的R3為氫。
適宜的R4為氫或C1-6烷基。優(yōu)選的R4為氫，甲基或乙基，最優(yōu)選的R4為甲基。優(yōu)選的m為2，形成螺哌啶環(huán)。
適宜的R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-6烷基。優(yōu)選的R5和R6二者都為氫。
適宜的A為(CR13R14)q，其中q為2，3或4并且R13和R14獨(dú)立地為氫或C1-6烷基或者A為(CR13R14)r-D，其中r為0、1、2或3并且D為氧，硫或CR13＝CR14。優(yōu)選A為(CH2)2或(CH2)3。
適宜的B為氧，CR15R16或NR17，其中R15，R16和R17獨(dú)立地為氫或C1-6烷基或者B為S(O)b，其中b為0，1或2。優(yōu)選B為氧或硫，最優(yōu)選B為氧。
適宜的n為1，2或3，優(yōu)選n為1。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3-二氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-氰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-乙酰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-(1-(甲氧基氨基)乙基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，3，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3-二氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(2，2′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(2，3′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(4-甲基噻唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(5′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(甲磺酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-甲酰胺基(carboxamido)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-乙酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-5-(4′-甲磺酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1，2，3，5，6，7-六氫-1′-甲基-1-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[茚并[5，6-b]吡咯-7，4′-哌啶]，5-[4′-(N-甲基磺?；?N-甲基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(二甲基氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(N，N-二甲基氨基甲酰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(乙氧基羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-6-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-正丙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基噁唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(3-甲基異噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基異噁唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-1-氧代-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-氧代-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1，2，4-三嗪-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，6，7，8，9-六氫-1′-甲基-6-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-氧代-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-[4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-乙?；禄驶?-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(乙氧羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(乙?；禄驶?-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-(5-甲基呋喃-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，或其可藥用鹽。
優(yōu)選的式(I)化合物的鹽為可藥用鹽。所述鹽包括酸加成鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，甲基磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)體形式存在?？梢岳斫獗景l(fā)明包括式(I)化合物的所有的幾何和光學(xué)異構(gòu)體以及它們的混合物(包括外消旋體)?；プ儺悩?gòu)體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)化合物的制備方法，該方法包括(a)將式(II)化合物與下式(III)化合物反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如式(I)中所定義且L為離去基團(tuán)，
其中R4、R5、R6、A、B、m和n如式(I)中所定義。任選地然后以任意順序·將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一種式(I)化合物，·形成可藥用鹽。
式(II)化合物的適宜的活化羧酸衍生物包括酰鹵類化合物和酸酐類化合物。活化的式(II)化合物也可通過相應(yīng)的羧酸與偶合劑反應(yīng)制備。所述偶合劑例如是羰基二咪唑，二環(huán)己基碳二亞胺或二苯基磷酰疊氮化物?；鶊F(tuán)L優(yōu)選鹵素，特別是氯。
式(II)和式(III)化合物一般在堿如堿金屬氫氧化物，三乙胺或吡啶存在下在室溫或升高的溫度下在惰性有機(jī)溶劑如DMF，THF或二氯甲烷中一起反應(yīng)。
式(II)的中間體化合物可以用如EPA533266/7/8中公開的常規(guī)方法制備。式(III)化合物的某些中間體是新的且構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
另外L為酯形成基團(tuán)從而形成的式(II)的酯可以在有機(jī)鋁試劑如三甲基鋁存在的情況下與式(III)化合物反應(yīng)。所述反應(yīng)一般在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到上述一些方法中需要保護(hù)某些活性取代基?？蓱?yīng)用常規(guī)保護(hù)和脫保護(hù)技術(shù)。例如伯胺可保護(hù)成鄰苯二甲酰亞胺，芐基，芐氧羰基或三苯甲基衍生物。這些基團(tuán)可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法脫除。
羧酸基可以被保護(hù)成酯。醛基和酮基可以保護(hù)成縮醛、縮酮、硫縮醛或硫縮酮類化合物。用常規(guī)方法進(jìn)行脫保護(hù)。
5HT1D拮抗劑，特別是本發(fā)明化合物，可期望用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如情緒障礙，包括抑郁癥，seasonal effective disorders和精神抑郁癥；焦慮疾病包括全身性焦慮癥，恐慌癥，曠野恐怖癥，社交恐怖癥，強(qiáng)迫觀念與行為疾病以及外傷后的應(yīng)激疾??；記憶疾病包括癡呆癥，遺忘癥及與年齡有關(guān)的記憶衰退；以及與吃行為有關(guān)的疾病包括nervosa厭食和nervosa貪食。其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括行為疾病如帕金森氏癥，癡呆性帕金森氏癥，抑制精神引起的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，還有其它精神疾病。
5HT1D拮抗劑，特別是本發(fā)明化合物，也可用于治療內(nèi)分泌疾病如高催乳激素血癥，治療血管痙攣(特別在大腦的脈管系統(tǒng)中)和高血壓，還有胃腸道疾病(其中涉及蠕動性和分泌的改變)。它們還可用于治療性機(jī)能不良和低溫。
因此本發(fā)明提供了用于治療的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明還提供了用于治療前文所述疾病的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
另一方面本發(fā)明提供了用于制備治療前文所述疾病的藥物的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
一方面本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療前文所述疾病的方法，該方法包括對需要所述治療的患者施用有效量的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明特別提供了用于治療或預(yù)防抑郁癥的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明所述化合物可有利地與一種或多種其他治療劑如不同的抗抑郁劑結(jié)合使用。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括式(I)化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明藥物組合物可適當(dāng)?shù)卦诃h(huán)境溫度和大氣壓下通過混合制備，該藥物組合物通常適于口服，腸道外或直腸給藥，并且如果這樣可以為片劑、膠囊劑、口服液體制劑，粉末劑，顆粒劑，錠劑，可再配制的粉劑，注射用或輸注用的溶液劑或懸浮液劑或栓劑形式。通常優(yōu)選口服給藥的組合物。
口服給藥的片劑和膠囊劑可為單位劑量形式，可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，填料，壓片潤滑劑，崩解劑和可用的濕潤劑。片劑可根據(jù)普通制藥技術(shù)中熟知的方法涂膜。
口服液體制劑可以為例如水性或油性懸浮劑，溶液劑，乳劑，糖漿劑或酏劑形式，或者為使用前用水或其他合適載體再配制的干產(chǎn)品的形式。所述液體制劑可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，乳化劑，非水載體(可包括食用油)、防腐劑，并且如果需要，還有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
對于腸道外給藥，液體單位劑量形式用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和無菌載體制備。所述化合物依賴于所用載體和濃度能夠懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時，可將化合物溶解用于注射，在裝入適宜的管瓶或安瓿和封裝前消毒過濾。有利的是，將輔料如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為了提高穩(wěn)定性，所述組合物在裝入管瓶后冷凍并且真空除去水。胃腸道外給藥用懸浮劑用基本相同的方法制備，只是所述化合物是懸浮在載體中而不是溶解在溶劑中，和消毒不能通過過濾完成。所述化合物在懸浮于無菌載體前與環(huán)氧乙烷接觸而消毒。有利的是，組合物中含有表面活性劑或濕潤劑以提高化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥方法，該組合物可含有0.1％-99％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質(zhì)。
用于治療前文所述疾病的化合物的劑量將隨疾病的嚴(yán)重程度，患者的體重和其他類似的因素按常用方法改變。但是作為一般指導(dǎo)，適宜的單位劑量可以是0.05-1000mg，更適宜的是1.0-200mg，所述單位劑量可以一天給藥多于一次，例如一天兩次或三次。所述治療可以延續(xù)許多周或月。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備。說明例14-(羥基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶在保持溫度低于25℃下，向1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶羧酸乙酯(10.0ml，0.061mol)的THF(200ml)溶液中加入氫化鋁鋰(2.76g，0.073mol)。再攪拌15分鐘后，連續(xù)加入水(2.75ml)，10％NaOH(4ml)和水(4ml)，過濾所述混合物，干燥濾液(Na2SO4)并真空蒸餾得到標(biāo)題化合物，為琥珀油狀物(6.30g，81％)，該油狀物放置固化。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)5.63(m，1H)，4.01(s，2H)，2.94(m，2H)，2.55(t，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)說明例24-(2-碘苯氧基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶在氬氣下攪拌4-(羥基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶(D1，5.63g，0.044mol)，2-碘苯酚(7.80g，0.035mol)和三苯基膦(11.61g，0.044mol)在干燥的THF(200ml)的溶液，同時分批加入偶氮二羧酸二乙酯(7.0ml，0.044mol)。所述溶液攪拌1小時，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用稀鹽酸萃取。萃取液堿化(飽和碳酸鉀溶液)并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)萃取液(Na2SO4)并蒸餾，得到棕色油狀物。硅膠色譜純化，用0-10％甲醇/氯仿(梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(7.65g，65％)，為琥珀油狀物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.76(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.68(td，1H)，5.84(m，1H)，4.47(s，2H)，2.99(m，2H)，2.58(t，2H)，2.4-2.25(m，5H).說明例32，3-二氫-1′-甲基螺[苯并呋喃-3.4′-哌啶]在氬氣下，回流攪拌4-(2-碘苯氧基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶(D2，8.72g，0.026mol)和AIBN(0.20g，0.0012mol)在苯(500ml)中的溶液，同時在1小時內(nèi)滴加三丁基氫化錫(14.3ml，0.053mol)的苯溶液(100ml)。所得混合物再回流攪拌4.5小時，冷卻，蒸餾。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用稀鹽酸萃取。萃取液堿化(飽和碳酸鉀溶液)并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)萃取液并蒸餾，得到棕色固體，該固體用硅膠色譜純化，用0-8％甲醇/氯仿(梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.68g，69％)，為淡黃色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.15(m，2H)，6.88(t，1H)，6.79(d，1H)，4.35(s，2H)，2.87(m，2H)，2.33(s，3H)，2.02(m，4H)，1.78(m，2H)說明例42，3-二氫-1′-甲基-5-硝基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]放置在冷水浴中，將2，3-二氫-1′-甲基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶](D3，2.72g，0.013mol)溶解于乙酸酐(40ml)中并攪拌，同時在1小時內(nèi)分批加入硝酸銅三水合物(4.30g，0.018mol)。所述混合物攪拌16小時，傾入碳酸鈉溶液中，用過量的氨溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(Na2SO4)并蒸餾，得到棕色油狀物，該油狀物通過硅膠色譜純化，用0-5％甲醇/二氯甲烷(梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.63g，79％)，為黃棕色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.11(dd，1H)，8.03(d，1H)，6.83(d，1H)，4.53(s，2H)，2.91(m，2H)，2.34(s，3H)，2.02(m，4H)，1.81(m，2H)。說明例55-氨基-2，3-二氫-1′-甲基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]在乙醇(50ml)中用10％披鈀木炭(0.18g)將2，3-二氫-1′-甲基-5-硝基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶](D4，098g，4.0mmol)氫化6小時。將催化劑過濾到硅藻土上，蒸餾濾液，并硅膠色譜分離，用0-25％甲醇/氯仿(梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.52g，60％)，為乳白色固體。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)6.42(m，2H)，6.33(dd，1H)，4.22(s，2H)，2.84(d，2H)，2.29(s，3H)，2.12(t，2H)，1.82(td，2H)，1.61(d，2H)說明例66-(氰基甲基)-2，3-二氫-1′-甲基-5-硝基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]將2，3-二氫-1′-甲基-5-硝基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶](D4，0.70g，2.8mmol)和4-氯苯氧基乙腈(0.90g，5.4mmol)溶解于干燥DMF(15ml)中并加入到叔丁醇鉀(1.60g，14.3mmol)中。所述混合物在氬氣下攪拌6小時，用水(150ml)稀釋，酸化(5MHCl)，并用乙酸乙酯洗滌。然后將其堿化(飽和碳酸鉀溶液)并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(Na2SO4)并蒸餾，得到標(biāo)題化合物(0.35g，43％)，其中仍含有一些螺環(huán)原料(約30％，NMR)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(s，1H)，7.07(s，1H)，4.56(s，2H)，4.19(s，2H)，2.9(m，2H)，2.34(s，3H)，2.1-1.7(m，6H).說明例72，3-二氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]在乙醇(18ml)，水(2ml)和乙酸(0.15ml)的混合物中用10％披鈀炭(0.30g)在50psi H2下將6-(氰基甲基)-2，3-二氫-1′-甲基-5-硝基螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶](D6，0.35g，1.2mmol)氫化24小時，催化劑過濾到硅藻土上，將濾液蒸餾至干。硅膠色譜，用0-12％甲醇/氯仿(梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.020g，10％)，為淺桔黃色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.70(b，1H)，7.18(m，2H)，6.99(s，1H)，6.43(m，1H)，4.40(s，2H)，3.05(m，2H)，2.46(s，3H)，2.3-1.7(m，6H)。說明例81′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]攪拌2，3-二氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D7，0.056g，0.23mmol)的乙酸(5ml)溶液，同時在10分鐘內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(0.044g，0.70mmol)。所述溶液攪拌2小時，用水(20ml)稀釋，用飽和碳酸鉀溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。干燥所述萃取液(Na25O4)并蒸餾，得到標(biāo)題化合物(0.030g，53％)，為白色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)6.61(s，1H)，6.46(s，1H)，4.31(s，2H)，3.53(t，2H)，2.96(t，2H)，2.9(m，3H)，2.33(s，3H)，1.99(m，4H)，1.74(m，2H)。說明例8-另一制備方法1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](a)讓在氬氣和室溫下攪拌著的1-乙?；?6-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇(Tetrahedron，1973，29(8)，1115)(19g，0.074mol)粉末在無水THF(1700ml)中的懸浮液與三苯基膦(19.6g，0.075mol)和1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲醇(J.Med.Chem.，1988，31，545)(9.5g，0.075mol)反應(yīng)。然后在15分鐘內(nèi)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(11.8ml，0.075mol)的THF(40ml)溶液。發(fā)生適度放熱并且不溶的物質(zhì)溶解。所述溶液在32℃下溫?zé)?小時，然后真空濃縮至大約500ml體積。所形成的固體過濾出并干燥得到16.1g灰棕色固體。濾液真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯(700ml)和1N鹽酸(500ml)處理，劇烈振搖，分出酸層。所得酸層用乙酸乙酯洗，然后用40％的氫氧化鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取，然后用氯仿萃取。干燥合并的萃取液(Na2SO4)，并真空濃縮，得到黃色固體，該固體從乙酸乙酯(3.8g)中重結(jié)晶得到總量為19.9g(74％)的1-乙酰基-6-溴-2，3-二氫-5-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.42(s，1H)，6.72(s，1H)，5.80(brs，1H)，4.41(s，2H)，4.04(t，2H)，3.12(t，2H)，2.97(brs，2H)，2.58(t，2H)，2.38(s，3H)，2.28(brs，2H)，2.18(s，3H)。b)在氬氣下，攪拌著的由(a)所得的產(chǎn)物(20.8g，0.057mol)在苯(1500ml)中的懸浮液與AIBN(400mg)反應(yīng)并加熱至75℃，然后與在0.5小時內(nèi)滴加入的三丁基氫化錫(23ml，0.085mol)的苯(200ml)溶液反應(yīng)。所得混合物加熱回流6小時，然后真空濃縮。保持溫度＜20℃，殘余物用2M鹽酸(900ml)和乙酸乙酯(600ml)處理，然后劇烈振搖并分出酸層，用乙酸乙酯洗然后用40％的氫氧化鈉溶液堿化。過濾出所形成的白色沉淀，用水洗并干燥，得到14.8g(91％)的5-乙酰基-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.11(s，1H)，6.60(s，1H)，4.36(s，2H)，4.03(t，2H)，3.10(t，2H)，2.92-2.78(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15-1.90(m，4H)，1.80-1.63(m，2H).c)攪拌著的由(b)所得產(chǎn)物(14.5g，0.051mol)在5M鹽酸(250ml)和乙醇(100ml)的混合物中的溶液在氬氣下加熱回流2小時，然后室溫下加熱回流16小時。真空濃縮除去乙醇，剩余溶液冰浴冷卻并通過加入40％氫氧化鈉溶液堿化至pH12。過濾出所形成的白色沉淀，用水洗并干燥，得到6.0g標(biāo)題化合物。濾液用乙酸乙酯然后用氯仿萃取。干燥合并的萃取液并真空濃縮得到灰棕色固體(6.2g)，共得到12.2g(99％)的標(biāo)題化合物(D8)。說明例9螺[2，3-二氫-1′-甲基呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]攪拌螺[5-氨基-2，3-二氫-1′-甲基-1-苯并呋喃-3，4′-哌啶](D5，0.316g，1.45mmol)，甘油(0.20g，2.2mmol)和碘(0.008g，0.03mmol)，同時加入濃硫酸(0.23ml)。然后在180℃下攪拌黑色混合物1小時，冷卻，用乙酸乙酯和10％氫氧化鈉溶液分配。分開后，有機(jī)相部分干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到標(biāo)題化合物(0.182g，49％)，為棕色膠狀體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.62(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.21(dd，1H)，6.95(s，1H)，4.39(s，2H)，2.72(m，2H)，2.28(s，3H)，2.04(m，4H)，1.78(m，2H).說明例10螺[2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]在乙醇(25ml)中在50psi H2下將螺[2，3-二氫-1′-甲基呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D9，0.182g，0.72mmol)和二氧化鉑(0.077g，0.34mmol)氫化72小時。將催化劑過濾到硅藻土上，蒸餾濾液，得到標(biāo)題化合物(0.151g，81％)，為棕色膠狀體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)6.44(s，1H)，6.32(s，1H)，4.26(s，2H)，3.7-3.1(b，1H)，3.24(t，2H)，2.82(m，2H)，2.73(t，2H)，2.31(s，3H)，1.94(m，6H)，1.73(m，2H)說明例112′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸將在氬氣下攪拌著的2-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(EP 0533268 A1)(0.21g，0.0008mol)在DME(10ml)和水(30ml)的混合物中的溶液與4-二羥硼基苯甲酸(0.14g，0.0008mol)，碳酸鈉(0.39g，0.0037mol)和四(三苯基膦)鈀(O)(16mg)反應(yīng)，然后加熱回流4小時。