專利名稱：穩(wěn)定谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定地谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶制劑，特別是穩(wěn)定的XIII因子制劑，及其生產(chǎn)方法。
XIII因子(FXIII，纖維蛋白穩(wěn)定因子)是一種以酶原形式存在于血漿、血小板和單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，它具有重要作用，特別在保障有效的血液凝固和傷口愈合方面。從胎盤或血漿中分離出的FXIII，許多年來以新鮮冷凍的血漿形式已經(jīng)成功地應(yīng)用于XIII因子缺乏的治療。同時(shí)，對于制備重組XIII因子(rFXIII)也已經(jīng)成為可能。
市售的純或次純谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶或FXIII制劑含有添加的穩(wěn)定劑，比如人類血漿白蛋白(HSA)。而從加入HSA所伴有的酶制劑比活性的降低，額外的蛋白質(zhì)負(fù)荷及/或潛在的致免疫性以及在純度評估上所起的不利作用這一角度講，血漿白蛋白對蛋白質(zhì)制劑是一個(gè)不利因素。尤其就高純度蛋白(比如重組蛋白質(zhì))而言，有必要保持已獲得的純度不因加入外源性蛋白而再次降低。此外，當(dāng)加入白蛋白時(shí)還有可能污染病毒抗原。
醫(yī)療上所用的蛋白制劑，其組成和活性一般在相對長時(shí)間內(nèi)必須保持穩(wěn)定。由于溶解狀態(tài)的蛋白制劑幾乎不可能達(dá)到這一要求，因此，此類產(chǎn)品常以干燥狀態(tài)出售。緩和的冷凍干燥是干燥此類產(chǎn)品所選擇的方法。然而，即使使用了這種方法，滿足成分完整及活性持久的穩(wěn)定制劑也只能在特定條件下獲得。
由于冷凍干燥破壞谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶溶液的穩(wěn)定性，例如，導(dǎo)致酶活性顯著下降及酶溶液明顯的混濁，因此，為使用純FXIII制劑先前(DE-C-2063 070，JP 53/59018)已經(jīng)闡述了以白蛋白和濃度相對較高的鹽分為基礎(chǔ)的配方。但這些配方具有前述的加入外源蛋白的缺點(diǎn)及與此有關(guān)的所有問題。
也已經(jīng)描述了在甘氨酸或精氨酸及非還原糖存在下rFXIII的冷凍干燥(WD93/03147)。但在這一實(shí)例中，沒有關(guān)于重構(gòu)冷凍干燥物的穩(wěn)定性、溶解性或溶解后清晰度的陳述。此外，冷凍干燥的最終產(chǎn)物儲(chǔ)存于-20℃，推測可能是由于在4℃條件下不足以保持其穩(wěn)定性而必須置于-20℃下。
因此，本發(fā)明的突出目的是依靠一種為谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、特別是為FXIII制定的適當(dāng)配方，獲得一穩(wěn)定蛋白質(zhì)產(chǎn)物，此蛋白質(zhì)可以局部(例如表面)或非腸道用藥，在2-8℃(或更高)條件下穩(wěn)定，不需加入其他物質(zhì)，比如HSA。此外，此冷凍干燥劑可以快速溶解產(chǎn)生一清亮溶液，溶液不混濁且足夠穩(wěn)定。
通過提供谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶制劑的穩(wěn)定劑型達(dá)到本發(fā)明的目的，應(yīng)用特定的穩(wěn)定劑或其混合物以及生產(chǎn)谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶制劑的方法來獲得穩(wěn)定劑型，下文將詳述所用的穩(wěn)定劑。因而此發(fā)明涉及谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型。此穩(wěn)定劑型在冷凍干燥后易溶解、不混濁，它包括純化谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶及除去甘氨酸和精氨酸之外的適當(dāng)時(shí)與表面活性劑和/或還原劑結(jié)合的D和/或L氨基酸、其鹽、衍生物和同系物、或二聚體或低聚體或其混合物和/或糖或糖醇。
