專利名稱：新型三環(huán)酰胺、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型三環(huán)酰胺、其制備方法以及含有它們的藥物組合物本發(fā)明描述被證實(shí)為強(qiáng)有力的降黑素激活(melatoninergic)受體配體的新型三環(huán)酰胺。
N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺已被披露于文獻(xiàn)(Waite D.等人，J.Chem.Soc.1971(9)，p1607-1609)，但是不曾報(bào)道過其藥理活性。
苯并〔cd〕吲哚型特定三環(huán)酰胺衍生物屬于已知內(nèi)容(EP153083與EP162695)，不過，它們僅僅作為在目的在于血清素激活用途的胺衍生物合成過程中間體而被人們所了解。
在過去十年中，許多研究均已證實(shí)褪黑激素(5-甲氧基-N-乙?；?在控制24小時節(jié)奏與內(nèi)分泌功能方面發(fā)揮著重要作用，此外，褪黑激素受體已被表征和定位。
除了它們對24小時節(jié)奏失調(diào)(J.Neurosurg 1985，63，p321～341)與睡眠失調(diào)(Psychopharmacology，1990，100，p222～226)能夠產(chǎn)生有益功效以外，降黑素激活系統(tǒng)的配體對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有有利的藥理特性，尤其是抗焦慮和抗精神病特性(Newropharma-cology of Pineal Secretion，1990，8(3～4)，p264～272)以及止痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，p222～223)，而且具有治療帕金森氏病(J.Newrosurg.1985，63，p321～341)和Alzheimer病(《腦研究》1990，528，p170～174)的特性。類似地，這些化合物對于特定的癌癥(褪黑激素—臨床前景，牛津大學(xué)出版社，1988，P164～165)對排卵(Sicence，1987，227，P714～720)和糖尿病(Clinical En-docrinology，1986，24，P359-364)同樣表現(xiàn)出治療活性。
能夠?qū)岛谒丶せ钕到y(tǒng)產(chǎn)生作用的化合物對于臨床醫(yī)生來說是極好的治療與降黑素激活系統(tǒng)有關(guān)的尤其是上述疾病的藥物。
本發(fā)明及式(I)化合物，其對映體和非對映體及其與藥物可接受的堿形成的加成鹽， (I)式中A與其所連接的基團(tuán)形成選自(A1)～(A4)的三環(huán)基 (A1) (A2) (A3) (A4)式中-R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自獨(dú)立地代表氫或選自鹵素、羥基、Ra和-O-Ra的基團(tuán)；Ra代表選自烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基團(tuán)；-X1代表選自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)＝、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基團(tuán)，其中R5與R6如上所述，R5′與R6′與R1，R2，R3，R4，R5，和R6定義相同，R14代表氫或選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基的基團(tuán)，-鍵 表示該鍵可以是單鍵或雙鍵，-Y代表-C(R9)(R10)-，其中R9與R10各自分別代表氫、烷基或烷氧基，-n代表整數(shù)1～3；-R7代表氫，或者R7′選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基，-R8代表·基團(tuán)-CO-R11，其中R11代表基團(tuán)R12，R12代表氫或選自烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。
或者R11代表基團(tuán)-NH-R13，R13代表氫原子或選自烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基團(tuán)-CS-R11，其中R11如上所定義，條件是式(I)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氫-苯嵌萘-2-基)乙酰胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，則R1不得為氫或鹵素，應(yīng)當(dāng)理解的是-術(shù)語“烷基“與”烷氧基”代表直鏈或支鏈C1-6基，-“鏈烯基”“與”炔基代表不飽和直鏈或支鏈C2-6基，-“環(huán)烷基”代表C3～8環(huán)基，-“芳基”代表萘基、苯基或吡啶基，-與“芳基”與“芳烷基”有關(guān)的“被取代”一詞表示這些基團(tuán)被選自鹵素、烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、烷氧基與羥基取代。
本發(fā)明尤其涉及其中下列基團(tuán)在適宜情況下可以連接在一起或彼此分離的式(I)化合物，-A代表基團(tuán)A1，-A代表基團(tuán)A2，-A代表基團(tuán)A3，-A代表基團(tuán)A4，-X1代表硫，-X1代表氧，-X1代表N-(R13)-，-X1代表-C(R5)＝C(R6)-，-X1代表-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)--其中適宜地，R1，R2，R3，R4，和R5，R5′，R6與R6′同時代表氫，-在適宜情況下，R1，R2，R3，R4和，R5，R5′R6與R6′中之一為選自鹵素、烷基和烷氧基的基團(tuán)，例如為烷氧基，其余則代表氫，-Y代表亞甲基，-n＝1，-R7代表氫，-R7代表烷基，-R8代表-CO-R11，-R8代表-CS-R11，-R11代表烷基，-R11代表環(huán)烷基，-R11代表-NH-R13，-R13代表烷基，-R13代表環(huán)烷基。
舉例來說，本發(fā)明涉及對應(yīng)于式(1)～(21)所示具體的化合物(I) 其中X1，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8如式(I)所定義，Ra，Rb，Rc和Rd如R1，R2，R3，R4，R5，和R6所限定，但是不得為氫。舉例來說，Ra，Rh，Rc和Rd選自鹵素、烷基和烷氧基。舉例來說，X1代表選自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)＝和＝C(R5)(R5′)-的基團(tuán)，其中R5、R5′、R6和R6′如上所限定。
具體地講，式(I)中的烷基可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，而且可以選自戊基與己基的骨架異構(gòu)體。
式(I)中存在的烷氧基可以選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
存在于式(I)中的鹵素可以選自溴、氯、氟和碘。
存在于式(I)中的環(huán)烷基可以選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
存在于式(I)中的鏈烯基可以選自乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
存在于式(I)中的炔基可以選自乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，以及這些基團(tuán)根據(jù)雙鍵或三鍵位置不同而形成的異構(gòu)體。
在可被用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥物可接受的堿之中，可以提及的非限制性實(shí)例為NaOH，KOH，Ca(OH)2和Al(OH)3，堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽以及有機(jī)堿如三乙胺、芐胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環(huán)己胺和精氨酸。
本發(fā)明還涉及如式(I)所限定的式(A1)化合物的制備方法，其中化合物(II)經(jīng)環(huán)化生成化合物(III)，該化合物與路易斯酸反應(yīng)形成化合物(IV)，隨后該化合物被還原為式(1/a)所示化合物，該化合物經(jīng)過硫化試劑如Lawesson試劑處理產(chǎn)生化合物(1/b)，化合物(1/a)或(1/b)有可能與化合物(V)反應(yīng)生成相應(yīng)的化合物(1/c)， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(I)所限定，n′代表0、1或2， (III)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′，X1和Y如上所限定， (IV)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定， (I/a)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，并且n如式(I)所定義， (I/b)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如式(I)所限定，Hal代表鹵原子， (I/c)式中R1、R2、R3、R4、R11、R7′、n、X1和Y如上所定義，X代表氧或硫，式(I)化合物可以-按照選自結(jié)晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被提純，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
因此，本發(fā)明涉及式(I-1)化合物的制備方法，其中化合物(II-1)經(jīng)環(huán)化生成化合物(III-1)，該化合物與路易斯酸反應(yīng)形成化合物(IV-1)，隨后該化合物被還原為式(1/a-1)所示化合物，該化合物經(jīng)過硫化試劑如Lawesson試劑處理產(chǎn)生化合物(1/b-1)，化合物(1/a-1)或(1/b-1)有可能與化合物(V)反應(yīng)生成相應(yīng)的化合物(1/c-1)， (I-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和y如式(I)所限定， (II-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和Y如式(I)所限定，n′代表0、1或2， (III-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′和Y如上所限定， (IV-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′、Y如上所限定， (I/a-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，并且n如式(I)所定義， (I/b-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如式(I)定義，Hal代表鹵原子 (I/c-1)式中式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7′、n和Y如上所定義，X代表氧或硫，化合物(1/a-1)、(1/b-1)和(1/c-)共同形成式(I)所示化合物，
式(I)化合物可以-按照選自結(jié)晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被提純，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
舉例來說，本發(fā)明涉及化合物(1/d)的制備方法，其中化合物(II-1)經(jīng)環(huán)化生成化合物(III-1)，該化合物與路易斯酸反應(yīng)形成化合物(IV-1)，隨后該化合物被還原為式(1/d1)所示化合物，該化合物經(jīng)過硫化試劑如Lawesson試劑處理產(chǎn)生化合物(1/d1)，化合物(1/d1)或(1/d2)有可能與化合物(V)反應(yīng)生成相應(yīng)的化合物(1/d3)， (I/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8如式(I)所限定， (II/d)式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所限定，R11如式(I)所限定， (III/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定， (IV/d)式中R1、R2、R3、R4，R5，R6，R11如上所限定， (I/d1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定 (I/d2)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如式(I)定義，Hal代表鹵原子 (I/d3)式中式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7′如上所定義，X代表氧或硫，化合物(1/a-1)、(1/b-1)和(1/c-1)共同形成式(I0所示化合物，式(I/d)化合物可以-按照選自結(jié)晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被提純，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
本發(fā)明同樣涉及化合物(I)的制備方法，其中化合物(g-V1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應(yīng)生成式(g-I/e)所示的化合物，隨后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(g-I/e′)-或者與化合物(VIII)反應(yīng)生成化合物(g-I/f)，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成化合物(I)， (g-VI)式中A、R7、n和Y如式(I)所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態(tài)或?qū)ΨQ的，Hal′為鹵素， (g-I/e)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義， (g-I/e′)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (g-I/f)式中R7、A、R13、n、X和Y如上所定義，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成式(I)所示化合物式(I)所示化合物可以-按照選自結(jié)晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