混合物用1M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.19g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3+d6DMSO)δ(ppm)8.02(d，2H)，7.86(s，1H)，7.80(brd，1H)，7.32(d，2H)，7.27(d，1H)，2.54(s，3H)，2.26(s，3H)說明例124-溴-3-甲基苯甲酰胺肟(benzamide oxime)5℃的甲醇(20ml)與在5分鐘內(nèi)攪拌著的分批加入的叔丁醇鉀(1.68g，0.015mol)反應(yīng)，然后再過5分鐘后，所述溶液用羥胺鹽酸鹽(1.11g，0.016mol)處理。所得混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。然后與4-溴-3-甲基苯甲腈(2.0g，0.010mol)在甲醇(10ml)中的溶液反應(yīng)并加熱回流3小時。冷卻所述混合物，然后通過硅藻土過濾，真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.56g，100％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.85(brs，2H)，2.35(s，3H).說明例132-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑在10℃下在氬氣下在10分鐘內(nèi)分批將4-溴-3-甲基苯甲酰胺肟(D12，1.5g，0.0065mol)攪拌著加入到三氯乙酸酐(18ml)中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時，然后在冰浴溫度下緩慢加入到劇烈攪拌的過量碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物中。當(dāng)乳化消失時分離出乙酸乙酯層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到5-三氯甲基噁二唑，為淺黃色固體。該固體用33％的二甲胺的IMS(25ml)溶液處理并加熱回流18小時，然后真空濃縮。殘余物用10％碳酸鈉溶液(20ml)處理并用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物硅膠色譜分離，用1∶1乙醚/60-80石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.14g，62％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.88(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.58(d，1H)，320(s，6H)，2.44(s，3H)。說明例142′-甲基-4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑(D13)制備標(biāo)題化合物(64％)，為白色固體。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.1(brs，1H)，8.03(d，2H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.52(d，2H)，7.37(d，1H)，3.15(s，6H)，2.30(s，3H)。說明例154′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸用說明例11中所述方法從1-溴-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯[EP 0533268A1](0.58g)和4-二羥硼基苯甲酸(0.4g)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.64g，97％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)12.8-13.3(brs，1H)，7.8-8.2(m，8H)，2.7(s，3H)。說明例164′-氰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸將4-溴-3-甲基苯甲腈(5g，0.026mol)懸浮在1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中，并且用4-二羥硼基苯甲酸(4.2g，0.026mol)處理，然后用碳酸鈉(11.65g，0.11mmol)的水(100ml)溶液處理。所述混合物用氬氣沖洗并且加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.55g)，然后將反應(yīng)混合物攪拌加熱至回流。24小時后通過減壓蒸餾除去1，2-二甲氧基乙烷并且用乙酸乙酯洗殘余物水溶液。然后將水層酸化至pH1，過濾出所得固體并真空干燥之，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.16g，69％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)S(ppm)8.02(d，2H)，7.82(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.52-7.40(m，4H)，2.28(s，3H)說明例17N-甲氧基-N-甲基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺將4-溴-3-甲基苯甲酸(5.0g，0.023mol)在亞硫酰氯(20ml)中的攪拌懸浮液加熱回流2小時，然后真空濃縮。剩余的酰氯溶解于二氯甲烷(100ml)中并在-20℃下在10分鐘內(nèi)將其滴加到N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.4g，0.025mol)和吡啶(5.6ml，0.069mol)在二氯甲烷(150ml)和乙腈(20ml)中的攪拌溶液中。所述反應(yīng)混合物在3小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝厝缓笥?0％Na2CO3溶液處理并用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(5.9g，100％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.60-7.50(m，2H)，7.37(dd，1H)，3.54(s，3H)，3.35(s，3H)，2.42(s，3H)說明例184-溴-3-甲基苯乙酮在氬氣下在10分鐘內(nèi)將N-甲氧基-N-甲基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺(D17)(1.50g，0.0057mol)的無水乙醚(30ml)溶液滴加到碘化甲基鎂(0.0075mol)在無水乙醚(15ml)中的攪拌溶液中。然后將混合物加熱回流1小時，令其冷卻并傾入劇烈攪拌的1M鹽酸(50ml)中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用10％Na2CO3溶液洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(1.14g，94％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.81(s，1H)，7.62(s，2H)，2.57(s，3H)，2.45(s，3H)說明例194′-乙酰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從4-溴-3-甲基苯乙酮(D18)制備標(biāo)題化合物(80％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.13(d，2H)，7.88(d，1H)，7.84(d，1H)，7.40(d，2H)，7.34(d，1H)，2.65(s，3H)，2.34(s，3H)。說明例204′-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸攪拌下將4-溴-3-甲基芐胺(EP532266)(7.36g，0.037mol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(DME)(180ml)中，并用4-二羥硼基苯甲酸(6.14g，0.037mol)處理，然后用碳酸鈉(17.65g，0.167mol)的水(180ml)溶液處理。然后反應(yīng)混合物用氬氣沖洗并加入四(三苯基膦)鈀(O)(1.00g)。然后將反應(yīng)混合物在氬氣下加熱回流。16小時后，讓反應(yīng)混合物冷卻并減壓蒸餾除去DME。然后將殘余物水溶液用水(～200ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×150ml)洗。然后水層用乙酸酐(6.98ml，0.074mol)處理并室溫攪拌1小時。所得淺褐色溶液通過硅藻土過濾得到淺黃色溶液，該溶液用濃鹽酸酸化至pH5得到近白色沉淀。將該沉淀過濾出，水洗并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為近白色固體(5.85g，56％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.45(t，1H)，7.95(d，2H)，7.32(d，2H)，7.15(m，3H)，4.28(d，2H)，2.20(s，3H)，1.90(s，3H)說明例214′-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯在0℃下將亞硫酰氯(0.119ml，1.63mmol)滴加到MeOH(5ml)中，然后加入到4-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D20)(0.345g，1.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中?；旌衔锛訜峄亓?.5小時并真空除去溶劑。殘余物溶解在CH2Cl2(30ml)中并用Na2CO3水溶液然后再用水洗。有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到無色油狀物，該油狀物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到無色油狀物，放置析晶(0.242g，68％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.1(d，2H)，7.38(d，2H)，7.23-7.14(m，3H)，5.90-5.80(bs，1H)，4.45(d，2H)，3.90(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05(s，3H)。說明例227-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜6-甲氧基四氫萘酮(6.86g，39mmol)，羥胺鹽酸鹽(8.15g，117mmol)和三水乙酸鈉(25g，184mmol)在乙醇(200ml)和水(50ml)的混合物中回流攪拌45分鐘，真空濃縮，并用水(200ml)稀釋。收集白色固體(6-甲氧基四氫萘酮肟，7.44g)并干燥。該固體的-部分(6.31g，33mmol)在氬氣下在無水THF(150ml)中攪拌，同時分批加入氫化鋁鋰(1.80g，47mmol)。所述混合物回流攪拌3小時，冷卻，并依次用水(1.5ml)、10％NaOH(1.5ml)和水(4.5ml)處理。固體過濾掉，濃縮濾液得到琥珀油狀物。該油狀物硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.96g，50％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)6.78(m，2H)，6.60(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.3(v寬峰，1H)，2.98(t，2H)，2.74(t，2H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H).說明例237-乙酰氧基-1-乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜(D22，2.96g，17mmol)在48％HBr中回流攪拌16小時，冷卻，蒸餾至干，得到棕色固體。該物質(zhì)在二氯甲烷(200ml)中攪拌，同時加入三乙胺(9.4ml，68mmol)和乙酰氯(3.6ml，51mmol)。該溶液攪拌1小時，用稀HCl洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到油狀物。該油狀物硅膠色譜純化，用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.88g，94％)，為琥珀糖漿，放置析晶。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.14(d，1H)，7.0(m，2H)，4.69(dt，1H)，2.85-2.55(m，3H)，2.31(s，3H)，2.10-1.75(m，3H)，1.88(s，3H)，1.44(m，1H)說明例241-乙?；?7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜7-乙酰氧基-1-乙酰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜(D23，3.88g，16mmol)在乙醇(40ml)中攪拌，同時加入NaOH(1.26g，32mmol)的水(5ml)溶液。攪拌30分鐘后，混合物用水(500ml)稀釋，并用5M HCl酸化。將褐色沉淀過濾出并干燥，得到2.02g(63％)標(biāo)題化合物。從濾液的二氯甲烷萃取物中又分離到0.80g(25％)該物質(zhì)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)6.98(d，1H)，6.83(bs，1H)，6.75(m，2H)，4.67(dt，1H)，2.8-2.5(m，3H)，2.05-1.7(m，3H)，1.89(s，3H)，1.42(m，1H)說明例251-乙?；?8-溴-7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜1-乙?；?7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜(D24，2.81g，14mmol)在冰乙酸(50ml)中攪拌，同時在20分鐘內(nèi)分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.69g，15mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用水，K2CO3溶液和鹽水洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到褐色固體，該固體經(jīng)NMR和TLC證實(shí)為二溴和一溴異構(gòu)體的混合物。硅膠色譜分離，用0-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到純的標(biāo)題化合物(1.22g，31％)，為乳白色固體。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.43(s，1H)，6.84(s，1H)，4.43(dt，1H)，2.6-2.4(m，3H)，1.90(m，1H)，1.73(s，3H)，1.68(m，2H)，1.28(m，1H)說明例261-乙酰基-8-溴-7-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜按照說明例2的方法從1-乙?；?8-溴-7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜(D25)和4-(羥基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶(D1)制備標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.32(s，1H)，6.76(s，1H)，5.85(m，1H)，4.65(dt，1H)，4.51(s，2H)，3.02(m，2H)，2.8-2.5(m，3H)，2.40(s，3H)，2.33(m，2H)，1.89(s，3H)，2.05-1.7(m，3H)，1.38(m，1H)說明例275-乙?；?3，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶]按照說明例3的方法從1-乙?；?8-溴-7-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜(D26)制備標(biāo)題化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)6.84(s，1H)，6.64(s，1H)，4.65(dt，1H)，4.39(ABq，2H)，2.84(m，2H)，2.64(m，3H)，2.33(s，3H)，1.83(s，3H)，2.1-1.7(m，9H).1.40(m，1H)說明例283，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶]5-乙?；?3，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶](D27，0.25g，0.82mmol)在氬氣下在濃HCl(15ml)中回流攪拌4天。然后將其蒸餾至干，溶解于二氯甲烷中，用K2CO3溶液洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到標(biāo)題化合物(0.203g)，為棕色膠狀體，其中仍含有約15％的酰胺(NMR)。硅膠色譜分離，用含0-15％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到較純的物質(zhì)(0.107g，49％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)6.58(s，1H)，6.51(s，1H)，4.30(s，2H)，3.5(b，1H)，2.99(t，2H)，2.82(m，2H)，2.70(m，2H)，2.31(s，3H)，1.98(m，4H)，1.74(m，4H)，1.59(m，2H)。說明例292′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸將5-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(EP0533268 A1)(0.65g，0.0026mol)在氬氣下在DMF(30ml)和水(30ml)的混合物中的攪拌溶液用4-二羥硼基苯甲酸(0.43g，0.0026mol)，碳酸鈉(1.16g，0.011mol)和四(三苯基膦)鈀(O)(40mg)處理，然后加熱回流4小時?；旌衔镉?M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.61g，80％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.12-7.95(m，4H)，7.60-7.45(m，3H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H).說明例304-溴-3-甲基苯甲酰肼用類似說明例35的方法從4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，為白色固體(69％)。1H NMR(200MHz，CDCl3+d6DMSO)δ(ppm)9.05(brs，1H)，7.75(d，1H)，7.58(d，1H)，7.50(dd，1H)，4.10(brs，2H)，2.42(s，3H)說明例312-(4-溴-3-甲基苯基)-5-乙基-1，3，4-噁二唑作為說明例35的一個方法用4-溴-3-甲基苯甲酰肼(D31)(1.30g)和原丙酸三乙酯(13.0ml)得到標(biāo)題化合物，為灰棕色結(jié)晶固體(1.65g)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.91(s，1H)，7.68(m，2H)，2.96(q，2H)，2.49(s，3H)，1.45(t，3H)。說明例324′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸作為說明例11的一個方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-5-乙基-1，3，4-噁二唑(D31)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(82％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)12.98(s，1H)，8.00(d，2H)，7.89(s，1H)，7.82(d，1H)，7.48(d，2H)，7.38(d，1H)，2.90(q，2H)，2.28(s，3H)，1.29(t，3H)。說明例334-二羥硼基-3-甲基苯甲酸4-溴-3-甲基苯甲酸(5.0g，0.02mol)在-78℃、在氬氣下在無水THF(250ml)中的攪拌溶液用1.6M正丁基鋰的己烷(36.3ml，0.05mol)溶液處理?；旌衔镉汕逡鹤?yōu)榻埸S色懸浮液。該液在-78℃攪拌0.25小時，然后用硼酸三異丙酯(13.4ml，0.05mol)處理并在-78℃再攪拌1小時。讓混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?9小時，然后用水(25ml)處理并真空濃縮。殘余物硅膠色譜，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.63g，67％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.72-7.63(m，2H)，7.50(d，1H)，2.43(s，3H)。說明例342，2′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(EP 0533268 A1)和4-二羥硼基-3-甲基苯甲酸(D33)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(31％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.10-7.97(m，3H)，7.92(dd，1H)，7.24(d，2H)，2.66(s，3H)，2.13(s，6H)。說明例352-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.9g，3.9mmol)在甲醇(10ml)中的攪拌溶液用水合肼(1.0ml，21mmol)處理并加熱回流66小時。該溶液真空濃縮得到酰肼，為白色固體。該固體用原乙酸三乙酯(10ml)處理并在氬氣下加熱回流4小時，然后真空濃縮。殘余物硅膠色譜純化，用1∶1乙醚/石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.77g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.76(d，1H)，7.51(s，1H)，7.45(dd，1H)，2.68(s，3H).2.62(s，3H)。說明例362，3′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(D35)和4-二羥硼基-3-甲基苯甲酸(D33)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(24％)。1H NMR(250MHz，CDCl3+d6DMSO)δ(ppm)7.95-7.80(m，3H)，7.30-7.20(m，3H)，2.68(s，3H)，2.59(s，3H)，2.26(s，3H).說明例374-溴-3-甲基苯甲酰胺將4-溴-3-甲基苯甲酸(19g，0.088mol)溶解于二氯甲烷(200ml)中并用草酰氯(12ml，0.013mol)然后用DMF(3滴)處理。反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時，然后真空除去溶劑。該?；葦嚢柚渭拥?.88氨溶液(250ml)中。所得固體過濾出，乙醚洗并干燥，得到標(biāo)題化合物(18.03g，96％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.02(s，1H)，7.88(s，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.44(s，1H)，2.40(s，3H)說明例384-溴-3-甲基硫代苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酰胺(D37，1.0g，0.0047mol)溶解在THF(50ml)中，用Lawessons試劑(0.95g，0.0024mol)處理并在氬氣下攪拌4小時。真空除去溶劑且殘余物通過閃式硅膠層析純化，用10％EtOH/CHCl3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.87g，80％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.78(s，1H)，7.72(brs，1H)，7.63-7.45(m，2H)，7.19(brs，1H)，2.45(s，3H)。說明例392-(4-溴-3-甲基苯基)-4-甲基噻唑4-溴-3-甲基硫代苯甲酰胺(D38，0.87g，0.0038mol)溶解于乙醇(60ml)中并用氯丙酮(0.39ml，0.0049mol)處理。反應(yīng)混合物加熱回流5小時，然后再加入氯丙酮(0.39ml，0.0049mol)，混合物再加熱回流3小時。冷卻至室溫后真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淺色油狀物(1.00g，98％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.22(s，1H)，2.76(s，3H)，2.50(s，3H).說明例402′-甲基-4′-(4-甲基噻唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用說明例11的方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-4-甲基噻唑(D39，1.00g，0.0037mol)制備標(biāo)題化合物(0.77g，67％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.03(d，2H)，7.89(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.40-7.22(m，2H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。說明例414′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(EP 0533268 A1)(1.0g，0.0044mol)在氬氣下在無水DMF(10ml)中的攪拌溶液用4-二羥硼基苯甲酸(0.73g，0.0044mol)和四(三苯基膦)鈀(O)(80mg)處理，然后用三乙胺(1.8ml，0.016mol)處理?；旌衔?00℃下加熱18小時，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯處理并用10％NaHCO3溶液萃取。堿性萃取液用稀HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。該萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.46g，39％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.1(brs，1H)，8.04(d，2H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.51(d，2H)，7.38(d，1H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H).說明例425′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(26g，0.011mol)在氬氣下在無水DMF(20ml)中的攪拌溶液用4-二羥硼基苯甲酸(1.85g，0.011mol)和四(三苯基膦)鈀(O)(400mg)處理，然后用三乙胺(4.68ml，0.046mol)處理?