專利名稱：取代的4h-吡喃化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的4H-吡喃類化合物、它們的制法及它們作為藥物、尤其是作為腦活性劑的應(yīng)用。
公開物J.Org.Chem.(1969)，34(10)，3169-74公開了一些取代的4H-吡喃類化合物。
本發(fā)明涉及式(I)的取代的4H-吡喃類化合物及其鹽， 式中A代表具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表具有6-10個碳原子的芳基或吡啶基，它們可任選地被相同或不同的由下列一組基團組成的取代基取代最多3次硝基、羥基、羧基、氰基、具有6-10個碳原子的芳基、鹵素、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基或被在每種情況下最多有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基團取代，其中R5代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2相同或不同，代表氫、氨基或代表在每種情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每種情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，但不包括3，5-二乙?；?2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選生理上可接受的鹽。生理上接受的鹽一般是本發(fā)明化合物與無機或有機酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或與有機羧酸或磺酸類例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸形成的鹽。
本發(fā)明化合物可以以表現(xiàn)為像與鏡像(對映體)或者不表現(xiàn)為像與鏡像(非對映體)的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涉及所有的對映體和外消旋形式及非對映體混合物。象非對映體，外消旋形式也可以按照已知的方法分離成立體異構(gòu)單一的組分。
優(yōu)選下列式(I)化合物或其鹽，其中A代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基、萘基或吡啶基，這些基團可任選地相同的或不同的由下列一組基團組成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、三氟甲基、羥基、羧基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或被在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基團取代，其中R5代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2相同或不同，代表氫、氨基或代表在每種情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
特別優(yōu)選下列式(I)化合物或其鹽，其中A代表環(huán)丙基、環(huán)己基或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表萘基或苯基，這些基團可任選地被相同的或不同的由下列一組基團組成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、羥基、羧基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、三氟甲基或被在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基團取代，其中R5代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
R1和R2相同或不同，代表氫、氨基或代表在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；话?，5-二乙?；?2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
此外，已發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]使式(II)的醛與式(III)化合物反應(yīng)A-CHO(II)式中A具有上述意義， 式中R6包含上述在每種情況下給出的R1和R2的意義，R7包含上述給出的R3和R4的意義，或者[B]在惰性溶劑中在輔助劑和/或脫水劑存在下，使式(IV)的ylidene化合物與式(IIIa)或(IIIb)化合物反應(yīng) 式中A、R2和R3具有上述意義， 式中R1和R4具有上述意義，D與CO一起形成吸電子的、活化了的基團，D代表例如氫、三氟甲基、苯基或C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，以及，在其中R1/R2代表氨基和/或烷基氨基的式(I)化合物的情況下，先通過酯的水解制備相應(yīng)的酸，再通過，例如用亞硫酰氯，進行酯基轉(zhuǎn)移作用將其轉(zhuǎn)化成酰氯，而在最后一步與氨或烷基胺反應(yīng)。
本發(fā)明方法可以以舉例方式用下列反應(yīng)式具體說明
