專利名稱：局部應(yīng)用的結(jié)構(gòu)性蜂窩織炎的治療方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部應(yīng)用的蜂窩織炎(cellulite)治療方案、組合物和方法，當(dāng)長期使用時(如每日涂敷使用幾個月時)使蜂窩織炎疾病產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性改善。術(shù)語“蜂窩織炎”指皮下大量異常積累脂肪細(xì)胞，它產(chǎn)生難看局部的且可見不連續(xù)的皮膚表面。
蜂窩織炎是由Nicole Ronsard在1970年創(chuàng)造的術(shù)語(參見Webster’s New Universal Unabridged Dictionary，2nd ed.Dorset&Baber 1983)，其描述了一種普遍的疾病，這種疾病在皮下異常積累不規(guī)律的脂肪塊，在皮膚的正常光滑的曲率中產(chǎn)生難看的病癥。
由身體表面微循環(huán)退化傾向于脂肪沉積而引起生理性蜂窩織炎。一些蜂窩織炎的特點是皮下血管退化、血流減慢、皮膚的表皮和真皮層變薄、皮下區(qū)域中蛋白質(zhì)包圍的脂肪材料存在硬腫塊并且積累和聚集體液。使皮膚外表象“橘皮”。
蜂窩織炎最常見于大腿、臀部和上臂，少見于肢體外側(cè)、背、軀干和膈并且在面、頸、手和足上通常是不明顯的。盡管經(jīng)常與肥胖有關(guān)，但蜂窩織炎也可在正?；蚪咏ｓw重的個體的皮膚上出現(xiàn)。女性比男性更流行且白種人比深色皮膚的個體更明顯。
由于極大地毀損個體的外表，蜂窩織炎可具有深刻的心理作用，損害許多患病個體的自尊心，或許嚴(yán)重?fù)p害某些青年男女健康的心理發(fā)育。因此極大地需要有效地治療蜂窩織炎。
治療蜂窩織炎的已知方法包括局部的機(jī)械作用、局部使用化學(xué)試劑、鍛煉、飲食調(diào)節(jié)和這些治療的結(jié)合使用。一種有效的治療方法是結(jié)合飲食和鍛煉，長期進(jìn)行嚴(yán)格的維持。許多人尋找更容易的治療方法。本發(fā)明人按本文所述臨床試驗法證明，已知的易于應(yīng)用的局部治療方法僅產(chǎn)生膚淺的效果且不能顯著改善結(jié)構(gòu)性缺損。
Stewart的美國專利4829987教導(dǎo)蜂窩織炎的治療需要將礦物溶液浸泡的包裹材料用于合適的身體部位，然后強(qiáng)行活動身體的該部分。這種治療太不方便或需要許多人員。
按摩改善微循環(huán)并刺激剝落，使皮膚表面光滑并增加血流量，但僅是暫時的。Henderson的美國專利4086922公開了按摩裝置和治療蜂窩織炎的方法。該裝置包括多個彈性裝載的用于按摩受損身體區(qū)域的球。
熱治療也刺激微循環(huán)并可產(chǎn)生暫時的效果，但沒有長期的結(jié)構(gòu)上的改進(jìn)。
含有推測性活性生物劑如witch hazel、金雀花、馬栗子(horsechestnut)、藻類、海水或escine的身體洗劑、強(qiáng)壯藥和霜劑可產(chǎn)生暫時的、溫和的微循環(huán)刺激作用但至多是有限的活性。
上述的按摩、熱治療和生物制劑未涉及皮膚恢復(fù)、脂肪分解代謝、體液積累或血管再生的問題。
利尿藥(植物性材料是優(yōu)選的)促進(jìn)淋巴排放、產(chǎn)生好的短期癥狀性作用但未解決長期的皮膚缺陷、脂肪分解代謝或血管再生作用。
咖啡因、茶堿和其它黃嘌呤在高濃度時作為利尿藥似乎是有效的并可促進(jìn)脂肪分解代謝。氨茶堿是已知作為腿霜或腿光滑霜的常見的普通活性組分，它似乎作為強(qiáng)利尿藥促進(jìn)淋巴排放是有效的但報告有顯著的毒副作用(見The Merck Index第十一版，Merck&Co.Inc.1989摘錄號477)。此試劑未解決皮膚和血管的潛在的結(jié)構(gòu)性不足之處。
Trebosc等的美國專利5030451中描述了一些混合有修飾的咖啡因衍生物作為活性劑的化妝品組合物。Trebosc等在第9欄15-20行描述公開的制劑具有“優(yōu)良的和長期分解脂肪的作用并因此而證明在減肥和治療蜂窩織炎方面是非常有效的?！比欢磮蟾嫘Ч麛?shù)據(jù)。在第1欄61-65行，Trebosc等教導(dǎo)較快的透皮速度證明這些試劑在治療蜂窩織炎方面的優(yōu)越性。
Mausner的美國專利5215759涉及甲基硅烷醇茶堿乙酸藻酸酯和甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯的抗蜂窩織炎活性。因缺乏解釋性描述，這些物質(zhì)的作用可能相當(dāng)于利尿藥。
上市的用于治療蜂窩織炎的刺激組合物(含有咖啡因、氨茶堿或相關(guān)試劑作為活性組分)的一個缺陷是會出現(xiàn)阻止包含它們的化妝品組合物在藥店中柜臺上銷售。反復(fù)的長期使用可誘導(dǎo)有害的副作用，并且政府的法規(guī)可限制銷路。另一缺點是這些試劑未解決皮膚和血管缺損的潛在的結(jié)構(gòu)性問題。
剝落顆粒起機(jī)械作用，從而擦除皮膚外層、光滑皮膚表面并促進(jìn)皮膚恢復(fù)，但未能促進(jìn)淋巴排出、長期微循環(huán)再生或脂肪分解代謝。剝落顆粒為硬顆粒，通常為懸浮的霜劑或凝膠，在皮膚上摩擦或按摩來達(dá)到機(jī)械性剝落。顆粒通常為聚乙烯球，然而已經(jīng)使用了天然顆粒如磨碎的桃核或杏核。這些產(chǎn)品的另一缺點是難以控制刺激性。
局部使用的類維生素A(retinoids)(例如，Kligman的美國專利5051449所公開的)可限制蜂窩織炎的程度。Kligman給出局部使用視黃酸制劑與一種確定的非治療“目的”的霜劑6個多月后所獲得的比較性優(yōu)點的定性報告。這些優(yōu)點包括皮膚變厚、增加新的血管的數(shù)量并用收縮試驗可觀察到蜂窩織炎有中度到明顯的改善(第6欄，50-61行)。但沒有給出定量數(shù)據(jù)，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員不能確定Kligman所教導(dǎo)的治療蜂窩織炎的數(shù)值。
許多人要求并希望比治療6個月后溫和改進(jìn)更有效的蜂窩織炎的治療效果。必須限制視黃酸的使用濃度以避免誘導(dǎo)的刺激作用(見Kligman第2欄，59-60行)，這樣就不能通過增加劑量來達(dá)到足夠的效果。因此，視黃酸的治療不能對蜂窩織炎產(chǎn)生滿意的長期治療作用并且需要更有效的局部治療方法。與Kligman不具體的概述相反，本發(fā)明人在定量臨床研究中發(fā)現(xiàn)視黃酸每日治療3個月后不使皮膚明顯增厚。因此，需要易于使用的蜂窩織炎治療劑，它在合理的治療期內(nèi)使結(jié)構(gòu)得到改善。
按要求保護(hù)的內(nèi)容，本發(fā)明提供一種治療方法。它解決了使消費(fèi)者可從市場上購得、易于使用的局部治療蜂窩織炎的問題，具有比上文所述方法更好的效果并在合理的治療期內(nèi)產(chǎn)生明顯的結(jié)構(gòu)改善的作用。本發(fā)明也解決了連續(xù)長期使用時使其逐步地、結(jié)構(gòu)性地改善的局部治療蜂窩織炎的方法。優(yōu)選的實施方案促進(jìn)身體患有蜂窩織炎的區(qū)域的皮膚明顯增厚同時改善組織的堅固性減小腿的直徑并增加微循環(huán)的血流。
本發(fā)明通過提供一種治療蜂窩織炎的方法而解決了上文所述的問題，該方法通過持續(xù)長時間破壞患有蜂窩織炎組織區(qū)域的皮膚的水屏障特性而獲得增強(qiáng)的效果足以是皮膚基本上恢復(fù)并使血管再生。
以持續(xù)方式破壞皮膚屏障是困難的。很明顯，破壞過程一定不能太嚴(yán)重以致于損傷皮膚的敏感的真皮層或引起疼痛或明顯的刺激作用。本發(fā)明仍然獲得了有益的效果，這種治療方法不僅產(chǎn)生短暫的作用也持續(xù)破壞屏障功能。因為屏障的合適的功能是重要的，因而屏障的破壞以自然過程進(jìn)行從而快速修復(fù)屏障。更具體地來說，屏障功能應(yīng)當(dāng)在幾周的持久治療期(8周或更長的時間)內(nèi)持續(xù)被破壞。
