專(zhuān)利名稱(chēng)：多孔性膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為多孔性膠囊，主要涉及膠囊表面穿孔、膠囊硬化處理及于膠囊內(nèi)填充藥學(xué)組合物，使之成為控釋性膠囊，屬于藥品領(lǐng)域。
一般藥物約有百分之七十至八十系經(jīng)由口服投與，主要原因在于該劑型能達(dá)到方便使用、療效高、副作用低等優(yōu)點(diǎn)?？诜┬屯ǔ０ㄥV劑、膠囊等其他固形制劑，其中錠劑之型態(tài)較為常用。
口服控釋劑型(Controlled Release Dosage Form)首次出現(xiàn)在1940年末1950年初之際，可提供延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少投藥次數(shù)。其后許多不同的輸藥系統(tǒng)，陸續(xù)被研發(fā)。
通?？诜蒯寗┬椭圃旆椒ㄈ缦垄賹⒂谢钚缘乃幬锿鈬詫?duì)腸胃液溶解度小或腸胃液不溶性之物質(zhì)包覆。②和藥物形成化學(xué)復(fù)合物。③將藥物與離子交換樹(shù)脂(Ion-Exchange Resins)形成鍵結(jié)。④將藥物埋于間質(zhì)。
一般藥物隨其本身結(jié)構(gòu)之化性與物性不同，添加各種賦形劑如稀釋劑(diluents)、潤(rùn)滑劑(lubricants)、矯味劑、崩散劑(disintegrants)、粘合劑(binders)，或著色劑、甜味劑制成錠劑或其他固形制劑以便經(jīng)口服方式投藥，或添加磷酸鹽類(lèi)緩沖液調(diào)整酸堿度(PH值)，制成注射劑或其他液劑劑型以便經(jīng)胃腸道外方式投藥。甚至于可經(jīng)由眼部、鼻部、經(jīng)皮下注射，或植入肛門(mén)、直腸、陰道或子宮中，使其逐漸釋出活性成分。
習(xí)知技術(shù)如T.Higuchi發(fā)表于1961年J.Pharm.Sci.第50卷第874頁(yè)將藥物與聚合物等賦型劑混合、打錠成為間質(zhì)(Matrix)口服控釋釘劑。此類(lèi)控釋劑型必須依賴(lài)繁復(fù)之制備過(guò)程，或于配方設(shè)計(jì)上加以調(diào)整方能達(dá)到理想之控釋效果。
A.G.Thombre于世界專(zhuān)利局(WPI)專(zhuān)利申請(qǐng)94-199917/24號(hào)，含澳斯麻(Osmagent)之控釋劑型，并以大分子可溶性物質(zhì)加以包衣，其中之活性物質(zhì)系放置于非對(duì)稱(chēng)膜。
A.Olivieri等人于世界專(zhuān)利局(WPI)專(zhuān)利申請(qǐng)94-169606/21號(hào)，含烏索雙醇(Ursodeoxycholic acid)之控釋劑型，并經(jīng)由壓擠球型(extrusion spheronisation)方式制備成含烏索雙醇(Ursodeoxycholic-acid)大顆粒，其中亦包含適當(dāng)之賦型劑、結(jié)合劑。
K.L.Branly等人于世界專(zhuān)利局(WPI)專(zhuān)利申請(qǐng)93-312854/40號(hào)將除草劑(herbicide)放入巨大膠囊，其材質(zhì)系由明膠(gelatin)與戊二醛(glutaraldehyde)連結(jié)并含有水溶性柔軟劑而成。該巨大膠囊以除草劑為核心，擁有控釋效果。
S.M.Herbig等人于世界專(zhuān)利局(WPI)專(zhuān)利申請(qǐng)92-079771/10號(hào)系將藥物、營(yíng)養(yǎng)劑(nutrients)放入一種聚合膜(polymerised membrane)為材質(zhì)之有孔殼，擁有控釋效果。
