專利名稱：2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的新生產(chǎn)方法。
棒酸由于對β-內(nèi)酰胺酶具抑制活性，因而作為添加劑對β-內(nèi)酰胺類抗菌素生產(chǎn)具有特殊的影響。β-內(nèi)酰胺酶是這樣一類酶它能將青霉素和頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，從而使它們的抗菌活性喪失。許多細菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，這就是它們對青霉素和頭孢菌素產(chǎn)生抗性的原因。因此證明將β-內(nèi)酰胺類抗菌素與棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽混合使用是有益的，這樣，即使在能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌存在下也能完全保持β-內(nèi)酰胺的效力。這樣的例子有可商購的羥氨芐青霉素與棒酸鉀鹽的合劑廣泛用于傳染病的控制。
棒酸可由鏈霉菌(Streptomyces clavnligerus)發(fā)酵獲得，經(jīng)復(fù)雜的分離和純化處理，如文獻DOS2517316所述。分離出細胞群后，將濾液酸化，用有機溶劑，例如正丁醇提取棒酸。再將提取物用水抽提，經(jīng)下述工藝復(fù)雜但經(jīng)濟的純化處理，例如離子交換樹脂層析或凝膠層析。EP-B-0026044描述了在該分離過程中用棒酸的叔丁胺鹽作為中間產(chǎn)物。該鹽的丙酮溶劑化物的形式從含丙酮的混合有機溶劑中結(jié)晶出來。當將棒酸的叔丁基胺鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽時，丙酮進入反應(yīng)混合物中，從而給溶劑的回收和再利用帶來麻煩。
EP-A0387178描述了用有機胺鹽分離棒酸。該胺可以是伯、仲或叔胺且可以被不超過七個碳原子的脂烴基或芳基取代。公開了不同的棒酸的結(jié)晶性胺鹽的實施例。然而除仲丁基胺和芐基叔丁基胺這兩個堿外，我們以結(jié)晶形式再生這些胺鹽的嘗試沒有成功。而由前者生產(chǎn)棒酸的胺鹽時卻慢且結(jié)晶困難，這樣會影響該鹽的純度；后者不易得且很貴。
就活性物質(zhì)的藥學(xué)上的應(yīng)用而言，上述棒酸的胺鹽最好是轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可以接受的堿金屬鹽類，尤其是鉀鹽。該轉(zhuǎn)化可按下述方法完成將該胺鹽溶于無水或加水的溶劑中，然后加入易溶的堿金屬鹽，如2-乙基己酸鈉或2-乙基己酸鉀的溶液，這樣棒酸的堿金屬鹽由于難溶而結(jié)晶出來得以分離。由于所述胺鹽在適宜的有機溶劑中的溶解性差，加水是必要的，從而改善其溶解性。然而加水過多也會增加已沉淀析出的棒酸的堿金屬鹽的溶解度，因而使產(chǎn)率降低。
改進藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)方法仍是一個急待解決的問題?？上驳氖?，用棒酸的特殊的胺鹽可以達到這個目的。
本發(fā)明提供一個藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)方法，它包括生成2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽和將該鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽。
將棒酸以其2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷鹽的形式從不純的棒酸有機溶液中分離出來很有利于高產(chǎn)率和高純度。該不純的棒酸有機溶液由用有機溶劑提取發(fā)酵液或其濾液而得。該2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽己在美國專利4650795號中公開，但僅涉及其在藥用制劑中的應(yīng)用，而未提及棒酸的分離和純化。
本發(fā)明特別地提供了一種藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)方法，它包括a)用2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷處理溶有棒酸的有機溶液，該溶液可得自發(fā)酵液或其濾液的提??；b)分離出2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽，并可將其重結(jié)晶；和c)將獲得的2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽。
同時，本發(fā)明提出在藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)中可用2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽作為中間產(chǎn)物。
尤其適合于藥學(xué)上可接受的棒酸的鹽有堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。鈉鹽和鉀鹽是最合適的，鉀鹽更好。
本發(fā)明方法可按下例進行用有機溶劑從發(fā)酵液或其濾液中提取棒酸，仔細除去該提取液中的殘留水分，例如通過真空共沸干燥或加入諸如硫酸鎂這樣的脫水劑。提取所用的有機溶劑最好是與水不互溶或只部分互溶的酮、醇或酯，例如二乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮、正丁醇、環(huán)己醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯，甲基異丁基酮或乙酸乙酯更好。然后，加入2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷純品或溶液，相應(yīng)的棒酸的胺鹽以結(jié)晶性固體分出。該方法在常溫下進行，溫度一般在0℃到35℃間為宜，例如從0℃到25℃。沉淀出來的鹽，洗滌，干燥后做進一步處理。
如果需要，2-氨-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽可以用重結(jié)晶法純化。該步驟是將2-氨-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶于適宜的單一溶劑或混合溶劑中。溶劑可以是醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，水，或水和與水互溶的有機溶劑的混合物，這樣的有機溶劑如異丙醇、四氫呋喃或丙酮。該重結(jié)晶是通過加入一種2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽在其中溶解度很小的溶劑來完成的，這樣的溶劑如四氫呋喃，丙酮，二乙基酮，甲基異丁基酮，甲基叔丁基醚或乙酸正丁酯。
就將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽而言，是將作為中間產(chǎn)物分出的胺鹽溶于有機溶劑中，最好是醇，例如乙醇，異丙醇或丁醇，這樣就不必為改善溶解性而加水。加入所需的有機羧酸鹽形式的堿金屬或堿土金屬鹽溶液，適宜的羧酸鹽如乙酸鹽、丙酸鹽或2-乙基己酸鹽，2-乙基己酸鹽最好。該酸既有利于生成易溶性的堿金屬鹽，有又利于2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷鹽溶于所用的溶劑。理想的藥學(xué)上可接受的棒酸鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，如棒酸的鉀鹽，這樣，沉淀產(chǎn)率高，純度好。濾出沉淀，洗滌和干燥。