水通過表皮丟失(TEWL)的增加可用于檢測屏障的功能。治療12周后測量TEWL水平(至少在進(jìn)行最后一次治療后8小時進(jìn)行測量)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)已知的蜂窩織炎治療劑(視黃酸除外)很少(如果有的話)持久影響屏障作用并且有時似乎降低TEWL水平。視黃酸(一種剝落劑)和至少一種其它剝落劑在12周時使TEWL的升高僅處于邊緣線上。
盡管有這些困難，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種不同的治療劑，它有效地破壞屏障功能并且連續(xù)持久使用(如每日一次或兩次)時，在8周或12周使TEWL顯著增加。
可用于本發(fā)明方法的一些屏障破壞治療方法包括通過真皮耐受的低分子量非極性類脂的有機(jī)溶劑如丙酮或通過真皮耐受的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉直接理化破壞角質(zhì)層的類脂結(jié)構(gòu)。這種治療方法分離并除去屏障中類脂成分。然而，優(yōu)選的是使用局部使用的化妝品組合物，它在有令人舒適感受的無味制劑(如霜劑)中含有可吸收進(jìn)入皮膚的化學(xué)活性的屏障破壞組分。其它合適的屏障破壞治療方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的或是顯而易見的。
本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過抑制皮膚類脂的合成可抑制或控制屏障的修復(fù)并且可實質(zhì)性地加劇長期8或12周TEWL水平的升高。按Proksch等人在“barrier function regulates epidermal lipid and DNAsynthesis”British Journal of Dermatology(1993)128，473-482，的教導(dǎo)，鼠的研究顯示屏障功能的破壞導(dǎo)致使屏障修復(fù)的真皮活躍層中游離脂肪酸、鞘脂類和膽固醇合成的增加。
在本發(fā)明的一個實施方案中，例如，通過局部使用吸收的腦苷脂類來抑制這種合成以減少游離脂肪酸、鞘脂類和膽固醇對修復(fù)水屏障的利用度。其它合適的抑制劑對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是已知的或是顯而易見的。當(dāng)蜂窩織炎治療除去或洗去皮膚類脂時，類脂合成抑制劑分步用來破壞屏障。屏障破壞受局部吸收活性劑的影響，類脂合成抑制劑可被包括在制劑中。
使用類脂合成抑制劑可防止水屏障的快速再生并增強(qiáng)蜂窩織炎疾病的結(jié)構(gòu)改善。
本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)當(dāng)考慮全程8周或更長的持久長期的蜂窩織炎治療時水通過表皮丟失(TEWL(對直接測量敏感的))是檢測蜂窩織炎治療效果有價值的參數(shù)。在持久的基線上TEWL升高的程度也是蜂窩織炎治療效果有用的指標(biāo)，它的有益效果僅在長期使用，幾周或更可能在2到6個月或更長使用后變?yōu)槊黠@。通過測量各種蜂窩織炎治療的受試者的TEWL(本發(fā)明人相信這種測量在以前沒有用于評價蜂窩織炎治療的優(yōu)點)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)已知的治療方法僅產(chǎn)生暫時的短期的TEWL升高而不在幾周和幾個月中使TEWL持續(xù)升高。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使TEWL實質(zhì)性的和持續(xù)的升高，可使蜂窩織炎疾病獲得有價值的結(jié)構(gòu)性改善。
而且，通過檢測由各種治療誘導(dǎo)的TEWL水平，本發(fā)明人能夠發(fā)明新的蜂窩織炎治療方法，它有效地使TEWL水平在整個治療期(通常持續(xù)8周、12周或更長)持續(xù)地緩慢或連續(xù)地升高。優(yōu)選地，本發(fā)明人的新的治療方法在8周或更長的持續(xù)期內(nèi)使TEWL升高至少100％。實質(zhì)上，在整個治療期中200或300％或更高的較高升高是理想的。
一方面，本發(fā)明提供一種改善蜂窩織炎疾病的方法，它包括將局部水屏障破壞治療方法連續(xù)施于皮膚區(qū)以誘導(dǎo)8周到完成蜂窩織炎所需改善期內(nèi)從表皮丟失的水緩慢升高。通常所述的治療方法每日進(jìn)行一次或兩次。
本發(fā)明人的新的蜂窩織炎治療方法包括皮膚的各種局部機(jī)械治療，例如擦除、使粗糙或剝脫和溶劑提取治療，兩種治療都強(qiáng)烈地或主動地充分進(jìn)行以使TEWL水平如上所述升高100％或更高并持續(xù)整個治療期。然而，優(yōu)選的治療包括可局部使用的(優(yōu)選以潤膚劑或霜劑劑型的形式)化學(xué)組合物并且以少于每日一次或兩次的頻率使用時使TEWL水平持續(xù)升高。
本發(fā)明的主動性治療顯然必須控制在幾周或幾個月中是可耐受的且不引起嚴(yán)重的或疼痛的刺激作用、變紅、脫皮或過分的不舒服。然而，這些癥狀的不嚴(yán)重的表現(xiàn)對于許多人來說在短期內(nèi)是可以耐受的。
另一方面，本發(fā)明提供一種蜂窩織炎治療組合物，它含有立即和短期使TEWL水平升高的有效的TEWL升高劑和使升高的TEWL水平持續(xù)的屏障破壞劑。優(yōu)選地，組合物包括細(xì)胞恢復(fù)/分裂調(diào)節(jié)劑以維持皮膚的修復(fù)過程。也優(yōu)選組合物中包括皮膚類脂抑制劑來防止水屏障的過早重建并增強(qiáng)組合物的蜂窩織炎治療效果。
在本發(fā)明這方面的優(yōu)選實施方案中，TEWL升高劑是一種化妝品相容的、降低pH的羥基羧酸，優(yōu)選具有剝落特性，和至少中等的水溶性或一種混合在化妝品組合物中的水合醇(hydroalcoholic)載體。此酸包括α-羥基羧酸，特別是例如乳酸和乙醇酸(glycollicacid)，以及其它羥基羧酸，例如2-羥基苯甲酸，特別是例如水楊酸。此酸的有效性顯然與其降低皮膚中細(xì)胞間液體的pH的能力有關(guān)。選擇使用特定的酸及其濃度以獲得所需的TEWL升高而沒有過分的刺激作用。
優(yōu)選的屏障修復(fù)抑制劑是視黃酸或其衍生物，特別優(yōu)選的一種視黃酸是維生素A棕櫚酸酯。本發(fā)明人進(jìn)行的臨床試驗(包括體內(nèi)研究人對多種多樣蜂窩織炎治療的反應(yīng)，下文作詳細(xì)報道)顯示一種十分意想不到的乳酸和維生素A棕櫚酸酯之間相互作用的有益效果，這對于蜂窩織炎的長期治療是有價值的。
優(yōu)選的類脂合成抑制劑是腦苷脂類或富含腦苷脂類的材料。一些選擇性的組分是刺激血流和除去過量液體的利尿藥和緩和TEWL升高劑或細(xì)胞恢復(fù)刺激劑的刺激副作用的抗刺激劑。
下文描述配制以化妝品或藥物潤膚劑、洗劑或滋補(bǔ)制劑銷售的局部應(yīng)用的本發(fā)明組合物組分的合適相對比例及其應(yīng)用頻率。優(yōu)選的化妝品制劑是適于消費(fèi)者每日按摩或簡單涂敷和摩擦的霜劑。其它可用來獲得本發(fā)明有益效果的定量參數(shù)對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
如下文所述的實驗數(shù)據(jù)所示，本發(fā)明的組合物在治療蜂窩織炎中產(chǎn)生新水平的效果并能夠明顯增加皮膚厚度、改善血流和促進(jìn)血管生成。作為報告，仔細(xì)定量了這些和其它產(chǎn)品效果的特點。
蜂窩織炎區(qū)域缺乏血流。下文報告的用本發(fā)明實施方案進(jìn)行的臨床試驗顯示使用4-8小時直接改善血流而緩慢使用8-16小時，通過血管生長作用長期改善血流，因此減少蜂窩織炎影響組織的缺損。而且，在治療8-16周后，表皮-真皮皮膚區(qū)域的皮膚厚度增加并且皮下區(qū)域中的皮膚密度增加。尤其重要的是，組織密度改善表明這是陽性效果并且真皮和表皮更堅實和富彈性，皮下區(qū)域具有更少的脂肪并會減少外部液體。這些結(jié)構(gòu)性改善有助于本發(fā)明的治療。蜂窩織炎描述蜂窩織炎的發(fā)病機(jī)理通常描述為3或4階段過程。在本文中，為了解釋模型的目的(不限制本發(fā)明)，蜂窩織炎發(fā)病機(jī)理被看作是具有下列特點的3階段過程階段1，受影響區(qū)域的血管膨脹和滲漏。在該階段，表面的影響是最小的并且治療對修復(fù)血管完整性和除去過量的液體是十分有效的。激光多普勒檢查可檢查異常的血流并且活組織檢查也顯示表面下的缺損。