；旌衔镌?00℃下加熱18小時，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯處理并用10％NaHCO3溶液萃取。堿性萃取液用稀HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。該萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡桔黃色固體(2.12g，85％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.1(brs，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.92-7.75(m，2H)，7.68-7.43(m，3H)，3.88(s，3H)，2.30(s，3H)說明例43N-[4-溴-3-甲基苯基]-甲基磺酰胺向4-溴-3-甲基苯胺(3.32g，17.8mmol)在無水二氯甲烷(150ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(4.96ml，35.6mmol)，然后加入甲基磺酰氯(1.52ml，19.6mmol)。全部反應(yīng)混合物在氬氣下室溫攪拌18小時。然后該混合物用水，飽和碳酸鉀溶液，最后用鹽水洗。有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到似乳油桔黃色固體。該固體溶解在二氯甲烷中并加10％氫氧化鈉溶液振搖。分離出水層并用濃鹽酸酸化至pH6。然后該溶液用氯仿萃取。合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.35g，30％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.60-6.50(vb，1H)，7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.12(s，3H)，2.40(s，3H)說明例444′-(甲基磺酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸作為說明例11的一個方法從N-[4-溴-3-甲基苯基]-甲基磺酰胺(D43)得到標(biāo)題化合物(44％)，為白色固體。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.0(b，1H)，9.80(s，1H)，7.98(d，2H)，7.43(d，2H)，7.15(m，3H)，3.00(s，3H)，2.20(s，3H)說明例452′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸按照類似于說明例35和11中的方法從3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物，為米黃色固體。1H NMR(200MHz.d6DMSO)δ(ppm)11.70(s，1H)，8.10-7.50(m，7H)，2.3θ(s，3H)，1.90(s，3H).說明例46N-[4-溴-3-甲基苯基]-乙酰胺4-溴-3-甲基苯胺(3.0g，0.016mol)和三乙胺(4.5ml，0.032mol)在0℃下在二氯甲烷(30ml)中的攪拌溶液用乙酰氯(1.2ml，0.017mol)處理，并使其在1小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。混合物用水然后?M鹽酸洗，干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(3.07g，83％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50-7.35(m，2H)，7.19(dd，1H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)。說明例474′-乙酰胺基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從N-[4-溴-3-甲基苯基]-乙酰胺(D46)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(66％)。1H NMR-(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)12.8(brs，1H)，9.98(s，1H)，7.98(d，2H)，7.55-7.40(m，4H)，7.16(d，1H)，2.20(s，3H)，2.05(s，3H)說明例48雙-(2，3-二氫-6-碘-1H-吲哚-5-基)二硫化物2，3-二氫-6-碘-1H-吲哚(0.600g，2.45mmol)(Heterocycles1987 26(11)2817)在氬氣下在甲醇(10ml)中的攪拌懸浮液在0℃下用硫氰化鉀(0.467g，4.90mmol)攪拌處理。然后緩慢加入溴(0.138ml，2.69mmol)的甲醇(5ml)溶液。16小時后減壓蒸餾反應(yīng)混合物。殘余物分批在二氯甲烷和碳酸鉀溶液中且水層用二氯甲烷萃取。然后合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并減壓蒸餾，得到棕色固體，該固體懸浮在880氨溶液(18ml)和二噁烷(12ml)的混合物中并在空氣中加熱至溫和回流。24小時后讓反應(yīng)混合物冷卻并分配在二氯甲烷和水中。然后水層用二氯甲烷萃取(1×)并且合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為桔黃色油狀物，該油狀物真空干燥(0.410g，61％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.30(s，1H)，7.07(s，1H)，7.05(s，1H)，3.62(t，2H)，3.55(t，2H)，3.05(t，2H)，2.95(t，2H)。說明例491-乙?；?2，3-二氫-6-碘-1H-吲哚-5-硫醇雙-(2，3-二氫-6-碘-1H-吲哚-5-基)二硫化物(D48)(0.408g，0.739mmol)懸浮在二氯甲烷(30ml)中，在0℃下用三乙胺(0.226ml，1.62mmol)處理，然后在氬氣下用乙酸酐(0.153ml，1.62mmol)攪拌處理。24小時后，用水(2×)洗反應(yīng)混合物。然后有機(jī)層干燥(Na2SO4)并減壓蒸餾，得到桔黃色油狀物，該油狀物真空干燥(0.40g)。然后將該油狀物再溶解于二噁烷(20ml)和水(4ml)的混合物中，并加入三苯基膦(0.250g，0.953mmol)，然后加入濃HCl(1滴)。該混合物用氬氣沖洗，然后攪拌加熱至回流。2.5小時后，讓反應(yīng)混合物冷卻并分配在2％氫氧化鈉(20ml)和二氯甲烷(30ml)中。然后有機(jī)層用2％氫氧化鈉(10ml)洗且合并的水層用濃HCl酸化至pH5。然后所得懸浮液用二氯甲烷(3×15ml)萃取。然后合并的萃取液干燥(Na2SO4)并減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，該固體真空干燥(0.354g，75％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.20(s，1H)，4.05(t，2H)，3.12(t，2H)，2.20(s，3H)。說明例501-乙?；?2，3-二氫-6-碘-5-(吡啶-4-基甲硫基)1H-吲哚1-乙酰基-2，3-二氫-6-碘-1H-吲哚-5-硫醇(D49)(0.346g，1.08mmol)的無水DMF(5ml)溶液用碳酸鉀(0.374g，3.71mmol)處理，然后用吡啶甲基氯鹽酸化物(0.186g，1.13mmol)處理。室溫攪拌65小時后，減壓蒸餾該反應(yīng)混合物并分配在二氯甲烷和水中。然后水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體，該固體真空干燥(0.392g，89％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.48(d，2H)，7.12(d，2H)，6.97(s，1H)，4.05(t，2H)，3.95(s，2H)，3.03(t，2H)，2.21(s，3H).說明例511-乙?；?2，3-二氫-6-碘-5-[(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)甲硫基]-1H-吲哚1-乙?；?2，3-二氫-6-碘-5-(吡啶-4-基甲硫基)-1H-吲哚(D50)(0.390g，0.951mmol)溶解在無水DMF(5ml)中并且用甲基碘(0.089ml，1430mmol)攪拌處理。24小時后反應(yīng)混合物減壓蒸餾并用乙酸乙酯(～20ml)研制。然后過濾出所得棕色固體，用乙醚洗并真空干燥(0.513g)。然后將該固體重新溶解在乙醇(20ml)和水(10ml)的混合物中并冷卻至0℃。然后加入硼氫化鈉(0.069g，1.824mmol)。0.5小時后再加入一定量的硼氫化鈉(0.035g，0.912mmol)。然后讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后用碳酸氫鈉溶液(～15ml)處理該反應(yīng)混合物并且分配在二氯甲烷和水中。然后水層用二氯甲烷(1×)萃取，合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到黃色固體，該固體通過硅膠色譜純化(5％MeOH/CH2Cl2作洗脫劑)得到標(biāo)題化合物，為近白色固體(0.208g，53％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.12(s，1H)，5.48(s，1H)，4.08(t，2H)，3.45(s，2H)，3.12(t，2H)，2.89(s，2H)，2.55(t，2H)，2.30(s，5H)，2.20(s，3H)說明例525-乙酰基-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]在30分鐘內(nèi)將三丁基氫化錫(0.251ml，0.934mmol)的苯(10ml)溶液滴加到1-乙?；?2，3-二氫-6-碘-5-[(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)甲硫基]-1H-吲哚(D51)(0.200g，0.467mmol)和AIBN(5mg)在氬氣下在回流苯(20ml)中的攪拌溶液中?；亓髟俪掷m(xù)0.75小時。然后讓反應(yīng)混合物冷卻。然后加入乙酸乙酯(10ml)并用2.5M HCl(3×10)洗混合物。然后將合并的水溶性洗液用碳酸鉀固體堿化，所得的懸浮液用二氯甲烷(3×15ml)萃取。然后將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并減壓蒸餾，得到淺黃色固體，該固體真空干燥(0.127g)。該固體通過制備薄層色譜純化(15％MeOH/CH2Cl2作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，為乳油狀固體(0.047g，33％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，6.98(s，1H)，4.05(t，2H)，3.30(s，2H)，3.12(t，2H)，2.89(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H).說明例531′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]將5-乙?；?1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D52)(0.047g，0.156mmol)溶解在乙醇(2ml)和5M HCl(4ml)的混合物中并在氬氣下攪拌加熱至回流。3小時后讓反應(yīng)混合物冷卻，用水(10ml)稀釋并用碳酸鉀固體堿化。然后用二氯甲烷(3×10ml)萃取所得的懸浮液(pH9)，合并的萃取液干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為近白色固體，該固體真空干燥(0.029g，71％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，6.50(s，1H)，3.53(t，2H)，3.28(s，2H)，2.95(t，2H)，2.82(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10(m，2H)，1.87(m，4H)。說明例544′-[(N-甲基磺酰基-N-甲基)氨基]-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯4′-(甲磺酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D44，0.29g，0.94mmol)，無水K2CO3(0.40g，2.9mmol)和碘甲烷(0.18ml，2.9mmol)在無水DMF(5ml)中攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到標(biāo)題化合物(0.32g，定量)為棕色油狀物，其中含有殘余的溶劑(NMR)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.10(d，2H)，7.38(d，2H)，7.27(m，3H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.91(s，3H)，2.28(s，3H)。說明例554-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺4-溴苯磺酰氯(4.48g，18mmol)在二氯甲烷中攪拌，且分批加入二甲胺(40％水溶液，10ml)。該混合物攪拌2小時，用稀鹽酸洗，干燥(Na2SO4)且蒸餾，得到標(biāo)題化合物(4.38g，94％)，為白色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.67(Abq，4H)，2.72(s，6H)。說明例564′-(二甲基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-羧酸按照說明例11的方法從4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(D55)制備。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(85％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.08(d，2H)，8.02(d，2H)，7.90(d，2H)，7.86(d，2H)，2.66(s，6H)。說明例574′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-羧酸按照說明例11的方法從4-溴苯基甲基砜制備，得到標(biāo)題化合物(72％)，為白色固體。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.05(m，6H)，7.88(d，2H)，3.28(s，3H)。說明例58N′-(4-溴-3-甲基苯基)-N，N-二甲基脲將4-溴-3-甲基苯胺(5.00g，27mmol)，三乙胺(3.9ml，28mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.5g，4mmol)和二甲基氨基甲酰氯(2.6ml，28mmol)在二氯甲烷(100ml)中混合，并放置2周。然后該溶液用稀鹽酸洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到固體。該固體用乙醚研制，過濾出固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(2.51g，36％)，為近白色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.40(d，1H)，7.35(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.78(bs，1H)，3.02(s，6H)，2.36(s，3H)。說明例594′-(N，N-二甲基氨基甲?；被?-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸按照說明例11的方法從N′-(4-溴-3-甲基苯基)-N，N-二甲基脲(D58)制備，得到標(biāo)題化合物，為橙紅色固體(90％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.34(s，1H)，7.98(d，2H)，7.45(m，4H)，7.10(d，1H)，2.93(s，6H)，2.22(s，3H)。說明例60N-(4-溴-3-甲基苯基)氨基甲酸乙酯4-溴-3-甲基苯胺(5.00g，27mmol)和三乙胺(4.5ml，32mmol)在二氯甲烷(200ml)中攪拌，同時滴加氯甲酸乙酯(3.1ml，32mmol)。混合物攪拌2小時，加入水。再攪拌15分鐘后，過濾出白色沉淀，分離出濾液。有機(jī)部分干燥(Na2SO4)且蒸餾，得到標(biāo)題化合物(2.57g，37％)，為桔黃-棕色油狀物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.60(bs，1H)，4.23(q，2H)，2.36(s，3H)，1.32(t，3H)。說明例614′-(乙氧基羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸按照說明例11的方法從N-(4-溴-3-甲基苯基)氨基甲酸乙酯(D60)制備。從乙酸乙酯/石油醚(bp，60-80℃)中重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(63％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)9.70(s，1H)，7.98(d，2H)，7.4(m，4H)，7.16(d，1H)，4.14(q，2H)，2.22(s，3H)，1.26(t，3H)說明例623-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑4-溴-3-甲基苯甲酰肼(D30，3.06g，13mmol)，乙亞氨酸乙酯鹽酸鹽(2.48g，20mmol)和三乙胺(5.6ml，40mmol)在氬氣下回流攪拌24小時，然后蒸餾至干。殘余物硅膠色譜純化，用二氯甲烷/乙醇/氨(300∶8∶1)洗脫。得到標(biāo)題化合物(1.95g，58％)，為白色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3/d6DMSO)δ(ppm)7.63(s，1H)，7.41(d，1H)，7.22(d，1H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)。說明例633-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二甲基-1，2，4-三唑3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑(D62，0.60g，2.4mmol)在氬氣下在無水DMF(6ml)中攪拌，同時加入氫化鈉(80％分散體，0.21g，7.2mmol)。攪拌30分鐘后，加入碘甲烷(0.3ml，4.8mmol)。該混合物攪拌1小時，用水(30ml)處理，得到灰棕色沉淀。過濾出該沉淀并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.49g，77％)，為灰棕色固體。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.92(s，1H)，7.65(m，2H)，3.80(s，3H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H).說明例644′-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸按照說明例11的方法從3-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二甲基-1，2，4-三唑(D63)制備，得到標(biāo)題化合物(53％)，為白色固體。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.0(vb，1H)，8.02(d，2H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.53(d，2H)，7.30(d，1H)，3.84(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。說明例652-(4-吡啶基)乙醇按照說明例1的方法從4-吡啶基乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物(95％)，為黃色油狀物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.43(d，2H)，7.17(d，2H)，3.90(t，2H)，3.0(b，1H)，2.86(t，2H)。說明例661-乙酰基-6-溴-2，3-二氫-5-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲哚按照說明例8a的方法從1-乙酰基-6-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇(Tetrahedron 1973，29(8)，1115)和2-(4-吡啶基)乙醇(D65)制備，得到標(biāo)題化合物(84％)，為黃色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.54(d，2H)，8.45(s，1H)，7.25(d，2H)，6.70(s，1H)，4.19(t，2H)，4.05(t，2H)，3.12(m，4H)，2.19(s，3H)。說明例671-乙?；?6-溴-2，3-二氫-5-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲哚甲碘化物1-乙酰基-6-溴-2，3-二氫-5-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲哚(D66)(3.15g，8.7mmol)和碘甲烷(1.1ml，17.7mmol)在無水DMF(30ml)中混合，并放置16小時。然后懸浮液用乙酸乙酯(300ml)稀釋，收集固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(2.78g，63％)，為黃色粉末。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.93(d，2H)，8.19(s，1H)，8.14(d，2H)，7.13(s，1H)，4.38-(t，2H)，4.31(s，3H)，4.10(t，2H)，3.37(t，2H)，3.12(t，2H)，2.15(s，3H)。說明例681-乙?；?6-溴-2，3-二氫-5-[2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲哚1-乙?；?6-溴-2，3-二氫-5-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲哚甲碘化物(D67)(2.78g，5.5mmol)溶解在乙醇(40ml)和水(40ml)中，冰冷卻，并用在1小時內(nèi)分批加入的硼氫化鈉(0.31g，8.2mmol)攪拌處理。然后混合物用氫氧化鈉溶液堿化，用水(100ml)稀釋，用氯仿萃取。萃取液干燥(Na2SO4)且蒸餾，得到標(biāo)題化合物(1.95g，96％)，為棕色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.43(s，1H)，6.72(s，1H)，5.53(m，1H)，4.05(m，4H)，3.14(t，2H)，2.92(m，2H)，2.55(m，4H)，2.35(s，3H)，2.25(m，2H)，2.20(s，3H)。說明例696-乙?；?1′-甲基-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶]按照說明例86的方法從1-乙?；?6-溴-2，3-二氫-5-[2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲哚(D68)制備，進(jìn)一步純化后得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96(s，1H)，6.86(s，1H)，4.40(dt，1H)，4.07(t，2H)，3.6(m，3H)，3.17(t，2H)，3.0(m，1H)，2.80(s，3H)，2.7(m，2H)，2.23(s，3H)，1.95(m，5H)。說明例701′-甲基-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶]按照說明例8c的方法從6-乙?；?1′-甲基-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶](D69)制備，得到標(biāo)題化合物(70％)，為棕色油狀物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)6.79(s，1H)，6.48(s，1H)，4.30(dt，1H)，3.55(m，3H)，3.11(m，1H)，2.99(t，2H)，2.89(m，1H)，2.37(s，3H)，2.2(m，2H)，1.7-2.0(m，4H)，1.57(m，1H)，1.34(m，1H)，0.85(m，1H)。說明例71N′-乙?；?4-溴-3-甲基苯甲酰肼4-溴-3-甲基苯甲酰肼(D30，7.5g)懸浮在乙酸酐(7ml)中，發(fā)生放熱反應(yīng)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并收集產(chǎn)物。該固體用乙醇和乙醚洗得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(5.5g)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.89(d，1H)，7.79(d，1H)，7.68(dd，1H)，3.36(s，3H)，2.45(s，3H)。說明例722-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑按照文獻(xiàn)方法(P.B.Rasmussen et al，Bull.Soc Chim.Fr，1985，62-65)將N′-乙?；?4-溴-3-甲基苯甲酰肼(D71，3g)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物粗品(1.6g)。說明例732′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用說明例11的一般方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑(D72)制備標(biāo)題化合物。不需純化直接用于下一步。說明例74N-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-4-溴-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(2.15g，10mmol)在亞硫酰氯(15ml)中的攪拌懸浮液加熱回流1小時，然后真空濃縮得到酰氯，為紅色油狀物。該油狀物溶解于二氯甲烷(20ml)中并在0℃在氬氣下滴加到2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙胺(J.Org.Chem.，1972，37，221)(2.34g，20mmol)和三乙胺(2.8ml，20mmol)在二氯甲烷(150ml)和無水THF(50ml)的混合物中的攪拌溶液中。讓混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時，然后真空濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷中，用1M HCl洗，然后用稀釋的K2CO3溶液和水洗，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.8g，89％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.67(d，1H)，7.60(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.32(brt，1H)，4.06-3.96(m，4H)，3.61(d，2H)，2.45(s，3H)，1.39(s，3H)。