本發(fā)明尤其涉及化合(A/1)的制備方法，其中化合物(V1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應(yīng)生成式(I/e)所示的化合物，隨后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/e′)-或者與化合物(VIII)反應(yīng)生成化合物(I/f)， (VI)式中R1、R2、R3、R4、R7、n、X1和Y如式(I)所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態(tài)或?qū)ΨQ的，Hal′為鹵素， (I/e)式中R1、R2、R3、R4、R12、n、X1和Y如上所定義， (I/e′)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VIII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (I/f)式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定義，式(I)所示化合物可以-按照選自結(jié)晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
因此，本發(fā)明涉及上述化合物(I-1)的制備方法，其中化合物(VI-1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應(yīng)生成式(I/e-1)所示的化合物，隨后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/e′-1)-或者與化合物(VIII)反應(yīng)生成化合物(I/f-1)，化合物(I/e-1)、(I/e′-1)和(I/f-1)共同形成化合物(I-1)， (VI-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和Y如式(I)所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態(tài)或?qū)ΨQ的，Hal′為鹵素， (I/e-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定義， (I/e′-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (I/f-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、n、X和Y如上所定義，化合物(I/e-1)、(I/e′-1)、(I/f-1)共同形成式(I-1)所示化合物式(I)所示化合物可以-按照選自結(jié)晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
舉例來說，本發(fā)明涉及化合物(I/d)的制備方法，其中化合物(VI/d)-與化合物(VII)或(VIIa)反應(yīng)生成式(I/d4)所示的化合物，隨后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/d4′)-或者與化合物(VII)反應(yīng)生成化合物(I/d5)，化合物(I/d4)、(I/d4′)和(I/d5)共同形成化合物(I/d)， (I/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)所限定， (VI/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所限定， (VII) (VIIa)式中R12如式(I)所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態(tài)或?qū)ΨQ的，Hal′為鹵素， (I/d4)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12如上所定義， (I/d4′)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R12如上所定義，X＝C＝N-R13(VII)式中R13如式(I)所限定，X代表氧或硫， (I/d5)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、X如上所定義，化合物(I/d4)、(I/d4′)和(I/d5)共同形成式(I/d)所示化合物式(I)所示化合物可以-按照選自結(jié)晶，硅膠柱色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
一般情況下，其中R7不為氫的式(I)所示化合物可以通過其中R7為氫的相應(yīng)的化合物(I)與其中R7′如式(I)所限定而Hal代表鹵素原子的式(V)所示化合物R7′-Hal(V)反應(yīng)而獲得。
更具體地，本發(fā)明涉及化合物(I)的制備方法，其中在適宜情況下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5′，R6和R6′同時代表氫，或其中在適宜情況下，這些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之一選用鹵素、烷基與烷氧基，例如烷氧基，其它取代基則為氫。
舉例來說，本發(fā)明涉及化合物(I/d)的制備方法，其中在適宜情況下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5′，R6和R6′同時代表氫，或其中在適宜情況下，這些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之一選用鹵素、烷基與烷氧基，例如烷氧基，其它取代基則為氫。
本發(fā)明同時涉及通過將基團(tuán)Ra接枝到式(I/j)所示化合物上制備作為化合物(I)的特定實(shí)例的化合物(I/i)的方法 (I/i)式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如式(I)所定義， (I/j)式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定，如此獲得的化合物(I/i)可以-按照一個或多種選自結(jié)晶、硅膠柱色譜、萃取、過濾與通過活性炭或樹脂的提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
舉例來說，本發(fā)明同時涉及通過將基團(tuán)Ra接枝到式(I/j-1)所示化合物上制備作為上述化合物(I-1)的特定實(shí)例的化合物(I/i-1)的方法 (I/i-1)式中R7、R8、Ra、n和Y如式(I)所定義， (I/j-1)如式中R7、R8、Y和n如上所限定，如此獲得的化合物(I/i)可以-按照一個或多種選自結(jié)晶、硅膠柱色譜、萃取、過濾與通過活性炭或樹脂的提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
舉例來說，基團(tuán)Ra可以通過化合物(IX)而被接技Ra-W(IX)式中Ra如式(I)所定義，W代表鹵素或離去基。
式(I/j)所示化合物可以通過化合物(I/k)的脫除烷基化反應(yīng)由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員得到 (I/j)式中R7、R8、X1、Y和n如式(I)限定， (I/k)式中R7、R8、n、X1、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。
舉例來說，上述化合物(I/k)可以借助BBr3或其中X′代表鹵素而R′代表C1-6烷基的AlX3′/R′-SH混合物而被脫除烷基化。
式(I/j-1)所示化合物可以通過化合物(I/k-1)的脫除烷基化反應(yīng)由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員得到 (I/j-1)式中R7、R8、Y和n如式(I)限定， (I/k-1)式中R7、R8、n、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。
舉例來說，上述化合物(I/k-1)可以借助BBr3或其中X′代表鹵素而R′代表C1-6烷基的Alx3′/R′-SH混合物而被脫除烷基化。
必要時，借助標(biāo)準(zhǔn)提純方法純化所用的每一種原料或合成中間體。
用于上述制備方法的原料為-市售原料，-或本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以依據(jù)文獻(xiàn)或上述制備實(shí)例得到的物質(zhì)。
因此，化合物(II)可以通過化合物(II/a)與化合物(II/b)反應(yīng)生成的化合物(II/c)經(jīng)過NaOH處理而得到 (II/a)式中R1、R2、R3、R4、X1和Y如式(I)限定，Hal代表鹵原子， (II/b)式中R11如式(I)所限定，n′為0，1或2，R代表C1-6烷基， (II/c)式中R1、R2、R3、R4、R11、R、X1、Y和n′如上所限定， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1、Y和n′如上所限定。
舉例來說，因此，化合物(II-1)可以通過化合物(II/a-1)與化合物(II/b-1)反應(yīng)生成的化合物(II/c-1)經(jīng)過NaOH處理而得到 (II/a-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如式(I)限定，Hal代表鹵原子， (II/b-1)式中R11如式(I)所限定，n′為0、1或2，R代表C1-6烷基， (II/c-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、Y和n′如上所限定， (II-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、Y和n′如上所限定。
舉例來說，因此，化合物(II/d)可以通過化合物(II/d1)與化合物(II/d2)反應(yīng)生成的化合物(II/d3)經(jīng)過NaOH處理而得到 (II/d1)式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)限定，Hal代表鹵原子， (II/d2)式中R11如式(I)所限定，R代表C1-6烷基， (II/d3)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R如上所限定， (II/d)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定。上述化合物(VI)，舉例來說，可以通過作為式(I)所示化合物特定實(shí)例的化合物(I/g)經(jīng)脫除?；玫?(I/g)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如式(I)定義。
上述化合物(VI)，舉例來說，可以通過作為式(I)所示化合物特定實(shí)例的化合物(I/g-1)經(jīng)脫除?；玫?(I/g-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如式(I)定義。
上述化合物(VI-1)，舉例來說，可以通過化合物(I/h-1)經(jīng)脫除乙酰化而得到 (I/h-1)式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和n如式(I)所限定。
式(I)所示化合物具備對于臨床醫(yī)生非常有利的藥理特性。
本發(fā)明化合物與含有這些化合物的藥物組合物被證實(shí)適用于治療降黑素激活系統(tǒng)失調(diào)以及與降黑素激活系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)能障礙。
本發(fā)明的衍生物的藥理研究表明，事實(shí)上，它們不具有毒性，而是被賦予了選擇性、對褪黑激素受體具有很高的親合性、尤其是對降黑素激活系統(tǒng)具備明顯的活性，引人注意的是它們對睡眠失調(diào)具備療效并且呈現(xiàn)抗焦慮、抗精神病和止痛特性，尤其是其微循環(huán)特性，保證本發(fā)明產(chǎn)物適用于冶療緊張、睡眠失調(diào)和焦慮、季節(jié)性抑郁、心血管病、由于變換時區(qū)造成的疲勞與失眠、精神分裂癥、恐慌發(fā)作，憂郁癥、食欲失常、肥胖癥、牛皮癬、精神失常、癲癇、帕金森氏病、老年癡呆、與正?；虿B(tài)老化相關(guān)的各種機(jī)能障礙、偏頭痛、喪失記憶、Alzheimer病和腦循環(huán)失調(diào)。在另一活性領(lǐng)域，本發(fā)明產(chǎn)物似乎對排卵具備抑制特性并且具備免疫調(diào)節(jié)性能，此外，它們能夠被用于抗癌治療。
這些化合物優(yōu)選地被用于治療季節(jié)性抑郁癥、睡眠失調(diào)、心血管病、由于變換時區(qū)造成的疲勞與失眠、食欲失常與肥胖癥。
舉例來說，這些化合物可被用于治療季節(jié)性抑郁癥與睡眠失調(diào)。
本發(fā)明的主題還在于含有與一種或多種藥用可接受的賦形劑結(jié)合的式(I)化合物的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可被更具體地提及的為適用于口服、非腸道、鼻道、經(jīng)皮膚、經(jīng)直腸、經(jīng)舌頭、眼睛或吸入給藥的組合物，尤其是單一或包衣片劑、含片、藥袋、藥包、膠囊、錠劑、glossette、栓劑、乳劑、軟膏、真皮凝膠和可飲用或可注射安瓿。
劑量依據(jù)患者的性別、年齡與體重、給藥途經(jīng)、治療適應(yīng)癥的特征、或任何可能的結(jié)合治療法而有所不同，其取值范圍為每24小時0.1毫克～1克，更具體地為1～100毫克，例如1～10毫克。
下列實(shí)施例用于描述本發(fā)明，但不對其構(gòu)成任何限制。制備12-乙酰氨基-3-(1-萘基)丙酸階段A2-〔(1-萘基)甲基〕-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯 A步驟在惰性氣氛中將鈉(28毫摩爾，0.64克)導(dǎo)入50cm3無水乙醇。在0℃，加入溶于35cm3無水乙醇的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(28毫摩爾，6.08克)，隨后用注射器滴加(1-萘基)甲基氯(28毫摩爾，4.1cm3)。保持回流該混合物直至原料消失為止(6小時，隨后在室溫下靜置過夜，然后回流2小時)。將其傾入KHSO4(0.05M；240cm3)/己烷(120cm3)混合物，并且劇烈地?cái)嚢?，回收為預(yù)期的丙二酸衍生物的白色沉淀。產(chǎn)率79％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(t，6H，J＝7.1Hz，2CH2CH3)；1.87(s，3H，COCH3)；4.13(s，2H，CH2)；4.17-4.31(m，4H，2CH3CH2)；6.41(s，1H，NH)；7.16(d，1H，Har)；7.32-7.41(m，3H，Har)；7.73-7.82(m，2H，Har)；7.96-8.01(m，1H，Har).階段B2-乙酰氨基-3-(1-萘基)丙酸 B步驟將上一階段獲得的丙二酸衍生物(7毫摩爾；2.5克)溶于13cm3乙醇。加入2NNaOH(18毫摩爾，9cm3，2.5當(dāng)量)，在回流下保持該溶液3小時30分鐘。借助KHSO4溶液(1N)酸化該介質(zhì)直至PH＝1為止。濾除形成的沉淀并分離標(biāo)題化合物，自丙酮/石油醚混合物中重結(jié)晶。產(chǎn)率89％。
薄層色譜(TLC)(硅膠)Rf＝0.18(AcOH∶MeOH∶CH2Cl20.5∶4.5∶95).