階段2，脂肪細(xì)胞代謝受脂肪量和細(xì)胞大小戲劇性增加的顯著干擾。充血脂肪細(xì)胞以脂肪小體形式粘附在一起。血管完整性進(jìn)一步受到損害，注意到真皮和表皮受干擾。這種干擾的例子是表皮變薄、真皮中脈管系統(tǒng)變少、可見皮膚表面變粗糙和灰色，這是由于弱的微循環(huán)和表面異質(zhì)性的發(fā)展，即“橘皮”表面的開始。
階段3，在第3階段，可觀察到微脈管系統(tǒng)不斷損壞，液體不斷積累，脂肪合成增加且脂肪代謝速率減小。脂肪細(xì)胞充血、粘合在一起并且由膠原蛋白殼包圍，形成異常的膠原蛋白。這些獨(dú)特的小結(jié)的直徑可以有幾厘米、表面十分容易感覺到并且可能是特別疼痛的。形成膠原蛋白殼的脂肪小結(jié)使毛細(xì)血管網(wǎng)改變方向并表示該區(qū)域血流被減少。皮下脂肪區(qū)域的結(jié)構(gòu)因液體滯留、存在脂肪小結(jié)和重力作用而受到很大破壞。橘皮皮膚易于顯示，表面異質(zhì)性明顯。表皮和真皮更薄和更不堅實和更無組織。皮膚表面異常肉眼可見并且對大多數(shù)患有晚期蜂窩織炎的人來說是不美觀的和難堪的。蜂窩織炎測定許多生物物理技術(shù)用于測量和證明蜂窩織炎，例如可通過激光多普勒血流、通過溫度記錄法和當(dāng)然需要的病史評價可直接測量堅實性和彈性。各種這樣的技術(shù)可適于根據(jù)治療所產(chǎn)生的癥狀來測定特定蜂窩織炎治療方法的效果。一些其它技術(shù)被發(fā)展以改進(jìn)本文所述的蜂窩織炎治療方法和組合物的臨床評價。下文是少數(shù)非詳盡列出的治療方法腿直徑測量法追蹤作用于變薄的蜂窩織炎區(qū)域的產(chǎn)品的效果。最好與包括飲食和鍛煉的方案一起進(jìn)行。這是差的、不靈敏的和無選擇性的方法。
激光多普勒測量可檢測脈管系統(tǒng)的損害和產(chǎn)品對脈管系統(tǒng)完整性的影響。容易觀察到由產(chǎn)品誘導(dǎo)的短期擴(kuò)血管作用?？蓹z測由更好的產(chǎn)品產(chǎn)生的長期觀察的血管生成作用和血管完整性但十分困難并需要好的技術(shù)專長。
超聲掃描是非常有效的技術(shù)，檢測皮下脂肪、血管分布和表皮和真皮完整性的改變。皮膚厚度可通過皮膚超聲掃描的計算機(jī)分析測量。超聲掃描是一種真正的快速的測定表皮和真皮厚度的無損傷的方法。
溫度記錄法是一種表明血管不足的比激光多普勒更生動的方法。
皮膚堅實和彈性測量整個真皮、表皮和皮下區(qū)域的總的健康狀況和完整性。
蜂窩織炎分級下文報告的蜂窩織炎分級數(shù)據(jù)是綜合的數(shù)目，代表肉眼觀察皮膚凹凸不平、皮膚下陷和表面缺陷以及擠壓皮膚來評價小結(jié)的結(jié)果。
病史病史(皮膚活組織檢查)可顯示如膠原蛋白測量和彈性蛋白合成、新血管產(chǎn)生的改變并可表明結(jié)構(gòu)的改變。病史通常是描述蜂窩織炎問題的程度和確定產(chǎn)物的真正效果的最快速的方法，但產(chǎn)生損害并具有其它缺點。
照片和復(fù)制品這是有局限的值。消費(fèi)者印象經(jīng)常是更好的工具。蜂窩織炎是“大”表面作用并且復(fù)制品常常顯示太多的細(xì)節(jié)。相片難以評價。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案采用使皮膚水屏障功能喪失以誘導(dǎo)皮膚中實質(zhì)上啟動皮膚修復(fù)過程的因子的釋放。通過破壞屏障功能，皮膚反應(yīng)似乎受傷但開始廣義的修復(fù)過程，增加表皮和真皮代謝和血管生成(或血管形成)，但仍然受屏障破壞時釋放的不確定的皮膚信號控制。
在獲得下文報告的數(shù)據(jù)的過程中進(jìn)行的觀察顯示這樣的信息盡管可在使用后幾分鐘或幾小時后增加TEWL，但使用損傷繃帶(BUFF-PUFF，商標(biāo))和剝落顆粒不持續(xù)此作用。從這些觀察，本發(fā)明人假定緩慢升高TEWL是完成所需結(jié)構(gòu)改善必需的。
類似地，一次使用或間隔(如一周)使用剝落治療劑如面部脫皮劑(例如，20-30％乳酸或羥基乙酸或等同物)，盡管治療幾天后增加TEWL，但不完成所需的皮膚治療和蜂窩織炎改善效果。而且，根據(jù)本發(fā)明，相信這些不足是由于不能在治療持續(xù)過程中(例如持續(xù)至少8周)產(chǎn)生TEWL持續(xù)升高的速率。
下文描述的實驗數(shù)據(jù)表明以前已知的通過容易使用的局部處理方式治療蜂窩織炎的方法不產(chǎn)生持續(xù)破壞屏障的功能并且也不產(chǎn)生使患有晚期蜂窩織炎的有希望恢復(fù)的區(qū)域達(dá)到正常或接近正常的充分的明顯效果。TEWL測量根據(jù)本發(fā)明測量用各種蜂窩織炎治療方法治療的受試者的TEWL，包括常規(guī)的治療方法和新的本發(fā)明的一些治療方法。也進(jìn)行了基本血流的測定、腿直徑的測量并比較蜂窩織炎的臨床級別和誘導(dǎo)的刺激作用。
使用商標(biāo)為SERVO-MED的蒸發(fā)測量儀測定TEWL。該裝置包括咬合在皮膚表面區(qū)域的水分收集室。該儀器通過水分電導(dǎo)來檢測并在達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)條件時讀出TEWL水平。預(yù)先將試驗條件調(diào)節(jié)到溫度為約68-71℃并且相對濕度約為30-40％。下文所述試驗使用的儀器的靈敏度約為±10％。
在下文報告的臨床試驗中，測定接受局部涂敷治療蜂窩織炎皮膚的TEWL水平的實驗方案為每天兩次使用蜂窩織炎治療劑或其它比較用的局部治療劑并且在早晨使用前不久測定TEWL。例如，在多數(shù)情況下，在約早晨10點和約下午6-8點實施治療，而在早晨實施治療前約1小時，即約早晨9點和在晚上實施治療后至少8或更可能在12小時時測定TEWL。
使用上一段描述的方法評價各種已有蜂窩織炎治療方法升高TEWL水平的效果。使用激光多普勒測定法評價基本血流，然后按大小上進(jìn)行比較。另外，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測定腿的堅實性和直徑并通過上文描述的超聲法測定皮膚厚度。皮膚厚度的測定分為表皮-真皮層(圖表中的第1個數(shù))和皮下區(qū)域(圖表中括號內(nèi)的第2個數(shù))。治療使皮膚結(jié)構(gòu)改善時，表皮-真皮層變厚(圖表中的第1個數(shù)增加)且因微循環(huán)改善除去過量液體而使軟的攜帶液體的皮下區(qū)域減小(圖表中括號內(nèi)的負(fù)值)。根據(jù)大小比較來臨床比較蜂窩織炎的嚴(yán)重性，同樣也比較刺激作用。
在下列臨床實驗中，蜂窩織炎分級是按下列尺度確定的0表面沒有不均勻或缺損。
1可見表面或稀疏的凹窩或淺凹。
2可見較大的線性條紋(表面凹窩)。
3多個可見和可觸知的條紋和凹窩、不均勻的皮膚健康狀況、顏色變化。
4具有與3級相同的癥狀并具有可觸知的表皮下小結(jié)。
采用工業(yè)上標(biāo)準(zhǔn)方法，使用Minolta Chroma Meter(MinoltaCamera Co.Ltd.)通過比較確定皮膚顏色的著色度評價刺激作用。記錄實施治療后其它主觀感知的刺痛、燒灼和皮膚紅腫，將這些數(shù)據(jù)按0-5的尺度合并到臨床刺激索引中，其中0表示沒有可見的或報告刺激作用而5表示嚴(yán)重的刺激作用。用已知的蜂窩織炎治療方法進(jìn)行臨床試驗下表1報告了用已知的蜂窩織炎治療方法進(jìn)行的臨床試驗的結(jié)果。在研究期間都按每日兩次使用表1中的已知的活性物質(zhì)。
治療1.1為以0.5％濃度的簡單霜劑使用全反視黃酸(商品名)。
治療1.2的按摩是使用橄欖油作為按摩油通過手和用機(jī)械工具進(jìn)行。
治療1.3是分別以2％和0.2％濃度的簡單凝膠使用咖啡因和茶堿。
治療1.4采用加熱和黃嘌呤，它使用來自La Prairie的商品名“Cellular Body Contouring Gel”產(chǎn)品，該產(chǎn)品通過化學(xué)反應(yīng)增加皮膚溫度。
