專利名稱：恩氟沙星注射液或輸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及恩氟沙星(Enrofloxacin)的新型注射液或輸液。
用于非腸道給藥的喹諾酮羧酸的溶液已從EP-OS(已公布的歐洲專利說明書)67666中得知。它們都是以相應(yīng)的喹諾酮羧酸和各種羥基酸的鹽為基礎(chǔ)。
從EP-OS(已公布的歐洲專利說明書)138018中得知，喹諾酮羧酸，尤其是環(huán)丙沙星的注射液或輸液是以酸過量的乳酸鹽為基礎(chǔ)。
從EP-OS(已公布的歐洲專利說明書)214784中得知，約為0.01～0.5％的環(huán)丙沙星水溶性輸液中加入起穩(wěn)定作用的酸。該文獻(xiàn)中特別提到乳酸是優(yōu)選的酸。
從DE-OS(德國公開說明書)3902079知道以喹諾酮羧酸的細(xì)小懸浮液為基礎(chǔ)的注射液。
本發(fā)明涉及下列組成的新型注射液或輸液a)占溶液總重量的0.1～20％的恩氟沙星，以它的多羥基酸或氨基酸或其混合酸鹽的形式存在；b)按恩氟沙星計，過量0.1-5摩爾的多羥基酸，氨基酸或其混合酸；c)占溶液總重量的0.1～30％的任選使用的制劑助劑；d)加水至重100％。
與目前已知的恩氟沙星注射液相比，本發(fā)明溶液有起效快的特點。這一點可由給藥后在短時間內(nèi)活性物質(zhì)可達(dá)到高血藥濃度的事實說明。然而，活性物質(zhì)消除也快，這是一個很大的優(yōu)點，尤其是對于用來作食物產(chǎn)品的動物治療(短的等候時間)。
本發(fā)明的注射液和輸液含有的活性物質(zhì)恩氟沙星的濃度優(yōu)選為1～10％，更優(yōu)選的為2.5～10％(按溶液總重量計的百分含量)。
可述及的多羥基羧酸是葡糖酸，半乳糖醛酸，葡糖醛酸和乳糖酸。酸可以是開鏈的形式或內(nèi)酯的形式。如果使用的酸為其內(nèi)酯形式，則它與恩氟沙星形成鹽或復(fù)合物之前其內(nèi)酯環(huán)至少部分被水解?？商峒暗陌被釣楣劝彼岷吞於彼帷Ｈ芤褐卸嗔u基羧酸或氨基酸過量于恩氟沙星0.1～5摩爾，優(yōu)選過量0.2-2摩爾，更優(yōu)選過量0.1～1摩爾。
溶液中過量的那部分酸也可由其它的酸代替，例如，鹽酸，甲磺酸，乙磺酸、丙酸，琥珀酸，戊二酸，檸檬酸，抗壞血酸，磷酸或乳酸。除注射用水之外，水溶性注射液中也可以含有乙醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和三甘醇，例如，作為液態(tài)載體。盡可能使用各種物質(zhì)將pH調(diào)至3～6.5，例如磷酸，檸檬酸，三(羥甲基)氨基甲烷，抗壞血酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，葡糖酸和乳酸，以及它們的鹽。本發(fā)明水溶性制劑的pH為3-5.5，優(yōu)選為3.5-5。水基懸浮液的重量摩爾滲透壓濃度為200～900毫摩爾滲透壓濃度/千克，優(yōu)選為260～390毫摩爾滲透壓濃度/千克，并且可以通過加入NaCl，葡萄糖，果糖，甘油，山梨醇，甘露糖醇，蔗糖或木糖，或這些物質(zhì)的混合物來適應(yīng)等滲條件。
還可以使用制劑助劑例如增稠劑(例如，尤其是甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮和明膠)，吸收劑，光穩(wěn)定劑，結(jié)晶阻滯劑，絡(luò)合劑(例如，特別是NaEDTA，磷酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽和檸檬酸鹽)，抗氧化劑(特別是抗壞血酸，亞硫酸鹽化合物，L-半胱氨酸，硫代二丙酸，硫羥乳酸，一硫代甘油和棓酸丙酯)的防腐劑(特別是PHB酯，酚和衍生物，氯丁醇，芐醇，乙醇，丁醇，1，3-丁二醇，氯己定鹽，苯甲酸和鹽，和山梨酸)。局麻劑，例如鹽酸普魯卡因，鹽酸利多卡因等也可任選地加到本發(fā)明中的溶液中。
本發(fā)明的注射液或輸液可以從恩氟沙星與相應(yīng)酸所成的鹽或從其水合物開始制備。