m.p.(熔點(diǎn))＝171-173℃1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1.68(s，3H，COCH3)；3.08-3.19(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.53-3.63(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；4.6-4.65(m，1H，CH)；7.19-7.38(m，4H，Har)；7.58(t，1H，Har)；7.68(dd，1H，Har)；7.98(d，1H，J＝8.3Hz，Har).制備2(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺 步驟0.22克(0.97毫摩爾)N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺被加溶于2cm3二惡烷，加入9cm310％HCl。在100℃保持3小時后，在90℃下被保持過夜。冷卻后，添加10％NaOH直至pH呈堿性為止。用CH2Cl2萃取胺。MgSO4干燥有機(jī)相并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。無需進(jìn)一步提純分離出所需要的胺。產(chǎn)率90％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.7(bs，2H，NH2)；2.85-3.0(q，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.2-3.4(q，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.42-3.6(m，1H，CH)；7.25(d，2H，Har)；7.35(t，2H，Har)；7.68(d，2H，Har).制備32-乙酰氨基-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸階段A(2-甲氧基-1-萘基)甲基氯 A步驟于0℃和氬氣中向LiAlH4(96.66毫摩爾，3.69克，3當(dāng)量)于無水四氫呋喃(THF)中形成的懸浮液滴加(2-甲氧基-1-萘基)羰基醛(carbaldehyde)(32.22毫摩爾，6克)于30cm3同樣溶劑中的溶液。室溫下將其攪拌過夜，通過在0℃依次緩慢地加入4cm3水、4cm315％NaoH溶液和12cm3水來水解該混合物。濾除所形成的沉淀，用MgSO4干燥濾液，蒸發(fā)。分離經(jīng)過NMR提純的2-(2-甲氧基-1-萘基)乙醇。
如此得到的醇(30.28毫摩爾，5.7克)于吡啶(30.28毫摩爾，2.5cm3)存在下被溶于80cm3無水甲苯。于0℃和氬氣氛中滴加存在于6cm3無水甲苯中的亞硫酰氯(72.67毫摩爾，5.3cm3，2.4當(dāng)量)溶液。室溫下繼續(xù)攪拌過夜，隨后將反應(yīng)介質(zhì)傾入冰中并攪拌1小時。用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液隨后用水(1次)洗滌有機(jī)相。用MgSO4干燥，蒸發(fā)。分離經(jīng)過NMR提純的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率82％TLC(硅膠)Rf＝0.8(CH2Cl2戊烷)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.0(s，3H，OCH3)；5.2(s，2H，ClCH2)；7.25(d，1H，Har)；7.43(t，1H，Har)；7.6(t，1H，Har)；7.88(2d，2H，Har)；8.08(d，1H，Har).階段B2-〔(2-甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯 B步驟乙酰氨基丙二酸二乙酯(44.5毫摩爾，9.65克，1.2當(dāng)量)被溶于60cm3經(jīng)過預(yù)蒸餾的無水二甲基甲酰胺(DMF)。于0℃和氬氣中加入NaH(44.5毫摩爾，1.78克60％油懸浮液中，1.2當(dāng)量)。隨后滴加于上一階段得到的處于30cm3無水DMF中的氯化物(37毫摩爾，7.66克)，保持該混合物回流20小時。隨后蒸除DMF，將殘余物溶于二氯甲烷并且用水洗數(shù)次。MgSO4干燥有機(jī)相，并且將其減壓蒸發(fā)。得到的淺棕色粉末經(jīng)乙醚洗滌、過濾，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率84％TLC硅膠Rf＝0.15(CH2Cl2)m.p.＝110℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，6H，2×CH2CH3)；1.63(s，3H，COCH3)；3.78(s，3H，OCH3)；4.05(s，2H，CH2)；4.16(q，4H，2×CH2CH3)；6.19，(s，1H，NH)；7.16(d，1H，Har)；7.24(t，1H，Har)；7.36(t，1H，Har)；7.69(2d，2H，Har)；7.89(d，1H，Har).階段C2-(乙酰氨基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸 C步驟
將上一階段得到的化合物(21.38毫摩爾，8.1克)溶于44cm3乙醇，加入2NNaOH(31cm3)。保持回流6小時，蒸除溶劑直至達(dá)到其一半體積為止。用乙醚萃取一次，用KHSO4溶液(1N)酸化水相至pH＝1。產(chǎn)生棕色沉淀，用乙酸乙酯萃取。水洗有機(jī)相，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。分離出白粉狀純標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率87％m.p.＝201℃1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1.88(s，3H，COCH3)；3.52-3.77(m，2H，AB，CHCH2ABX體系)；4.04(s，3H，OCH3)；4.74-4.78(q，1H，CH)；7.36-7.45(m，2H，Har)；7.56(t，1H，Har)；7.87(2d，2H，Har)；8.12(d，1H，Har)制備4(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺 步驟將N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(5.95毫摩爾，1.52克)溶于20cm3乙醇，加入54cm310％HCl。在90℃下保持20小時。冷卻后，加入10％NaOH溶液直至pH呈堿性為止，用CH2Cl2萃取胺。MgSO4干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)。無需進(jìn)一步提純分離得到標(biāo)題胺。
產(chǎn)率79％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(s，2H，NH2)；2.6-2.95(m，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.05-3.45(m，3H，X和AB，CHCH2ABX體系)；3.93(s，3H，OCH3)；7.1-7.23(m，3H，Har)；7.55(dd，2H，Har)；7.65(d，1H，Har)通過在含鹽酸的乙醇存在下將乙醚加入由極少量乙醇與標(biāo)題胺組成的溶液獲得對應(yīng)于標(biāo)題胺的鹽酸鹽。
產(chǎn)率80％1H NMR(CD3OD)δ(ppm)3.06-3.7(m，4H，2AB，CHCH2ABX體系)；3.83-3.9(m，(CH2)2CH)；4.06(s，3H，OCH3)；7.36-7.39(2d，2H，Har)；7.49(d，1H，Har)；7.79(t，1H，Har)；7.9(d，1H，Har)元素分析分子式C14H16NOCl，M＝249.77計(jì)算值C67.31％H6.45％N5.60％實(shí)測值C67.12％H6.54％N5.66％制備5-32如制備1進(jìn)行操作，不同的是在階段A采用被適宜取代的丙二酸二乙酯，得到制備52-丙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備62-丁酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備72-戊酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備82-己酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備92-庚酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備102-(2-碘乙酰胺基)-3-(1-萘基)丙酸制備112-(2-溴乙酰胺基)-3-(1-萘基)丙酸制備122-三氟乙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備132-異戊酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備142-異丁酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備152-環(huán)丙基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備162-環(huán)丁基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備172-環(huán)己基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備182-環(huán)丙基乙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備192-芐基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備202-苯基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制備212-乙酰胺基-3-(4-吲哚基)丙酸制備222-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-吲哚基)丙酸制備232-乙酰胺基-3-(5-溴-4-吲哚基)丙酸制備242-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-吲哚基)丙酸制備252-乙酰胺基-3-(4-苯并呋喃基)丙酸制備262-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-苯并呋喃基)丙酸制備272-乙酰胺基-3-(5-溴-4-苯并呋喃基)丙酸制備282-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-苯并呋喃基)丙酸制備292-乙酰胺基-3-(4-苯并苯硫基)丙酸制備302-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-苯并苯硫基)丙酸制備312-乙酰胺基-3-(5-溴-4-苯并苯硫基)丙酸制備322-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-苯并苯硫基)丙酸制備332-乙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸階段A(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基氯5步驟將2，7-二羥基萘1(62毫摩爾，10克)與硫酸二甲酯(126毫摩爾，11.9cm3)于無水K2CO3(304毫摩爾，42克)存在下溶于320cm3無水丙酮中。在溶劑的回流溫度下保持6小時，隨后在室溫下保持過夜。添加7.4cm3水后，室溫下繼續(xù)攪拌2小時，濾除碳酸鹽。MgSO4干燥濾液，減壓蒸發(fā)。自CH2Cl2石油醚混合物中結(jié)晶，得到10.7克預(yù)期的有待分離的2，7-二甲氧基萘2。
將2，7-二甲氧基萘2(65毫摩爾，12.26克)在惰性氣氛中溶于150cm3無水二氯甲烷。于0℃借助注射器加入TiCl4(91毫摩爾，10cm3)，隨后用滴液漏斗滴加處于40cm3同種溶劑中的α，α-二氯甲基甲醚(99毫摩爾，9cm3)溶液。0℃下繼續(xù)攪拌1小時，室溫下攪拌4小時30分鐘。將其傾入冰/3NHCl混合物(250cm3)，劇烈攪拌后用CH2Cl2萃取。依次用水和飽和NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相。用MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醚，過濾溶液，將濾液蒸干。分離得呈米色粉末狀的純2，7-二甲氧基萘醛3。
于0℃和氬氣中向LAH(46毫摩爾，1.75克)于100cm3無水THF中的懸浮液滴加2，7-二甲氧基萘醛3(1)毫摩爾，4克)于30cm3相同溶劑中形成的溶液。室溫下繼續(xù)攪拌過夜。在0℃下通過緩慢添加1.8cm3水、隨后加入1.8cm315％NaOH溶液、最后加入5.4cm3水將反應(yīng)介質(zhì)水解。濾除所形成的沉淀；用MgSO4干燥濾液，隨后蒸發(fā)。分離經(jīng)過NMR提純的(2，7-二甲氧基萘基)甲醇4。
在吡啶存在下(1.5cm3)，將醇4(18毫摩爾，4克)溶于80cm3無水甲苯。于0℃在氬氣氛中滴加處于相同溶劑3.8cm3中的亞硫酰氯(45毫摩爾，3.3cm3，2.4當(dāng)量)溶液。室溫下繼續(xù)攪拌過夜。隨后傾入冰中并攪拌1小時30分鐘。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用飽和NaCl水溶液洗滌，隨后用水洗滌一次。MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。分離出的預(yù)期氯化物的純度足以直接被用于反應(yīng)。物理化學(xué)數(shù)據(jù)2產(chǎn)率＝91％TLC(硅膠Rf＝0.83(CH2Cl2)m.p.＝142℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.83(s，6H，2×OCH3)；6.90(dd，2H，J＝9and3Hz，H3和H6)；7.00(d，2H，J＝3Hz，H1和H8)；7.59(d，2H，J＝9Hz，H4和H5).3產(chǎn)率＝76％TLC(硅膠)Rf＝0.91(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝98℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.91(s，3H，OCH3)；3.95(s，3H，OCH3)；6.99(dd，1H，J＝9和3Hz，H6)；7.03(d，1H，J＝9Hz，H3)；7.55(d，1H，J＝9Hz，H5)；7.87(d，1H，J＝9Hz，H4)；8.77(d，1H，J＝3Hz，H8)；10.81(s，1H，CHO).4
產(chǎn)率＝94％m.p.＝107℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.97-2.02(bs，1H，OH)；3.95(s，3H，OCH3)；3.97(s，3H，OCH3)；5.16(s，2H，HOCH2)；7.05(dd，1H，J＝11和3Hz，H6)；7.13(d，1H，J＝11Hz，H3)；7.39(d，1H，J＝3Hz，H8)；7.71(d，1H，J＝11Hz，H4)，7.76(d，1H，J＝11Hz，H5).