ELAN Corp.PPLC公司于世界專(zhuān)利局(WPI)專(zhuān)利申請(qǐng)85-110586/19號(hào)系口服顆粒之甲基多巴(methyldopa)控釋劑，其中包括酸及高分子膜(polymeric-membrane)N.K.Jain等人于1984年J.Pharm.Sci.第73卷第1806頁(yè)發(fā)表雷射穿洞藥物控釋系統(tǒng)，其系將傳統(tǒng)之快速崩散明膠膠囊經(jīng)甲醛蒸汽處理，使明膠分子間產(chǎn)生連結(jié)Cross-Linkage)形成腸胃不溶性之膠囊，處理過(guò)后之膠囊表面以雷射穿刺小洞。藥物藉由小洞釋出而溶于溶離液中，達(dá)到控釋效果，該雷射穿洞控釋膠囊在體內(nèi)具有緩釋之作用，且由于雷射穿洞過(guò)程膠囊之定位困難，因此無(wú)法自動(dòng)化產(chǎn)生，不為制藥界所接受為了克服上述不足，本發(fā)明的目的是制造一種“多孔性膠囊”及制造多孔性膠囊的方法。其主要目的系揭示一種本身?yè)碛锌蒯屝Ч髂z多孔性膠囊。
本發(fā)明“多孔性膠囊”之另一目的系揭示一種可充填化合物而達(dá)到控釋效果之明膠多孔性膠囊。其中可沖填之化合物系包括藥物、農(nóng)業(yè)用化合物、工業(yè)用化合物、化妝美容用化合物、保健用物、環(huán)境衛(wèi)生用物、天然物(natural-products)之抽取物、香料、色素、酵素等組合物，使其具備控釋效果。其控釋效果不受所充填內(nèi)容物之物性、化性所左右。
本發(fā)明多孔性膠囊之制備方法，其系選用下列之任一種穿洞方法而后進(jìn)行處理添加發(fā)泡劑于明膠溶液；機(jī)械法穿洞；通入液態(tài)、固態(tài)或氣態(tài)之氣體于明膠溶液。
本發(fā)明“多孔性膠囊”硬化方法系選用甲醛(formaldehyde)、戊二醛(glutaraldehyde)之類(lèi)硬化劑；或選用諸如迪奈可(Denacol)，甲基甘油乙酯[EX-131(Methyl glycidyl ether)]，乙烯聚乙烯甘油基雙甘油乙酯[EX-810(Ethylene polyethylene glycol diglycidyl ether)]，甘油基聚甘油基乙酯[EX-313(Glycerol polyglycidyl ether)]，聚甘油基聚甘油基乙酯[EX-512(Polyglyceol polyglycidyl ether)]之類(lèi)連結(jié)劑(crosslinking reagent)；或其他微波照射法、紫外線(xiàn)照射法、鈷照射法、珈瑪射線(xiàn)照射法等等其他物理硬化法。其他微波照射法、紫外線(xiàn)照射法、鈷照射法、珈瑪射線(xiàn)照射法等等其他物理硬化法。
本發(fā)明“多孔性膠囊”不論充填藥學(xué)組合物或適用于化妝品、食品、農(nóng)業(yè)制品之組合物均具備控釋效果，其控釋效果不受所充填內(nèi)容物之物性、化性所左右。
較詳細(xì)之論述，于本發(fā)明“多孔性膠囊”可充填化合物而達(dá)到控釋效果，其中所充填之化合物系包括藥物、農(nóng)業(yè)用化合物、工業(yè)用化合物、化妝美容用化合物、保健用物、環(huán)境衛(wèi)生用物、天然物(natural products)之抽取物、香料、色素、酵素等等，使其具備控釋效果。
雖然充填于“多孔性膠囊”內(nèi)化合物之物性、化性不影響其控釋效果，然而為促使所充填內(nèi)容物達(dá)到相當(dāng)之藥理活性、農(nóng)業(yè)上效果、營(yíng)養(yǎng)保健、化妝美容、環(huán)境衛(wèi)生等作用，因此必要時(shí)于充填上述化合物為主成分之同時(shí)，亦可一并充填粘合劑、賦形劑、色素、矯味劑，以成為一種控釋性組合物。例如充填藥學(xué)活性之有效成分，選用戊脈安(Verapamil HCl)、卡霧皮(Captopril)、阿塔米芬(Aactaminophen)、阿斯匹林(Aspirin)、尼卡迪鹽酸鹽(Nicadipine HCl)、迪枯羅芬鈉(Diclofenac)sodium、酵素、醣類(lèi)、聚合物；以及淀粉之類(lèi)賦形劑。