雖然例舉的實(shí)施方案表明的是關(guān)于重組XIII因子和從胎盤或血漿分離出來的FXIII的穩(wěn)定劑型，但此穩(wěn)定劑型并不局限于此。所以在優(yōu)選的具體方案里，本發(fā)明涉及XIII因子的穩(wěn)定劑型、及其生物活性片斷、衍生物或其突變蛋白質(zhì)。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案里，穩(wěn)定劑型是指包括來自血漿、胎盤、血小板或巨噬/單核細(xì)胞的FXIII，或包括重組FXIII的穩(wěn)定劑型。
這一新穎的研究實(shí)際上可分為兩個(gè)區(qū)域(a)對冷凍干燥本身的研究，及(b)對儲(chǔ)存中持續(xù)穩(wěn)定性的研究。
應(yīng)用rFXIII(Metxner et al.，in J，McDonagh，R.Seitz，R.Eg-bring“Factor XIII”，87-93，Schttauer(1993))及胎盤和血漿FXIII(Karges and Rapp，in J.McDonagh.R.Seitz，R.Egbring“FactorXIII”，66-76，Schattauer(1993))進(jìn)行研究。
冷凍干燥實(shí)驗(yàn)是在市售的裝置內(nèi)用具備和不具備硅烷化面的小玻璃瓶進(jìn)行的。
(a)冷凍干燥
在冷凍干燥過程中比較不同的添加劑，驚奇地發(fā)現(xiàn)，在某些實(shí)例中當(dāng)應(yīng)用D和/或L氨基酸、其鹽、衍生物或同系物中的某些添加劑(表I)時(shí)，能使FXIII保持良好的活性和溶解性。
因此，在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案里，本發(fā)明涉及谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型，它含有組氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或半胱氨酸、其鹽、衍生物或同系物、二聚體或低聚體或其混合物。
特別令人驚奇地是，組氨酸和谷氨酸，甚至在沒有其它添加劑的條件下，在冷凍干燥過程中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定作用。另一方面，當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用甘氨酸、蛋氨酸或丙氨酸等氨基酸時(shí)，在冷凍干燥過程中會(huì)使酶活性降低(表I)。
在某些實(shí)例中，冷凍干燥過程中單獨(dú)應(yīng)用糖或糖醇能夠?yàn)槊柑峁┝己玫姆€(wěn)定作用(表I)。特別是蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇、甘露醇、或諸如此類的糖和糖醇均能發(fā)揮積極的穩(wěn)定作用。在冷凍干燥過程中當(dāng)加入的氨基酸(比如，Met，Ala)獨(dú)自不能充分發(fā)揮作用而使酶活性下降時(shí)，可以通過氨基酸與糖或糖醇的結(jié)合來扭轉(zhuǎn)酶活性的下降(表I)。
因此在進(jìn)一步的方案里，本發(fā)明涉及一種谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型，它含有蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖、山梨醇或甘露醇等糖或糖醇，其衍生物、同系物或其混合物。
當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用象Tris或磷酸鹽之類的緩沖物質(zhì)時(shí)，僅可得到微不足道的穩(wěn)定作用。但在冷凍干燥中應(yīng)用硼酸鹽能產(chǎn)生明顯的穩(wěn)定作用(表I)。
當(dāng)冷凍干燥物溶解時(shí)偶而會(huì)出現(xiàn)少量的蛋白質(zhì)沉淀物，在冷凍干燥過程中通過應(yīng)用表面活性物質(zhì)，例如，特別是Tween80或Tween20，分子量位于1000～35000Da之間的聚乙二醇(PEG)，十六烷基，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，羊毛脂醇，脫水山梨糖醇單油酸酯，可以防止蛋白沉淀物的產(chǎn)生，并且不會(huì)影響到FXIII的活性(表II和表III)。