5產(chǎn)率＝94％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.97(s，3H，OCH3)；3.99(s，3H，OCH3)；5，16(s，2H，ClCH2)；7.05(dd，1H，J＝9和3Hz，H6)；7.11(d，1H，J＝9Hz，H3)；7.28(d，1H，J＝3Hz，H8)；7.70(d，1H，J＝9Hz，H4)；7.77(d，1H，J＝9Hz，H5)階段B2-〔(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯步驟將乙酰胺基丙二酸二乙酯(21毫摩爾，4.5克)溶于預(yù)先蒸餾的無水DMF。于0℃和氬氣中添加NaH(21毫摩爾，0.5克60％油懸浮液)。隨后滴加處于16cm3無水DMF中的上一階段制得的氯化物(17毫摩爾，4.08克)溶液。在溶劑的回流溫度下保持20小時，蒸除DMF，將殘余物溶于CH2Cl2并且水洗數(shù)次，MgSO4干燥有機(jī)相并且減壓蒸發(fā)。用乙醚洗滌所得到的產(chǎn)物并且過濾。分離階段B的純衍生物。產(chǎn)率＝55％TLC(硅膠)Rf＝0.79(MeOH∶CH2Cl22∶98)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(t，6H J＝7Hz，2×CH2CH3)；1.65(s，3H，COCH3)；3.82(s，3H，OCH3)；3.94(s，3H，OCH3)；4.07(s，2H，CH2)；4.17-4.38(m，4H，2×CH2CH3)；6.27(s，1H，NH)；6.96(dd，1H，J＝9和2.3Hz，H6)；7.04(d，1H，J＝9Hz，H3)；7.27(d，1H，J＝2.3Hz，H8)；7.63(d，1H，J＝9Hz，H4)；7.69(d，1H，J＝9Hz，H5).階段C2-乙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸步驟將上一階段獲得的化合物(10毫摩爾，4.01克)溶于30cm3乙醇，加入2NNaOH(15cm3)。在溶劑的回流溫度下保持3小時，在室溫下保持過夜。用乙醚萃取一次，用KHSO4(1N)溶液酸化水相至pH＝1。用乙酸乙酯萃取所形成的沉淀。水洗有機(jī)相，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。分離得到呈白粉狀純的預(yù)期化合物。產(chǎn)率＝76％1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1.83(s，3H，COCH3)；3.40-3.67(m，2H，CH2)；3.9(s，6H，2×OCH3)；4.63-4.71(t，1H，CH)；6.78-6.84(dd，1H，J＝9Hz，Har)；7.13(d，1H，Har)；7.32(d，1H，Har)；7.63(d，1H，Har)；7.68(d，1H，Har).制備342-丙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸制備352-環(huán)丙基羧基酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸制備36N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺(J.Chem.Soc.1971，(9)，p1607-1609)制備37N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)按(Chim，Ther.1971 6(3)，p.196-202)制備38(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)胺(Te-trahedron Lett.1988，29(16)p.1883-1886)制備3910-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫菲階段A2-甲氧基-3-萘甲酸甲酯 將2-羥基-3-萘甲酸(18.8克，100毫摩爾)、硫酸二甲酯(1當(dāng)量)和無水K2CO3(4.8當(dāng)量)和500cm3無水丙酮保持回流6小時。25cm3水被加入被冷卻的混合物中，室溫下攪拌2小時。過濾后，加入乙醚，用MgSO4干燥溶液。蒸除溶劑，得到的化合物借助閃式色譜用硅膠(洗提液乙醚/石油醚)提純。油狀物。產(chǎn)率96％1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.6-7.65(2d，J＝8.1Hz，2H)，7.2-7.35(2td，J＝8.1，6.9and1.1Hz，2H)，7.05(s，1H)；3.85-3.9(2s，6H)；13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ166.4，155.4，135.8，132.5，128.4，128.1，127.2，126.2，124.6，121.4，106.5，55.6，51.9.階段B(2-甲氧基萘-3-基)甲醇將上一階段制得的化合物(10.8克，50毫摩爾)的溶液緩慢地加至LiAlH4(28.9毫摩爾)于50cm3無水THF中的被攪拌懸浮液中，用冰浴將其冷卻至0℃。使其溫度回升至室溫，在攪拌下保持回流18小時。向被冷卻的混合物中滴加水(1cm3)、15％NaOH溶液(1cm3)和水(3cm3)，直至不再觀察到有氣體產(chǎn)生為止。在MgSO4上過濾溶液，真空脫除溶劑。借助閃式色譜(洗脫液2％甲醇/CH2Cl2)提純殘余物。產(chǎn)率85.3％m.p.＝70.5℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.55(m，3H)，7.1-7.3(m，2H)，6.9(s，1H)，4.6(s，2H)；3.7(s，3H)；2.8(s，1H)13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ155.7，133.9，130.5，128.6，127.6，127.1，126.3，126.1，123.8，104.9，61.9，55.1.階段C2-甲氧基-3-氟甲基萘在冰浴中將亞硫酰氯(1.5當(dāng)量)與吡啶(1當(dāng)量)于無水甲苯(360cm3)中的溶液冷卻至0℃。在劇烈攪拌下緩慢加入上一階段獲得的化合物。
室溫下攪拌過夜，傾入冰中。攪拌1小時。
分離有機(jī)相，水洗2次，隨后用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。MgSO4干燥后，蒸除溶劑，得到預(yù)期化合物。產(chǎn)率98.3％，淺黃色粉末。
m.p.＝134℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.7(m，2H)，7.6(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.0(s，1H)；4.7(s，2H)；3.8(s，3H)13CNMR(200MHz，CDCl3)；δ155.2，134.4，129.7，128.1，127.5，127.1，126.6，126.2，123.8，105.3，55.3，41.9階段D(2-甲氧基-3-甲基萘基)琥珀酸將鈉(265毫摩爾)分批加入乙?；晁岫阴?278毫摩爾)于200cm3無水甲苯中的溶液并且將其加熱至80℃。緩慢加入上一階段得到的化合物(316毫摩爾)，回流下保持18小時。用乙酸酸化被冷卻的溶液直至pH＝7，蒸發(fā)。
加水，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥。脫除溶劑，得到的殘余物通過在1400cm32NNaOH中沸騰18小時被水解。用乙醚洗滌被冷卻的堿性溶液，用濃HCl酸化以便得到呈油狀的標(biāo)題化合物，用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有機(jī)物，蒸除溶劑。產(chǎn)物自丙酮/甲苯中重結(jié)晶。產(chǎn)率16％m.p.＝159℃1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7.75-7.8(m，2H)，7.6(s，1H)，7.3-7.5(m，2H)；7.3(s，1H)，4.0(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.0(m，1H)，2.4-2.75(m，2H)；13C NMR(200 MHz，CD3OD)；δ178.6，175.9，157.8，135.6，130.9，130.2，129.9，128.3，127.6，127.1，34.2，124.8，106.3，55.9，42.9，36.4.階段E10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氫菲-4-酮通過與乙酐(80克)回流2小時將上一階段獲得的化合物(33.6毫摩爾)轉(zhuǎn)化為酐。真空脫除溶劑，得到無需進(jìn)一步提純便可以使用的棕色油狀物。
如此得到的酐(25.5毫摩爾)被溶于60cm3硝基苯并且被緩慢地加入由AlCl3(75.5毫摩爾)與0℃的60cm3硝基苯形成的溶液。攪拌5分鐘，加入冰與40cm3濃鹽酸的溶液。靜置過夜，通過蒸汽夾帶脫除硝基苯。用乙酸乙酯萃取冷卻后的溶液，用MgSO4干燥有機(jī)相。蒸除溶劑。借助閃式色譜用硅膠純化標(biāo)題產(chǎn)物(洗脫液5％甲醇/CH2Cl2)。產(chǎn)率58％m.p.＝196℃1H NMR(200MHz，CD3OD)δ9.1(m，1H)，7.6(m，1H)，7.35(m，2H)；7.2(s，1H)，3.8(s，3H)，2.8-3.4(m，5H)，13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ2006，177.0，155.7，138.8，135.2，129.4，128.9，128.4，127.7，127.5，127.2，112.7，56.4，43.4，40.2，27.7.階段F10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氫菲在大氣壓力下采用活化Pd/活性炭作為催化劑用H2還原上一階段得到的化合物(11.1毫摩爾)。在70℃下于AcOH中借助10％(重)10％Pd/c進(jìn)行反應(yīng)過夜。產(chǎn)率83％m.p.＝235℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.8(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝7，2.2Hz，1H)，7.3(m，2H)6.9(s，1H)，3.8(s，3H)，2.5-3.3(m，5H)，2.25(m，1H)，1.8(m，1H)；13C NMR(200MHzCDCl3)；δ178.4，155.6.132.8，132.0，127.4，126.9，125.3，125.2，123.3，122.5，102.5，54.9，39.0，26.2，25.2，25.1階段G10-甲氧基-2-氨基-1-2，3，4-四氫菲由上一階段得到的化合物(7.5毫摩爾)、二苯基膦酰基疊氮(1當(dāng)量)、三乙胺(1.1當(dāng)量)和35cm3叔丁醇組成的溶液保持回流18小時。蒸發(fā)，加入220cm3甲苯，依次用5％檸檬酸溶液(20cm3)、水(20cm3)、飽和NaHCO3水溶液(40cm3)和鹽水(20cm3)洗滌。真空脫除溶劑，得到無需進(jìn)一步提純便可以使用的相應(yīng)的氨基甲酸酯衍生物。
向氨基甲酸酯(1.1毫摩爾)于10cm3乙酸乙酯中的溶液添加10cm3鹽酸的乙酸乙酯于無水乙酸乙酯中的溶液。攪拌3小時后，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，通過將其溶于乙醇并且自乙醚中沉淀進(jìn)行提純，濾除沉淀并干燥，得到呈鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率77％m.p.＝272℃(鹽酸鹽)1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7.6(d，J＝7.3Hz，1H)，7.5(J＝8.7Hz，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.9(s，1H)， 3.7(s，3H)，3.3(m，1H)3.2-3.0(m，2H)3.0-2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，2.15(m，1H)，1.8-1.7(m，1H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ156.5，134.7，132.3，128.5，128.2，126.8，124.8，123.6，123.5，104.4，55.7，48.9，29.3，27.7，25.0.制備4010-甲氧基-3-氨基-1，2，3，4-四氫菲按照制備39操作，不同的是以被適宜地取代的萘甲酸為原料。制備419-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫蒽按照制備39操作，不同的是以1-羥基-2-萘甲酸為原料。 階段A1-甲氧基萘甲酸甲酯產(chǎn)率95％，油。階段B1-甲氧基-2-羥甲基萘產(chǎn)率84.3％，m.p.68℃階段C1-甲氧基-2-氯甲基萘產(chǎn)率98％，m.p.134℃階段D(1-甲氧基-2-甲基萘基)琥珀酸產(chǎn)率17％，m.p.161℃階段E10-甲氧基-3-羧基-1，2，3，4-四氫蒽-1-酮，產(chǎn)率46.33％，m.p.202℃階段F9-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氫蒽，NB在HCl存在下于甲醇中進(jìn)行還原。過濾后，通過與2NNaOH一起沸騰30分鐘將該油水解，用濃HCl酸化至pH＝1，得到標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率61％，m.p，192℃。階段G9-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫蒽，產(chǎn)率45％，m.p.285℃(鹽酸鹽)實(shí)施例1N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 階段A2-甲基-4-〔(萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮 A步驟將制備1獲得的化合物(28.76毫摩爾，7.4克)溶于10當(dāng)量Ac2O(287.6毫摩爾，27.18cm3)。保持回流40分鐘，蒸發(fā)乙酸至干。借助球式烘箱蒸餾提純殘余物以便得到對應(yīng)于標(biāo)題化合物的黃色油狀物。