說明例752-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基噁唑在120℃在氬氣下將N-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-4-溴-3-甲基苯甲酰胺(D74，2.8g，8.9mmol)在5分鐘內(nèi)分批加入到劇烈攪拌的多磷酸(50g)中，然后160℃加熱35分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后用水(200ml)處理且劇烈攪拌以溶解玻璃狀物。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％Na2CO3溶液和水洗，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物硅膠色譜純化，用1∶1乙醚/石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(2.0g，89％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.87(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.58(d，1H)，6.82(s，1H)，2.45(s，3H)，2.38(s，3H)。說明例762′-甲基-4′-(5-甲基噁唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基噁唑(D75)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(86％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.02(d，2H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.51(d，2H)，7.38(d，1H)，7.02(s，1H)，2.40(s，3H)，2.31(s，3H)。說明例77(4-溴-3-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮4-溴-3-甲基苯乙酮(D18)(2g，0.0093mol)在無水甲苯(28ml)中的溶液在氬氣下用氫化鈉(80％，分散在礦物油中)(0.28g，0.0093mol)和乙酸乙酯(1.37ml，0.014mol)處理，然后用一滴乙醇處理?；旌衔飻嚢杓訜嶂粱亓?小時然后冷卻，加入鹽水且該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空濃縮，殘余的粗混合物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷和甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(623mg，26％)。1H NMR(enol form)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)16.1(s，1H)，7.75(s，1H)，7.6(d，1H)，7.52(d，1H)，6.15(s，1H)，2.45(s，3H)，2.2(s，3H)。說明例785-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基異噁唑1-(4-溴-3-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮(D77)(615mg，0.0024mol)的乙醇(15ml)溶液用羥胺鹽酸鹽(170mg；0.0024mol)和碳酸鉀(336mg；0.0024mol)處理，混合物回流加熱2.5小時，然后室溫過夜。減壓除去溶劑且殘余物分配在水和乙酸乙酯中。有機(jī)相干燥(Na2SO4)且真空濃縮，得到異噁唑粗品，該粗品通過硅膠色譜純化，用戊烷，60-80石油醚和乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶狀物質(zhì)(477mg，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.65-7.56(m，2H)，7.4(d，1H)，6.35(s，1H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)。說明例792′-甲基-4′-(3-甲基異噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從5-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基異噁唑(D78)制備標(biāo)題化合物(48％)，為黃色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.04-7.9(m，2H)，7.78(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.2(m，3H)，6.9(s，1H)，2.4-2.2(m，6H)。說明例804-溴-3-甲基苯甲醛N-甲氧基-N-甲基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺(D17)在-78℃在氬氣下的無水四氫呋喃(120ml)溶液用在15分鐘內(nèi)滴加的二異丁基氫化鋁(1.5m于甲苯中)(46ml，0.069mol)處理。再過15分鐘后將反應(yīng)混合物加入到5N HCl(100ml)中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為紅色油狀物(8.98g，97％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)9.95(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.55(d，1H)，2.48(s，3H)說明例814-溴-3-甲基苯甲醛肟4-溴-3-甲基苯甲醛(D80)(1g；0.005mol)的甲醇(20ml)溶液用羥胺鹽酸鹽(700mg，0.01mol)處理，混合物室溫放置一周。減壓蒸餾除去溶劑，殘余的固體分配在飽和K2CO3溶液和乙酸乙酯中。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化，用60-80石油醚和乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺桃紅色粉末(693mg，20％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)9.15(brs，1H)，7.8(s，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.32(s，1H)，2.43(s，3H說明例823-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基異噁唑4-溴-3-甲基苯甲醛肟(D81)(2.68g，0.0125mol)的無水二甲基甲酰胺(30ml)溶液在15分鐘內(nèi)用N-溴代琥珀酰亞胺(636mg，0.00357mol)處理，反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，然后冷卻至-15℃。保持溫度在-10℃，以單一部分加入2-氯丙烯(3.45ml，0.0405mol)，然后在0.5小時內(nèi)滴加三乙胺(1.35ml，0.0097mol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后室溫攪拌過夜。減壓蒸餾除去溶劑且殘余物分配在K2CO3溶液和氯仿中。有機(jī)相干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，殘余物通過硅膠色譜純化，用60-80石油醚和乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(246mg，8％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68(s，1H)，7.6(d，1H)，7.43(d，1H)，6.26(s，1H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)。說明例832′-甲基-4′-(5-甲基異噁唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基異噁唑(D82)制備標(biāo)題化合物(57％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.05(brs，1H)，8.04(d，2H)，7.82(s，1H)，7.75(d，1H)，7.52(d，2H)，7.36(d，1H)，6.81(s，1H)，2.49(s，3H)，2.3(s，3H)。說明例84(4-溴-3-甲基苯基)吡嗪二異丙胺(2.44ml，0.018mol)在氬氣下在無水THF(40ml)中的攪拌溶液在-60℃下用正丁基鋰(1.6M)(10.1ml，0.016mol)處理。15分鐘后所得混合物用甲基苯基亞砜(1.68g，0.014mol)的無水THF(15ml)溶液處理。再過15分鐘后，向其中滴加N-甲基-N-甲氧基-4-溴-3-甲基-苯甲酰胺(D17)(3.00g，0.012mol)的無水THF(30ml)溶液，讓反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝夭⑶以谑覝叵聰嚢璺胖?8小時，然后加入10％碳酸鈉溶液(50ml)。然后反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物分配在水和二氯甲烷中。然后水層用二氯甲烷(1×)萃取，合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到桔黃色油狀物，該油狀物真空干燥(3.60g)，然后將該油狀物重新溶解在二氯甲烷(70ml)中并在氬氣下冷卻至0℃。然后加入三氟乙酸(0.960ml，0.013mol)，再加入三氟乙酸酐(3.53ml，0.025mol)。30分鐘后，該反應(yīng)混合物減壓蒸餾，得到桔黃色油狀物。然后加入碳酸氫鈉(3.70g，0.044mol)的水(75ml)溶液，再加入乙醇(250ml)。然后將1，2-乙二胺(0.840ml，0.013mol)加入到所得的攪拌懸浮液中。18小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮且殘余物分配在二氯甲烷和水中。然后水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到暗紅色油狀物，該油狀物真空干燥(3.65g)。然后將該油狀物重新溶解在乙醇(80ml)中并用氫氧化鉀(0.703g，0.013mol)處理。然后將所得溶液加熱至回流。24小時后，讓反應(yīng)混合物冷卻且減壓蒸餾，得到暗的油狀物，該油狀物分配在二氯甲烷和水中。然后有機(jī)層干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到暗棕色油狀物，該油狀物通過硅膠色譜純化(20％乙醚/戊烷作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.583g，21％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)9.00(s，1H)，8.62(d，1H)，8.51(d，1H)，7.90(s，1H)，7.70(s，2H)，2.50(s，3H)。說明例852′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)苯-4-羧酸按照說明例11所述方法將(4-溴-3-甲基苯基)吡嗪(D84，0.300g，1.21mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.279g，88％)，為白色固體。1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ(ppm)9.30(d，1H)，8.72(d，1H)，8.62(d，1H)，8.12(s，1H)，8.05(m，3H)，7.52(d，2H)，7.41(d，1H)，2.31(s，3H)說明例862′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯在0℃下將亞硫酰氯(0.076ml，1.043mmol)加入到甲醇(7ml)中。15分鐘后加入2′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)基-4-羧酸(D85，0.216g，0.745mmol)，且該混合物加熱至回流。5小時后讓反應(yīng)混合物冷卻并室溫放置過夜。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸餾，殘余物分配在二氯甲烷(25ml)和10％碳酸鈉溶液(20ml)中。然后水層用二氯甲烷(1×10ml)萃取，然后合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)且減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為黃色/棕色固體(0.146g，65％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.10(s，1H)，8.68(t，1H)，8.52(d，1H)，8.13(d，2H)，8.00(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.40(d，1H)，3.98(s，3H)，2.38(s，3H)。說明例874-溴-3-甲基苯甲亞氨酸甲酯鹽酸鹽將4-溴-3-甲基苯甲腈(15.0g，76.5mmol)溶解在無水甲醇(3.1ml，76.5mmol)和無水乙醚(108ml)中，冷卻至0-5°，然后用HCl(g)飽和。室溫攪拌18小時，過濾收集固體，然后真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色針狀晶體(19.3g，95％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)12.7(s，1H)，12.0(s，1H)，8.35(d，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.70(d，1H)，4.55(s，3H)，2.50(s，3H)。說明例882-(4-溴-3-甲基苯基)咪唑?qū)?-溴-3-甲基苯甲亞氨酸甲酯鹽酸鹽(D87，5.0g；21.9mmol)溶解在甲醇(30ml)中，并且在30分鐘內(nèi)加入2-氨基乙醛縮二甲醇(2.4ml，21.9mmol)的甲醇(10ml)溶液的同時攪拌。攪拌持續(xù)36小時，真空蒸餾，得到桔黃色膠狀物(7g粗品)。該鹽酸鹽粗品在5℃下用濃H2SO4(5ml)處理，然后在50℃加熱10分鐘。溶液冰浴冷卻，用水稀釋且用10％NaOH堿化。水溶液用氯仿萃取(4次)，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾且真空蒸餾。殘余物通過閃式硅膠色譜純化，用1％MeOH/CHCl3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.55g；44％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(d，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.15(s，2H)，2.35(s，3H)。說明例892-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基咪唑在氬氣下將2-(4-溴-3-甲基苯基)咪唑(D88，900mg；3.8mmol)溶解在無水THF(30ml)中，用氫化鈉(114mg，80％分散于礦物油中；3.8mmol)。攪拌30分鐘后，加入碘甲烷(237μl；3.8mmol)并繼續(xù)攪拌18小時。真空蒸餾，殘余物分配在水和氯仿中，然后用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾且真空濃縮。殘余物通過閃式硅膠色譜純化，用氯仿作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為透明無色膠狀體(600mg，63％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.60-7.50(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，7.10(s，1H)，6.95(s，1H)，3.75(s，3H)，2.45(s，3H)。說明例902′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸將2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基咪唑(D89，600mg，2.39mmol)溶解在二甲氧乙烷(15ml)和水(15ml)中，用4-二羥硼基苯甲酸(397mg，2.39mmol)，碳酸鈉(1.01g，9.56mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(60mg)處理并加熱回流36小時。真空除去二甲氧乙烷，殘余的水溶液用10％Na2CO3(約10ml)處理并用乙酸乙酯洗。水層用5N HCl酸化，過濾收集所形成的固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為近白色固體(620mg，89％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.10-8.00(m，3H)，7.95-7.75(m，3H)，7.65-7.50(m，3H)，4.00(s，3H)，2.35(s，3H)說明例91(4-溴-3-甲基亞芐基)甲基胺4-溴-3-甲基苯甲醛(D80，3.7g，18.6mmol)用甲胺的乙醇(33％，100ml)溶液處理，然后用4分子篩和碳酸鉀固體(約4g)處理，混合物攪拌72小時。真空除去溶劑，殘余物懸浮于氯仿中，通過過濾除去固體。濾液真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為紅色液體(3.15g，80％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，3.50(s，3H)，2.45(s，3H)。說明例925-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基咪唑(4-溴-3-甲基亞芐基)甲基胺(D91，2.15g，10.1mmol)，溶解在含有甲苯磺?；谆惽杌?3.0g，15.4mmol)的無水DME(30ml)和甲醇(70ml)中，該溶液用碳酸鉀(2.8g，20.3mmol)處理。全部加熱回流48小時，冷卻并真空蒸餾。殘余物分配在鹽水和氯仿中(三次)，合并有機(jī)相并用Na2SO4干燥。過濾有機(jī)相并真空蒸餾，然后殘余物通過閃式硅膠色譜純化(氯仿作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，為桔黃色膠狀體(1.52g，60％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，3.65(s，3H)，2.45(s，3H)。說明例932′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲基咪唑(D92，1.52g，6.1mmol)溶解在DME(50ml)和水(50ml)中，然后用4-二羥硼基苯甲酸(1.0g，6.1mmol)，碳酸鈉(2.57g，24.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(100mg)處理。混合物加熱回流(48小時)，冷卻且真空除去DME。水溶性殘余物用10％Na2CO3(近似30ml)處理，然后用乙酸乙酯洗。水相用5N HCl酸化，過濾收集沉淀出的固體。該固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(600mg，34％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)9.20(s，1H)，8.05(d，2H)，7.85(s，1H)，7.60-7.40(m，5H)，3.90(s，3H)，2.30(s，3H)。說明例944′-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸甲酯用類似于說明例11的條件將3-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲醇(EP 0533268 A1)(1.0g，3.7mmol)用4-二羥硼基苯甲酸處理，得到4′-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸。將該化合物溶解于甲醇(70ml)中，用濃硫酸(2ml)處理并加熱回流4小時。該溶液真空濃縮，殘余物用10％Na2CO3溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.76g，68％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(d，2H)，8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，1H)，5.00(s，2H)，3.96(s，3H)，3.0(brs，1H)，2.33(s，3H)。說明例954′-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯4′-(5-羥基甲基-1，3，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(D94，0.51g，1.8mmol)在二氯甲烷(30ml)中的攪拌溶液用三乙胺(0.50ml，3.6mmol)處理，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.29g，1.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(29mg)處理。該溶液室溫放置14小時，然后再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.11g，0.7mmol)和三乙胺(0.20ml)且反應(yīng)室溫放置4天。溶液用0.5M鹽酸然后10％Na2CO3溶液快洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物硅膠色譜純化，用10％乙醚/60-80石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.61g，78％)。說明例964-溴-3-甲基苯基氨基腙4-溴-3-甲基苯甲亞氨酸甲酯鹽酸鹽(D87，24.6g，0.093mmol)分配在乙醚(150ml)和氫氧化鈉水溶液(5％，160ml)中。有機(jī)層用水洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。向殘余物中加入水合肼(4.51ml，0.093mol)的乙醚(15ml)和乙醇(75ml)溶液。真空濃縮除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為固體(6g，28％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO+D2O)δ(ppm)8.05(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.60(d，1H)，2.40(s，3H)。說明例973-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，4-三嗪乙二醛水溶液(14ml)加熱至80℃并加入到4-溴-3-甲基苯基氨基腙(D96，10g，0.044mol)在水(50ml)中的懸浮液中。混合物在70℃加熱15分鐘，冷卻并過濾。固體懸浮在甲醇中并室溫攪拌72小時。混合物通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮。殘余物硅膠色譜純化，用10％乙醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.36g，22％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.20(d，1H)，8.70(d，1H)，8.45(d，1H)，8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，2.50(s，3H)。說明例982′-甲基-4′-(1，2，4-三嗪-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸用實(shí)施例11的方法將3-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，4-三嗪(D97，1g，0.004mol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(260mg，22％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.1(brs，1H)，9.40(d，1H)，8.95(d，1H)，8.45(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.05(d，2H)，7.55(d，2H)，7.50(d，1H)，2.40(s，3H).說明例994-(2-(2-碘苯氧基)乙基)吡啶2-碘苯酚(8.8g，0.040mol)，三苯基膦(10.5g，0.040mol)和2-(4-吡啶基)乙醇(D65，5.5g，0.045mol)在氬氣下在0℃下在THF(200ml)中的攪拌溶液用偶氮二羧酸二乙酯(6.3ml，0.040mol)的THF(30ml)溶液處理。讓溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時，然后真空濃縮，殘余物用10％Na2CO3溶液(80ml)處理并用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。合并的有機(jī)相用1M鹽酸(150ml)萃取，然后通過加入碳酸鉀堿化酸萃取液并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到棕色油狀物，該油狀物硅膠色譜純化，用0-15％乙酸乙酯/乙醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(9.3g，72％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.58-8.51(m，2H)，7.76(dd，1H)，7.40-7.22(m，3H)，6.82-6.68(m，2H)，4.23(t，2H)，3.15(t，2H)。說明例1004-(2-(2-碘苯氧基)乙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶
4-(2-(2-碘苯氧基)乙基)吡啶(D99，8.28g，0.025mol)的丙酮(220ml)溶液用碘甲烷(3.7ml，0.059mol)處理，室溫保持24小時，然后真空濃縮，得到季鹽，為黃色油狀物。該油狀物溶解在乙醇(50ml)和水(50ml)的混合物中，在氬氣下冷卻至0℃，并用在1小時內(nèi)分批加入的硼氫化鈉(1.33g，0.035mol)處理。反應(yīng)混合物在0℃下再保持1小時，然后用10％NaOH溶液(50ml)處理，用水(120ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到桔黃色油狀物，該油狀物硅膠色譜純化，用0-10％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(6.19g，72％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.76(dd，1H)，7.28(dt，1H)，6.79(dd，1H)，6.70(dt，1H)，5.57(m，1H)，4.09(t，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.65-2.48(m，4H)，2.36(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)。說明例1012，3-二氫-1′-甲基螺[4H-苯丙吡喃-4，4′-哌啶]4-(2-(2-碘苯氧基)乙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶(D100，6.3g，0.018mol)和AIBN(50mg)在苯(700ml)中的攪拌溶液在氬氣下加熱至回流，然后用在1小時內(nèi)滴加的三丁基氫化錫(9.7ml，0.036mol)的苯(100ml)溶液處理。加完后反應(yīng)混合物再加熱回流3小時，然后再加入三丁基氫化錫(3.gml，0.014mol)和AIBN(30mg)并繼續(xù)加熱回流4小時。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后真空濃縮，殘余物用2M HCl(150ml)處理，用乙酸乙酯洗，用碳酸鉀堿化并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到黃色油狀物，該油狀物通過硅膠色譜純化，用0-20％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.3g，約86％的純度，51％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.38(dd，1H)，7.08(dt，1H)，6.90(dt，1H)，6.79(dd，1H)，4.18-4.10(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.45-2.25(m，4H)，2.35(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)。說明例1022，3-二氫-1′-乙氧羰基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶]2，3-二氫-1′-甲基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶](D101，1.0g，0.0046mol)和二異丙基乙基胺(1.2ml，0.0070mol)在二氯乙烷(20ml)中的攪拌溶液用氯甲酸1-氯乙酯(0.64ml，0.0060mol)處理并保持室溫1小時，然后回流20分鐘。然后將該溶液真空濃縮，殘余物用甲醇(20ml)處理并加熱回流2小時。然后反應(yīng)混合物真空濃縮，得到灰棕色固體，該固體溶解于二氯甲烷(50ml)和THF(10ml)中，用三乙胺(0.84ml，0.0060mol)然后用氯甲酸乙酯(0.44ml，0.0046mol)處理。溶液室溫攪拌2小時，然后用10％Na2CO3溶液(10ml)處理并用二氯甲烷(2×40ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物硅膠色譜分離，用1∶1乙醚/60-80石油醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(1.3g，100％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.25(dd，1H)，7.10(dt，1H)，6.90(dt，1H)，6.80(dd，1H)，4.25-4.00(m，6H)，2.98(brt，2H)，2.10-1.92(m，4H)，1.70-1.53(m，2H)，1.28(t，3H)。說明例1032，3-二氫-1′-乙氧羰基-6-和8-硝基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶]2，3-二氫-1′-乙氧羰基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶](D102，1.3g，0.0046mol)在氬氣下在0℃在乙酸酐(30ml)中的攪拌溶液用在15分鐘內(nèi)分批加入的5/2水合硝酸銅(II)(1.16g，0.0050mol)處理。反應(yīng)混合物在0℃共保持1.5小時，然后在0.5小時內(nèi)使其溫?zé)嶂潦覝?。將混合物傾入水/冰(300ml)中，并小心加入碳酸鉀堿化，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到桔黃色油狀物(1.5g，100％)，該油狀物為6-和8-硝基異構(gòu)體近似1∶1的混合物。該混合物不需純化直接使用。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.24(d，1H 6-isomer)，8.00(dd，1H 6-isomer)，7.64(dd，1H 8-isomer)，7.52(dd，1H 8-isomer)，6.98(t，1H 8-isomer)，6.90(d，1H 6-isomer)，4.35-4.05(m，6H)，3.00(brt，2H)，2.25-1.95(m，4H)，1.75-1.60(m，2H)，1.35-1.22(m，3H)。說明例1046-氨基-2，3-二氫-1′-乙氧羰基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶]在環(huán)境溫度和壓力下將2，3-二氫-1′-乙氧羰基-6-和8-硝基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶](D103，1.5g，0.0046mol)的乙醇(100ml)溶液在10％Pd-C(300mg)中氫化，直到不再攝入氫為止。通過硅藻土過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。6-和8-氨基異構(gòu)體的混合物通過硅膠色譜分離，用乙醚洗脫，得到6-氨基化合物，為rf較小的組分(420mg，32％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)6.66(d，1H)，6.60(d，1H)，6.50(dd，1H)，4.25-4.00(m，4H)，4.17(q，2H)，3.45(brs，2H)，2.98(brt，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)，1.30(t，3H)。說明例1056-氨基-2，3-二氫-1′-甲基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶]在氬氣下在0℃將氫化鋁鋰(76mg，0.0020mol)在THF(15ml)中的攪拌懸浮液用6-氨基-2，3-二氫-1′-乙氧羰基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶](D104，300mg，0.0010mol)的THF(5ml)溶液處理。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時，然后再用懸浮于THF(5ml)的氫化鋁鋰(38mg，0.0010mol)處理。該混合物加熱回流0.75小時，然后冰浴冷卻，并用水(0.10ml)，10％NaOH溶液(0.10ml)和水(0.30ml)處理。所得混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(200mg，84％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)6.73(d，1H)，6.65(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.3(brs，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30-1.90(m，6H)，1.75-1.53(m，2H)。說明例1062，3-二氫-1′-甲基螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶]6-氨基-2，3-二氫-1′-甲基螺[4H-苯并吡喃-4，4′-哌啶](D105，330mg，0.0014mol)在室溫下在1，2-乙二醇(1ml)中的攪拌懸浮液用催化量的碘(7mg)和濃硫酸(0.5ml)處理。發(fā)生放熱反應(yīng)，該反應(yīng)很好控制且不需冷卻。然后反應(yīng)混合物加熱至175℃2小時，讓其冷卻至100℃后加入水(20ml)。混合物用5M氫氧化鈉堿化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，用25-30％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(150mg，39％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.73(dd，1H)，8.16(s，1H)，7.98(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.16(s，1H)，4.26(dd，2H)，2.83(br dd，2H)，2.38(s，3H)，2.35-2.15(m，6H)，1.79(brd，2H)。說明例1072，3，6，7，8，9-六氫-1′-甲基螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶]2，3-二氫-1′-甲基螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶](D106，150mg，0.0006mol)在乙醇(50ml)和冰乙酸(2ml)中的溶液在50psi下用PtO2氫化2天。通過硅藻土過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。殘余物通過硅膠色譜純化，用30％MeOH/二氯甲烷(含1％氨溶液)洗脫，得到標(biāo)題化合物(150mg，99％)。1H NMR(200MHz，CD3OD)δ(ppm)6.59(s，1H)，6.41(s，1H)，4.05(dd，2H)，3.45-3.15(m，6H)，2.91(s，3H)，2.69(t，2H)，2.37(td，2H)，2.05(dd，2H)，2.00-1.79(m，4H)。說明例1081-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲醇用類似于J.Med.Chem.，1988，31，545中描述的1-甲基類似物的方法從4-吡啶基甲醇和碘乙烷制備標(biāo)題化合物(92％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)5.63(m，1H)，4.00(s，2H)，3.14(brs，1H)，2.97(m，2H)，2.58(t，2H)，2.50(q，2H)，2.18(m，2H)，1.13(t，3H)。說明例1091′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用說明例8(另-制備方法)，步驟a)，b)和c)的方法從1-乙酰基-6-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇(Tetrahedron，1973，29(8)，1115)和1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲醇(D108)制備。得到標(biāo)題化合物(總收率45％)，為細(xì)灰色粉末。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)6.61(s，1H)，6.48(s，1H)，4.32(s，2H)，3.53(t，2H)，2.96(m，4H)，2.45(q，2H)，1.98(m，4H)，1.73(m，2H)，1.12(t，3H)。說明例1102-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑用類似說明例35的方法從4-溴苯甲酰肼和原乙酸三乙酯制備標(biāo)題化合物，得到細(xì)白色晶體狀標(biāo)題化合物(77％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.92(d，2H)，7.67(d，2H)，2.63(s，3H)。說明例1114′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(D110)和4-二羥硼基苯甲酸的攪拌溶液制備標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體(68％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.10(d，2H)，8.06(d，2H)，7.98(d，2H)，7.89(d，2H)，2.62(s，3H).說明例1124′-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法從3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑(EP 0533268 A1)制備標(biāo)題化合物，為近白色固體(49％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.06(brs，1H)，8.10-7.98(m，3H)，7.94(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.45(d，1H)，4.87(s，2H)，3.45(s，3H)，2.34(s，3H)。說明例1134′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸用說明例11的方法從2-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二氫噁唑(WO94/15920-A1)制備。得到標(biāo)題化合物(85％)，為白色粉末。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.02(d，2H)，7.7-7.9(m，2H)，7.52(d，2H)，7.36(d，1H)，4.49(t，2H)，4.01(t，2H)，2.29(s，3H)。說明例1144′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯4′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D113)(0.92g，3.3mmol)在氬氣下在無水DMF(20ml)中攪拌，并加入氫化鈉(80％在礦物油中，0.15g，5.0mmol)。該混合物攪拌30分鐘，然后用碘甲烷(0.22ml，3.5mmol)處理。再過15分鐘后，混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用0-2％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到標(biāo)題化合物(0.15g，15％)，為白色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.10(d，2H)，7.89(s，1H)，7.82(d，1H)，7.41(d，2H)，7.27(d，1H)，4.47(t，2H)，4.08(t，2H)，3.94(s，3H)，2.30(s，3H)。說明例1154′-氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸用說明例11的方法從4-溴-3-甲基苯胺制備該化合物。得到標(biāo)題化合物(91％)，為紫紅色粉末。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.93(d，2H)，7.39(d，2H)，6.93(d，1H)，6.50(m，2H)，2.16(s，3H)。說明例1164′-(2-氯乙酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸4′-氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D115，2.45g，10.8mmol)和三乙胺(3.8ml，27.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中攪拌，同時滴加氯乙酰基氯(1.05ml，13.2mmol)?；旌衔飻嚢?小時，加入水(20ml)。劇烈攪拌15分鐘后，用碳酸鉀溶液堿化，分離混合物。水溶液部分用二氯甲烷洗，并用濃鹽酸酸化。過濾出沉淀的固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.33g，40％)，為灰色粉末。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.0(vb)，10.38(s，1H)，8.00(d，2H)，7.55(m，2H)，7.46(d，2H)，7.21(d，1H)，4.27(s，2H)，2.23(s，3H)。說明例1175-(4-溴-3-甲基苯基)-2-糠醛用類似于Davis和Lougheed(J.Het.Chem.1976，4(1)，153-4)的方法，將4-溴-3-甲基苯胺(20g，0.107mol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為桔黃色粉末(2.93g，10％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)9.64(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(d，1H)，7.48(d，1H)，7.3(d，1H)，6.82(d，1H)，2.45(s，3H)。說明例1185-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基呋喃用類似于Oleinik等(Khim-Farm.Zh.，1971 5(7)19-22)的方法，將5-(4-溴-3-甲基苯基-2-糠醛(D117)(1.5g，5.66mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為黃色粉末(112g，79％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55-7.41(m，2H)，7.29(d，1H)，6.5(d，1H)，6.06(m，1H)，2.4(s，3H)，2.35(s，3H)。說明例1192′-甲基-4′-(5-甲基呋喃-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸用類似說明例11的方法將5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基呋喃(D118)(600mg，2.39mmol)和4-二羥硼基苯甲酸(397mg，2.39mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(207mg，30％)。1H NMR(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.0(brs，1H)，8.0(d，2H)，7.65-7.44(m，4H)，7.25(d，1H)，6.86(d，1H)，6.2(d，1H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)。實(shí)施例11′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸(EP 0533268 A1)(36mg，0.12mmol)在亞硫酰氯(3ml)中的攪拌溶液在氬氣下加熱回流20分鐘，然后真空濃縮得到酰氯化物，為黃色固體。該固體溶解于二氯甲烷(2ml)中并加入到1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8，30mg，0.12mmol)和三乙胺(0.06ml，0.43mmol)在二氯甲烷(2ml)中的攪拌溶液中，室溫保持3天?；旌衔镉肒2CO3水溶液和鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物硅膠色譜純化，用0-11％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色膠狀物(19mg，30％)。該化合物轉(zhuǎn)化為它的草酸鹽(mp 232℃)和鹽酸鹽(mp＞250℃)。1H NMR(草酸鹽)(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.95-7.85(m，3H)，7.62(d，2H)，7.47(d，2H)，7.39(d，1H)，6.72(s，1H)，4.44(s，2H)，4.01(t，2H)，2.99(t，2H)，2.90(m)，2.66(m)，2.64(s，3H)，2.31(s，3H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)實(shí)施例22，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]用類似于實(shí)施例的方法從2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D10)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率87％。通過加入乙醚從丙酮中沉淀出其草酸鹽，為白色粉末。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.9(m，2H)，7.3(m，5H)，6.68(s，1H)，6.5(b，1H)，4.34(s，2H)，3.80(m，2H)，3.12(m，2H)，2.9-2.6(m，12H)，2.29(s，3H)，1.97(t，2H)，1.60(m，4H)。實(shí)施例35-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]
1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E1，350mg，0.67mmol)在氬氣下在1，2-二氯乙烷(15ml)中的攪拌溶液用二異丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.09ml，0.80mmol)處理?；旌衔锸覝財嚢?小時，然后在回流溫度下攪拌1小時。再加入二異丙基乙胺(0.10ml，0.57mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.06ml，0.53mmol)且反應(yīng)再保持回流1小時。該溶液真空濃縮，殘余物用甲醇(20ml)處理并加熱回流1小時。該溶液真空濃縮，殘余物用濃K2CO3溶液(25ml)和氯仿(25ml)處理，劇烈振搖，分出氯仿溶液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰棕色固體(340mg，100％)。從丙酮/乙醚制備其鹽酸鹽，為白色固體，mp203-210℃。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(brs，1H-低積分)，8.00(s，1H)，7.95(d，1H)，7.62(d，2H)，7.43(d，2H)，7.35(d，1H)，6.68(s，1H)，4.45(brs，2H)，4.30-3.95(brm，4H)，3.40-3.15(br，2H)，3.08(t，2H)，2.90-2.72(br，2H)，2.68(s，3H)，2.35(s，3H)，2.15-1.95(br，2H)，1.90-1.70(br，3H)。實(shí)施例41′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]5-(2′-甲基-4_(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E3，100mg，0.20mmol)在氬氣下在室溫在冰乙酸(2ml)中的攪拌溶液小心地用硼氫化鈉小粒(50mg，1.3mmol)處理并攪拌24小時。再加入硼氫化鈉小粒(50mg，1.3mmol)，反應(yīng)混合物再室溫攪拌72小時。然后反應(yīng)混合物用水(20ml)處理，用10％NaOH溶液(20ml)堿化并用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物硅膠色譜分離，用3％MeOH/CHCl3洗脫。產(chǎn)物從乙酸乙酯/60-80石油醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(55mg，52％)，mp202-204℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.17(brs，1H-低積分)，8.00(s，1H)，7.95(d，1H)，7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，6.67(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.10(brs，2H)，3.07(t，2H)，3.10-2.80(brm，2H)，2.68(s，3H)，2.55-2.30(brm，2H)，2.35(s，3H)，2.25-1.50(br，m，6H)，1.10(brt，3H)實(shí)施例51′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D11)制備標(biāo)題化合物(23％)。將其轉(zhuǎn)化為草酸鹽(該草酸鹽從丙酮/乙醚沉淀出，為白色固體(mp232-235℃))和鹽酸鹽(mp＞250℃)。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.98-7.80(m，3H)，7.72-7.65(m，2H)，7.58-7.49(m，3H)，6.80(s，1H)，4.51(s，2H)，4.11-4.04(m，4H)，3.09-3.01(m，2H)，2.85-2.78-(m，4H)，2.61(s，3H)，2.61-2.55(m，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)實(shí)施例65-(4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰酸(D14)制備標(biāo)題化合物(18％)。將該化合物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，該鹽從丙酮/乙醚沉淀出，為白色固體。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(brs，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，7.32(d，1H)，6.69(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.20-4.00(brm，2H)，3.24(s，6H)，3.08(t，2H)，2.97-2.77(brm，2H)，2.34(s，6H)，2.18-1.59(brm，6H)實(shí)施例71′-甲基-5-[4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D15)制備標(biāo)題化合物(57％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.17(d，3H)，7.79-7.62(m，6H)，6.67(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.15-4.00(brm，2H)，3.08(t，2H)，3.00-2.80(brm，2H)，2.70(s，3H)，2.48-1.45(brm，9H)實(shí)施例82，3-二氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸(EP 0533268 A1)(315mg，1.1mmol)在亞硫酰氯(10ml)中的攪拌懸浮液加熱回流0.5小時，然后真空濃縮，得到酰氯化物，為黃色固體。2，3-二氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D7，260mg，1.1mmol)在氬氣下在室溫在無水THF(10ml)中的攪拌溶液用叔丁醇鉀(125mg，1.1mmol)處理并攪拌0.25小時，然后用上面所得的酰氯化物在無水THF(5ml)中的溶液處理?；旌衔锸覝財嚢?小時，然后真空濃縮，殘余物用10％Na2CO3溶液處理并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物硅膠色譜純化，用3％MeOH/CHCl3洗脫。所得的淺黃色油狀物在硅膠板上通過制備薄層色譜進(jìn)一步純化，用10％MeOH/CHCl3洗脫，得到標(biāo)題化合物(80mg，14％)，該化合物從乙醚中析晶，mp196-198℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.33(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，1H)，7.80(d，2H)，7.50(d，2H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，6.96(s，1H)，6.54(d，1H)，4.46(s，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.70(s，3H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-1.97(m，4H)，1.90-1.78(m，2H)實(shí)施例95-[4′-氰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]