因而，進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案里，穩(wěn)定劑型中包括做為表面活性物質(zhì)的Tween80、Tween20、PEG、十六烷基醇、PVP、PVA、羊毛脂醇或是脫水山梨糖醇單油酸酯。
(b)儲(chǔ)存中的穩(wěn)定性
配制的冷凍干燥物的一項(xiàng)關(guān)鍵性參數(shù)是它的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，它是在4℃和室溫下，以及37℃加速分解的條件下進(jìn)行測定。
已發(fā)現(xiàn)氨基酸與糖、糖醇或糖衍生物結(jié)合有助于提高制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性(表IV)。用不同的糖進(jìn)行研究表明，當(dāng)應(yīng)用象蔗糖、乳糖、海藻糖或麥芽糖之類的糖時(shí)，即使長期處于高溫條件下也能穩(wěn)定制劑的活性，當(dāng)應(yīng)用象葡萄糖或果糖之類的還原糖時(shí)，制劑的活性在37℃條件下會(huì)發(fā)生緩慢下降(表V)。能夠獨(dú)自提高制劑穩(wěn)定性的His或Glu，與糖類結(jié)合后能進(jìn)一步提高制劑的穩(wěn)定性。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方案里，穩(wěn)定劑型因而包含作為穩(wěn)定劑的與His、Glu、Ile和/或Ala結(jié)合的蔗糖、麥芽糖、海藻糖、乳糖、山梨醇或甘露糖醇、或其衍生物、同系物及其混合物。
正如上文已經(jīng)提到的，當(dāng)在適當(dāng)濃度范圍內(nèi)應(yīng)用表面活性物質(zhì)時(shí)，對制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性沒有負(fù)作用(表II和表III)。
盡管FXIII不含有任何不穩(wěn)定的巰基基團(tuán)(SH)，但象半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硫代甘油或谷胱甘肽之類的SH試劑令人驚異地顯示出對FXIII儲(chǔ)存穩(wěn)定性起積極作用，特別在高溫條件下。在這一點(diǎn)上，可以加入EDTA或檸檬酸鹽之類的螯合劑來保護(hù)SH的功能。
在一進(jìn)步優(yōu)選的實(shí)施方案里，谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型因而在適量的螯合劑存在下包含Cys、N-乙酰-Cys、硫代甘油、硫化鈉或谷胱甘肽或及其混合物。
關(guān)于保持冷凍干燥制物的活性和溶解性方面，應(yīng)用三元或四元混合物(氨基酸、糖和表面活性成分)，例如應(yīng)用His/Tween/蔗糖混合物，His/PEG/蔗糖混合物或His/Ile/PEG/蔗糖混合物，得到了很好的結(jié)果。在又一優(yōu)選的實(shí)施方案里，谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型因此包含作為添加劑的物質(zhì)，除了氨基酸、糖或糖醇及表面活性物質(zhì)外，此處特別優(yōu)選His/Tween20/蔗糖或His/Tween80/蔗糖，His/PEG/蔗糖或His/Ile/PEG/蔗糖添加劑混合物。
對于制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，由氨基酸及/或糖或糖醇、表面活性物質(zhì)及還原劑組成的混合物，比如由氨基酸/Cys/或N-乙酰-Cys/PEG/蔗糖，氨基酸/硫代甘油/PEG/蔗糖及糖/還原劑/PEG等組成的混合物，證明同樣是合適的配方系統(tǒng)，特別適用于較高溫度條件下(表III和表VI)。在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，新穩(wěn)定劑型內(nèi)因而包含作為添加劑的由氨基酸和/或糖或糖醇、表面活性物質(zhì)及還原劑組成的混合物，在適量螯合劑存在的條件下，特別優(yōu)選氨基酸/Cys/PEG/蔗糖，氨基酸/N-乙酰-Cys/PEG/蔗糖，氨基酸/硫代甘油/PEG/蔗糖及糖/還原劑/PEG添加劑混合物。
在所敘述的配方中，使用的FXIII的濃度可在很大范圍變動(dòng)，優(yōu)選濃度范圍是0.003～50mg/ml。