產(chǎn)率89％TLC(硅膠)Rf＝0.85(MeOH∶CH2Cl22∶98)b.p.＝180-190℃/5mmHg1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(s，3H，CH3)；3.32-3.45(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.72-3.85(q，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.9-4.12(m，1H，CH)；7.4-7.58(m，5H，Har)；7.72-7.9(m，2H，Har)；8.1(d，1H，Har)階段BN-(1-氧代-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 B步驟向AlCl3(45.75毫摩爾，6.1克，3當(dāng)量)于75cm3Cl2CHCHCl2中的溶液滴加上一階段得到的化合物(15.25毫摩爾，3.65克)于150cm3同種溶劑中的溶液。60℃下保持2小時并且使其冷卻至室溫。傾入冰(25克)/濃HCl(1.5cm3)混合物并且攪拌1小時。用氯仿萃取水相兩次，用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，減壓蒸發(fā)。硅膠柱色譜提純(粒徑60-200微米)，洗膠液CH2Cl2，隨后CH2Cl2∶MeOH98∶2，V/V。分離得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率54％TLC(硅膠)Rf＝0.68(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)m.p.＝185-186℃(CH2Cl2/石油醚)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H，COCH3)；3.09-3.23(q，1H，JAX＝13Hz，JAB＝-15Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.02-4.13(q，1H，JBX＝5.5Hz，JAB＝15Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.99-5.05(m，1H，CH)；6.48(bs，1H，NH)；7.5-7.65(m，3H，Har)；7.80-7.84(m，1H，Har)，8.1-8.17(d和，2H，Har).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)23.24(COCH3)；35.19(CH2)；55.47(CHNH)；125.52(Car)；126.49(Car)；126.62(Car)；128.96(Car)；131.04(Car)；133(Car)；134.54(Car)；170.29(COCH3)；195(CO)元素分析；分子式C15H13NO2，M＝239.25計(jì)算值C75.29％H5.47％N5.85％實(shí)測值C75.03％H5.73％N5.79％階段CN-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步驟將上一階段得到的酮(2.08毫摩爾，0.5克)溶于35cm3乙酸，用氬氣吹掃數(shù)次后，加入10％Pd/C(0.25)，提供H2氣氛圍。室溫下攪拌5小時，在硅藻土上濾除鈀。乙酸蒸發(fā)至干。用硅膠柱色譜(粒徑60～200微米)提純殘余物，洗脫液CH2Cl2∶MeOH98∶2V/V。分離得到標(biāo)題化合物和N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺產(chǎn)率30％(同樣條件下反應(yīng)21小時后的產(chǎn)率為76％)TLC(硅膠)Rf＝0.73(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝180-181℃(CH2Cl2/石油醚)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86(s，3H，COCH3)；3.06-3.16(q，1H，JAX＝6Hz，JAB＝-16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.32-3.42(q，1H，JBX＝3.5Hz，JAB＝-15.9Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.63-4.73(m，1H，CH)；5.6(bs，1H，NH)；7.24(d，2H，J＝7Hz，Har)；7.41(t，2H，J＝7Hz，Har)；7.72(d，2H，J＝8.3Hz，Har)13C NMR(CDCl3)δ(ppm)23.28(COCH3)；36.31(2 CH2)；43.95(CHNH)；125.27(Car)；125.68(Car)；126.34(Car)；132.41(Car)；169.68(COCH3)元素分析分子式C15H15NO，M＝225.27計(jì)算值C79.9％ H6.71％N6.21％實(shí)測值C78.54％H6.85％N6.12％N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺產(chǎn)率55％TLC(硅膠)Rf＝0.43(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝205-206℃實(shí)施例2N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 階段A2-甲基-4-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮步驟將制備3得到的化合物(11.11毫摩爾，4克)溶于14cm3乙酐，保持回流40分鐘。用活動泵將過量酐蒸干以便分離出無需進(jìn)一步提純便可以使用的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.1(s，3H，CH3)；3.55-3.60(m，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.88(s，3H，OCH3)；4.42-4.51(q，1H，CH)；7.18-7.30(m，2H，Har)；7.42(t，1H，Har)；7.72(2d，2H，Har)；7.83(d，1H，Har)階段BN-(4-甲氧基-1-氧代-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步驟將50cm3Cl2CHCHCl2與氯化鋁(42.35毫摩爾，6克)在惰性氣氛中導(dǎo)入三頸燒瓶中，隨后滴加上一階段得到的被溶于90cm3同一溶劑中的化合物。60℃下保持2小時，隨后被傾入水(17克)/濃HCl(1.1cm3)混合物并且攪拌1小時?；厥沼袡C(jī)相，用CH2Cl2萃取水相數(shù)次。MgSO4干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)。借助硅膠柱(粒徑60-200微米)色譜提純標(biāo)題化合物；洗脫劑石油醚∶CH2Cl260∶30，CH2Cl2，隨后CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V?？偖a(chǎn)率25％TLC(硅膠)Rf＝0.8(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.07(s，3H，COCH3)；2.61-2.76(q，1H，JAX＝13.2Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.9(s，3H，OCH3)；4.2-4.32(q，1H，JBX＝7 Hz， JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.84-4.97(m，1H CH)；6.75(d，1H，NH)；7.25(d，1H，J＝9Hz，Har)；7.35(t，1H，J＝8Hz，Har)；7.75(2d，2H，J＝9Hz，Har)；8.02(d，1H，J＝7Hz，Har)優(yōu)選化將制備3的階段C中制備的乙酰胺基酸(5.22毫摩爾，1.5克)懸浮于無水CH2Cl2，于-10℃加入草酰氯(5.22毫摩爾，0.455cm3)，隨后加入3～4滴DMF。
產(chǎn)物被加溶，溶液變黃。在-10℃保持2小時。AlCl3(4當(dāng)量，0.88毫摩爾，2.78克)被迅速加入。溶液呈深紅色。在-10℃下攪拌3小時30分鐘。傾入水/冰/濃HCl(0.5cm3)混合物并且劇烈攪拌。分離后，二次用水隨后用NaOH(1N)溶液洗滌有機(jī)相。用CH2Cl2洗滌水相數(shù)次，用MgSO4干燥收集的有機(jī)相并且蒸發(fā)。將分離的橙色粉末溶于丙酮并且過濾(可以蒸發(fā)濾液，用最少量的丙酮與乙醚溶解以便獲得最佳產(chǎn)率)。無需任何其它提純步驟便可以使用標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率50％階段CN-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步驟將上一階段得到的化合物(3.71毫摩爾，1克)溶于85cm3乙酸，同氬氣吹掃數(shù)次，加入10％Pd/C(0.74克)并且將反應(yīng)介質(zhì)置于H2氣氛中。室溫下保持?jǐn)嚢?8小時，用硅藻土濾除鈀。將乙酸蒸干并且用硅膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘余物，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH99∶1V/V。分離出呈白粉狀純標(biāo)題化合物。產(chǎn)率76％TLC(硅膠)Rf＝0.74(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)m.p.＝196-197℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.86(s，3H，COCH3)；3.01-3.34(m，4H，2AB，CHCH2ABX體系)；3.93(s，3H，OCH3)；4.62-4.71(m，1H，CH)；5.5(d，1H，NH)；7.19-7.3(m，3H，Har)；7.65(dd，2H，J＝7Hz，Har)；7.73(d，1H，J＝9Hz，Har).元素分析分子式C16H17NO2，M＝225.3計(jì)算值C75.26％H6.71％N5.48％實(shí)測值C75.14％H6.72％N5.53％實(shí)施例3N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺 步驟在三乙胺(0.84毫摩爾，0.118cm3，1.5當(dāng)量)和丙酰氯存在下將制備4中得到的化合物(0.56毫摩爾，0.120克)溶于5cm3CH2Cl2。室溫下保持?jǐn)嚢?0分鐘。兩次用水洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。用硅膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘余物；(洗脫劑CH2Cl2，隨后CH2Cl2∶MeOH 95∶5V/V)得到純標(biāo)題化合物。產(chǎn)率66％TLC(硅膠)Rf＝0.81(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝184-186℃(CH2Cl2/Et2O)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.07(t，3H，J＝7.6，CH3CH2)；2.03(q，2H，J＝7.6Hz，CH2CH3)；3.03-3.35(m，4H，2AB，CHCH2ABX體系)；3.93(s，3H，OCH3)；4.65-4.68(m，1H，CH)；5.45(d，1H，NH)；7.18-7.29(m，3H，Har)；7.65(d，1H，J＝7.5Hz，Har)；7.73(d，1H，J＝9Hz Har)NMR13C(CDCl3)δ(ppm)9.79(CH3CH2)；29.66和29.74(CH2CH3和C1)36.12(C3)；43.28(C2)；56.16(OCH3)；112.91，117.24，123.44，125.72，126.26，127.28，128.44，130.2，131.52，153.78(Car)，177.22(CO)元素分析分子式C17H19NO2，M＝269.32計(jì)算值C75.8％ H7.11％N5.19％實(shí)測值C75.72％H7.06％N5.14％實(shí)施例4～19按照實(shí)施例1操作，不同的是從制備5～20開始。實(shí)施例4N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺第二步驟向來自制備2的胺(0.7毫摩爾；140克)于7cm3無水CH2Cl2中的溶液在Et3N(1毫摩爾；0.16cm3)存在下于0℃添加丙酰氯(0.8毫摩爾，0.07cm3)。室溫下攪拌1小時。水洗二次。MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。