或充填有機(jī)磷、環(huán)氧化物(epoxide)等農(nóng)業(yè)上需要的肥料、殺蟲(chóng)劑、除草劑為有效成分，并配合所需之填充物、賦形劑，即可成為控釋性農(nóng)業(yè)制品之組合物。或填充營(yíng)養(yǎng)保健上，或化妝美容上所需要的維生素(vitamin)、天然物(natural-products)之抽取物為活性有效成分，并配合所需之香料、填充物、粘合劑、賦形劑、色素、矯味劑，即可成為控釋性營(yíng)養(yǎng)保健、化妝美容用品組合物。或充填碳胺類(lèi)殺蟲(chóng)劑、空氣芳香劑之類(lèi)環(huán)境衛(wèi)生上所需要的活性有效成分、配合所需之填充物、粘合劑、賦形劑、色素、矯味劑，即可成為控釋性環(huán)境衛(wèi)生用品之組合物。例如充填化硫合物劑之類(lèi)工業(yè)上所要的反映物質(zhì)、配合所需之填充物，即可成為控釋性工業(yè)用品之組合物。
現(xiàn)有技術(shù)中，膠囊的制作過(guò)程一般是①明膠液之制備，②制成膠囊毛胚，③干燥膠囊毛胚之切割，④定形、整理、檢查及包裝等過(guò)程。
而本發(fā)明“多孔性膠囊”不論采用機(jī)械法、化學(xué)法或通氣法均與習(xí)知方法不同。
本發(fā)明制作方法之一機(jī)械法穿洞，機(jī)械式制備本發(fā)明“多孔性膠囊”，系運(yùn)用一種具有布滿(mǎn)多數(shù)個(gè)0.1～2mm凹孔之杵膜，與一種抓脫器于其上具備足以與凹孔相對(duì)應(yīng)之空心鉆頭，當(dāng)制成膠囊毛胚后，先由抓脫器于膠囊毛胚上壓洞，并加以抓脫，再經(jīng)由甲醛硬化造成1～20孔洞之硬化膠囊。
本發(fā)明制作方法之二化學(xué)式即添加發(fā)泡劑于明膠溶液制備本發(fā)明多孔性膠囊，系采用能產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w之弱酸與弱堿反映方式。主要過(guò)程系于一般膠囊原料之明膠液依序添加弱酸與弱堿，使其產(chǎn)生大量氣泡而懸浮于膠囊壁內(nèi)，再經(jīng)由甲醛硬化造成多數(shù)孔洞。
通常使用之弱酸類(lèi)為延胡索酸(fumaric acid)、檸檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)，順丁烯二酸(maleic acid)；弱堿類(lèi)為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋰。該弱酸與弱堿間之混合比例為8∶1至1∶8，而以4∶1至1∶4為宜。全部弱酸與弱堿之總量占膠囊0.1％至10％，而以0.2％至4％為宜。
本發(fā)明制作方法之三通氣法制備本發(fā)明“多孔性膠囊”，即通氣體于明膠溶液，系于一般膠囊原料明膠液中，通入不與膠囊產(chǎn)生反映之氣體，通暢選用空氣二氧化碳、氮?dú)?、氦氣、鈍氣等惰性氣體。以每秒3～30CC之速度由多孔濾頭進(jìn)入明膠液。經(jīng)充分?jǐn)嚢枋姑髂z溶液中之氣泡體積減小，且維持均勻之通氣狀態(tài)，因而得以制成膠囊壁呈現(xiàn)多數(shù)自然態(tài)孔洞之膠囊。本發(fā)明“多孔性膠囊”亦可加入不與膠囊產(chǎn)生反應(yīng)上述氣體的其它形態(tài)(如液態(tài)、固態(tài)、氣態(tài))于明膠溶液內(nèi)，加以制備。
膠囊之硬化過(guò)程系為保持膠囊之外觀形態(tài)，一般習(xí)知方法例如利用氧化劑、輻射法均可使用于本發(fā)明之制作過(guò)程此外亦可添加如甲醛(formaldehyde)、戊二醛(glutaraldehyde)之類(lèi)硬化劑，其硬化過(guò)程約0.1至6小時(shí)?；蜻\(yùn)用輻射法進(jìn)行硬化，可選用劑量1至5美雷德(Mrad)的珈瑪射線(xiàn)或鈷60；或選用400～1200W強(qiáng)度之微波，加以照射0.1至20分鐘；或選用280～2800mj/cm強(qiáng)度之紫外線(xiàn)進(jìn)行照射一般來(lái)說(shuō)，膠囊壁的厚度系取決于明膠溶液之粘度、沾膠之時(shí)間，與拉出膜杵之速度。