治療1.5的剝落是用懸浮在聚羰乙烯凝膠中的5％聚乙烯顆粒的機(jī)械剝落，每日強(qiáng)烈涂敷和沖洗兩次。
治療1.6的作用于血管的草藥是來自O(shè)rlane的商標(biāo)名稱為“Rhythme Du Corps”的商品。
表1常規(guī)蜂窩織炎治療方法的評價
*Johnson&Johnson Co.的視黃酸的商標(biāo)，ns＝?jīng)]有顯著的變化分析前5欄結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)顯著性，比較后只有治療1.1的血流、堅實性和腿直徑的12周數(shù)據(jù)有顯著性變化。(6和7欄的蜂窩織炎嚴(yán)重性和刺激性的臨床分級是主觀的并且沒有進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。)數(shù)據(jù)中，只有使用視黃酸的治療1.1顯示基礎(chǔ)血流的一些顯著性改善，而使用咖啡因的治療1.3和剝落治療1.5顯示血流略有升高但不明顯。
由表1中TEWL水平和與基線水平比較的12周水平可見任何一種已知的蜂窩織炎的治療方法產(chǎn)生很小(如果有的話)的顯著性提高，甚至在12周時也這樣。使用視黃酸的治療1.1在已知方法中升高最多但僅為10％。如下文所述，本發(fā)明的治療方法可使血流的升高超過40％。
治療1.5剝落使腿堅實性和直徑略有改善而治療1.1視黃酸產(chǎn)生的改善更顯著。實質(zhì)上，用本發(fā)明獲得更顯著的改善。
由表1已知蜂窩織炎治療方法僅使皮膚厚度顯示非常少量的或不明顯的改善。
治療1.1視黃酸使蜂窩織炎嚴(yán)重性有一些一般性降低(按臨床分級)但以實質(zhì)性增加刺激性為代價，如表1的最后2欄所述。
這些數(shù)據(jù)顯示已知的蜂窩織炎治療方法僅提供少量有益效果，最好的結(jié)果是由視黃酸獲得的，然后是剝落方法。獲得基礎(chǔ)血流、堅實性、腿直徑和總的蜂窩織炎疾病的一些改善要以顯著的刺激性為代價。用已知的治療方法不能使TEWL明顯升高也不能改善皮膚厚度(組織健康的基本結(jié)構(gòu)指標(biāo))，清楚地表明了已有技術(shù)的缺點。盡管本發(fā)明不受任何特定理論的限制，但似乎已知的治療方法不產(chǎn)生足夠持續(xù)的皮膚水屏障功能的破壞作用以刺激顯著的皮膚修復(fù)。新的蜂窩織炎治療方法如上文所述，本發(fā)明提供一種局部治療蜂窩織炎的方法，它在至少8周的時間中降低皮膚水屏障功能，優(yōu)選連續(xù)且緩慢地使TEWL增加200-300％或更大，并且優(yōu)選延續(xù)到26周或使蜂窩織炎獲得滿意改善的其它時間例如10-20周。
所需TEWL增加可通過用合適的化學(xué)組合物或機(jī)械破壞或溶劑提取進(jìn)行持續(xù)治療來獲得，條件是這種治療充分主動性地破壞皮膚的水屏障。本發(fā)明的重要性在于增加TEWL同時維持低的可耐受的刺激水平，盡管所有用于破壞屏障的腐蝕性化學(xué)物質(zhì)、用于提取類脂的溶劑和表面活性劑可能是非常刺激的。
在本發(fā)明特定的優(yōu)選實施方案的操作中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)未緩沖的以較高濃度使用的乳酸(α羥基酸的例子)與維生素A棕櫚酸酯或乙醇的組合物協(xié)同增加TEWL。α羥基酸破壞皮膚水屏障并起TEWL升高劑的作用。似乎維生素A棕櫚酸酯(視黃酸)抑制屏障功能的恢復(fù)并且延遲由α羥基酸治療而升高的TEWL水平的回復(fù)。這些TEWL刺激特性可有助于視黃酸對皮膚細(xì)胞分化的作用。維生素A棕櫚酸酯與乳酸的這種相互作用是十分意想不到的。
相信將本發(fā)明的優(yōu)選實施方案局部用于皮膚時使皮膚緩慢和嚴(yán)重剝落以便誘導(dǎo)廣泛的細(xì)胞丟失且更重要的是破壞正常的屏障功能以便使TEWL優(yōu)選增加200-300％。盡管物理方法可用于完成這些作用，但本發(fā)明發(fā)現(xiàn)5-10％未緩沖的乳酸和0.1％-3.0％的維生素A棕櫚酸酯產(chǎn)生可重現(xiàn)的結(jié)果并具有少量的刺激性。發(fā)現(xiàn)6％乳酸和0.5％維生素A棕櫚酸酯的組合物是特別有效的。相信TEWL緩慢的高速率誘導(dǎo)關(guān)鍵的皮膚生長因子釋放如產(chǎn)生真皮-表皮生長和血管生成作用的白細(xì)胞介素和轉(zhuǎn)化生長因子。這種治療用于面部皮膚可能太嚴(yán)重，但傾向于治療腿、臂和胸部的蜂窩織炎，這類皮膚有更強(qiáng)的抵抗力。用上述組合物治療增厚和改善患有蜂窩織炎的真皮和表皮并且血管生成的作用長期改善血流。
為了獲得更進(jìn)一步的且更持續(xù)地升高TEWL，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)加入特定的腦苷脂類(I型或II型)與上述組合物起協(xié)同作用。所指的“I”和“II”可以理解為涉及與相應(yīng)的神經(jīng)酰胺有關(guān)的特定的分子結(jié)構(gòu)，如參見Rieger，F(xiàn)igure2，第88頁。在皮膚類脂代謝中，神經(jīng)酰胺是由神經(jīng)鞘氨醇?；a(chǎn)生的并且腦苷脂類是神經(jīng)酰胺的糖基化產(chǎn)物。神經(jīng)酰胺和腦苷脂類產(chǎn)生少量的皮膚類脂并操作于皮膚的外層，因此主要在基底層中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鞘氨醇及其前體。
在脫皮的角質(zhì)層細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)顯著量的神經(jīng)鞘氨醇，因為在剝落過程中神經(jīng)酰胺被酶解。
本發(fā)明的屏障破壞性治療發(fā)出降低皮膚增加類脂(如神經(jīng)酰胺)合成水平和修復(fù)屏障的信號。本發(fā)明的一種非限定性的假說是腦苷脂類I或II的應(yīng)用可干擾這種合成、防止屏障的自身修復(fù)。類脂合成或皮膚類脂合成的其它最終產(chǎn)物的一般性抑制劑而不是腦苷脂類I或II也可能對上文所述的在長的治療期中持續(xù)升高TEWL并因此促進(jìn)皮膚修復(fù)的治療是有效的補(bǔ)充。
在近來Dr.Sergio Cirri提出的Cosmetic&Toiletry Conventionin barcelona，Spain，March 1994 Curri’s報告中，他提出抑制蛋白質(zhì)激酶C(例如通過神經(jīng)鞘氨醇)對于蜂窩織炎的治療是有用的。暗示腦苷脂類在蜂窩織炎的治療中應(yīng)當(dāng)是沒有幫助的。在本文未報告的試驗中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)磷脂、神經(jīng)酰胺和神經(jīng)鞘氨醇作為本發(fā)明目的的屏障修復(fù)抑制劑具有很小的作用并且本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在控制TEWL或治療蜂窩織炎中單獨(dú)使用腦苷脂類是沒用的。
治療蜂窩織炎的更進(jìn)一步需要的和重要的功能是減少或消除皮下脂肪塊的異常積累，這種積累是使人不愉快的蜂窩織炎的特點。按照本發(fā)明的目的，皮膚中積累的脂肪的緩慢自然分解可通過刺激類脂代謝來完成，例如通過增加皮膚ATP酶和蛋白激酶C。
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過在局部應(yīng)用的化妝品組合物中混合腦苷脂類，可抑制類脂代謝。盡管本人的發(fā)明不受任何特定理論的限制而只受下文權(quán)利要求的限制，但似乎腦苷脂類在角質(zhì)層屏障再生中具有非常特殊的作用。當(dāng)屏障受損時，釋放特異的信號，觸發(fā)激活表皮和真皮代謝。其中某些信號激活新的表皮類脂合成來修復(fù)屏障和使TEWL恢復(fù)正常。這種修復(fù)關(guān)閉對激活表皮和真皮代謝(和激活皮下合成新血管)信號的應(yīng)答。加入選擇的腦苷脂類(而不是神經(jīng)酰胺也不是神經(jīng)鞘氨醇)干擾屏障修復(fù)，使得長期維持表皮和真皮代謝的激活，導(dǎo)致改善蜂窩織炎的狀況。由選擇的腦苷脂類產(chǎn)生的屏障修復(fù)干擾不引起表面的副作用。的確，表皮類脂產(chǎn)生的干擾似乎能夠使激活的表皮和真皮代謝長期維持幾周或幾個月。通過下文報告的臨床實驗結(jié)果證實了這些概念。