所用氨基酸的優(yōu)選濃度范圍在0.01～10％(W/V)之間，但特別優(yōu)選.0.1～3％(W/V)這一范圍。糖的濃度范圍優(yōu)選為0.1～20％(W/V)，但特別優(yōu)選為0.2～10％(W/V)。表面活性成分的優(yōu)選濃度范圍為0.00001～5％(W/V)，特別優(yōu)選為0.0002～0.1％(W/V)。還原劑的使用濃度優(yōu)選在0.001～2％之間，但特別優(yōu)選0.005～0.5％。
在儲(chǔ)存時(shí)間內(nèi)，冷凍干燥蛋白質(zhì)的殘留水分對其穩(wěn)定性也有重要作用。應(yīng)用給定添加劑后，溫度可上升到50-60℃持續(xù)幾個(gè)小時(shí)而對其活性沒有任何不利影響，只要這在冷凍干燥的最后階段對減少冷凍干燥蛋白質(zhì)的殘留水分是必要的。
為冷凍干燥谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶或FXIII及其隨后的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，溶液的PH應(yīng)當(dāng)在6-9范圍內(nèi)，最好在7-8之間。為達(dá)到緩沖作用的目的，優(yōu)選應(yīng)用與螯合劑適當(dāng)結(jié)合的PH值位于6至9之間的氨基酸或磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽或Tris緩沖液。
本發(fā)明也包括以上所述穩(wěn)定添加劑的應(yīng)用，以制備包含一種或數(shù)種蛋白質(zhì)的穩(wěn)定液態(tài)制劑，因?yàn)閷劝滨０忿D(zhuǎn)移酶的實(shí)驗(yàn)結(jié)果適用于其他蛋白質(zhì)。
此外，本發(fā)明還包括一種穩(wěn)定蛋白質(zhì)的方法，尤其適于谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，其中作為溶液或沉淀物的、最好為谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的純蛋白質(zhì)，與含有一種或數(shù)種新添加劑的、PH調(diào)至有利于蛋白質(zhì)穩(wěn)定的范圍的溶液按常規(guī)方法混合，然后對全部混合液進(jìn)行冷凍干燥。
由于按照本方法制備的穩(wěn)定谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶所具備的優(yōu)異特性，此酶非常適于配制藥品。
本發(fā)明也包括含有XIII因子或其生物活性片斷、衍生物或突變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑型在制備用于治療以FXIII缺乏為特征的疾病的藥物中的用途。
適當(dāng)時(shí)按照已知的方法，用穩(wěn)定的藥學(xué)上可接受的已知賦形劑配制這種新藥?？筛鶕?jù)護(hù)理醫(yī)生確定的適宜劑量以不同的給藥方式給藥，比如可靜脈、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)及表面給藥。
實(shí)例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1
通過在酵母細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)制備rFXIII，并通過適宜的方法使其純化到＞98％的純度，以溶液或沉淀物形式的rFXIII和同樣純化的胎盤FXIII用穩(wěn)定劑溶液進(jìn)行處理，以獲得特定的活性。過濾FXIII溶液，將其分裝于小玻璃瓶內(nèi)，按適當(dāng)?shù)睦鋬龈稍锍绦蜻M(jìn)行干燥，然后，再用蒸餾水將冷凍干燥物配成原來的體積。冷凍干燥前后測定FXIII的活性。另外，還要評定重配溶液的混濁度。
應(yīng)用市售Berichrom FXIII檢測試劑盒測定FXIII的活性。
表I、II和表III中所列的結(jié)果明確表明，當(dāng)冷凍干燥FXIII時(shí)，有必要加入穩(wěn)定成分，并且即使不用HSA，通過加入氨基酸或糖或氨基酸和糖也能保持FXIII的酶活性和溶解性。特別是在某些情況中，通過加入表面活性劑可以進(jìn)一步提高酶的溶解性。
實(shí)施例2
如實(shí)施例1中所述制備的rFXIII和胎盤FXIII的冷凍干燥品儲(chǔ)存于4℃或37℃下，并在不同的儲(chǔ)存時(shí)間后與注射用水或氯化鈉溶液再配制，以測定剩余的酶活性。