4′-氰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D16)(0.3g，1.3mmol)在氬氣下在室溫在二氯甲烷(10ml)中的攪拌懸浮液用草酰氯(0.12ml，1.43mmol)處理，然后用DMF(1滴)處理?；旌衔飻嚢?小時，然后真空濃縮，得到酰氯化物，為淺黃色固體。該固體溶解于無水THF(8ml)中并加入到1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)(0.3g，1.3mmol)和三乙胺(0.35ml，2.6mmol)在氬氣下在5℃在無水THF(10ml)中的攪拌溶液中。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后真空濃縮。殘余物溶于10％Na2CO3溶液(20ml)中并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，殘余物硅膠色譜用1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.2g，34％)，為白色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.14(brs，1H-低積分)，7.68-7.52(m，4H)，7.39-7.32(m，3H)，6.68(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.18-3.99(brm，2H)，3.08(t，2H)，2.94-2.79(brm，2H)，2.31(s，6H)，2.12-1.71(brm，6H)實(shí)施例105-(4′-乙?；?2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和4′-乙?；?2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D19)制備標(biāo)題化合物(35％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.13(brs，1H-低積分，7.92-7.80(m，2H)，7.62(d，2H)，7.42-7.28(m，3H)，6.68(s，1H)，4.40(s，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.08(t，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.60(s，3H)，2.45-1.54(m，12H)實(shí)施例115-(4′-(1-甲氧基氨基)乙基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]在氬氣下將甲氧基胺鹽酸鹽(0.06g，0.7mmol)加入到叔丁醇鉀(0.06g，0.5mmol)在甲醇(10ml)中的攪拌溶液中。室溫20分鐘后，該溶液用5-(4′-乙?；?2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E10，0.16g，0.3mmol)的乙醇(10ml)溶液中并室溫攪拌18小時，然后加熱回流1小時。讓溶液冷卻，用10％Na2CO3溶液(40ml)處理并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.16g，94％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(brs，1H-低積分)，7.62-7.48(m，4H)，7.40(d，2H)，7.25(d，1H)，6.69(s，1H)，4.40(s，2H)，4.18-4.04(m，2H)，4.03(s，3H)，3.07(t，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.31(s，6H)，2.26(s，3H)，2.13-1.52(m，6H)實(shí)施例125-(4′-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8，85mg，0.35mmol)在氬氣下在室溫在甲苯(10ml)中的攪拌溶液用2M三甲基鋁的己烷溶液(0.74ml，1.5mmol)處理?；旌衔飻嚢?.75小時，然后用4′-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(D21，120mg，0.40mmol)的甲苯(5ml)溶液處理，并且在90℃加熱2小時。讓溶液冷卻，然后小心地傾入硅膠(10g)在二氯甲烷(30ml)中的攪拌漿液中并繼續(xù)攪拌至起泡停止。然后將硅膠漿液裝入色譜中并用0-10％MeOH/CHCl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(85mg，48％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，該鹽從丙酮析晶。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.13(brs，1H-low integration)，7.58(d，2H)，7.35(d，2H)，7.25-7.13(m，3H)，6.67(s，1H)，5.95(brt，1H)，4.46(d，2H)，4.38(brs，2H)，4.20-4.00(br，2H)，3.05(t，2H)，2.95-2.75(br，2H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20-1.50(brm，6H)，2.05(s，3H).實(shí)施例133，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從3，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶](D28)制備標(biāo)題化合物。其草酸鹽通過加入乙醚從丙酮中沉淀出，為白色固體。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.9(m，2H)，7.4-7.2(m，5H)，6.72(s，1H)，6.61(b，1H)，4.73(d，1H)，4.42 and 4.28(ABq，2H)，3.31(m，1H)，3.1-2.7(m，6H)，2.69(s，3H)，2.67(s，3H)，2.20(s，3H)，2.3-1.7(m，5H)，1.5-1.2(m，3H)實(shí)施例141′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D29)制備標(biāo)題化合物。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，得到為黃色固體(3％)。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(brs，1H-低積分)，8.06(s，1H)，8.00(d，1H)，7.62(d，2H)，7.48-7.33(m，3H)，6.66(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.10(br，2H)，3.06(t，2H)，2.85(br，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30(brs，3H)，2.15-1.70(m，6H)。實(shí)施例151′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E25)(150mg，0.3mmol)在原甲酸三乙酯(10ml)中的攪拌懸浮液加熱回流2小時?；旌衔锢鋮s，真空濃縮，硅膠色譜純化，用甲醇和氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫體(24mg，16％)。將該化合物轉(zhuǎn)化為其為白色固體(mp242-244℃)的草酸鹽和鹽酸鹽(mp298-302℃)。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.5(s，1H)，8.25-7.92(m，3H)，7.70-7.57(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，6.68(s，1H)，4.38(brs，2H)，4.20-4.00(brm，2H)，3.08(t，2H)，2.97-2.70(m，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.20-1.50(m，6H)實(shí)施例165-[4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]作為實(shí)施例1的-個方法從4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D32)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(54％)。將該固體轉(zhuǎn)化為其草酸鹽。1H NMR(草酸鹽)(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.95(m，2H)，7.90(d，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，6.78(s，1H)，4.50(s，2H)，4.05(t，2H)，3.40(b，2H)，3.00(m，6H)，2.77(s，3H)，2.38(s，3H)，2.10(b，2H)，1.87(b，2H)，1.34(t，3H)。實(shí)施例175-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照類似實(shí)施例3的方法從1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E5)制備標(biāo)題化合物(100％)。將其轉(zhuǎn)化為草酸鹽，從丙酮/乙醚中沉淀出，為淺黃色固體。1H NMR(草酸鹽)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.00-7.85(m，3H)，7.65(d，2H)，7.55-7.42(m，3H)，6.78(s，1H)，4.50(s，2H)，4.05(t，2H)，3.03(t，2H)，2.61(s，3H)，2.37(s，3H)，光譜中還有一些不能分辨的信號。實(shí)施例182，3-二氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例8的方法從2，3-二氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D7)和2-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D11)制備標(biāo)題化合物(22％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，該鹽從丙酮/甲醇中析晶，為白色固體，mp234-237℃。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，1H)，7.81(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(d，1H)，7.28(d，1H)，6.97(s，1H)，6.55(d，1H)，4.46(s，2H)，2.98-2.85(m，2H)，2.65(s，3H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-1.95(m，4H)，1.90-1.75(m，2H)。實(shí)施例195-(2，2′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和2，2′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D34)制備標(biāo)題化合物(53％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，從丙酮/甲醇中析晶，為白色固體，mp222-224℃。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.13(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.41(d，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.16(d，1H)，6.66(s，1H)，4.38(brs，2H)，4.10(br，2H)，3.07(t，2H)，2.85(br，2H)，2.64(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20-1.70(m，6H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)。實(shí)施例205-(2，3′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和2，3′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D36)制備標(biāo)題化合物(31％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，從丙酮/甲醇中析晶，為淺黃色固體，mp.193-195℃。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.14(brs，1H)，7.97(d，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，1H)，7.37-7.25(m，3H)，6.67(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.08(brs，2H)，3.06(t，2H)，2.87(br，2H)，2.77(s，3H)，2.65(s，3H)，2.32(s，6H)，2.20-1.90(m，4H)，1.85-1.60(m，2H)。實(shí)施例211′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(4-甲基噻唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用實(shí)施例1的方法從2′-甲基-4′-(4-甲基噻唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D40)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)制備標(biāo)題化合物。從丙酮析晶的其草酸鹽為淺黃色粉末。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.8-8.0(m，3H)，7.67(d，2H)，7.52(d，2H)，7.40(m，1H)，7.38(s，1H)，6.78(s，1H)，4.51(s，2H)，4.06(t，2H)，3.40(m，2H)，3.04(t，2H)，3.0(m，2H)，2.77(s，3H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)。實(shí)施例225-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D41)制備標(biāo)題化合物(76％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(brs，1H-低積分)，7.99(s，1H)，7.91(d，1H)，7.61(d，2H)，7.39(d，2H)，7.31(d，1H)，6.68(s，1H)，4.40(s，2H)，4.10(br，2H)，3.95(s，3H)，3.08(t，2H)，2.90(brs，2H)，2.34(s，6H)，2.20-1.65(m，6H)實(shí)施例235-(5′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和5_甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D42)制備標(biāo)題化合物(51％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(brs，1H-低積分)，7.98-7.89(m，2H)，7.62(d，2H)，7.41-7.28(m，3H)，6.63(s，1H)，4.38(brs，2H)，4.09(brs，2H)，3.90(s，3H)，3.09(t，2H)，2.90(brs，2H)，2.32(s，6H)，2.20-1.62(m，6H)。實(shí)施例245-[4′-(甲磺酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]如實(shí)施例1的方法從4′-(甲基磺酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D44)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(38％)并轉(zhuǎn)化為其草酸鹽。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)9.82(b，1H)，7.96(b，1H)，7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，7.20(m，3H)，6.78(s，1H)，4.50(s，2H)，4.15(t，2H)，3.39(m，2H)，3.05(m，4H)，2.78(s，3H)，2.40-2.00(b，2H)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H)，1.89(m，2H)。實(shí)施例255-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E22，0.75g，1.5mmol)的甲醇(25ml)溶液用一水合肼(1.05ml)處理并加熱回流18小時。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后傾入水(50ml)中，過濾出沉淀出的固體并干燥(0.61g，81％)。取50mg通過硅膠制備薄層色譜純化，用20％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mp.130-135℃。1H NMR(250MHz，CDCl3+CD3OD)δ(ppm)8.11(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.67(dd，1H)7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，1H)，6.70(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.12(brt，2H)，3.10(t，2H)，2.94(br，2H)，2.38(brs，3H)，2.33(s，3H)，2.30-2.00(m，4H)，1.90-1.70(m，2H)。實(shí)施例261′-乙基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D11，0.53g，1.8mmol)在亞硫酰氯(8ml)中的攪拌懸浮液在約45℃加熱30分鐘，然后真空濃縮。黃色固體溶解于THF(10ml)/二氯甲烷(5ml)中并在氬氣下在5℃加入到1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D109，0.46g，1.8mmol)和三乙胺(0.50ml，3.6mmol)在THF(15ml)中的攪拌溶液中。溶液室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。殘余物用10％Na2CO3溶液處理并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物硅膠色譜純化，用3％甲醇/氯仿洗脫，所得黃色油狀物通過一個短的堿性氧化鋁柱，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰棕色泡沫(0.62g，68％)。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(mp269-273℃)和甲磺酰鹽(mp275-279℃)。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.18(brs，1H-低積分)，7.98(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.42(d，2H)，7.37(d，1H)，6.66(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.10(brm，2H)，3.08(t，2H)，3.05-2.90(brm，2H)，2.65(s，3H)，2.55-2.35(brm，2H)，2.36(s，3H)，2.20-1.50(m，6H)，1.13(brt，3H)。實(shí)施例271′-甲基-5-(2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D45)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)制備標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(10％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，得到為白色固體。1H NMR(草酸鹽)(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.98(brs，1H)，7.91(d，1H)，7.80(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(d，1H)，7.54(d，2H)，6.77(s，1H)，4.50(s，2H)，4.07(brt，2H)，3.50-3.35(br，2H)，3.10-2.95(m，4H)，2.78(s，3H)，2.58(s，3H)，2.35(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)。實(shí)施例285-(4′-甲酰胺基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]5-(4′-氰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E9)(130mg，0.28mmol)在甲醇(5ml)中的懸浮液用30％過氧化氫(0.1ml)和20％氫氧化鈉溶液(0.08ml)處理并室溫攪拌1.5小時。加入焦亞硫酸氫鈉(60mg)，混合物真空濃縮，且殘余物分配在水和乙酸乙酯中。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空濃縮，所得固體硅膠色譜純化，用甲醇和氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(d，2H)，7.4-7.35(m，2H)，7.3(d，1H)， 6.64(s，1H)，5.8(brs，2H)，4.35(s，2H)，4.1(t，2H)，3.05(t，2H)，2.88-2.74(m，2H)，2.36-2.26(m，6H)，2.11-2.0(m，2H)，1.78-1.65(m，4H)。(一個芳香質(zhì)子未觀察到)實(shí)施例295-(4′-乙酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照類似實(shí)施例1的方法用草酰氯代表亞硫酰氯，從4′-乙酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D47)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)制備標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(43％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，該鹽從丙酮析晶，為白色固體。1H NMR(草酸鹽)(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)10.00(s，1H)，7.95(brs，1H)，7.62(d，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.43(d，2H)，7.19(d，1H)，6.77(s，1H)，4.50(s，2H)，4.05(t，2H)，3.40(br，2H)，3.08-2.93(m，4H)，2.75(brs，3H)，2.25(s，3H)，2.17-2.00(m，2H)，2.06(s，3H)，1.94-1.80(m，2H)實(shí)施例302，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D11)和2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D10)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(62％)。將其轉(zhuǎn)化為其為白色固體的草酸鹽(mp187-188℃)和鹽酸鹽(mp176-180℃)。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.94(s，1H)，7.85(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.28-7.14(m，3H)，6.6(s，1H)，6.35(brs，1H)，4.26(s，2H)，3.94(t，2H)，2.78(t，2H)，2.71-2.55(m，5H)，2.3(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14-1.75(m，4H)，1.61-1.41(m，4H)實(shí)施例312，3，5，6，7，8-六氫-5-(4′-甲磺酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]
用類似實(shí)施例1的方法從4′-(甲基磺氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D44)和2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D10)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(46％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，得到為白色粉末，mp.165-170℃。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36-7.29(m，2H)，7.2-7.0(m，5H)，6.6(s，1H)，6.37(brs，1H)，4.25(s，2H)，3.92(t，2H)，3.03(s，3H)，2.77(t，2H)，2.7-2.55(m，2H)，2.25(s，3H)，2.2(s，3H)，2.12-1.78(m，4H)，1.57-1.41(m，4H)(一個芳香質(zhì)子未觀察到)實(shí)施例321′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例1的方法將1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D53)(0.0029g，0.112mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(0.055g，93％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.00(m，3H)，7.62(m，2H)，7.40(m，3H)，7.05(s，1H)，4.12(m，2H)，3.30(s，2H)，3.08(t，2H)，2.85(brs，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，6H)，2.20(brs，4H)，1.85(brs，2H)實(shí)施例331，2，3，5，6，7-六氫-1′-甲基-1-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[茚并[5，6-b]吡咯-7，4′-哌啶]用類似Arch.Pharm.(Weinheim)1991，323，35中所述化合物11的方法從1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲醛制備1，2，3，5，6，7-六氫-1′-甲基螺[茚并[5，6-b]吡咯-7，4′-哌啶]，然后用類似實(shí)施例1的方法將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。實(shí)施例345-[4′-((N-甲基磺?；?N-甲基)氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]