腦苷脂類具有屏障修復(fù)抑制劑作用的這些結(jié)論和結(jié)果是十分意想不到的，因為通常的教導(dǎo)暗示腦苷脂類應(yīng)當(dāng)修復(fù)受損的屏障。
本發(fā)明人斷定腦苷脂類的作用是非常特殊的并且作用于角質(zhì)層，但這是通過解釋的方式提出的理論，用來按本人的最好理解闡明本發(fā)明的機(jī)制。本人或其它研究者將來的探索可提出不同的機(jī)制。腦苷脂類通過蛋白激酶C的作用也可能在皮下區(qū)域直接影響脂肪類脂的代謝。
當(dāng)按本文所述并入到局部治療中時，前面的腦苷脂類長期(例如10-20周)作用可改善皮膚質(zhì)量和蜂窩織炎的狀況。
如下文描述和報告的實驗所示，本人發(fā)現(xiàn)TEWL升高劑(特別是乳酸)與視黃酸(特別是維生素A棕櫚酸酯)和皮膚屏障修復(fù)抑制劑(特別是腦苷脂類，優(yōu)選I型或II型腦苷脂類)的組合導(dǎo)致TEWL的持續(xù)緩慢的升高和屏障功能的破壞，產(chǎn)生上述的理想的皮膚修復(fù)和蜂窩織炎改善的作用。TEWL升高劑羥基羧酸優(yōu)選地，TEWL升高劑可溶于水或一些極性水合醇性載體中以產(chǎn)生混入化妝品基質(zhì)中的活性組分的有效溶液。許多其它的α-羥基酸可用來代替乳酸。在本發(fā)明的實踐中，乳酸是特別優(yōu)選的TEWL升高劑，具有非常好的效果并且是在皮膚和細(xì)胞間液體以及血流中發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)生的物質(zhì)。乳酸的一些優(yōu)選的的替代物是乙醇酸、水楊酸以及這些酸的混合物。
為了具有理想的pH降低的和TEWL升高的特性以及化妝品相容和適度的水和水合醇的溶解性，優(yōu)選的羥基苯甲酸的分子量低于約250且優(yōu)選低于約175。
在本人的國際專利申請WO/94/06640中描述了許多有用的羥基羧酸。在Yu和Van Scott的美國專利4363815和5091171中描述了一些其它的α-羥基羧酸。在這些公開物(其公開的內(nèi)容僅引入本文供參考)中描述的酸和酸相當(dāng)物可用于本發(fā)明的實踐中，其條件是它們符合上文所述的條件。優(yōu)選地，用于本發(fā)明組合物的α-羥基酸是在脂肪族骨架上具有不超過3個取代基的直鏈或支鏈脂族酸，所述取代基是非堿性的并選自羥基、醛基、酮基、羧基、氯和硝基。
盡管酸性和水或水合醇的溶解性是本發(fā)明α-羥基酸的需要的特性，但任何極端的特性(如由無機(jī)酸所顯示的)是不需要的，因為它們傾向于雖不誘導(dǎo)刺激性但引起嚴(yán)重的臨床不適如燒灼、損傷和皮下滲透。低分子量材料有時可顯示這些不需要的特性，所述的材料可展示異常的和不可預(yù)計的且經(jīng)常是有害的特異反應(yīng)性的作用。
本發(fā)明可使用的其它α-羥基脂族酸優(yōu)選為單羧酸，它選自2-羥基-正丁酸、2-羥基-異丁酸、2-羥基-正戊酸、2-羥基-異戊酸、2-羥基-正己酸、2-羥基-異己酸。也可使用各個合適的單羥基的二或多羥基類似物，例如，2，X-二羥基類似物，其中“X”是3-6的整數(shù)，指定第二個羥基取代基位于除1或2碳原子之外的碳原子中的碳原子上。優(yōu)選地，此二羥基酸平衡有助于上述具有更進(jìn)一步疏水部分的第二個羥基的另外的負(fù)電性。合適二羥基酸的一些實例為馬來酸(CH.COOH)2和壬二酸HOOC.(CH2)7.COOH。屏障功能恢復(fù)抑制劑根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的屏障功能恢復(fù)抑制劑為類維生素A，例如，全反維生素A酸或視黃酸。然而，許多類全反維生素A酸或視黃酸是不穩(wěn)定的并且不適于以化妝品局部治療組合物形式上市。維生素A棕櫚酸酯是特別穩(wěn)定的類維生素A，所以優(yōu)選用于本發(fā)明。其它適于配制本發(fā)明組合物的穩(wěn)定的類維生素A包括視黃基乙酸乙酯和視黃醇。
其它具有與脂肪酸鏈連接的穩(wěn)定的視黃基基團(tuán)從而具有油穩(wěn)定性并在本文所述的局部使用的載體中具有好的溶解性的類維生素A可用于本發(fā)明組合物。在本發(fā)明方法的實踐中，貯存期可能是不重要的。因此，例如，如果按需生產(chǎn)局部應(yīng)用的組合物而且不長期貯存，選擇的類維生素A的穩(wěn)定性是次要的，可使用較不穩(wěn)定的類維生素A。
許多活性類維生素A是已知的并在本發(fā)明的實踐中看作如Kligman的美國專利5051449中所列舉的(所公開的內(nèi)容引入本文供參考)。另外一些類維生素A為維生素A醛、維生素A酸、維生素A酯、異維生素A酸、苯壬四烯酯、阿維A類維生素A酯、13-順和13-反-視黃酸的酯和酰胺和視黃基糖甙。屏障修復(fù)抑制劑如上所述，發(fā)現(xiàn)腦苷脂類具有作為本發(fā)明目的的屏障修復(fù)抑制劑的有價值的功能，相信這種作用是通過抑制包含在角質(zhì)層中產(chǎn)生正常水屏障功能的類脂的合成來完成的。與該概念一致，期望其它物質(zhì)具有所需屏障修復(fù)抑制作用。
本發(fā)明所使用的腦苷脂類可以一些形式購得。它們有時以鞘糖脂(GSL，它包括任何具有與糖連接的神經(jīng)鞘氨醇基的類脂)供應(yīng)。所供應(yīng)的物質(zhì)中，腦苷脂類是GSL的主要成分，而GSL是從植物或動物中生物分離的粗品。I型和II型牛腦腦苷脂類的較純(99％)的混合物可購自Sigma Chemical Co.目錄號為C4905。組分的相對配比對本發(fā)明蜂窩織炎治療組合物濃度的一個限制因素是它們誘導(dǎo)的刺激作用的程度?；加蟹涓C織炎的區(qū)域通常不如面部敏感，配制如“抗皺”霜或抗衰老霜(它不僅僅起表面作用而且促進(jìn)皮膚恢復(fù)活力)時，在面部證明或試驗本發(fā)明組合物中一些可能的組分的皮膚治療特性。因此，由于患有蜂窩織炎區(qū)域較低的組織敏感性，優(yōu)選配制的新的蜂窩織炎治療組合物比打算面部使用的皮膚霜采用較高配比的或允許較高范圍比例的活性組分。
根據(jù)其效力和刺激性，局部治療組合物中混合的TEWL升高劑(優(yōu)選為α-羥基羧酸)的有用比例為組合物重量的1-15，5-10％中間范圍的比例是優(yōu)選的，特別是對于乳酸或乙醇酸來說。
作為細(xì)胞恢復(fù)刺激劑使用類維生素A時，有用的比例約為0.005-6.0％重量，約1.0-4.0％是優(yōu)選的，盡管可預(yù)計在0.1-1.0范圍的比例是起作用的，但效果較低。
使用腦苷脂類或腦苷脂類混合物作為本發(fā)明屏障修復(fù)抑制劑時，屏障修復(fù)抑制劑的有用比例約為0.01-5％，約為0.05-1％的范圍是優(yōu)選的，并且約為0.1-0.5％是特別優(yōu)選的。
除非另有說明或由文中明顯可知，本文中所使用的比例為基于組合物總量的重量比并涉及活性組分或其相當(dāng)物的比例。治療組合物的PH根據(jù)TEWL升高劑的酸性，優(yōu)選的pH是微酸性的，實際上，相信持續(xù)中等的但可耐受的酸性促進(jìn)屏障的破壞。因此，pH的優(yōu)選范圍約為3.0-6.2，4.5-5.5是更優(yōu)選的。選擇性的組分本發(fā)明不是必要的但是重要的選擇性的特征是包括改善蜂窩織炎直接外觀的組分。這可通過直接增加血流和除去多余的液體來完成。已知的利尿材料(如咖啡因、茶堿、水楊酸甲酯和其它類似的材料)是十分有效的。
一般來說，分別或以一種與另一種的組合形式混入本發(fā)明蜂窩織炎治療組合物的有用的選擇性附加組分為利尿劑、抗刺激劑和抗氧劑，優(yōu)選以已知的局部化妝品中有效濃度加入，例如分別約為0.5-7.0％，并且更優(yōu)選約1-3％。
利尿劑促進(jìn)淋巴排出和脂肪分解代謝并且引起明顯患有蜂窩織炎疾病的使用者的短期改善。合適利尿劑的實例為血管舒張藥，如咖啡因、黃嘌呤等。