本發(fā)明所用的2-氨基2，4，4-三甲基戊烷鹽十分優(yōu)于EP-B-0026044和BP-A-0387178中分離和純化棒酸所用的棒酸的胺鹽。本發(fā)明中棒酸的胺鹽的一個突出優(yōu)點在于，該鹽可以結(jié)晶的形式從含適于提取的溶劑的溶液中析出，不加丙酮。固此使溶劑回收相當簡便。由于經(jīng)濟原因，溶劑回收變得更重要了。如果用單一溶劑提取，則溶劑回收簡便。本發(fā)明一另一優(yōu)點在于，2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒的鹽結(jié)晶迅速，產(chǎn)率高，純度好，而且該2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷已有市售。
所述鹽的更優(yōu)越的方面在于，它在酸的藥學(xué)上可接受的鹽的轉(zhuǎn)化時所用的有機溶劑中有極好的溶解性。因而可避免當用棒酸的其它胺鹽時需要加水這個問題。
本發(fā)明方法適于工業(yè)生產(chǎn)。
下列實施例僅意在進一步詳述本發(fā)明，對本發(fā)明決無限制，給出的所有溫度均為攝氏溫度。
實施例1將2.5ml 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷在攪拌下與100ml含棒酸(30g/l)的無水甲基異丁基酮溶液混合，室溫攪拌30分鐘，冷卻到5℃，并在該溫度下攪拌2小時，濾出沉淀，以甲基異丁基酮洗滌，30℃下真空干燥，得到4.7g(產(chǎn)率95％)2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的結(jié)晶。
實施例2
將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷(3.0ml)的乙酸乙酯(25ml)溶液在攪拌下與130ml含棒酸(26g/l)的無水乙酸乙酯溶液混合，室溫攪拌30分鐘，冷卻到15℃，并在該溫度下攪拌3小時，濾出沉淀產(chǎn)物，以乙酸乙酯洗滌，30℃下真空干燥，得到5.2g(產(chǎn)率93％)2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的結(jié)晶。
實施例3將235ml 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷加到4.01棒酸的無水乙酸乙酯溶液中，該溶液是由用乙酸乙酯提取發(fā)酵液，真空濃縮提取液后所得；室溫攪拌2小時，冷卻到5℃，并在此溫度下攪拌過夜，濾出沉淀，以乙酸乙酯洗滌，30℃下真空干燥，得到232g 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的結(jié)晶。
實施例4將得自實施例1或2的4.0g 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽在20℃下溶于150ml異丙醇中，加入6.7ml 2M 2-乙基己酸鉀的異丙醇溶液，20℃下攪拌30分鐘，然后，在0-5℃下冷卻2小時，濾出沉淀，以異丙醇洗滌，30℃下真空干燥，得到2.7g(產(chǎn)率95％)棒酸鉀的結(jié)晶。
權(quán)利要求
1. 2-氨基-2，2，4-三甲基戊烷棒酸鹽的應(yīng)用，該應(yīng)用是在制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽中將該棒酸鹽用作中間化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是棒酸的堿金屬鹽或棒酸的堿土金屬鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是的鹽是棒酸的鉀鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的制造是通過在一種有機溶劑中將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽來進行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的制造是通過在一種有機溶劑中將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽來進行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中該有機溶劑是一種醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中該有機溶劑是一種醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的應(yīng)用，其中所述的醇是乙醇，異丙醇或丁醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的應(yīng)用，其中所述的醇是異丙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述的醇是異丙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求1，2，5，6，7，10的任一項權(quán)利要求應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進行a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機溶劑中，b)加入一種有機羧酸的堿金屬鹽溶液或有機羧酸的堿土金屬鹽溶液。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機溶劑中，b)加入一種有機羧酸的堿金屬鹽溶液或有機羧酸的堿土金屬鹽溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機溶劑中，b)加入一種有機羧酸的堿金屬鹽溶液或有機羧酸的堿土金屬鹽溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機溶劑中，b)加入一種有機羧酸的堿金屬鹽溶液或有機羧酸的堿土金屬鹽溶液。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機溶劑中，b)加入一種有機羧酸的堿金屬鹽溶液或有機羧酸的堿土金屬鹽溶液。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機羧酸的堿金屬鹽或有機羧酸的堿土金屬鹽是乙酸鹽、丙酸鹽或2-乙基己酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-15的任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機羧酸的堿金屬鹽或有機羧酸的堿土金屬鹽是乙酸鹽、丙酸鹽或2-乙基己酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機羧酸堿金屬鹽或有機羧酸的堿土金屬鹽是2-乙基己酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機羧酸堿金屬鹽或有機羧酸的堿土金屬鹽是2-乙基己酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在生產(chǎn)藥學(xué)上可接受的棒酸鹽時，將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽作為中間產(chǎn)物的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/04GK1150153SQ96108278
公開日1997年5月21日 申請日期1996年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月10日
發(fā)明者F·克倫米勒, H·森馬 申請人:生化企業(yè)