合適的溶劑是所有的在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。它們包括，優(yōu)選地，醚類諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙酸乙酯或乙腈，或酰胺類諸如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或鹵代烴類諸如二氯甲烷、四氯化碳或烴類諸如苯或甲苯，或吡啶，或羧酸類諸如AcOH或CF3COOH。同樣也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選冰乙酸。
合適的脫水劑是酸酐和酰氯，諸如乙酐(Ac2O)、乙酰氯(AcCl)、POCl3、SOCl2、SO2C12或分子篩。優(yōu)選Ac2O。也可以共沸除去反應(yīng)水。
如果通過攪拌摻入烯醇乙酸酯，就不需要脫水劑了。
合適的輔助劑的實例是TiCl4、SnCl4、BF3xEt2O、Zn(OAc)2、LiClO4或氯化鋅。優(yōu)選氯化鋅。
在每種情況下基于1摩爾式(II)和(IV)化合物，輔助劑的用量為0.1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
該方法一般在0℃-150℃、優(yōu)選40℃-80℃的溫度下進行。
所述反應(yīng)可以在大氣壓力下進行，但也可以在加壓或減壓(如0.5-3巴)下進行。它們一般在大氣壓力下進行。
式(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的化合物本身是已知的，或可以通過常規(guī)方法制備。
對映異構(gòu)純形式通過例如下述方法制得，即用常規(guī)方法分離其中R1代表光學(xué)活性的酯基團的式I化合物的非對映體混合物，然后或者使所述非對映體直接進行酯基轉(zhuǎn)移作用，或者先制備手性羧酸，然后通過酯化反應(yīng)制備對映異構(gòu)純的化合物。
非對映異構(gòu)體一般通過分級結(jié)晶、柱層析或Craig分配法分離。最佳方法的確定必須因情況而定；在一些情況下，也可以結(jié)合使用各方法。
通過結(jié)晶法或Craig分配法或?qū)⑦@兩種方法結(jié)合起來進行分離，是特別合適的。
也可以通過在手性相上對外消旋酯進行層析得到對映異構(gòu)純的化合物。
本發(fā)明還涉及已知化合物3，5-二乙?；?2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃和本發(fā)明化合物作為藥物、尤其是作為腦活性藥物的應(yīng)用。
所述的已知化合物和本發(fā)明的式(I)化合物顯示出不可預(yù)見的、有價值的藥理作用譜。
它們是選擇性的鈣依賴性和charybdotoxin敏感的鉀通道(IK(Ca)通道)、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的該通道的調(diào)節(jié)劑。
基于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，它們可用于制備藥物，尤其是制備用于治療退化性CNS疾病例如在癡呆諸如多發(fā)梗塞性癡呆(MID)、初級退化性癡呆(PDD)、阿耳茨海默氏病中的早老性和老年性癡呆、HIV癡呆和其它形式癡呆發(fā)生的情況下退化性CNS疾病的藥物。此外，它們適用于治療帕金森氏病或肌萎縮性側(cè)索硬化以及多發(fā)性硬化。
所述的活性化合物也適于治療老年器質(zhì)性腦綜合征(OBS)的和與年齡有關(guān)的記憶疾病(與年齡有關(guān)的記憶損傷，AAMI)的腦機能疾病。
它們適用于防治和控制腦循環(huán)疾病例如腦局部缺血、中風(fēng)、顱腦損傷和蛛網(wǎng)膜下出血的后遺癥。
它們可用于治療抑郁和精神病例如精神分裂癥。它們還適用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)和神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)以及與之有關(guān)的健康失調(diào)，諸如躁狂、酒精中毒、藥物濫用、依賴性和異常飲食行為。其它應(yīng)用領(lǐng)域是治療偏頭痛、睡眠失調(diào)和神經(jīng)病。此外，它們適于作為鎮(zhèn)痛劑。
此外，所述的活性化合物適于治療免疫系統(tǒng)疾病，特別是T-淋巴細胞增生疾病，以及影響平滑肌組織，特別是子宮、膀胱和支氣管道的平滑肌組織，以及用于治療與之有關(guān)的疾病例如哮喘和尿失禁，以及用于治療高血壓、心律失常、心絞痛、糖尿病和鐮狀紅細胞貧血、癌癥、再狹窄、慢性障礙性肺病和水腫。
本發(fā)明還包括藥物制劑，該制劑除了含有惰性、無毒的、藥學(xué)上適用的助劑和賦形劑之外，還含有一種或多種通式(I)化合物，或者所述制劑由一種或多種式(I)的活性化合物組成，本發(fā)明還涉及這些制劑的制備方法。
在這些制劑中，式(I)的活性化合物的濃度為混合物總重量的0.1-99.5％(重量)，優(yōu)選0.5-95％(重量)。
除了式(I)的活性化合物之外，該藥物制劑還可以含有其他的藥物活性化合物。
上述藥物制劑可以按照常規(guī)的已知方法制備，例如使用助劑或賦形劑。
一般來說，已經(jīng)證明，每24小時施用總量為約0.01-100mg/kg體重、優(yōu)選總量為約1-50mg/kg體重的活性化合物是有利的，如果需要可以分幾個單次劑量給藥以達到所需的結(jié)果。
但是，如果適當?shù)脑挘x上述用量可能是有利的，即根據(jù)所冶療的主體的種類和體重、根據(jù)對于藥物的個體反應(yīng)、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、制劑的類型和給藥方式以及給藥的時間或間隔來確定用量。
得自C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤的銣溢出物(Rubidium efflux)按照稍微改進的Tas等人所述的方法(Neurosci.Lett.94，279-284(1988))，用大鼠C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞進行實驗。用原子吸收光譜檢測。