明膠粘度與所添加明膠添加量及溫度之控制有關(guān)，當(dāng)增大明膠之添加量或降低溫度時(shí)，則該明膠之粘度較大，反之則小。沾膠時(shí)間及拉出模杵速度的控制則與在模杵上停留之膠液量多少有關(guān)，沾膠時(shí)模杵上多余之膠量藉重力作用往下滑落，剩余之明膠則停留在模杵，故沾膠速度太快，或模杵取出的時(shí)間太快，所制成之膠囊其壁變薄，反之則變厚。因此制造膠囊時(shí)需注意①明膠溶液之粘度、添加量；②沾膠時(shí)間與沾膠速度的控制。
成型膠囊中水份含量，對(duì)于膠囊之品質(zhì)具有相當(dāng)重要性，一般控制于膠囊總重量12～15％之間。若水份含量低于10％時(shí)，膠囊容易變脆易裂，或因萎縮而改變膠囊之尺寸大小，無(wú)法充填藥物。當(dāng)水份含量高于16％，膠囊易于變軟且粘度增加，以至于喪失膠囊之機(jī)械強(qiáng)度，導(dǎo)致無(wú)法配合膠囊充填機(jī)充填藥物。
在膠囊制造過(guò)程中，必須將溫度調(diào)整至50～80℃且濕度低于80％，發(fā)泡劑之添加量必須控制在0.01～5.5％間。
依照明膠、蒸餾水、發(fā)泡劑維持30∶60∶2之比例所制備，再以甲醛(formaldehyde)為硬化劑處理所形成之多孔性膠囊。于該膠囊內(nèi)填充入以1∶4比例混合均勻之藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)與玉米淀粉，形成含有藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)之藥學(xué)組合物。
本發(fā)明共用如下附圖

圖1.系不同生產(chǎn)批次得到的多孔性膠囊之藥物溶離圖溶離液…水 (n＝6)1…第一批2…第二批 3…第三批圖2.經(jīng)甲醛不同時(shí)間處理之多孔性膠囊其藥物溶離圖溶離液…水 (n＝6)1…2小時(shí)2…4小時(shí)3…7小時(shí)圖3.系經(jīng)甲醛不同時(shí)間處理之多孔性膠囊其藥物溶離圖(n＝6)1…2小時(shí)溶離液…水2…2小時(shí)溶離液…鹽酸3…4小時(shí)溶離液…水4…4小時(shí)溶離液…鹽酸圖4.系不同含量發(fā)泡劑之多孔性膠囊其藥物溶離圖溶離液…水 (n＝6)1…2.17％2…1.01％3…0.55％圖5.系不同孔洞數(shù)之多孔性膠囊其藥物溶離圖溶離液…水(n＝6)1…8孔洞2…6孔洞3…4孔洞4…2孔洞圖6.系經(jīng)微波中硬化處理之多孔性膠囊其藥物溶離圖溶離液…水 (n＝6)圖7.經(jīng)2美雷德(Mrad)輻射硬化處理之多孔性膠囊其藥物溶離圖溶離液…水 (n＝6)
圖8.系經(jīng)甲醛硬化處理之多孔性填充藥學(xué)組合物膠囊其藥物溶離圖溶離液…水 (n＝6)圖9表1.經(jīng)甲醛不同時(shí)間處理之多孔性膠囊其藥物的溶離參數(shù)溶離液…水 (n＝6)圖9表2.經(jīng)甲醛不同時(shí)間處理之多孔性膠囊其藥物之溶離參數(shù)溶離液…0.1N鹽酸 (n＝6)圖9表3.充填發(fā)泡劑的量與多孔性膠囊其藥物之溶離參數(shù)茲結(jié)合附圖及表格詳細(xì)說(shuō)明如下請(qǐng)參閱圖1所示，圖1系以水為溶離液含此藥學(xué)組合物多孔性膠囊所得之溶離圖。由圖可看出，不同時(shí)間所制備之三批膠囊其藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)溶離的標(biāo)準(zhǔn)偏差很小，三批膠囊間有良好的再現(xiàn)性，顯示該多孔性膠囊制造時(shí)，氣泡均勻分散于明膠溶液。