用乙醚洗滌殘余物，濾除沉淀，得到70毫克純預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率39％TLC(硅膠)Rf＝0.72(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝148℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(t，3H，CH2CH3)；2.06(q，2H，CH2CH3)；3.05-3.16(dd，2H，JAX＝6Hz，JAB＝-16Hz，AB，ABX體系)；3.33-3.42(dd，2H，J＝8Hz，H4et H9)；7.39(t，2H，J＝9Hz，H8和H5)；7.71(d，2H，J＝9Hz，H6和H7)元素分析分子式C16H17NOM＝239.41C％ H％ N％計(jì)算值80.29 7.16 5.85實(shí)測值72.17 6.88 5.53實(shí)施例5N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丁酰胺實(shí)施例6N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)戊酰胺實(shí)施例7N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)己酰胺實(shí)施例8N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)庚酰胺實(shí)施例9N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-2-碘代乙酰胺實(shí)施例10N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-2-溴乙酰胺實(shí)施例11N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙酰胺實(shí)施例12N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)異戊酰胺實(shí)施例13N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)異丁酰胺實(shí)施例14N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例15N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丁基羧基酰胺 第二步驟向來自制備2的胺(2毫摩爾，350毫克)于7cm3無水CH2Cl2中的溶液在Et3N(0.4cm3，1.5當(dāng)量)存在下在0℃添加環(huán)丁基甲酰氯(2毫摩爾，0.24cm3)。室溫下攪拌1小時。水洗二次。MgSO4干燥有機(jī)物。蒸發(fā)。用硅膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘余物，洗脫液為CH2Cl2∶MeOH 99∶1。分離出預(yù)期的化合物，自CH2Cl2石油醚混合物中重結(jié)晶得到200毫克純預(yù)期酰胺。產(chǎn)率40％TLC(硅膠)Rf＝0.89(MeOH∶CH2Cl25∶95)m.p.＝173℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.79-2.25(m，6H，3×CH2)；2.77-2.86(m，1H，CH)；3.03-3.14(dd，2H，JAX＝6Hz，JAB＝-16Hz，AB，ABX體系)；3.33-3.42(dd，2H，JBX＝4Hz，JAB＝-1Hz，AB，ABX體系)，4.65-4.69(m，1H CH)；5.29-5.42(s，1H，NH)；7.24(d，2H，J＝7Hz，H4和H9)；7.4(t，2H，J＝9Hz，H5and H8)；7.71(d，2H，J＝9Hz，H6和H7).元素分析分子式C18H19NOM＝265.34C％ H％ N％計(jì)算值 81.47 7.22 5.28實(shí)測值 79.35 7.35 5.09實(shí)施例16N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)己基羧基酰胺實(shí)施例17N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例18N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)芐基羧基酰胺實(shí)施例19N-(2，3-2氫-1H-苯嵌萘-2-基)苯基羧基酰胺實(shí)施例20～25按照實(shí)施例3操作，不同的是使用適宜的酰基氯。實(shí)施例20N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)異丁酰胺實(shí)施例21N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丁酰胺實(shí)施例22N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)己酰胺實(shí)施例23N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙酰胺實(shí)施例24N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丁基羧基酰胺實(shí)施例25N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例26～36按照實(shí)施例3操作，不同的是用適宜的異氰酸酯或異硫氰酸酯代替丙酰氯實(shí)施例26N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-甲脲實(shí)施例27N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-乙脲實(shí)施例28N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丙脲實(shí)施例29N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丁脲實(shí)施例30N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-己脲實(shí)施例31N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環(huán)丙脲實(shí)施例32N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環(huán)丁脲實(shí)施例33N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環(huán)己脲實(shí)施例34N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-甲硫脲實(shí)施例35N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丙硫脲實(shí)施例36N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-環(huán)丙硫脲實(shí)施例37N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺(第二種方法)按照實(shí)施例3操作，不同的是由制備2開始。實(shí)施例38～46按照實(shí)施例3操作，不同的是由制備36～38開始并且采用適宜的?；?。實(shí)施例38N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺實(shí)施例39N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺實(shí)施例40N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例41N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺實(shí)施例42N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺實(shí)施例43N-甲基-N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例44N-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺實(shí)施例45N-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺實(shí)施例46N-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例47N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 階段AN-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺由制備33得到的化合物(5毫摩爾，1.65克)被溶于10cm3乙酐，在溶劑的回流溫度下保持40分鐘。借助活動泵使過量酐蒸發(fā)至干，以便分離出無需進(jìn)一步提純便可以使用的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧基萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮。將30cm3無水CH2Cl2和AlCl3(18毫摩爾，2.37克)導(dǎo)入被置于惰性氣氛中的三頸燒瓶，隨后滴加被溶于40cm3相同溶劑中的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧基萘-1-基)甲基〕惡唑啉-5-酮(6毫摩爾，1.78克)。60℃下保持2小時，冷卻后，傾入冰/濃HCl混合物并且攪拌1小時?；厥沼袡C(jī)相，用CH2Cl2萃取水相數(shù)次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)。用硅膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純殘余物；洗脫劑CH2Cl2，隨后用CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V。得到N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(α)和N-(1-氧代-9-羥基-4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(β)。α產(chǎn)率10％m.p.＞260℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.11(s，3H，COCH3)；2.59-2.74(m，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.94(s，3H，OCH3)；4.04(s，3H，OCH3)；4.19-4.30(dd，1H，JBX＝7Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.88(m，1H，CH)；6.97(bs，1H，NH)；7.12-7.18(2d，2H，J＝9Hz，Har)；7.71(d 1H，J＝9Hz，Har)；7.96(d，1H，J＝9Hz，Har)β產(chǎn)率12％m.p.＞260℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H，COCH3)；2.67-2.74(dd，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.94(s，3H，OCH3)；4.17-4.22(dd，1H，JBX＝8Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；4.94-4.97(m，1H，CH)；6.52(bs，1H，NH)；6.97(d，1H，J＝9Hz，H8)；7.12(d1H，J＝9Hz，H5)；7.67(d，1H，J＝9Hz，H7)；7.90(d，1H，J＝9Hz，H6)；12.35(s，1H，OH).階段BN-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步驟N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(于上一階段中獲得，0.6毫摩爾，0.17克)被溶于25cm3乙酸，經(jīng)氬氣吹掃數(shù)次后，加入10％Pd/C(85毫克)并且將反應(yīng)介質(zhì)置于H2氣氛中。室溫下攪拌28小時。在硅藻土上濾除鈀。將乙酸蒸干并且用硅膠柱(粒徑60-200um)色譜提純殘余物，洗脫劑為CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V，得到預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率43％TLC(硅膠)Rf＝0.35(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)m.p.＝254℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.83(s，3H，COCH3)；2.53-2.60(dd，2H，JAX＝10Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.23-3.28(dd，2H，JBX＝4Hz，JAB＝16Hz，AB，CHCH2ABX體系)；3.86(s，6H，2×OCH3)；3.89-3.95(m，1H，CH)；7.22(d，1H，J＝9Hz，H5和H8)；7.71(d，2H，J＝9Hz，H6和H7)；7.99(d，1H，NH)13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)22.77(COCH3)；29.02(2CH2)；43.64(CHNH)；55.58(2OCH3)；111.12(Car)；116.74(Car)；123.7(Car)；127.05(Car)；130.7(Car)；153.07(Car)；168.83(COCH3)元素分析分子式C17H19NO3M＝255.3C％ H％ N％計(jì)算值 71.55 6.71 4.91實(shí)測值 70.59 6.79 4.80實(shí)施例48與49按照實(shí)施例47操作，不同的是采用適宜的酰化劑。實(shí)施例48N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺實(shí)施例49N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)環(huán)丙基羧基酰胺實(shí)施例50～61按照實(shí)施例1操作，不同的是從制備21～32開始。