實施例14-(4-氯苯基)-2，6-二乙基-4H-吡喃-3，5-二羧酸二甲酯 將7.0g(0.05mol)4-氯苯甲醛、15.6g(0.12mol)3-氧代戊酸甲酯和6.8g(0.05mol)無水氯化鋅在攪拌下溶于9.3g冰乙酸和10.4g乙酐的混合物中，然后將溶液在室溫(20-25℃)下放置5周。將該均相溶液引入到100g冰中，用二氯甲烷提取。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌二氯甲烷提取液。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，過濾，真空下蒸發(fā)濾液，殘留物(20.3g)在600g硅膠上用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)層析。得到2.7g均一的無色油狀物，通過球管蒸餾(200℃/0.01mbar)除去溶劑殘留物。Rf(甲苯/乙酸乙酯＝10∶1)0.52C19H21ClO5計算值C，62.55％；H，5.80％(364.8) 實測值C，62.20％；H，5.86％1H-NMR(CDCl3)δ＝7.26-7.13m(4，芳族質(zhì)子)，4.73s(1，C4-H)，3.64s(6，C3-COOCH3和C5-COOCH3)，2.84和2.74 dddd，作為12線信號出現(xiàn)(4，C2-CH2-和C6-CH2)和1.90ppm t(6，C2-CH2-CH3和C6-CH2-CH3)。
實施例23，5-二乙酰基-4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃 將7.0g(0.05mol)4-氯苯甲醛、12.0g(0.12mol)戊-2，4-二酮和6.8g(0.05mol)無水氯化鋅于室溫下在8.9ml冰乙酸和9.6ml乙酐的混合物中放置3周。將混合物倒到冰上，用二氯甲烷提取。依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機提取液，在無水硫酸鈉上澄清，過濾。真空下蒸發(fā)濾液，得到13.3g油狀物。
將兩批相同的粗產(chǎn)物在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯(上行梯度)進行快速層析，得到了9.6g 2-乙?；?4-(4-氯苯基)-丁烯-2-酮和3，5-二乙?；?-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃的混合物。在700g硅膠上用甲苯和甲苯/乙酸乙酯＝20∶1)再次層析，得到4.1g均一產(chǎn)物。m.p.86-88℃(cap.)(得自二氯甲烷/石油醚)。Rf0.20(甲苯/乙酸乙酯＝10∶1)。C17H17ClO3計算值C，67.00％；H，5.62％(304.8)實測值C，66.9％； H，5.77％1H-NMR(CDCl3)δ＝7.27-7.15m(4，芳族質(zhì)子)，4.88 s(1，C4-H)，2.32 s(6，C3-COOCH3和C5-COOCH3)，和2.21ppm s(C2-CH3和C6-CH3)。
實施例34-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-二羧酸二甲酯 a)在25℃攪拌下，將13.9g(0.12mol)乙酰乙酸甲酯和7.0g(0.05mol)4-氯苯甲醛引入到9.6ml乙酐和6.8g(0.05mol)無水氯化鋅的混合物中，伴隨著溫度上升(至大約60℃)，得到了淺黃色溶液，將該溶液在60-65℃加熱8小時三次。將反應(yīng)混合物加到200ml冰水中，用二氯甲烷提取。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下蒸發(fā)濾液。殘留物(18.8g)在硅膠(1650g)上用甲苯/乙酸乙酯＝25∶1進行層析，得到9.8g(58％)的均一吡喃和1.2g包含等份的吡喃和2-乙酰基-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯的混合物。主要部分用石油醚/乙醚進行結(jié)晶，得到無色晶體，m.p.85-86℃。
b)標題化合物可以通過使17.4g(0.11mol)3-乙酰氧基巴豆酸甲酯、6.8g氯化鋅和7g(0.05mol)4-氯苯甲醛反應(yīng)相似地制備。水性后處理后，得到14.9g粗產(chǎn)物。用硅膠分離，得到10.5g均一吡喃。Rf(甲苯/乙酸乙酯＝10∶1)0.41C17H17ClO5計算值C，60.63％；H，5.09％(336.8)實測值C，60.6％； H，5.20％1H-NMR(CDCl3)δ＝7.22-7.14 m(4，芳族質(zhì)子)，4.74 s(1，C4-H)，3.64 s(6，C3-COOCH3和C5-COOCH3)，和2.36ppm s(6，C2-CH3和C6-CH3)。
實施例44-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃二羧酸甲乙酯 將9.5g(0.04mol)2-乙?；?3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯、5.7g(0.044mol)乙酰乙酸乙酯、5.4g(0.04mol)無水氯化鋅和7.5ml乙酐的混合物在60-65℃攪拌8小時三次。向混合物中加入4.0ml冰乙酸，重復(fù)在60-65℃攪拌8小時三次。如上后處理后，粗產(chǎn)物(15.9g)在2000g硅膠上用甲苯層析，得到5.3g(30％)吡喃結(jié)晶，m.p.67-69℃(石油醚)。Rf(甲笨/乙酸乙酯＝10∶1)0.531H-NMR(CDCl3)δ＝7.22-7.14 m(4，芳族質(zhì)子)，4.73 s(1，C4-H)，4.09 2 qu(2，C3-COOCH2-)，3.64 s(3，C5-COOCH3)，2.36 s(6，C2-CH3和C6-CH3)和1.20ppm t(3，C3-COOCH2-CH3)。