以含有1.17％W/W發(fā)泡劑之明膠溶液所制成之多孔性膠囊中，分別以甲醛(formaldehyde)為硬化劑處理2、4及7小時(shí)后，充填入以1∶4比例混合均勻之藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)與玉米淀粉，該玉米淀粉用量180mg。以水為溶離液進(jìn)行體外溶離試驗(yàn)，其結(jié)果如圖2所示，而回歸溶離試驗(yàn)之參數(shù)如表1所示。依Korsmeyer模式將數(shù)據(jù)代入，所得之n值顯示其釋出為零級(jí)模式，該藥物釋出速率隨著甲醛(formaldehyde)處理時(shí)間之增長(zhǎng)而下降，亦即顯示明膠分子產(chǎn)生連結(jié)(Cross-linkage)作用極完整。
以0.1N鹽酸為溶離液時(shí)，其溶離結(jié)果如圖3所示，其回歸參數(shù)如表2所示。依照Korsmeyer模式將數(shù)據(jù)代入，所得之n值顯示其釋出為零級(jí)模式，該藥物釋出速率隨著甲醛(formaldehyde)處理時(shí)間之增長(zhǎng)而下降。雖然如此，在相同甲醛(formaldehyde)處理時(shí)間下，0.1N鹽酸為溶離液比以水為溶離液可獲得較快之溶出速率。
除了甲醛(formaldehyde)處理時(shí)間與溶出速率有關(guān)外，發(fā)泡劑之添加量亦足以影響多孔性膠囊之溶離速率。添加不同含量發(fā)泡劑之多孔性膠囊，均同樣經(jīng)甲醛(formaldehyde)處理2小時(shí)，且以水為溶離液所得之溶離圖，如圖4所示，其回歸參數(shù)如表3所示。依照Korsmeyer模式將數(shù)據(jù)代入，所得之n值顯示其釋出為零級(jí)模式。其間由于發(fā)泡劑之用量不同，產(chǎn)生發(fā)泡劑之量有多少及大小之差異。
由圖4及表3得知該藥物釋出速率系隨著發(fā)泡劑添加量之上升而上升。然而添加太多發(fā)泡劑，將導(dǎo)致產(chǎn)生之氣泡過(guò)多及體積過(guò)大，反而造成沾膠處理之困難度，且膠囊壁太厚。膠囊壁太厚使得膠囊的蓋與體之間無(wú)法套合。而添加量過(guò)少。將將造成所形成之氣泡過(guò)于微細(xì)，于膠囊壁中之分布不均勻現(xiàn)象，足以導(dǎo)致藥物釋出發(fā)生極大誤差。因發(fā)泡劑之適當(dāng)添加量在0.5～2.5％間。
綜上所述，選用添加發(fā)泡劑于明膠溶液、機(jī)械法穿洞或通氣體于明膠溶液之任一種穿洞方法而后進(jìn)行硬化處理所制備之多孔性膠囊，可使其內(nèi)充填之藥學(xué)組合物成為控釋性藥學(xué)組合物。
實(shí)施例1于400毫升燒杯中注入120毫升蒸餾水，以浴法保持水溫于80～85℃，于此溫度下緩慢加入60克之明膠粉末，充分?jǐn)嚢柚撩髂z完全溶解，制成明膠溶液。將已制妥之明膠溶液降低至60℃以下之溫度。將2號(hào)膠囊之模杵(Pin and mold)上有直徑0.2mm之凹孔各二個(gè)，以葵花油布潤(rùn)滑后，分別將模杵插入明膠溶液中，緩緩取出置于成形架上，約20分鐘后以利刃將膠囊多余之邊緣切除，以制備成膠囊蓋及膠囊體。
經(jīng)置干后，以與具凹孔相對(duì)應(yīng)之空心鉆頭的抓脫器于膠囊毛胚上壓洞，并加以抓脫，造成4孔的膠囊體。將該膠囊體置于甲醛(formaldehyde)蒸氣中2小時(shí)，取出置于50℃烘箱30分鐘以去除殘余之甲醛(formaldehyde)。
將依照1∶4比例混合均勻之藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)與玉米淀粉充填于此多孔性膠囊內(nèi)，經(jīng)稱(chēng)重分別記錄各單顆膠囊之重量。以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖5所示之溶離圖。
實(shí)施例2于400毫升燒杯中注入120毫升蒸餾水，以水浴法保持水溫于80～85℃，于此溫度下緩慢加入60克之明膠粉末，充分?jǐn)嚢柚撩髂z完全溶解，制成明膠溶液。將已制妥之明膠溶液降低至60℃以下之溫度。分別加入等量之碳酸鉀與檸檬酸粉末1、2或4克，持續(xù)攪拌至明膠溶液呈現(xiàn)出乳霜狀，去除上層之乳霜，將2號(hào)膠囊之模杵以葵花油布潤(rùn)滑。