按照實(shí)施例12的方法從4′-[(N-甲基磺?；?N-甲基)氨基]-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(D54)制備，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫體，將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，為淺灰色粉末。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.97(bs，1H)，7.67(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(s，1H)，7.32(m，2H)，6.79(s，1H)，4.52(s，2H)，4.07(t，2H)，3.39(m，2H)，3.28(s，3H)，3.0(m，7H)，2.77(s，3H)，2.30(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)。實(shí)施例355-[4′-(二甲基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例1的方法從4′-(二甲基氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-羧酸(D56)制備。得到標(biāo)題化合物(88％)，為淺黃色泡沫體，將其在丙酮中研制得到白色粉末。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.0(m，3H)，7.86(m，4H)，7.7(m，2H)，6.72(s，1H)，4.86(s，2H)，4.02(t，2H)，3.00(t，2H)，2.74(b，2H)，2.64(s，6H)，2.19(s，3H)，1.9(m，4H)，-1.65(m，2H)。實(shí)施例365-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用實(shí)施例1的方法4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-羧酸(D57)制備，得到標(biāo)題化合物(73％)，為淺黃色泡沫體，將其在丙酮/乙醚中研制得到白色粉末。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.02(m，5H)，7.87(d，2H)，7.72(d，2H)，6.71(s，1H)，4.37(s，2H)，4.03(t，2H)，3.28(s，3H)，3.01(t，2H)，2.75(m，2H)，2.20(s，3H)，1.9(m，4H)，1.65(m，2H)。實(shí)施例375-[4′-(N，N-二甲基氨基甲?；被?-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例9的方法，但整個過程用二氯甲烷作溶劑，從4′-(N，N-二甲基氨基甲?；被?-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D59)制備。得到標(biāo)題化合物(35％)，為玻璃狀物。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，為乳白固體。1H NMR(草酸鹽)(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.32(s，1H)，7.95(bs，1H)，7.61(d，2H)，7.45(m，4H)，7.12(d，1H)，6.77(s，1H)，4.46(s，2H)，4.05(t，2H)，3.3(b，2H)，3.1-2.9(m，4H)，2.93(s，6H)，2.69(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)。實(shí)施例385-[4′-(乙氧基羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例9的方法從4′-(乙氧羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D61)制備。得到標(biāo)題化合物(75％)，為淺黃色泡沫體，將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，白色粉末。1H NMR(鹽酸鹽)(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)10.5(b，1H)，9.70(s，1H)，8.94(bs，1H)，7.62(d，2H)，7.43(m，4H)，7.18(d，1H)，6.78(s，1H)，4.51(s，2H)，4.14(q，2H)，4.07(t，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，4H)，2.78(s，3H)，2.24(s，3H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.26(t，3H)實(shí)施例395-[4′-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例9的方法從4′-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D64)制備。得到標(biāo)題化合物(27％)，為白色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.13(b，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，1H)，7.61(d，2H)，7.42(d，2H)，7.29(d，1H)，6.66(s，1H)，4.38(s，2H)，4.11(b，2H)，3.87(s，3H)，3.07(t，2H)，2.85(m，2H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.05(m，4H)，1.85(m，2H)。實(shí)施例401′-甲基-6′[-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶]
按照實(shí)施例5的方法從1′-甲基-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶](D70)制備。得到標(biāo)題化合物(27％)，將其轉(zhuǎn)化為草酸鹽，為白色固體。1H NMR(草酸鹽)(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)7.96(m，2H)，7.89(d，1H)，7.69(d，2H)，7.54(d，2H)，7.48(d，1H)，6.94(s，1H)，4.32(m，1H)，4.07(t，2H)，3.65(m，2H)，3.38(m，2H)，3.06(t，2H)，3.0-3.2(m，2H)，2.85(s，3H)，2.61(s，3H)，2.38(s，3H)，1.92(m，2H)，1.5-1.75(m，3H)實(shí)施例411′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例的一般方法由2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸粗品(D73，500mg)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)得到標(biāo)題化合物。制備性HPLC得到10mg純化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.02(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.69(d，2H)，7.52(d，2H)，7.41(d，1H)，6.76(s，1H)，4.56(s，2H)，4.18(t，2H)，3.62-3.51(m，2H)，3.21-3.05(m，4H)，2，94(s，3H)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)，2.29-2.00(m，4H)。實(shí)施例425-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-正丙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]將1-溴丙烷(0.07ml，0.80mmol)和碳酸鈉(226mg，2.13mmol)加入到5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E3，270mg，0.53mmol)在乙醇(10ml)中的攪拌溶液中。該混合物加熱回流31小時。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用水(15ml)處理并用氯仿萃取。有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物硅膠色譜純化，用0-6％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀體(194mg，67％)。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽并從乙醚中析晶，mp263-266℃。H1NMR(游離堿)；(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(brs，1H-低積分)，7.99(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.64(d，2H)，7.42(d，2H)，7.37(d，1H)，6.67(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.10(brs，2H)，3.07(t，2H)，2.94(brs，2H)，2.66(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(brt，2H)，2.22-1.38(brm，8H)，0.92(t，3H)。實(shí)施例431′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基噁唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例1的方法從2′-甲基-4′-(5-甲基噁唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D76)和2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)制備標(biāo)題化合物(58％)。將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽并從丙酮/甲醇中析晶，為白色固體，mp230-233℃。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.14(brs，1H-低積分)，7.95(s，1H)，7.87(d，1H)，7.61(d，2H)，7.41(d，2H)，7.32(d，1H)，6.85(s，1H)，6.66(s，1H)，4.37(brs，2H)，4.10(brm，2H)，3.06(t，2H)，2.85(brs，2H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，2.31(brs，3H)，2.20-1.50(m，6H)。實(shí)施例441′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(3-甲基異噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和2′-甲基-4′-(3-甲基異噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D79)制備標(biāo)題化合物(58％)，mp224-5℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(brs，1H)，7.72-7.55(m，4H)，7.45-7.24(m，3H)，6.67(s，1H)，6.4(s，1H)，4.38(s，2H)，4.20-4.0(m，2H)，3.07(t，2H)，2.95-2.71(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，6H)，2.2-1.5(m，6H)。實(shí)施例451′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基異噁唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)和2′-甲基-4′-(5-甲基異噁唑-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D83)制備標(biāo)題化合物(75％)，mp197-9℃。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(brs，1H)，7.78-7.55(m，4H)，7.45-7.2(m，3H)，6.65(s，1H)，6.32(s，1H)，4.39(s，2H)，4.2-4.0(m，2H)，3.07(t，2H)，2.95-2.7(m，2H)，2.49(s，3H)，2.3(s，6H)，2.2-1.55(m，6H)。實(shí)施例462，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D14)和2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D10)制備標(biāo)題化合物(26％)。將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，mp118-120℃。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.9(s，1H)，7.82(d，1H)，7.4-7.11(m，5H)，6.6(s，1H)，6.35(brs，1H)，4.25(s，2H)，3.94(t，2H)，3.2(s，6H)，2.77(t，2H)，2.7-2.56(m，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，2.12-1.69(m，4H)，1.55-1.41(m，4H)。實(shí)施例472，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D32)和2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D10)制備標(biāo)題化合物(19％)。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，為白色固體，Mp.241-3℃。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.94(s，1H)，7.85(d，1H)，7.4-7.11(m，5H)，6.59(s，1H)，6.36(brs，1H)，4.26(s，2H)，3.95(t，2H)，2.98(q，2H)，2.78(t，2H)，2.71-2.58(m，2H)，2.3(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14-1.61(m，4H)，1.58-1.35(m，7H)。實(shí)施例482，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1的方法從2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](D10)和4′-甲氧羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D41)制備標(biāo)題化合物(46％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.35(d，2H)，7.24-7.1(m，3H)，6.6(s，1H)，6.35(bs，1H)，4.26(s，2H)，4.0-3.85(m，5H)，2.79(t，2H)，2.7-2.55(m，2H)，2.3-2.2(m，6H)，2.15-1.99(m，2H)，1.97-1.65(m，2H)，1.58-1.4(m，4H)。實(shí)施例492，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例25的方法從2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](E48)和一水合肼制備標(biāo)題化合物(90％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.7-7.5(m，3H)，7.35(d，2H)，7.25-7.1(m，3H)，6.6(s，1H)，6.35(brs，1H)，4.25(s，2H)，4.1(brs，2H)，3.95(t，2H)，2.78(t，2H)，2.7-2.52(m，2H)，2.3-2.19(m，6H)，2.14-1.7(m，4H)，1.57-1.4(m，4H)。實(shí)施例502，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶](E49)(794mg)在原甲酸三乙酯(25ml)中的懸浮液加熱回流過夜。混合物真空濃縮，殘余物在二甲苯(40ml)中回流過夜以完成環(huán)化。減壓蒸餾除去二甲苯，殘余物通過硅膠色譜純化，用氯仿和甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(470mg，58％)。從丙酮中沉淀出的鹽酸鹽為白色固體。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.49(s，1H)，8.0(s，1H)，7.92(d，1H)，7.38(d，2H)，7.3-7.15(m，3H)，6.6(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.26(s，2H)，3.95(t，2H)，2.79(t，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.3(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15-1.41(m，8H)。實(shí)施例511′-甲基-5-(2′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]將1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](0.098g，0.403mmol)(D8)溶解于甲苯(5ml)中并在氬氣下用三甲基鋁(2.0M，在己烷中)(0.810ml，1.612mmol)攪拌處理。0.25小時后加入2′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(D86，0.136g，0.447mmol)的甲苯(5ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃。2小時后讓反應(yīng)混合物冷卻并室溫攪拌。然后將反應(yīng)混合物傾入到硅膠(9385～20ml)在二氯甲烷(30ml)中的漿液中。起泡結(jié)束后，過濾漿液且濾板用20％MeOH/CH2Cl2(～200ml)沖洗。然后減壓蒸餾濾液，得到棕色油狀物，該油狀物通過硅膠色譜純化(9385，10％MeOH/CH2Cl2作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，為乳白固體(0.091g，44％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.08(s，1H)，8.68(t，1H)，8.52(d，1H)，8.14(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，7.38(d，1H)，6.70(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.10(brs，2H)，3.10(t，2H)，2.90(brs，2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.20(brs，2H)，1.85(brs，4H).實(shí)施例521′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-1-氧代-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E32，0.100g，0.187mmol)的甲醇(10ml)溶液用高碘酸鈉(0.200g，0.935mmol)的水(1ml)溶液攪拌處理。20小時后加入水(20ml)并減壓蒸餾除去存在的甲醇，得到白色懸浮液。然后該懸浮液用二氯甲烷萃取(3×25ml)。然后將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并減壓蒸餾，得到無色油狀物，該油狀物通過制備薄層色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫體(0.055g，53％)，隨后將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。1H NMR(200MHz，CDCl3)(游離堿)8.03(s，1H)，7.95(d，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(m，4H)，4.21(t，2H)，3.25(Abq，2H)，3.18(m，2H)，2.95(m，2H)，2.70(s，3H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.15(brm，6H)。實(shí)施例531′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D90，310mg，1.06mmol)在亞硫酰氯(10ml)中加熱回流30分鐘，冷卻，真空蒸餾且將桔黃色殘余物重新溶解于無水THF(10ml)中。向其中加入1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8，260mg，1.06mmol)和三乙胺(0.15ml，1.06mmol)且混合物攪拌72小時。將混合物真空蒸餾，殘余物分配在水和氯仿中(4次)，合并有機(jī)相，Na2SO4干燥，過濾且真空蒸餾。殘余物通過閃式硅膠色譜純化，用2％MeOH/CHCl3作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色膠狀體(224mg，41％)，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ7.60-7.30(m，9H)，7.15(s，1H)，6.65(s，1H)，4.35(d，2H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)，3.10(t，3H)，2.90(s，2H)，2.35(s，6H)，2.15-2.00(m，4H)，1.90-1.70(m，2H)。實(shí)施例541′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]2，-甲基-4，-(1-甲基咪唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D93，300mg，1.0mmol)在亞硫酰氯(15ml)中加熱回流1小時，冷卻并真空蒸餾。殘余物重新溶解于無水THF(10ml)中，用1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8，250mg，1.0mmol)和三乙胺(143μl，1.0mmol)處理，然后攪拌18小時。將反應(yīng)混合物真空蒸餾，分配在水和氯仿中(3次)，有機(jī)萃取液合并。有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空蒸餾，得到桔黃色膠狀體。該膠狀體通過閃式硅膠色譜純化(用3％MeOH/CHCl3洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色膠狀體(200mg，38％)，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(游離堿)(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.65-7.50(m，3H)，7.40(d，2H)，7.35-7.20(m，4H)，7.15(s，1H)，6.65(s，1H)，4.35(s，2H)，4.10(s，2H)，3.75(s，3H)，3.05(t，2H)，2.85(s，2H)，2.40-2.25(m，6H)，2.15-1.95(m，4H)，1.75(s，2H)實(shí)施例555-[4′-(5-羥甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8，0.34g，14mmol)在氬氣下在甲苯(10ml)中的攪拌溶液用2M三甲基鋁的甲苯溶液(0.7ml，1.4mmol)處理并室溫保持20分鐘。加入4′-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(D95，0.61g，1.4mmol)的甲苯(10ml)溶液且攪拌的混合物加熱回流3小時。讓溶液冷卻然后傾入硅膠(10g)在二氯甲烷(30ml)中的漿液中。將其裝入到柱子中并用10％甲醇/氯仿洗脫。濃縮的洗脫液(0.8g)溶解于THF(50ml)中并用氟化四乙銨(100mg)處理，然后混合物室溫攪拌1小時后真空濃縮。殘余物用10％Na2CO3溶液處理并用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物硅膠色譜純化，用0.5％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(0.28g，30％)。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，mp273-278℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.13(brs，1H-低積分)，8.02(s，1H)，7.96(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，2H)，7.32(d，1H)，6.67(s，1H)，4.96(s，2H)，4.40(brs，2H)，4.10(brm，2H)，3.07(t，2H)，3.0-2.7(brm，2H)，2.31(s，6H)，2.4-1.6(m，7H)。實(shí)施例561′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-氧代-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E1，300mg，0.57mmol)在氬氣下在-20℃在氯仿(20ml)中的攪拌溶液用3-氯過苯甲酸(207mg，50-60％的市售純度)的無水(Na2SO4)氯仿(5ml)溶液處理。在20分鐘內(nèi)讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?0％Na2CO3溶液洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到灰棕色固體。該固體硅膠色譜純化，用0-20％甲醇/氯仿洗脫且產(chǎn)物從丙酮中析晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(120mg，39％)，mp223-229℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.25(brs，1H-低積分)，8.00(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，7.37(d，1H)，6.70(s，1H)，4.45(s，2H)，4.12(t，2H)，3.48-3.18(m，4H)，3.31(s，3H)，3.14-2.90(m，2H)，3.07(t，2H)，2.69(s，3H)，2.35(s，3H)，1.80-1.63(m，2H)。