實(shí)施例50N-(1，3，4，5-四氫苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺 50實(shí)施例51N-(1，3，4，5-四氫-6-甲氧基苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺實(shí)施例52N-(1，3，4，5-四氫-6-溴苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺實(shí)施例53N-(1，3，4，5-四氫-6-乙基苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺實(shí)施例54N-(3，4，5-三氫苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺 54實(shí)施例55N-(3，4，5-三氫-6-甲氧基苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺實(shí)施例56N-(3，4，5-三氫-6-溴苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺實(shí)施例57N-(3，4，5-三氫-6-乙基苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺實(shí)施例58N-(3，4，5-三氫苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺 58實(shí)施例59N-(3，4，5-三氫-6-甲氧基苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺實(shí)施例60N-(3，4，5-三氫-6-溴苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺實(shí)施例61N-(3，4，5-三氫-6-乙基苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺實(shí)施例62N-(4-甲氧基-9-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步驟以實(shí)施例47中階段A獲得的0.7毫摩爾(200毫克)N-(1-氧代-9-羥基-4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺和100毫克10％Pd/C(于12cm3乙酸中)為原料，在與實(shí)施例47中階段B相同的條件下得到標(biāo)題化合物，由CH2Cl2中結(jié)晶提純。產(chǎn)率37％TLC(硅膠)Rf＝0.18(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)m.p.＞254℃1H NMR(CD3COCD3)δ(ppm)1.86(s，3H，COCH3)；2.67-2.79(dd，2H，AB，CHCH2ABX體系)；2.99(bs，1H，OH)；3.33-3.41(dd，2H，AB，CHCH2ABX體系)；3.89(s，3H，OCH3)；4.18-4.32(m，1H，CH)；7.01(d，1H，J＝9 Hz，H8)；7.12(d，1H，J＝9Hz，H5)；7.25(bs，1H，NH)；7.50(d，1H，J＝9Hz，H7)；7.62(d，1H，J＝9Hz，H6).13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)22.79(COCH3)；29.16(2 CH2)；43.67(CHNH)；55.90(OCH3)；109.94(Car)；111.12(Car)；113.78(Car)；116.55(Car)；123.0(Car)；126.47(Car)；126.58(Car)；130.1(Car)；131.07(Car)；151.29(Car)；152.96(Car)；168.74(COCH3).實(shí)施例6310-甲氧基-2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氫菲 于三乙胺存在下(1.2當(dāng)量)將制備39中得到的化合物(0.11g，0.5毫摩爾)溶于CH2Cl2。于0℃加入乙酰氯，室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜(洗脫劑5％MeOH∶CH2Cl2)提純預(yù)期的化合物。產(chǎn)率56％1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H)，7.64(d，1H)，7.38-7.26(m，2H)，6.9(s，1H)，5.34(d，1H)，4.33-4.2(m，1H)，3.83(s，3H)，3.1-3.04(m，2H)，2.67-2.44(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.99-1.7(m，1H)，1.90(s，3H)，1.83-1.69(m，1H)實(shí)施例64～67按照實(shí)施例63操作，不同的是使用適宜的?；噭?shí)施例6410-甲氧基-2-丙酰胺基-1，2，3，4-四氫菲實(shí)施例6510-甲氧基-2-三氟乙酰胺基-1，2，3，4-四氫菲實(shí)施例6610-甲氧基-2-環(huán)丙基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氫菲實(shí)施例6710-甲氧基-2-環(huán)丁基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氫菲實(shí)施例6810-甲氧基-3-乙酰胺基-1，2，3，4-四氫菲按照實(shí)施例3操作，不同的是由制備40開始。實(shí)施例699-甲氧基-2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氫蒽 按照實(shí)施例63操作，不同的是由制備41開始。實(shí)施例70～73按照實(shí)施例69操作，不同的是采用適宜的?；瘎?shí)施例709-甲氧基-2-丙酰胺基-1，2，3，4-四氫蒽實(shí)施例719-甲氧基-2-三氟基酰胺基-1，2，3，4-四氫蒽實(shí)施例729-甲氧基-2-環(huán)丙基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氫蒽實(shí)施例739-甲氧基-2-環(huán)丁基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氫蒽實(shí)施例74N-(1-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺 將實(shí)施例1中階段C獲得的N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(1毫摩爾，290毫克)溶于10cm3無水DMF。惰性氣氛下依次加入NaH(1毫摩爾，0.05克60％油懸溶液)和甲基碘(0.09cm3，1.2當(dāng)量)。環(huán)境溫度下攪拌4小時30分鐘，蒸除溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2，過濾溶液。蒸發(fā)濾液，用硅膠柱(粒徑60～200微米)色譜提純，洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 99∶1V/V。分離得到標(biāo)題化合物。無定形產(chǎn)物，非對映體混合物。
TLC(硅膠)∶Rf∶0.64(MeOH∶CH2Cl25∶95)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.78(s，3H，COCH3)；2.93-3.03(m，1H，AB，CHCH2ABX體系)；3.42(s，3H，OCH3)；3.66-3.77(m，1H，AB，CHCH2ABX體系)；4.48(d，1H，CHOMe)；4.78-4.90(m，1H，CH)；5.18(s，1H，NH)；7.32-7.55(m，4H，Har)；7.79(d，1H，Har)；7.88(d，1H，Har)藥理研究實(shí)施例A急性毒性的研究對8只小鼠(26±2克)分組口服給藥后，評估急性毒性。治療后的第一天定期觀察一整天，此后二周內(nèi)每天觀察一次。評估導(dǎo)致動物半數(shù)死亡的LD50。
對于大多數(shù)被研究的化合物而言，測試產(chǎn)物的LD50大于1000mg/kg，表明本發(fā)明化合物的毒性低。實(shí)施例B對降黑素受體的結(jié)合力的研究B1)在綿羊垂體結(jié)節(jié)部細(xì)胞上進(jìn)行的研究按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對本發(fā)明化合物對降黑素受體的結(jié)合力在綿羊垂體結(jié)節(jié)部細(xì)胞上進(jìn)行研究。在哺乳動物中，腺垂體的垂體結(jié)節(jié)部的特征在于高密度的降黑素受體(Journal of Neuroendocrinologyl989，卷(1)P1～4)。步驟1)制備綿羊垂體結(jié)節(jié)部膜并且將其用作飽和實(shí)驗(yàn)中的目標(biāo)組織以便確定對于2-〔125I〕-碘代降黑素的結(jié)合能力與親合力。2)綿羊垂體結(jié)節(jié)部膜作為標(biāo)靶組織與多種試驗(yàn)化合物被用于相對于2-〔125I〕-碘代降黑素的比較結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
每一實(shí)驗(yàn)均進(jìn)行三次，對每一化合物均進(jìn)行不同濃度的測試。
這些結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理后便可以確定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力。結(jié)果可以看出本發(fā)明化合物對于降黑素受體具備有力的親和性，這一親和性強(qiáng)于對于降黑素本身的親和性。B2)在雞(家養(yǎng)原雞)腦細(xì)胞膜上進(jìn)行的研究所用的動物為12日齡的雞(家養(yǎng)原雞)。在它們到達(dá)之日的1300點(diǎn)至1700點(diǎn)之間被屠宰。迅速摘除雞腦并且于-200℃冷凍，隨后將其貯存于-80℃。按照Yuan和Pang所述的方法(Journal ofEndocrinology1991，128，P475～482)制備膜。在pH＝7.4的膜的緩沖溶液存在下于25℃將2-〔125I〕碘代降黑素培養(yǎng)60分鐘。此后，過濾(Whatman GF/C)膜懸浮液。采用BeckmanRLS6000液體閃爍計(jì)數(shù)器確定濾器上保留的放射性。所用的產(chǎn)物為-2-〔125I〕-碘代降黑素-降黑素-普通產(chǎn)物-試驗(yàn)化合物。
在初次篩選中，在兩種濃度(10-7和10-5M)下測試分子。每一結(jié)果為n＝3獨(dú)立測量的平均值。對測試化合物的功效進(jìn)行定量測定(IC50)。它們以10種不同濃度被使用。
與親和力數(shù)值對應(yīng)的本發(fā)明優(yōu)選化合物的IC50實(shí)測值表明試驗(yàn)化合物具備強(qiáng)有力的結(jié)合力。
此外，由于本發(fā)明化合物對于綿羊垂體結(jié)節(jié)部模型(實(shí)施例B-1)呈拮抗藥而對黑素細(xì)胞集合模型(實(shí)施例B-2)呈促效藥，所以它們具有原始活性曲線。實(shí)施例B-1實(shí)驗(yàn)步驟該研究在綿羊垂體結(jié)節(jié)部細(xì)胞培養(yǎng)物上進(jìn)行，可以表征試驗(yàn)化合物對由毛喉素引發(fā)的cAMP的形成產(chǎn)生的活性(Morgan等人，J.Molecular Endocrinol.1989，3.pR5～R8)。
可以單獨(dú)地測試該化合物(1.10-5M)并且與降黑素(1.10-9M)對比以便檢測它們抑制由毛喉素(1.10-6M)引發(fā)的cAMP形成的能力，或者以與降黑素組合的方式完成上述測試過程，以便檢測拮抗活性。這些實(shí)驗(yàn)均進(jìn)行三次。從而確定兩個cAMP指數(shù)，其中之一對應(yīng)于單獨(dú)存在的試驗(yàn)化合物(cAMP〔D〕)，另一個對應(yīng)于與降黑素組合的試驗(yàn)化合物(cAMP〔D/M〕)。其計(jì)算方式如下cAMP[D]＝([F]-[F/D])/([F]-[F/M])cAMP[D/M]＝([F]-[F/D/M])/([F]-[F/M])式中〔F〕用1μM毛喉素刺激后的細(xì)胞cAMP數(shù)量?！睩/D〕在試驗(yàn)化合物存在下(1或10nM)用1μM毛喉素刺激后的細(xì)胞cAMP數(shù)量?！睩/M〕在降黑素(1或10nM)存在下用1μM毛喉素刺激后的細(xì)胞cAMP數(shù)量。〔F/D/M〕在降黑素(1或10nM)與試驗(yàn)化合物(1或10μM)存在下用1μM毛喉素刺激后的細(xì)胞cAMP數(shù)量。
作為純促效藥的化合物，其cAMP〔D〕與cAMP〔D/M〕等于1。實(shí)驗(yàn)例B-2實(shí)驗(yàn)步驟將20個有爪蟾蜍胚胎的神經(jīng)嵴剖解并且以小聚體形式分散于合有培養(yǎng)介質(zhì)(用10％胎牛血清稀釋的L-15)的陪替氐培養(yǎng)皿中。7天后，在陪替氐培養(yǎng)皿內(nèi)可看到與許多其它細(xì)胞(例如神經(jīng)細(xì)胞與肌肉細(xì)胞)有明顯區(qū)別的黑素細(xì)胞。
靜止?fàn)顟B(tài)下，當(dāng)添加降黑素時，黑素細(xì)胞被顏料顆粒均勻地填充，顏料顆粒凝結(jié)在核周圍。被顏料占據(jù)的細(xì)胞表面的改性通過作為被加入的降黑素的濃度的函數(shù)的圖象定量說明。降黑素的EC50(50％有效濃度)約為10pM。測試該化合物模擬或消除由降黑素(10nM)引發(fā)的顏料凝結(jié)的能力。實(shí)施例C四盤試驗(yàn)將本發(fā)明化合物通過食管向每組十只小鼠的動物組給藥。于待研究產(chǎn)物給藥后30分鐘后，一次性施用樹膠糖漿。將動物放在其地面設(shè)有四個金屬盤的小室。每一次動物由一個盤轉(zhuǎn)移至另一盤，都接受一次中等程度充電(0.35mA)。每分鐘記錄通過次數(shù)。給藥后，本發(fā)明化合物明顯地提高了通過次數(shù)，這表明本發(fā)明衍生物具備抗焦慮活性。實(shí)施例D本發(fā)明化合物對大鼠運(yùn)動活性的生理節(jié)奏的作用。
由于降黑素通過交替日/夜周期在生理、生物化學(xué)與行為生理節(jié)奏方面的作用，導(dǎo)致可以建立用于尋求降黑素激活配體的藥理模型。
在分子的功效試驗(yàn)中，測定了許多參數(shù)，尤其是運(yùn)動活性的生理節(jié)奏，它們可以作為內(nèi)原生理鐘活性的可靠標(biāo)記。