將該模杵浸入明膠溶液中緩緩取出，置于成形架上，約20分鐘后以利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。將該膠囊體置于800W微波照射1分鐘加以硬化。將依照1∶4比例混合均勻之藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)與玉米淀粉充填入該多孔性膠囊，稱(chēng)重后，以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖6所示之溶離圖。
實(shí)施例3于400毫升燒杯中注入120毫升蒸餾水，以水浴法保持水溫于80～85℃，于此溫度下緩慢加入60克之明膠粉末，充分?jǐn)嚢柚撩髂z完全溶解，制成明膠溶液。將已制妥之明膠溶液降低至60℃以下之溫度。于該明膠溶液通入每秒7.5mL流量之空氣10秒，將2號(hào)膠囊之模杵以葵花油布潤(rùn)滑后，浸入溶液中緩緩取出，置于成形架上，約20分鐘后，以利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。以2美雷德(Mrad)輻射劑量Co-60照射，使之硬化將1∶4比例混合均勻之藥學(xué)活性有效成分戊脈安(verapamil HCl)與玉米淀粉充填于該多孔性膠囊內(nèi)。經(jīng)稱(chēng)重，以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖7所示之溶離圖。
實(shí)施例4比照實(shí)施例2方法制備多孔性膠囊，約20分鐘后利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。將該膠囊體置于甲醛(formaldehyde)蒸氣中2小時(shí)，取出置于50℃烘箱30分鐘以去除殘余之甲醛(formaldehyde)。
將依照1∶4比例混合均勻之疏基甲基氧丙基左旋脯氨酸(Captopril)與玉米淀粉充填于此多孔性膠囊內(nèi)，經(jīng)稱(chēng)重分別記錄各單顆膠囊之重量。以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖8所示之溶離圖。
實(shí)施力5比照實(shí)施例2方法制備多孔性膠囊，約20分鐘后利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。將該膠囊體置于甲醛(formaldehyde)蒸氣中2小時(shí)，取出置于50℃烘箱30分鐘以去除殘余之甲醛(formaldehyde)。
將依照1∶5比例混合均勻之阿塔米芬(actaminophen)與玉米淀粉充填于此多孔性膠囊內(nèi)，經(jīng)稱(chēng)重分別記錄各單顆膠囊之重量。以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖8所示之溶離圖。
實(shí)施例6比照實(shí)施例2方法制備多孔性膠囊，約20分鐘后利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。將該膠囊體置于甲醛(formaldehyde)蒸氣中2小時(shí)，取出置于50℃烘箱30分鐘以去除殘余之甲醛(formaldehyde)。
將依照1∶4比例混合均勻之阿斯匹林(aspirin)與玉米淀粉充填于此多孔性膠囊內(nèi)，經(jīng)稱(chēng)重分別記錄各單顆膠囊之重量。以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖8所示之溶離圖。
實(shí)施例7
比照實(shí)施例2方法制備多孔性膠囊，約20分鐘后利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。將該膠囊體置于甲醛(formaldehyde)蒸氣中2小時(shí)，取出置于50℃烘箱30分鐘以去除殘余甲醛(formaldehyde)。