抗刺激劑和抗氧劑可用于使持續(xù)的升高的TEWL耐受性達(dá)到最佳狀態(tài)。合適的抗氧劑的實例為kola提取物、綠茶、蘆薈等，而合適的抗氧劑的例子為BHT、NDGA、維生素E和C以及沒食子酸丙基酯。
合適的選擇性組分的組合結(jié)果是產(chǎn)生全面的、平衡的蜂窩織炎治療，其中快速、容易明顯的改善與疾病的長期結(jié)構(gòu)調(diào)整相結(jié)合，同時刺激性也受到控制。使用比率和頻率本文所述的本發(fā)明蜂窩織炎治療組合物的常規(guī)使用比率的范圍約為每平方厘米的皮膚0.01-0.5毫克的活性酸組分，其中酸為低分子量的親水酸如α-羥基羧酸，0.05-0.2毫克/厘米2是優(yōu)選的?；瘖y用的霜劑通常以約2-3毫克/厘米2的比率使用。具有約0.15-30重量％活性組分配比時，活性組分使用的可能比率約為0.003毫克/厘米2-0.9毫克/厘米2。優(yōu)選的范圍約為0.01-0.5毫克/厘米2，每單位皮膚區(qū)域0.05-0.2毫克/厘米2的活性組分是更優(yōu)選的。使用約總量7％的活性組分的優(yōu)選配比時，優(yōu)選的使用比率約為0.15-0.2毫克/厘米2。
不管是不是需要治療的皮膚區(qū)域，優(yōu)選以每日一次或兩次使用該劑量。更頻繁地每日使用3或4次似乎是產(chǎn)品的浪費(fèi)，沒有產(chǎn)生更有益的作用，而較低的使用頻率(少于每日一次)，導(dǎo)致效力降低。洗滌、洗澡或游泳后可偶然另外使用，直到最高每日約6次。另外的屏障破壞處理α-羥基酸和視黃酸的組合物構(gòu)成破壞水屏障的另外，可通過角質(zhì)層剝落、溶劑提取等增加TEWL。
丙酮也發(fā)現(xiàn)用丙酮每日一次或每兩天一次連續(xù)漂洗一段時間(例如，兩個月)可破壞皮膚水屏障。生物物理測量暗示此丙酮漂洗處理可緩解上述長期皮膚修復(fù)作用。丙酮會除去形成的類脂并干擾屏障修復(fù)。然而，丙酮具有強(qiáng)烈的刺激性、易燃且有毒，因而不推薦使用。如表2中報告的數(shù)據(jù)有助于證明本發(fā)明廣泛的概念不受化妝品組合物用于破壞皮膚水屏障和升高TEWL的限制而是延伸到其它物理的和物理化學(xué)的治療。
帶狀剝落用粘著劑包裹的透明紙帶剝落皮膚5-10次是另一種有效的屏障破壞方法，它增加TEWL2-10倍，隨受試者個體的特定反應(yīng)而有所變化。經(jīng)過8周的治療，可誘導(dǎo)與有用的蜂窩織炎治療一致的陽性的生物效果。這種治療的陽性結(jié)果更進(jìn)一步證明本發(fā)明的廣泛的技術(shù)范圍。然而，帶狀剝落用作商業(yè)化方法有許多缺點，包括但不限于不同的個體對帶狀剝落的反應(yīng)有很大不同而且昂貴，因為必須使用實驗室儀器檢測屏障功能。
表面剝落也發(fā)現(xiàn)每日使用濃的水性表面活性劑溶液可緩慢破壞屏障。每日兩次使用表面活性劑如十二烷基硫酸鈉(SLS)是足夠的。單獨(dú)使用，8周的治療期中，SLS產(chǎn)生刺激作用。加入0.1％的神經(jīng)鞘氨醇可有效地控制或降低長期的刺激作用，這樣認(rèn)為治療是溫和的足以用作本發(fā)明的實際的實施方案。盡管也可以包括抗氧劑和即刻效果的抗刺激劑，但在含有神經(jīng)鞘氨醇的組合物中不應(yīng)混合腦苷脂類。
如果需要，在局部使用延長TEWL升高和皮膚修復(fù)過程的含有視黃酸和選擇性的腦苷脂類的霜劑的同時，可使用有效升高TEWL的非霜治療劑。合適的載體在本發(fā)明的實際操作中，可采用任何化妝品可接受的通常用于將皮膚恢復(fù)的刺激性酸釋放到皮膚上的載體。合適的載體可以是水性的或水合醇，或采用分散體形式的油或其它疏水性物質(zhì)來一起配制成霜劑、洗劑、滋補(bǔ)劑等。對于本發(fā)明的局部治療來說，霜劑是優(yōu)選的。如果需要，載體可以是簡單的普通水，盡管需要少量的醇或其它有機(jī)溶劑來溶解或分散本發(fā)明所使用的少量的疏水性視黃酸和腦苷脂類。
如果需要，可在化妝品可接受的水合醇載體中配制活性成分，它含有約40-75％水，優(yōu)選55-65％或約60％和約25-55％，優(yōu)選約25-35或約30％的脂肪醇。盡管許多低級脂肪醇，單羥基的和多羥基都可使用，但乙醇和丙醇是最優(yōu)選的。包含在這類載體中的有用的許多添加劑和補(bǔ)充材料在本領(lǐng)域中是已知的，例如高達(dá)5％(優(yōu)選為1或2％)的甘油作為濕潤劑來抗乙醇的干燥作用和改善滋補(bǔ)劑的感覺是有用的。穩(wěn)定劑、香料和染料是其它添加劑的例子。
其它合適的載體包括分散在水性介質(zhì)和水中的約5-60％(重量比)疏水液體的疏水分散體。
如果需要，可使用0.1-10％(重量比)的堿性介質(zhì)(例如氫氧化鈉水溶液、精氨酸或三乙醇胺(TEA))來將pH調(diào)節(jié)到可接受的范圍。因為本發(fā)明皮膚恢復(fù)刺激組合物的pH對其效力產(chǎn)生重要影響，因此，使用合適的緩沖劑也可能是理想的。任何起與堿性介質(zhì)有關(guān)作用的緩沖劑或緩沖系統(tǒng)當(dāng)然應(yīng)當(dāng)起到使酸性pH在上述內(nèi)的作用，并優(yōu)選保持pH在4.5或更低。緩沖劑的量取決于它的強(qiáng)度，但通常約為0.1-10％(重量比)，優(yōu)選約1或2％。一些合適的緩沖劑為TRIS()三羥甲基氨基甲烷緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑。
現(xiàn)描述本發(fā)明局部用于結(jié)構(gòu)性蜂窩織炎治療的霜劑制劑的例子。
實施例霜劑載體中新的三組分蜂窩織炎治療劑按下文指示混合下列組分(“Concn.”＝濃度而“Phase”號為混合過程中不同階段加入的組分組)組分 Concn. Phase鯨蠟醇(Cetearyl alcohol) 3.51(和)ceteareth-20GMS-PEG100硬脂酸酯 3.51PEG-100硬脂酸酯2.01二甲基硅油 5 1角鯊烯 6 1癸酸三甘油酯 4 1對羥苯甲酸丙酯 0.11維生素A棕櫚酸酯1.51水 45 2甘油 5 2丁烯乙二醇 6 2卡波姆941 0.22對羥苯甲酸甲酯 0.25 2三乙醇胺 3.13乳酸 8 4腦苷脂類1&20.15 5pronalen AC(Centerchem)5 6
香料 適量7水 適量到100 -％對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，會熟悉將這些組分配制成光滑的局部使用的霜劑的方法。在80℃溫度并在攪拌下，將油相(1)緩慢加到相(2)。所得乳劑開始形成后，加入相(3)而使霜劑變稠。接著加入相(4)并在霜劑冷卻到55℃時加入相(5-7)組分?；旌侠鋮s到室溫。
在該實施例中，顯然維生素A棕櫚酸酯、乳酸和腦苷脂類I和II為本發(fā)明的活性組分而剩余的組分構(gòu)成霜劑載體。用新的蜂窩織炎治療劑進(jìn)行的臨床試驗在表2中報告了用新的蜂窩織炎治療劑進(jìn)行的臨床試驗的結(jié)果。治療劑2.1到2.4是使用上面實施例中所述的霜劑載體和表中所述的活性組分和配比進(jìn)行的。治療劑2.1-2.3和2.5可能是新的，但出于比較的目的并不是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
表2本發(fā)明的蜂窩織炎治療劑
b1＝基線，LA＝乳酸，VAP＝維生素A棕櫚酸酯，GSL＝鞘糖脂，ns＝無顯著性差異表2中，由使用乳酸的治療2.1和2.2獲得略高的TEWL水平，但甚至在強(qiáng)剝落的10％乳酸組合物的治療2.3中的水平也僅為約33％。較高水平對于獲得本發(fā)明的有益效果是合乎需要的。使用加有乳酸的維生素A棕櫚酸酯的治療2.3顯示TEWL在8周時升高約71％而在12周時升高約81％。盡管TEWL這樣的升高實質(zhì)性地高于由已知的治療方法所獲得的，但本發(fā)明屏障破壞治療2.4、2.6和2.7達(dá)到高的多的TEWL水平并且范圍從100％到260％。盡管刺激性水平略有升高，但仍然是可耐受的。
如欄1所示，基礎(chǔ)血流對除治療1.1(表1)之外的所有治療都顯示溫和的反應(yīng)，治療1.1采用視黃酸12周時顯示增加27％，而令人驚奇的是，采用本發(fā)明優(yōu)選的局部吸附治療的治療2.4顯示更高的基礎(chǔ)血流，12周時增加約43％。