在此研究中，這類分子對特定實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停幢恢糜跁簳r隔離(永久性黑暗)狀態(tài)的大鼠的功效得到估評。實(shí)驗(yàn)步驟一月齡的Long EVans雄性大鼠在到達(dá)實(shí)驗(yàn)室后每24小時經(jīng)受12小時照射周期(12∶12LD)。
經(jīng)過2～3周的適應(yīng)期后，它們被置于裝配有與記錄系統(tǒng)連接的輪子的籠子，以便檢測運(yùn)動活性的階段和監(jiān)測晝夜(LD)或生理(DD)節(jié)奏。
一旦所記錄的節(jié)奏證明已經(jīng)在12∶12LD照射周期中處于穩(wěn)定狀態(tài)時，便將大鼠置于永久黑暗中(DD)。
2～3周以后，當(dāng)建立起自由的非被動模式(反映內(nèi)原生物鐘的節(jié)奏)之后，每日向大鼠施用試驗(yàn)分子。
通過對形象化的活動節(jié)奏進(jìn)行觀察-借助照射節(jié)奏驅(qū)動的活動節(jié)奏，-在永久性黑暗中節(jié)奏的驅(qū)動模式消失，-借助每天給藥上述分子驅(qū)動的節(jié)奏；瞬時或長期功效。
一種軟件程序可以-測量在自由、非驅(qū)動條件下與實(shí)驗(yàn)期間活性的持續(xù)時間與強(qiáng)度，動物的節(jié)奏周期。-通過光譜分析表明有晝夜組分和非晝夜組分存在。結(jié)果很明顯，本發(fā)明的化合物通過降黑素激活系統(tǒng)對于晝夜節(jié)奏產(chǎn)生強(qiáng)有力的功效。實(shí)施例E本發(fā)明產(chǎn)物對于局部缺血的微循環(huán)的活性在縛扎普通髂骨動脈之后，對雄性大鼠(Sprague-Dawley)的睪提肌進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
將肌肉置于浸有與5/95％CO2/N2氣體混合物保持平衡的碳酸氫鹽緩沖液的透明室中。測定血紅細(xì)胞的速度與第一次或第二次沖洗睪提肌的小動脈直徑，計(jì)算小動脈血液流量。對于四類小靜脈獲得了同樣資料。
同時進(jìn)行相同種類的測量-對正常浸漬的睪提肌，-對于縛扎的睪提肌，即于縛扎后，睪提肌局部缺血2，7，14和21天。
對兩組動物進(jìn)行研究-未經(jīng)治療的對照組，-口服給藥本發(fā)明產(chǎn)物0.1mg/kg/天的一組。
在與對照組對比之后，在血液細(xì)胞速率或正常沖洗的睪提肌中血管直徑方面未觀察到有任何區(qū)別。
另外，在局部缺血的睪提肌中，與對照組相比，經(jīng)過治療的動物體內(nèi)的小動脈平均直徑得到改進(jìn)，血紅細(xì)胞速度通過21天治療被標(biāo)準(zhǔn)化。
事實(shí)上，在被治療的動物中，于縛扎7天后測定血紅細(xì)胞的速度與血流量，結(jié)果表明與于非局部缺血睪提肌中獲得的數(shù)值對比無明顯區(qū)別。這些結(jié)果是在對小動脈壓力未作任何變動的條件下得到的。
這些結(jié)果表明借助本發(fā)明的化合物進(jìn)行慢性治療，可以改善局部缺血部位的微循環(huán)和血液沖洗。
實(shí)施例F免疫響應(yīng)的刺激將綿羊血紅細(xì)胞注入各組(每組6只)小鼠體內(nèi)。隨后皮下注射本發(fā)明的化合物，歷時6天。用空白對照劑處理對照組。小鼠被單獨(dú)放置4周。此后再次注射綿羊血紅細(xì)胞，但不注射本發(fā)明化合物，再次注射3天后估評免疫響應(yīng)。經(jīng)過本發(fā)明化合物處理的組的統(tǒng)計(jì)結(jié)果數(shù)值較高。
實(shí)施例G抑制排卵采用月經(jīng)周期為4天的成年雌性大鼠。
每日進(jìn)行陰道刮擦并且選用呈現(xiàn)至少二個連續(xù)四天周期的大鼠。
每一周期包括二天間情期，一天動情前期，另一天為動情期。
動情前期的下午，黃體化激素由垂體被釋放進(jìn)入血液。該激素引發(fā)排卵，其表現(xiàn)形式是在動情日輸卵管中存在卵子。動情期中午口服給藥本發(fā)明化合物。被治療的與對照組的大鼠于動情期被屠宰，檢查其輸卵管，發(fā)現(xiàn)被治療大鼠的輸卵管中卵子數(shù)目明顯地較少。
實(shí)施例H抗心律不齊活性步驟(參照Lawson J.N等人，J.Pharmacol.Exper.Therap.1968，160，p22-31)在用氯仿麻醉之前向3只小鼠組會陰內(nèi)給藥試驗(yàn)化合物30分鐘。隨后觀察15分鐘。未發(fā)現(xiàn)心律不齊與心跳速度高于200下/分鐘的現(xiàn)象。(對照組400～480下/分鐘)，這表明至少發(fā)揮了明顯的保護(hù)作用。
實(shí)施例I藥物組合物化合物1000片含有5毫克劑量N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺5克小麥淀粉 20克玉米淀粉 20克乳糖 30克硬脂酸鎂 2克二氧化硅 1克羥丙基纖維素 2克
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其對映體和非對映體及其與藥用可接受的堿形成的加成鹽 (I)式中A與其所連接的基團(tuán)形成選自(A1)～(A4)的三環(huán)基 (A1) (A2) 式中(A3) (A4)-R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自獨(dú)立地代表氫或選自鹵素、羥基、Ra和-O-Ra的基團(tuán)；Ra代表選自烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基團(tuán)；-X1代表選自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-，-C(R5)(R5′)-C(R6)＝、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基團(tuán)，其中R5與R6如上所述，R5′與R6′與R1，R2，R3，R4，R5，和R6定義相同，R14代表氫或選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基的基團(tuán)，-鍵 表示該鍵可以是單鍵或雙鍵，-Y代表-C(R9)(R10)-。其中R9與R10各自分別代表氫、烷基或烷氧基，-n代表整數(shù)1～3；-R7代表氫，或者R7′，選自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基與被取代芳烷基，-R8代表·基團(tuán)-CO-R11，其中R11代表基團(tuán)R12，R12代表氫或選自烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基?；蛘逺11代表基團(tuán)-NH-R13，R13代表氫原子或選自烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基團(tuán)-CS-R11其中R11如上所定義，條件是式(I)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氫-苯嵌萘-2-基)乙酰胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，則R1不得為氫或鹵素，應(yīng)當(dāng)理解的是-術(shù)語“烷基“與”烷氧基”代表直鏈或支鏈C1-6基，-“鏈烯基”“與”炔基代表不飽和直鏈或支鏈C2-6基，-“環(huán)烷基”代表C3～8環(huán)基，-“芳基”代表萘基、苯基或吡啶基，-與“芳基”與“芳烷基”有關(guān)的“被取代”一詞表示這些基團(tuán)被選自鹵素、烷基、被一個或多個鹵素取代的烷基、烷氧基與羥基取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它是N-(2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它是N-(4-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它是N-(4，9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。
5.一種制備權(quán)利要求1中式(I)限定的式(A1)化合物的方法，其中化合物(II)經(jīng)環(huán)化生成化合物(III)，該化合物與路易斯酸反應(yīng)形成化合物(IV)，隨后該化合物被還原為式(1/a)所示化合物，該化合物經(jīng)過硫化試劑如Lawesson試劑處理產(chǎn)生化合物(1/b)，化合物(1/a)或(1/b)有可能與化合物(V)反應(yīng)生成相應(yīng)的化合物(1/c)， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(II)所限定，n′代表0、1或2， (III)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′，X1和Y如上所限定， (IV)式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定， (I/a)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，并且n如權(quán)利要求1所定義， (I/b)式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，R7′-Hal(V)式中R7′如權(quán)利要求1所定義，Hal代表鹵原子， (I/c)式中R1、R2、R3、R4、R11、R7′、n、X1和Y如上所定義，X代表氧或硫，式(I)化合物可以-按照選自結(jié)晶、色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種成多種提純方法被提純，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
6.制備權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，其中化合物(g-V1)-與化合物(VII)或(VIIa)反應(yīng)生成式(g-I/e)所示的化合物，隨后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(g-I/e′)-或者與化合物(VIII)反應(yīng)生成化合物(g-I/f)，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成化合物(I)， (g-VI)式中A、R7、n和Y如權(quán)利要求1所限定， (VII) (VIIa)式中R12如權(quán)利要求1所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態(tài)或?qū)ΨQ的，Hal′為鹵素， (g-I/e)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義， (g-I/e′)式中A、R7、R12、n和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VIII)式中R13如權(quán)利要求1所限定，X代表氧或硫， (g-I/f)式中R7、A、R13、n、X和Y如上所定義，化合物(g-I/e)、(g-I/e′)和(g-I/f)共同形成化合物(I)，式(I)所示化合物可以-按照選自結(jié)晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
7.制備作為權(quán)利要求1中式(I)化合物的具體實(shí)例的化合物(A/1)的方法，其中化合物(VI)-與化合物(VII)或(VIIa)反應(yīng)生成式(I/e)所示的化合物，隨后經(jīng)硫化試劑如Lawesson試劑處理得到化合物(I/e′)-或者與化合物(VIII)反應(yīng)生成化合物(I/f)， (VI)式中R1、R2、R、R4、R7、n、X1和Y如權(quán)利要求1所限定， (VII) (VIIa)式中R12如權(quán)利要求1所限定，式(VIIa)所示的酐呈混合物狀態(tài)或?qū)ΨQ的，Hal′為鹵素， (I/e)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定義， (I/e′)式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定義，X＝C＝N-R13(VIII)式中R13如權(quán)利要求1所限定，X代表氧或硫， (I/f)式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定義，式(I)所示化合物可以-按照選自結(jié)晶，色譜、萃取、過濾和通過活性炭或樹脂的一種或多種提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體，-與藥物可接受的堿成鹽。
8.制備作為化合物(I)的特定實(shí)例的化合物(I/i)的方法，其特征在于將基團(tuán)Ra接枝到式(I/j)所示化合物上 (I/i)式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如權(quán)利要求1所定義， (I/j)如式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定，如此獲得的化合物(I/i)可以-按照一個或多種選自結(jié)晶、硅膠柱色譜、萃取、過濾與通過活性炭或樹脂的提純方法被純化，-由其純態(tài)或混合物形式被分離為可能的對映體或非對映體。
9.一種藥物組合物，其中含有與一種或多種藥物可接受的賦形劑相結(jié)合的權(quán)利要求1所述式(I)化合物。
10.按照權(quán)利要求9的組合物，其特征在于它適用于治療降黑素激活系統(tǒng)機(jī)能失調(diào)以及與降黑素激活系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)能障礙。
11.按照權(quán)利要求9和10的組合物，其特征在于它適用于治療季節(jié)性憂郁、睡眠失常、心血管病、由于變換時區(qū)導(dǎo)致的失眠與疲勞、食欲錯亂與肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥品，式中R
文檔編號A61P9/00GK1139666SQ9610500
公開日1997年1月8日 申請日期1996年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月14日
發(fā)明者M·蘭路易斯, M·麥瑟-阿蘭梅特, P·德拉克朗基, P·雷那德, B·伽帝拉 申請人:阿迪爾公司