將依照1∶4比例混合均勻之二氯苯胺苯乙酸鈉(Diclofenac sodium)與玉米淀粉充填于此多孔性膠囊內(nèi)，經(jīng)稱(chēng)重分別記錄各單顆膠囊之重量。以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖8所示之溶離圖。
實(shí)施例8比照實(shí)施例2方法制備多孔性膠囊，約20分鐘后利刃將膠囊多余之邊緣切除，置于室溫下2小時(shí)干燥后，將膠囊蓋及膠囊體脫模。將該膠囊體置于甲醛(formaldehyde)蒸氣中2小時(shí)，取出置于50℃烘箱30分鐘以去除殘余之甲醛(formaldehyde)。
將依照1∶2比例混合均勻之尼卡迪鹽酸鹽(Nicadipine HCL)與玉米淀粉充填于此多孔性膠囊內(nèi)，經(jīng)稱(chēng)重分別記錄各單顆膠囊之重量。以水為溶離液進(jìn)行溶離試驗(yàn)，獲得如圖8所示之溶離圖
權(quán)利要求
1.一種多孔性膠囊，其特征在于該膠囊可采用下列之任一種穿洞方法而后進(jìn)行硬化處理；a.添加發(fā)泡劑于明膠溶液中穿洞法；b.機(jī)械穿洞法；c.通氣體于明膠溶液中穿洞法。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該添加發(fā)泡劑于明膠溶液中穿洞法，其系利用弱酸類(lèi)與弱堿類(lèi)產(chǎn)生氣體之發(fā)泡反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該發(fā)泡劑系選用下列之任一種酸類(lèi)，延胡索酸(fumaric acid)、檸檬酸(citricacid)、灑石酸(tartaric acid)、順丁烯二酸(maleic acid)；選用下列之任一種弱堿類(lèi)，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該通氣體于明膠溶液中穿洞法，系選用不與明膠溶液產(chǎn)生反應(yīng)之空氣、二氧化碳、氮?dú)狻⒑獾肉g氣，或該氣體之液態(tài)，固態(tài)等其它相。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該硬化處理方法系選用微波照射法、連結(jié)劑(cross linking reagent)、硬化劑、紫外線(xiàn)照射法、珈瑪射線(xiàn)照射法。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該硬化處理方法系選用甲醛(formaldehyde)、戊二醛(glutaraldehyde)之任一種硬化劑加以硬化。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該硬化處理方法系選用迪奈可(Denacol)，甲基甘油乙酯EX-131(Methylglycidylether)，乙烯聚乙烯甘油基雙甘油基乙酯EX-810(Ethylene，polyethylene glycol diglycidyl ether)，甘油基聚甘油基乙酯EX-313(Glycerol polyglycidyl ether)，聚甘油基聚甘油基乙酯EX-512(Polyglycerol ether)之任一連結(jié)劑加以硬化。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種多孔性膠囊，其特征在于該硬化處理方法系選用400～1200W強(qiáng)度之微波照射0.1至20分鐘加以硬化。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種多孔性膠囊，其特征在于該硬化處理方法系選用280～2800ml/cm2強(qiáng)度之紫外線(xiàn)加以照射。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述之一種多孔性膠囊，其特征在于該硬化處理方法系選用1～5Mrad強(qiáng)度之珈瑪射線(xiàn)或鈷60加以照射。