關(guān)于右手第2欄中分級的總的蜂窩織炎疾病，治療1.2-1.6、治療2.1和治療2.5所示的外觀上的改善或者是不顯著的或者是非常溫和的。治療1.1視黃酸在12周時獲得溫和的改善，顯示降低1個分級點。而治療2.2、2.3、2.4和2.6都顯示改善大于1個點，其中優(yōu)選的本發(fā)明實施方案2.4顯示改善超過2個分級點。丙酮洗滌治療2.7顯示1個點的改善，證明了本發(fā)明的觀點。
臨床刺激性分級顯示有安全保證。過度刺激的治療是不能接受的。刺激性分級達(dá)到3開始不合乎需要并且可以注意到丙酮洗滌治療(治療2.7，并不是意想不到的)在僅8周時顯示2.75的顯著的刺激作用水平而治療2.4優(yōu)選的低刺激性的實施方案顯示刺激性比率僅為2。
乳酸(治療2.1和2.2)顯著(約30％)改善腿堅實性而包含類維生素A(VAP)(治療2.3)時不產(chǎn)生進(jìn)一步的改善。加入含有腦苷脂類的鞘糖脂，本發(fā)明(治療2.4)產(chǎn)生顯著的更進(jìn)一步的增加到43％，表明所述的下層組織的結(jié)構(gòu)性改善。剝落(治療2.6)顯示更溫和的改善而“BUFF-PUFF”和丙酮洗滌(治療6.5和6.7)顯示堅實性改善不明顯。
優(yōu)選的治療2.4顯著減小腿直徑、丙酮洗滌(治療2.6)減小的程度較低而其它治療是不明顯的或僅是介乎兩者之間的。
盡管治療2.1-2.4和2.6均顯示表皮-真皮皮膚厚度方面的一些改善(第1個數(shù))，但僅僅本發(fā)明的治療2.3、2.4和2.6顯示皮下區(qū)域厚度的減小(括號內(nèi)的數(shù)據(jù))。實際上，優(yōu)選的2.4治療在兩個項目上均顯示最好的結(jié)果。
總之，表2中所述的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明治療2.3、2.4、2.6和2.7比比較性治療產(chǎn)生強(qiáng)的多的TEWL升高作用并且升高的同時伴有血流和皮膚結(jié)構(gòu)的改善，這是由比較性治療所不能獲得的。優(yōu)選的本發(fā)明組合物的治療2.4無疑顯示最好的結(jié)果，具有明顯的TEWL升高作用并伴有較大的血流改善和顯著的宏觀結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)的皮膚和深層組織的改善。
為了評價微循環(huán)的改善，使用超聲分析按上述方法進(jìn)行血流的詳細(xì)研究，所得結(jié)果顯示在下表3-6中。
表3通過激光多普勒位移測定微循環(huán)作用試驗組合物對正常皮膚血流速度的影響對5位受試者，每位受試者的前臂測量10次的結(jié)果的概述血流測量
表3中所顯示的血流測定結(jié)果是以任一相對的點數(shù)報道的。由表3的最后一行可見，在所有測定的50個總點數(shù)中，對照刺激劑所刺激的血流大于7的點數(shù)幾乎占有了所有的測量點數(shù)，，即50個點中的47個。由該表還可看出，按時間從開始讀數(shù)到用試驗的蜂窩織炎治療組合物治療8和16周后的每一組中，讀出的點數(shù)均由左向右排列。這表明試驗組合物的使用導(dǎo)致較高血流測量點數(shù)的實質(zhì)性增加。
鑒于中間欄(其值在3和5之間)中讀出的血流點數(shù)幾乎保持恒定，低于3的點數(shù)(第1欄和2欄測量點數(shù)的和)由開始的14降低到8周時的10和16周時的5。由右手兩欄可見治療前超過5的測量點數(shù)僅為14，但在8周時上升到20并在16周時為24。總的來說，血流點數(shù)從左到右隨時間而升高。因此，表3表明使用蜂窩織炎治療組合物在8周時對于產(chǎn)生顯著的血流刺激作用是有效的并且繼續(xù)使用治療組合物使血流持續(xù)增加，在16周時顯示更進(jìn)一步的提高。
注意到，表3中數(shù)據(jù)的測定是在受試者前臂的正常無蜂窩織炎皮膚上進(jìn)行的。該數(shù)據(jù)給出局部應(yīng)用組合物血流刺激特性的清楚的狀況，同時消除由患有蜂窩織炎組織中異常結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的并發(fā)癥。
表4通過激光多普勒位移測定的微循環(huán)腿部區(qū)域循環(huán)問題血流速度10名受試者結(jié)果概述都顯示2/3階段蜂窩織炎信號，每名受試者測量30次
參考數(shù)據(jù)對照組的平均年齡23.6歲，在該試驗方法中，應(yīng)用已知的刺激劑如Balsam of Peru使血流速度升高10-12。
表4中報道了在10名受試者上300個腿部區(qū)域總點數(shù)的測量結(jié)果，受試者患有晚期蜂窩織炎，符合上文所述的2或3階段蜂窩織炎的標(biāo)準(zhǔn)。底線讀數(shù)是在未患蜂窩織炎的皮膚區(qū)域上測量的對照值。表4數(shù)據(jù)以與表3相同的方法讀出。特別注意到第1欄的數(shù)據(jù)中作為患有蜂窩織炎的結(jié)果在測量區(qū)域小于1的很低的血流速度顯示大的點數(shù)，而未患有蜂窩織炎組中小于1的測量點數(shù)僅為6。
局部使用本發(fā)明的試驗蜂窩織炎治療組合物在減小小于1的測量點數(shù)方面是有效的，從治療前的68降低到治療8周時的45和治療16周時的17。該點數(shù)顯示8周時向右偏移而在16周時進(jìn)一步向右偏移，表明血流的持續(xù)改善，可歸因于試驗蜂窩織炎治療組合物的有益作用。
表5通過激光多普勒位移測定的微循環(huán)腿區(qū)域循環(huán)問題血流速度
表5報告了本發(fā)明蜂窩織炎組合物在一個受試者上作用的詳細(xì)研究。以兩組有意義的數(shù)據(jù)報告相對血流的測量。在受試者的30個不同位置進(jìn)行比較性測量，該表的上半部分報告治療前的讀數(shù)而表的下半部分報告治療16周后的讀數(shù)。因此，該表上半部分任何特定位置的讀數(shù)可與該表下半部分中相對應(yīng)位置的讀數(shù)進(jìn)行比較來確定試驗治療組合物的影響，即治療“前”和“后”的的比較。
只有一個例外，所有讀數(shù)在治療后都有提高。例外是異常高的8.89讀數(shù)。這可能歸因于相鄰區(qū)域低的血流。所有低于1的讀數(shù)升高到1以上，其中有些是十分顯著的。因此，在第2欄第3個讀數(shù)由治療前的0.67升高到治療后的2.22。而且，表5表明在一個受試者患有蜂窩織炎腿的廣泛區(qū)域血流非常顯著的總體的改善，可歸因于由本發(fā)明治療引起的結(jié)構(gòu)性微循環(huán)血管的改善。
表6皮膚厚度的超聲分析10名受試者腿部測量結(jié)果的平均值
表6顯示治療8周后，表皮-真皮皮膚層厚度增加而皮下皮膚區(qū)域顯示減小。兩個密度都顯示顯著性增加。用使用的組合物治療16周后獲得更進(jìn)一步的顯著的改善。這些數(shù)據(jù)暗示本發(fā)明的組合物在皮膚狀況方面產(chǎn)生顯著的結(jié)構(gòu)性改善，這可對蜂窩織炎疾病產(chǎn)生長期的有益作用。
本發(fā)明特別適用于為化妝品工業(yè)提供新的蜂窩織炎和皮膚治療的制劑和方法。
盡管以上描述了本發(fā)明的說明性的實施方案，但當(dāng)然可以理解進(jìn)行各種修飾對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。這些修飾在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，它僅通過附加的權(quán)利要求來限定和定義。
權(quán)利要求