然而，也可以將為形成鹽所需的一定數(shù)量的酸加到溶液中直接制備鹽。在30～69℃溫度下進(jìn)行可加速溶解?？稍诘獨夥障屡渲迫芤骸?br> 用該法可制成隨時可使用的活性物質(zhì)的溶液，并將制成的溶液裝入合適容器里，例如，裝入安瓿瓶；注射瓶或輸液瓶中，或是制成適合配制該溶液的前體，例如，濃溶液或冷凍干燥物。
裝制劑的容器可由玻璃制成或由塑料制成，制備容器的材料中可含有某些對內(nèi)裝物起特殊保護(hù)作用的物質(zhì)，例如，防護(hù)光和氧。
下述實施例中溶液的配制可在有或沒有傳熱套的批量容器中進(jìn)行。在使用不能加熱的容器時，如果必要可用預(yù)熱水。
盡管可將溶劑加到固體中，但，一般是先將大部分溶劑裝進(jìn)容器后，再將每一成分相繼溶解其中。
當(dāng)使用酸的內(nèi)酯形式時，在活性成分加入前先將其溶解，通常是用加熱或放置一段時間的方法，以使內(nèi)酯水解成游離酸。這里使用的溫度為40-70℃，優(yōu)選50～60℃。
冷卻前或冷卻后，在攪拌下將其它的成分依次地溶解到或混合到制備液中，補(bǔ)足剩余的溶劑后，可通過合適的濾菌器和/或加熱滅菌來滅菌過濾。
實施例實例1g/100ml恩氟沙星100％ 10.00葡糖酸內(nèi)酯 8.00兩次蒸餾芐醇1.40亞硫酸鈉0.10注射用水86.70100ml＝106.20 pH 3.90實例2g/100ml恩氟沙星100％ 5.00葡糖酸內(nèi)酯 3.00芐醇1.00注射用水93.60100ml＝102.60 pH 4.40實例3g/100ml恩氟沙星100％ 5.00葡糖醛酸3.25芐醇1.00注射用水93.45100ml＝102.70 pH 3.85實例4g/100ml恩氟沙星100％ 5.00純化L-谷氨酸 2.50芐醇 1.00注射用水 93.80100ml＝102.30 pH 5.15實例5g/100ml恩氟沙星100％ 5.00酒石酸 1.25芐醇 1.00注射用水 94.55100ml＝101.80 pH 4.40實例6g/100ml恩氟沙星100％ 10.000葡糖酸內(nèi)酯 4.000乙酸100％ 1.175芐醇 1.400亞硫酸鈉 0.100注射用水 8.025100ml＝104.700 pH 4.42實例7g/100ml恩氟沙星100％ 10.000葡糖酸內(nèi)酯 4.000谷氨酸 2.670芐醇 1.400亞硫酸鈉 0.100注射用水 87.330100ml＝105.500 pH 4.28
權(quán)利要求
1.下列組成的注射液和輸液a)占溶液總重量0.1～20％的恩氟沙星，以它的多羥基羧酸或氨基酸或混合酸鹽形式存在；b)多羥基羧酸，氨基酸或其混合酸，過量于恩氟沙星0.1～5摩爾；c)占溶液總重量0.1～30％的任選使用的制劑助劑；d)加水至重100％。
2.以下組成的注射液和輸液的制備方法a)占溶液總重量0.1～20％的恩氟沙星，以它的多羥基羧酸或氨基酸或混合酸鹽形式存在；b)多羥基羧酸，氨基酸或其混合酸，過量于恩氟沙星0.1～5摩爾；c)占溶液總重量0.1～30％的任選制劑助劑；d)加水至重100％，其特征在于將恩氟沙星在攪拌中加到酸的水溶液中，再加余下的制劑助劑，如果需要用水稀釋到需要的濃度。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列組成的新型注射液和輸液:a)占溶液總重量0.1～20%的恩氟沙星,以其多羥基羧酸或氨基酸或混合酸鹽的形式存在;b)多羥基羧酸,氨基酸或其混合酸,過量于恩氟沙星0.1～5摩爾;c)占溶液總重量0.1～30%的任選使用的制劑助劑;d)加水至重100%。
文檔編號A61K47/12GK1177300SQ95197749
公開日1998年3月25日 申請日期1995年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月13日
發(fā)明者G·波恩思, M·哈姆, H·－P·彌勒, A·H·勒克, M·希爾, M·斯特格曼, O·維特爾 申請人:拜爾公司