11.一種多孔性膠囊，其特征在于系于該膠囊內(nèi)填充藥學(xué)活性之有效成份，制成控釋性藥學(xué)活性有效成份組合物、填充農(nóng)業(yè)所需成份，制成控釋性農(nóng)業(yè)制品組合物、填充營(yíng)養(yǎng)保健成份，制成控釋性營(yíng)養(yǎng)保健制品組合物、填充化妝美容成份，制成控釋性化妝美容用品組合物、填充環(huán)境衛(wèi)生用品成份，制成控釋性環(huán)境衛(wèi)生用品組合物、填充工業(yè)用品成份，制成工業(yè)用品組合物以及粘合劑、賦形劑、色素、矯味劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述之多孔性膠囊，其特征在于該控釋性藥學(xué)組合物，系選用下列之任一種有效成份；迪枯羅芬鈉(Diclfenacsdium)、Varapamil HCl、尼卡迪鹽酸鹽(Nicardipine HCl)、阿塔米芬(Acetaminophen)、阿斯匹林(Aspirin)，及填充玉米淀粉、醣類(lèi)、聚合物等賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述之多孔性膠囊，其特征在于該控釋性農(nóng)業(yè)制品組合物，系填充農(nóng)業(yè)所需要的肥料、殺蟲(chóng)劑、除草劑，并配合所需之填充物、賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述之多孔性膠囊，其特征在于該控釋性營(yíng)養(yǎng)保健制品組合物，系填充營(yíng)養(yǎng)保健上所需要的活性有效成份、天然物之抽取物、香料、色素、酵素，并配合所需之填充物、矯味劑、賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述之多孔性膠囊，其特征在于該控釋性化妝美容用品組合物，系填充化妝美容上所需要的活性有效成份、天然物之抽取物、香料、色素、酵素，并配合所需之填充物、矯味劑、賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述之多孔性膠囊，其特征在于該控釋性環(huán)境衛(wèi)生用品組合物，系填充環(huán)境衛(wèi)生上所需要的活性有效成份、天然物之抽取物、香料、色素、酵素，并配合所需之填充物、矯味劑、賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述之多孔性膠囊，其特征在于該控釋性工業(yè)用品組合物，系填充工業(yè)上所需反應(yīng)物質(zhì)的活性有效成份、天然物之抽取物、酵素等，并配合所需之填充物、矯味劑、賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明為一種多孔性膠囊,其系可選用下列之任一種方法進(jìn)行穿孔制作,然后再進(jìn)行硬化處理;添加發(fā)泡劑于明膠溶液中穿洞法、機(jī)械穿洞法、通氣體于明膠溶液中穿洞法。其硬化處理方法系選用硬化劑、連結(jié)劑或微波照射法、紫外線(xiàn)照射法、γ射線(xiàn)照射法等物理硬化法。本發(fā)明為一種多孔性膠囊,在該膠囊內(nèi)若填充藥學(xué)活性有效成分,即可制成控釋性藥學(xué)組合物、填充農(nóng)業(yè)所需成分,可制成控釋性農(nóng)業(yè)制品組合物、填充其它成分則可制成各種組合物。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1169283SQ96106729
公開(kāi)日1998年1月7日 申請(qǐng)日期1996年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月1日
發(fā)明者陳甘霖 申請(qǐng)人:陳甘霖