實(shí)施例571′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1，2，4-三嗪-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例1的方法從2′-甲基-4′-(1，2，4-三嗪-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D98，0.25g，0.80mmol)制備標(biāo)題化合物。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。1H NMR(鹽酸鹽)(250MHz，CD3OD)δ(ppm)9.30(d，1H)，8.90(d，1H)，8.50(s，1H)，8.45(d，1H)，8.10(brs，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(d，1H)，6.80(s，1H)，4.60(s，2H)，4.20(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.28-3.10(m，4H)，2.95(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)。實(shí)施例582，3，6，7，8，9-六氫-1′-甲基-6-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶]2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D11，184mg，0.0006mmol)的亞硫酰氯(5ml)溶液在氬氣下加熱回流20分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻然后真空濃縮，得到桔黃色殘余物，將殘余物溶解于二氯甲烷(5ml)中并用2，3，6，7，8，9-六氫-1′-甲基螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶](D107，150mg，0.0006mol)的二氯甲烷(5ml)溶液和三乙胺(100μl，0.0007mol)處理。所得溶液室溫攪拌15小時，然后真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，用8％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(105mg，31％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.40(d，2H)，7.27-7.20(m，3H)，6.62 (brs，2H)，4.02(dd，2H)，3.95(t，2H)，2.77(t，2H)，2.63(s，3H)，2.56(brd，2H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.18-2.00(m，4H)，1.85(dd，2H)，1.48(brd，2H)，1.28(brd，2H)。實(shí)施例591′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-氧代-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例56的方法從1′-乙基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E26)制備標(biāo)題化合物。得到近白色固體(16％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.22(brs，1H-低積分)，7.98(s，1H)，7.91(d，1H)，7.64(d，2H)，7.48-7.30(m，3H)，6.69(s，1H)，4.48(brs，2H)，4.11(brm，2H)，3.57-2.76(m，10H)，2.66(s，3H)，2.36(s，3H)，1.72(brd，2H)，1.49(brt，3H).實(shí)施例601′-乙基-5-[4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1所述的方法從4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)(D11)和1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D109)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物為黃色膠狀體(31％)。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，得到近白色固體，mp245-249℃。1H NMR(鹽酸鹽)(400MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.09(d，2H)，7.98(d，2H)，7.95(brs，1H)，7.88(d，2H)，7.72(d，2H)，6.77(s，1H)，4.52(s，2H)，4.06(t，2H)，3.50(brd，2H)，3.12(m，2H)，3.10-2.93(m，4H)，2.61(s，3H)，2.25(brm，2H)，1.90(brd，2H)，1.29(t，3H)。實(shí)施例611′-乙基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]1′-乙基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E26，2.5g，4.7mmol)在甲醇(600ml)中的攪拌溶液用1M氯化氫的乙醚溶液(30ml，30mmol)處理并在室溫下保持20小時，然后真空濃縮。殘余物用10％Na2CO3溶液(200ml)和氯仿(500ml)處理，劇烈攪拌20分鐘，然后分出氯仿層，干燥并真空濃縮。殘余物從乙酸乙酯中析晶，得到標(biāo)題化合物，為灰棕色固體(0.94g，39％)，mp222-225℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.17(brs，1H-低積分)，7.71(s，1H)，7.67-7.55(m，3H)，7.50(brs，1H)，7.38(d，2H)，7.28(d，1H)，6.67(s，1H)，4.50(brs，2H)，4.3-3.9(brs，4H)，3.09(t，2H)，2.98(brs，2H)，2.50-2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22-1.41(m，6H)，1.13(brt，3H).實(shí)施例625-[4′-(乙酰基肼基羰基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]向1′-乙基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E61，1.00g，1.96mmol)在氯仿(30ml)中的攪拌溶液中緩慢加入乙酸酐(5.76ml，0.06mmol)。溶液室溫攪拌近1小時，然后真空濃縮。用甲苯共沸出過量的乙酸酐。殘余物溶解于氯仿中，用10％Na2CO3溶液洗，有機(jī)相干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮。殘余的米黃色固體硅膠色譜純化，用0-12％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.87g，80％)，mp154-157℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.02(brs，1H)，8.17(brs，1H-低積分)，7.76(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.37(d，2H)，7.29(d，1H)，6.67(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.09(brm，2H)，3.06(t，2H)，2.98(brm，2H)，2.44(brm，2H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，2.10-1.50(m，6H)，1.13(brt，3H)。實(shí)施例635-[4′-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例1所述方法從4′-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D112)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(62％)，將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，得到近白色固體，mp247-251℃。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(s，1H-low integration)，8.06(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，6.68(s，1H)，4.79(s，2H)，4.41(brs，2H)，4.10(brm，2H)，3.59(s，3H)，3.08(t，2H)，2.88(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.32(brs，3H)，2.10-1.54(m，6H)。實(shí)施例645-[4′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例12的方法從4′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(D114)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8)制備，得到標(biāo)題化合物(35％)，為淺黃色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15(b，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.39(d，2H)，7.28(d，1H)，6.66(s，1H)，4.46(t，2H)，4.38(s，2H)，4.09(t，2H)，4.0-4.2(b，2H)，3.06(t，2H)，2.87(m，2H)，2.32(s，6H)，1.9-2.3(m，4H)，1.6-1.9(m，2H).實(shí)施例655-[4′-(2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例29的方法從4′-(2-氯乙酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D116，0.34g)得到5-[4′-(2-氯乙酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](0.20g，33％)，為淺黃色粉末，但純度低(HPLC)。將其溶解于乙醇(25ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入二甲胺(5.6M甲醇溶液，2ml)。將懸浮液攪拌至均勻，然后放置6天。然后蒸出溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化，用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脫。將粗產(chǎn)物溶解于10％甲醇/二氯甲烷中，用稀碳酸鉀溶液洗，干燥(Na2SO4)并蒸餾，得到標(biāo)題化合物(0.06g，30％)，為無色油狀物。將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，為淺乳白色粉末。1H NMR(游離堿)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.07(s，1H)，8.08(bs，1H)，7.51(d，2H)，7.45(m，2H)，7.30(d，2H)，7.15(d，1H)，6.59(s，1H)，4.30(s，2H)，4.02(b，2H)，3.03(s，2H)，2.99(t，2H)，2.79(m，2H)，2.32(s，6H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.9-2.1(m，4H)，1.1-1.3(m，2H)。實(shí)施例665-[4′-(乙氧羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]按照實(shí)施例29的方法從4′-(乙氧羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸(D61)和1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D109)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物(61％)，為稻草色泡沫體，將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。1H NMR(鹽酸鹽)(200MHz，d6DMSO)δ(ppm)10.16(b，1H)，9.67(s，1H)，7.93(s，1H)，7.61(d，2H)，7.41(m，4H)，7.16(d，1H)，6.76(s，1H)，4.51(s，2H)，4.13(q，2H)，4.04(t，2H)，3.5(m，2H)，2.9-3.2(m，6H)，2.23(s，3H)，2.1-2.3(m，2H)，1.88(d，2H)，1.27(t，3H)，1.25(t，3H).實(shí)施例675-[4′-(乙酰肼基羰基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]用類似實(shí)施例62的方法從5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](E25)制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物(27％)。鹽酸鹽mp235-238℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.5(brs)，8.13(brs，1H)，7.77(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，2H)，7.34(d，2H)，7.23(d，1H)，6.66(s，1H)，4.40(brs，2H)，4.08(brm，2H)，3.06(t，2H)，3.0-2.8(br，2H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.1 2(s，3H)，2.2-1.5(m，6H).實(shí)施例685-(4′-(5-甲基呋喃-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]
用實(shí)施例29所述方法將2′-甲基-4′-(5-甲基呋喃-2-基)聯(lián)苯-4-羧酸(D119)(160mg，0.55mmol)和1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶](D8，134mg，0.55mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為近白色泡沫(176mg，62％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(brs，1H)，7.65-7.45(m，4H)，7.4(d，2H)，7.29-7.19(m，1H)，6.65(s，1H)，6.58(d，1H)，6.08(d，1H)，4.39(brs，2H)，4.21-4.0(m，2H)，3.05(t，2H)，2.93-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，2.3(s，6H)，2.11-1.9(m，4H)，1.84-1.6(m，2H).藥理數(shù)據(jù)5-HT 1Dα和5-HT 1Dβ結(jié)合。
表達(dá)5-HT 1Dα受體的CHO細(xì)胞(0.563×108細(xì)胞/毫升)均化在Tris緩沖液中并保存在1ml的等分試樣中。表達(dá)5-HT 1Dβ受體的CHO細(xì)胞(4×107細(xì)胞/毫升)均化在Tris緩沖液中并保存在1.5ml的等分試樣中。
0.4ml的細(xì)胞懸浮液與在Tris Mg HCl緩沖液中的[3H]-5-HT(4nM)(pH7.7)和被測藥物一起在37℃培養(yǎng)45分鐘。每個被測藥物測定10個濃度(0.01mM-0.3nM終濃度)，用0.01mM 5-HT定義非特異性結(jié)合?？倻y定體積為0.5ml。通過用Packard Filtermate(濾器預(yù)先在0.3％聚乙烯亞胺浸泡)快速過濾停止培養(yǎng)，通過Topcount閃爍計數(shù)來測定放射性。
pKi值是由迭代最小二乘曲線擬合程序得出的IC50計算得到。
實(shí)施例1，4，5，6，8，18，23，26，40，45，51，54，55，57和66對5-HT 1Dβ受體的pKi值＞8.0。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽或N-氧化物
其中R1為氫，鹵素，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，COC1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，?；趸?，三氟甲基，氰基，SR9，SOR9，SO2R9，SO2NR10R11，CO2R10，NR10SO2R11，CONR10R11，CO2NR10R11，CONR10(CH2)pCO2R11，(CH2)pNR10R11，(CH2)pCONR10R11，(CH2)pNR10COR11，(CH2)pCO2C1-6烷基，CO2(CH2)pOR10，CONHNR10R11，NR10R11，NR10CO2R11，NR10CO(CH2)pNR10R11，NR10(CONR10R11，CR10＝NOR11，CNR10＝NOR11，其中R9，R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-6烷基并且p為1～4；或者R1為任選取代的5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有1-4個選自氧、氮或硫的雜原子；R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基，?；蓟?，酰氧基，羥基，硝基，三氟甲基，氰基，CO2R10，CONR10R11，NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R4為氫或C1-6烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；A為(CR13R14)q，其中q為2，3或4并且R13和R14獨(dú)立地為氫或C1-6烷基或者A為(CR13R14)r-D，其中r為0，1，2或3并且D為氧，硫或CR13＝CR14；B為氧，CR15R16或NR17，其中R15，R16和R17獨(dú)立地為氫或C1-6烷基或者B為S(O)b，其中b為0，1或2；m為1，2或3；并且n為1，2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為COC1-6烷基，CR10＝NOR11，(CH2)pNR10COR11，CO2R10，NR10SO2R11，SO2NR10R11，CONR10R11，CONHNR10R11，NR10CO2R11，NR10CONR10R11，CONHNR10R11或SO2R9或R1為任選取代的噁二唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)項的化合物，其中m為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項的化合物，其中R4為氫，甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)項的化合物，其中n為1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3-二氫-1-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-氰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-乙?；?2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-(1-(甲氧基氨基)乙基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-乙酰氨基甲基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，3，5，6，7，8，9-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并氮雜-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3-二氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(2，2′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(2，3′-二甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5′-(2′-甲基-4′-(4-甲基噻唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(5′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(甲磺酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-甲酰胺基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-乙酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-5-(4′-甲磺酰氨基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1，2，3，5，6，7-六氫-1′-甲基-1-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[茚并[5，6-b]吡咯-7，4′-哌啶]，5-[4′-(N-甲基磺?；?N-甲基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(二甲基氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(N，N-二甲基氨基甲酰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(乙氧基羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-6-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，7，8-四氫螺[4H-吡喃并[2，3-f]吲哚-4，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-正丙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基噁唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(3-甲基異噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基異噁唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-(5-二甲基氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-甲氧基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，2，3，5，6，7，8-六氫-1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-吡嗪基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-1-氧代-2，3，6，7-四氫螺[噻吩并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-[2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1-甲基咪唑-5-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-氧代-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-甲基-5-[2′-甲基-4′-(1，2，4-三嗪-3-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，2，3，6，7，8，9-六氫-1′-甲基-6-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)螺[4H-吡喃并[2，3-g]喹啉-4，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基)-1′-氧代-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-[4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)聯(lián)苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙基-5-(4′-肼基羰基-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-乙酰基肼基羰基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(4，5-二氫噁唑-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(乙氧羰基氨基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-乙基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-[4′-(乙?；禄驶?-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基]-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，5-(4′-(5-甲基呋喃-2-基)-2′-甲基聯(lián)苯-4-羰基)-1′-甲基-2，3，6，7-四氫螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4′-哌啶]，或其可藥用鹽或N-氧化物。
8.式(I)化合物的制備方法，該方法包括(a)下式(II)化合物與下式(III)化合物反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如式(I)中所定義并且L為離去基團(tuán)，
其中R4、R5、R6、A、B、m和n如式(I)中所定義，任選地然后以任意順序·將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一種式(I)化合物，·形成可藥用鹽或N-氧化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)項的化合物，其用于治療中。
10.一種藥物組合物，該組合物包括權(quán)利要求1-7中任一權(quán)項的化合物和可藥用載體或賦形劑。
全文摘要
本申請公開式(Ⅰ)新的哌啶衍生物,它們的制備方法,含有它們的藥物組合物以及它們作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/24GK1175256SQ95197616
公開日1998年3月4日 申請日期1995年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者L·M·加斯特, F·D·金, P·A·懷曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司