表II至表VI所示的結(jié)果表明，應(yīng)用上文所敘的氨基酸和/或糖或糖衍生物混合物可使酶在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。
在某些情況下，尤其在加速分解的條件下，還原成分的加入可致酶穩(wěn)定性進(jìn)一步提高。
表I冷凍干燥FXIII
表1(續(xù))
活性檢測Berichrom FXIII
濁度-沒有混濁
(-)最輕微的混濁
+/-非常輕微的混濁
+ 輕微但很明顯的混濁
++ 顯著混濁
+++非常顯著的混濁表II表面活性物質(zhì)對XIII因子冷凍干燥制劑的溶解性或穩(wěn)定性的作用
如果沒有其他說明，樣品儲(chǔ)存于4℃、PH為7.6的條件下。
活性檢測Berichrom FXIII (U/ml)
濁度-沒有混濁(-)最輕微的混濁+輕微但很明顯的混濁
表IIIFXIII冷凍干燥制劑的儲(chǔ)存
在室溫下樣品的儲(chǔ)存
活性測定Berichrom FXIII濁度-沒有混濁(-)最輕微的混濁
表IV重組XIII因子冷凍干燥制品在4℃下的儲(chǔ)存
活性檢測Berichrom FXIII
表VXIII因子冷凍干燥制品在37℃下的儲(chǔ)存
活性測定Berichrom FXIII
表VIFXIII冷凍干燥制劑在不同溫度的儲(chǔ)存
室溫下的儲(chǔ)存
表VI(續(xù))FXIII冷凍干燥制劑在不同溫度下的儲(chǔ)存
在+37℃儲(chǔ)存
活性檢測Berichrom FXIII
權(quán)利要求
1.谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的一種穩(wěn)定劑型，其在冷凍干燥后容易溶解且沒有任何混濁，此劑型內(nèi)含純化谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和作為添加劑的除甘氨酸和精氨酸外的D-和/或L-氨基酸，其鹽、衍生物和同系物，或二聚體或低聚體或其混合物，和/或糖或糖醇，適當(dāng)時(shí)與表面活性劑和/或還原劑結(jié)合。
2.權(quán)利要求1中的穩(wěn)定劑型，其中的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶是XIII因子(FXIII)，或者是FXIII的生物活性片斷、衍生物或突變蛋白質(zhì)。
3.權(quán)利要求2中的穩(wěn)定劑型，其中的FXIII是從血漿、胎盤、血小板或巨噬/單核細(xì)胞中提取的FXIII，或是rFXIII，或是它們的生物活性片斷、衍生物或突變蛋白質(zhì)。
4.權(quán)利要求1-3之一的穩(wěn)定劑型，其中的氨基酸是His、Glu、Met、Thr、Lys、Ala、Ile或Cys，或者是他們的鹽、衍生物或同系物、或二聚體或低聚體，或是其混合物。
5.權(quán)利要求1-4之一的穩(wěn)定劑型，其中的糖或糖醇是指蔗糖、麥芽糖、海藻糖、乳糖、山梨醇或甘露糖醇、或它們的衍生物、同系物或混合物。
6.權(quán)利要求5中的穩(wěn)定劑型，其中糖或糖醇是以與組氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、丙氨酸相結(jié)合的狀態(tài)存在。
7.權(quán)利要求1-6中的穩(wěn)定劑型，其中的表面活性劑是Tween80、Tween20、PEG、十六烷基醇、PVP、PVA、羊毛脂醇或脫水山梨糖醇單油酸酯。
8.權(quán)利要求1-7之一的穩(wěn)定劑型，其中的還原劑是適當(dāng)時(shí)螯合劑存在下的半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硫代甘油、硫化鈉或谷胱甘肽、或其混合物。
9.權(quán)利要求1-8之一的穩(wěn)定劑型，其包括除了氨基酸、糖或糖醇、及表面活性物質(zhì)之外的添加劑。
10.權(quán)利要求9中的穩(wěn)定劑型，其包括作為添加劑的His/Tween80/蔗糖，His/Tween20/蔗糖，His/PEG/蔗糖或His/Ile/PEG/蔗糖。
11.權(quán)利要求1-8之一的穩(wěn)定劑型，其包括作為添加劑的一種或數(shù)種氨基酸和/或糖或糖醇，表面活性物質(zhì)及適當(dāng)時(shí)的還原劑。