1.一種治療蜂窩織炎疾病的方法，其特征在于包括在8周到完成蜂窩織炎所需治療的期間，將局部水屏障破壞治療劑連續(xù)用于患有蜂窩織炎組織的皮膚區(qū)域以誘導(dǎo)通過表皮而使水丟失的緩慢升高，直到達(dá)到所需蜂窩織炎的改善。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述TEWL在所述連續(xù)治療8周后升高至少100％。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述連續(xù)治療至少再持續(xù)4周。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述治療對升高所述TEWL至少100％是有效的并且所述治療期至少從8到26周。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述治療包括局部使用含有下列組分的化妝品組合物，其配比按組合物的重量計算a)化妝品相容的、降低pH且升高TEWL的羥基羧酸，所占比例約為1-15％；和b)類維生素A細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑，所占比例約為0.005-6.0％。
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述化妝品組合物還含有c)腦苷脂類屏障修復(fù)抑制劑以抑制皮膚水屏障的修復(fù)，所占比例約為0.01-5％。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述化妝品組合物每日局部使用兩次，至少使用8周。
8.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述化妝品組合物含有約5-10％的乳酸、羥基乙酸或水楊酸，約0.3-3.0％的維生素A棕櫚酸酯和約0.1-0.5％的腦苷脂類材料。
9.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述治療選自使用溶液形式的剝落劑、機(jī)械侵蝕和溶劑提取疏水性皮膚屏障成分的皮膚水屏障破壞治療。
10.一種每日局部用于患有蜂窩織炎皮膚區(qū)域的蜂窩織炎治療組合物，所述組合物對于局部使用8周后使TEWL升高至少100％是有效的，所述治療組合物包括，配比按組合物的重量計算a)化妝品相容的、降低pH且升高TEWL的羥基羧酸，配比約為1-15％；b)類維生素A細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑刺激劑，配比約為0.005-6.0％；和c)抑制皮膚水屏障修復(fù)的腦苷脂類屏障修復(fù)抑制劑，配比約為0.01-5％。
11.權(quán)利要求10的蜂窩織炎治療組合物，含有約5-10％的乳酸、羥基乙酸或水楊酸，約0.3-3.0％的維生素A棕櫚酸酯和約0.1-0.5％的腦苷脂類材料。
12.權(quán)利要求10的蜂窩織炎治療組合物，含有選自下列物質(zhì)的至少一種選擇性組分刺激血流的利尿劑、控制由所述TEWL升高劑或由所述細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)的刺激性的抗刺激劑和抗氧劑及其混合物。
13.一種蜂窩織炎治療組合物，含有有效量的TEWL升高劑、皮膚細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑和抑制皮膚水屏障修復(fù)的屏障修復(fù)抑制劑。
14.權(quán)利要求13的蜂窩織炎治療組合物，按組合物重量計算，含有1-15％的TEWL升高劑。
15.權(quán)利要求14的蜂窩織炎治療組合物，其特征在于所述TEWL升高劑的配比是約5-10％并且所述TEWL升高劑為乳酸、水楊酸或羥基乙酸。
16.權(quán)利要求15的蜂窩織炎治療組合物，其特征在于所述細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑是配比約為0.005-6.0％重量的類維生素A。
17.權(quán)利要求13的蜂窩織炎治療組合物，其特征在于所述屏障修復(fù)抑制劑是配比約為0.01-5.0％重量的腦苷脂類。
18.權(quán)利要求13的蜂窩織炎治療組合物，其特征在于含有選自下列物質(zhì)的至少一種選擇性組分刺激血流的利尿劑、控制由所述TEWL升高劑或由所述細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)的刺激性的抗刺激劑和抗氧劑及其混合物。
19.權(quán)利要求13的蜂窩織炎治療組合物，其特征在于含有5-10％的乳酸，0.5-4.0％的維生素A棕櫚酸酯和0.1-0.5％的腦苷脂類。
20.權(quán)利要求13的蜂窩織炎治療組合物，其特征在于連續(xù)使用8周后對TEWL升高至少100％是有效的。
21.一種制備每日局部用于患有蜂窩織炎皮膚區(qū)域的蜂窩織炎治療組合物方法，所述組合物對于局部使用8周后使TEWL升高至少100％是有效的，所述方法的特征在于包括，按組合物重量計算的配比混合下列組分a)化妝品相容的、降低pH且升高TEWL的羥基羧酸，配比約為1-15％；b)類維生素A細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑刺激劑，配比約為0.005-6.0％；和c)抑制皮膚水屏障修復(fù)的腦苷脂類屏障修復(fù)抑制劑，配比約為0.01-5％。
22.權(quán)利要求21的方法，其特征在于含有約5-10％的乳酸、羥基乙酸或水楊酸，約0.3-3.0％的維生素A棕櫚酸酯和約0.1-0.5％的腦苷脂類材料。
23.權(quán)利要求21的方法，其特征在于含有選自下列物質(zhì)的至少一種選擇性組分刺激血流的利尿劑、控制由所述TEWL升高劑或由所述細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)的刺激性的抗刺激劑和抗氧劑及其混合物。
24.一種制備蜂窩織炎治療組合物的方法，其特征在于包括混合有效量的TEWL升高劑、皮膚細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑和抑制皮膚水屏障修復(fù)的屏障修復(fù)抑制劑。
25.權(quán)利要求24的方法，其特征在于按組合物重量計算，含有1-15％的TEWL升高劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其特征在于所述TEWL升高劑的配比是約5-10％并且所述TEWL升高劑為乳酸、水楊酸或羥基乙酸。
27.權(quán)利要求26的方法，其特征在于所述細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑是配比約為0.005-6.0％重量的類維生素A。
28.權(quán)利要求24的方法，其特征在于所述屏障修復(fù)抑制劑是配比約為0.01-5.0％重量的腦苷脂類。
29.權(quán)利要求21的方法，其特征在于含有選自下列物質(zhì)的至少一種選擇性組分刺激血流的利尿劑、控制由所述TEWL升高劑或由所述細(xì)胞恢復(fù)/分化調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)的刺激性的抗刺激劑和抗氧劑及其混合物。
30.權(quán)利要求24的方法，其特征在于含有5-10％的乳酸，0.5-4.0％的維生素A棕櫚酸酯和0.1-0.5％的腦苷脂類。
31.權(quán)利要求24的方法，其特征在于連續(xù)使用8周后對TEWL升高至少100％是有效的。
全文摘要
通過比較性數(shù)據(jù)表明新的局部進(jìn)行的蜂窩織炎治療使患有蜂窩織炎的腿區(qū)域組織產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性改善,包括皮膚厚度、腿堅實性和腿直徑。公開的治療方法在幾周和幾個月的長時間內(nèi)破壞皮膚水屏障并升高通過表皮丟失水且包括機(jī)械或溶劑作用的方法,例如帶狀剝落或丙酮洗滌。優(yōu)選的治療方法使用具有活性組分的霜劑,活性組分如升高TEWL的乳酸、破壞屏障重建和延長升高的TEWL水平的類維生素A,優(yōu)選維生素A棕櫚酸酯和抑制類脂合成并強(qiáng)化TEWL升高的腦苷脂類。利尿劑(立即產(chǎn)生美學(xué)方面的改善)、抗刺激劑和抗氧劑(控制刺激性)是選擇性組分。
文檔編號A61K31/045GK1200671SQ95197988
公開日1998年12月2日 申請日期1995年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月18日
發(fā)明者W·P·史密斯 申請人:玫琳凱有限公司