實施例55-乙?；?2，6-二甲基-4-(4-氯-3-三氟甲基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯 于60℃將10g(32.6mmol)2-乙酰基-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)丙烯酸甲酯和10g(97.8mmol)2，4-戊二酮與8.4g ZnCl2在20ml乙酐中攪拌3小時。水性后處理和層析后，得到2.83g標題化合物。M.p.96℃(石油醚)NMR(CDCl3)2.20(s，3H)，2.36(s，6H)，3.69(s，3H)，4.82(s，1H)，7.48(m，2H)，7.51(s，1H)。C18H18C4F3Cl(3 88.77)計算值C，55.61％；H，4.15％，O，16.46％實測值C，55.55％；H，4.17％，O，16.32％此外，作為實施例32的合成的副產(chǎn)物得到了實施例5。
表1和2中所列的化合物相似于上述實施例1-5那樣制備。表1
表2
Rfsolv.A甲苯/乙酸乙酯＝10∶1實施例415-乙?；?4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3-甲酰胺 初級階段a)將1.01g(2.57mmol)實施例5的化合物溶于10ml THF中，加入10mlMeOH和10ml 1N NaOH，將混合物于室溫下攪拌過夜。然后蒸除溶劑，殘留物在水和Et2O之間分配。將水相調(diào)至pH5，吸濾出形成的沉淀，洗滌。得到432mg(理論量的45％)無色粉末，其純度足以進行隨后的反應(yīng)。
初級階段b)將1g上述酸溶于10ml SOCl2中，將溶液回流1.5小時。然后蒸除試劑，殘留物溶于50ml THF中。
加入10ml 25％的氨水，同時冷卻，并將混合物于室溫下攪拌30分鐘。然后濃縮，殘留物在乙酸乙酯(AcOEt)和水之間分配。接著提取(AcOEt)，干燥(MgSO4)并濃縮。
粗產(chǎn)物通過在硅膠上層析(石油醚/AcOH，梯度)純化，得到319mg31％淺棕色粉末。M.p.129℃。Rf＝0.65。NMR(CDCl3，200MHz)2.18(s，3H)；2.24(s，3H)；2.35(s，3H)；4.82(s，1H)；5.10-5.40(m，br，2H)和7.31-7.52ppm(m，3H)。
實施例42和434-(4-氯苯基礎(chǔ))-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二羧酸3-甲酯5-N-甲基酰胺和N，N’-二甲基-4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二甲酰胺 在氬氣下和5℃時，將2.0ml三甲基鋁溶液(5M，在正己烷中)緩慢地引入到1.35g(20mmol)甲胺鹽酸鹽在20ml無水甲苯中的懸浮液中。允許溫度升至25℃，將混合物攪拌1-2小時直到停止放出氣體，得到了清亮的溶液(1M試劑溶液)。
在25℃和氬氣下將在60ml無水甲苯中的2.0g(6mmol)4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二羧酸二甲酯滴加到所得的試劑溶液(20mmol)中。在80℃加熱12小時(TLC監(jiān)測轉(zhuǎn)化度)后，將混合物冷卻至25℃，用5％鹽酸水溶液小心地酸化。分出有機相，水相用乙酸乙酯提取三次。合并有機相，用水洗至中性，用硫酸鈉干燥，過濾，真空下濃縮濾液。在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯/甲醇(梯度)分離粗產(chǎn)物(1.5g)，得到0.1g原料，0.7g單N-甲基酰胺和0.7g二N-甲基酰胺。4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二羧酸3-甲酯5-N-甲基酰胺(實施例42)M.p.163-165℃(cap.)(得自二氯甲烷/石油醚)，Rf(甲苯/乙酸乙酯3∶1)0.18。C17H18ClNO4計算值 C，60.81％；H，5.40％；N，4.17％(335.8) 實測值 C，60.6％， H，5.36％；N，4.23％NMR(CDCl3) 2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.70(d，6H)，3.60(s，3H)，4.55(s，1H)，5.20(br，s，1H)和7.20-7.30 ppm(m，4H)。N，N’-二甲基-4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二甲酰胺(實施例43)M.p.256-259℃(cap.)(得自乙酸乙酯)，Rf(乙酸乙酯)0.13。C17H18ClNO4計算值 C，60.9％；H，5.70％；N，8.66％(334.8) 實測值 C，60.99％；H，5.72％；N，8.37％NMR(CDCl3)2.13(s，6H)，2.70(d，6H)，4.50(s，1H)，5.30(br，s，2H)和7.20-7.35ppm(m，4H)。
下表中所指明的實施例化合物按相似于上述實施例41-43的方法制備。表權(quán)利要求