12.權(quán)利要求11中的穩(wěn)定劑型，其包括作為添加劑的氨基酸/Cys/PEG/蔗糖，氨基酸/N-乙酰-Cys/PEG/蔗糖，氨基酸/硫代甘油/PEG/蔗糖或糖/還原劑/PEG，及適當(dāng)時(shí)存在的螯合劑。
13.權(quán)利要求1-12之一的穩(wěn)定劑型，其中谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的濃度在0.003～50mg/ml范圍內(nèi)。
14.權(quán)利要求1-13之一的穩(wěn)定劑型，其中氨基酸、其鹽、衍生物或同系物的濃度范圍為0.01～10％(W/V)，優(yōu)選為0.1～3％(W/V)。
15.權(quán)利要求1-14之一的穩(wěn)定劑型，其中糖或糖醇的濃度范圍為0.1～20％(W/V)，優(yōu)選為0.2～10％(W/V)。
16.權(quán)利要求1-15之一的穩(wěn)定劑型，其中的表面活性劑的濃度在0.00001～5％(W/V)之間，優(yōu)選為0.0002～0.1％(W/V)。
17.權(quán)利要求1-16之一的穩(wěn)定劑型，其中的還原劑濃度在0.001～2％(W/V)范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.005～0.5％(W/V)。
18.權(quán)利要求1-17之一的穩(wěn)定劑型，其PH范圍為6～9，優(yōu)選范圍為7～8。
19.權(quán)利要求1-17之一的穩(wěn)定劑型，其包含PH值在6～9范圍內(nèi)的硼酸鹽緩沖液及適當(dāng)時(shí)的螯合劑。
20.權(quán)利要求1-17之一的穩(wěn)定劑型，其包括PH值在6～9范圍內(nèi)的Tris緩沖液及適當(dāng)時(shí)的螯合劑。
21.權(quán)利要求1-20之一的一種或多種穩(wěn)定添加劑在制備穩(wěn)定液體蛋白制劑中的用途。
22.一種制備穩(wěn)定蛋白質(zhì)制劑的方法，其包括將溶液或沉淀物形式的純化蛋白質(zhì)與含有一種或數(shù)種權(quán)利要求1-20之一的添加劑的溶液混合并冷凍干燥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中的蛋白質(zhì)是谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶。
24.按照權(quán)利要求22中的方法所穩(wěn)定的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶用于配制藥品。
25.權(quán)利要求1-20之一的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型在制備用于治療以FXIII缺乏為特征的疾病的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求1-20之一的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的穩(wěn)定劑型在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途，表面或非腸道應(yīng)用這種谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶對此疾病有療效。
全文摘要
本發(fā)明涉及谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(例如XIII因子)的穩(wěn)定劑型，此穩(wěn)定劑型在冷凍干燥后容易溶解且沒有混濁，它包括純化谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶以及除甘氨酸和精氨酸以外的適當(dāng)時(shí)與表面活性劑和/或還原劑結(jié)合的D和/或L氨基酸，它們的鹽，衍生物和同系物，或二聚體或低聚體或其混合物，和/或糖或糖醇。本發(fā)明也涉及穩(wěn)定蛋白制劑的制備方法及使用以上所敘的穩(wěn)定劑型制備藥品，此藥品用于治療以FXIII缺乏為特征的疾病。
文檔編號A61K47/10GK1137564SQ9610273
公開日1996年12月11日 申請日期1996年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月9日
發(fā)明者H·莫茨納, H·卡格斯 申請人:柏林魏克股份公司