1.式(I)的取代的4H-吡喃和其鹽， 式中A代表具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表具有6-10個碳原子的芳基或吡啶基，它們可任選地被相同或不同的由下列一組基團組成的取代基取代最多3次硝基、羥基、羧基、氰基、具有6-10個碳原子的芳基、鹵素、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、三氟甲基或被在每種情況下最多有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基團取代，其中R5代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2相同或不同，代表氫、氨基或代表在每種情況下最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每種情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
2.權(quán)利要求1的式(I)的取代的4H-吡喃和其鹽，其中A代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基、萘基或吡啶基，這些基團可任選地被相同的或不同的由下列一組基團組成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、三氟甲基、羥基、羧基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或被在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基團取代，其中R5代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2相同或不同，代表氫、氨基或代表在每種情況下最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，但不包括3，5-二乙?；?2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
3.權(quán)利要求1的式(I)的取代的4H-吡喃和其鹽，其中A代表環(huán)丙基、環(huán)己基或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表萘基或苯基，這些基團可任選地被相同的或不同的由下列一組基團組成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、羥基、羧基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、三氟甲基或被在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基團取代，其中R5代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2相同或不同，代表氫、氨基或代表在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每種情況下最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；话?，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
4.用作藥物的權(quán)利要求1-3的取代的4H-吡喃。
5.用作藥物的3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
6.制備權(quán)利要求1-3的取代的4H-吡喃的方法，其特征在于[A]使式(II)的醛與式(III)化合物反應(yīng)A-CHO(II)式中A具有上述意義，式中R6包含上述在每種情況下給出的R1和R2的意義，R7包含上述給出的R3和R4的意義，或者[B]在惰性溶劑中在輔助劑和/或脫水劑存在下，使式(IV)的ylidene化合物與式(IIIa)或(IIIb)化合物反應(yīng) 式中A、R2和R3具有上述意義， 式中R1和R4具有上述意義，D與CO一起形成吸電子的、活化了的基團，D代表例如氫、三氟甲基、苯基或C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，以及，在其中R1/R2代表氨基和/或烷基氨基的式(I)化合物的情況下，先通過酯的水解制備相應(yīng)的酸，再通過，例如用亞硫酰氯，進行酯基轉(zhuǎn)移作用將其轉(zhuǎn)化成酰氯，而在最后一步與氨或烷基胺反應(yīng)。
7.包含至少一種權(quán)利要求1-3的取代的4H-吡喃的藥物。
8.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的權(quán)利要求7的藥物。
9.權(quán)利要求1-3的4H-吡喃用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-3的4H-吡喃用于生產(chǎn)治療退化性CNS疾病的藥物的應(yīng)用。
11. 3，5-二乙?；?2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用。
12. 3，5-二乙?；?2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃用于生產(chǎn)冶療退化性CNS疾病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
取代的4H-吡喃通過使醛或ylidene化合物與適當取代的β-二酮反應(yīng)制備。本發(fā)明的取代的4H-吡喃適于作為藥物中的、特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的活性化合物。
文檔編號A61P25/28GK1147512SQ96111368
公開日1997年4月16日 申請日期1996年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月14日
發(fā)明者K·烏爾班斯, H·-G·海涅, B·容格, F·毛勒, T·格拉澤, R·韋特卡, J·-M·-V·迪弗萊 申請人:拜爾公司