專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療心臟病藥物的非凍干型粉針制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及制備方法。
氨力農(nóng)(Am rinone)，又名氨吡酮，化學(xué)名為5-氨基-3，4′雙吡啶-6(1H)酮，可用于制備治療心臟病的藥物?，F(xiàn)用的多為凍干型制劑和注射液，但是凍干型制劑在制備時(shí)受設(shè)備和生產(chǎn)條件限制且貯存時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀渾濁及變色現(xiàn)象，注射液貯存時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀渾濁現(xiàn)象，影響了臨床應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是在于克服上述缺點(diǎn)，研制一種新的劑型，使其穩(wěn)定性好，質(zhì)量可靠。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)考察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)氨力農(nóng)原料藥單獨(dú)存放，在既無(wú)抗氧劑保護(hù)，也無(wú)充氮保護(hù)，室溫自然條件下，放置四年以上，外觀和內(nèi)在質(zhì)量均無(wú)任何改變，因而極大地延長(zhǎng)了使用期。
本發(fā)明提供了一種氨力農(nóng)粉針制劑。該制劑為一種非凍干型的組合式注射劑，具體是由—支內(nèi)含作為活性成份的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶小瓶與一支內(nèi)含注射用輔料的安瓿瓶組合而成的。其中氨力農(nóng)藥物小瓶中含有氨力農(nóng)10-500毫克，注射用溶劑是由酸、抗氧劑和注射用水組成的，其中酸含量為14-180毫克/支、抗氧劑為0-5％。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了上述氨力農(nóng)粉針劑的制備方法，該方法包括下列步驟(1)制備氨力農(nóng)藥物結(jié)晶將氨力農(nóng)加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在無(wú)菌條件下，過(guò)濾，濾液靜置自然冷卻，收集結(jié)晶，40-115℃干燥2-6小時(shí)，定量、無(wú)菌分裝于瓶中(10-500毫克/每瓶)，再置40-115℃干燥1-4小時(shí)后，加膠塞、壓鋁蓋、包裝；(2)制備注射用溶劑將抗氧劑加5000倍注射用水，溶解后，加入酸至PH為2-3，加入活性炭、過(guò)濾、無(wú)菌分裝入安瓿，滅菌、試漏、印字和包裝，1-50ml/每支；(3)將上述制得的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶1-10瓶與注射用溶劑1-10支放在一個(gè)包裝盒中。有時(shí)為防止溶劑安瓿破損，在盒中多裝一支注射用溶劑。
上述注射用溶劑中所述的酸可以為乳酸、馬來(lái)酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、鹽酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可藥用的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸；所述的抗氧劑可以為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針劑在使用前將一支注射用溶劑注入一瓶氨力農(nóng)藥物結(jié)晶內(nèi)，振搖溶解即可。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針劑臨床用于治療充血性心力衰竭患者有明顯的療效，結(jié)果如下一、臨床療效與適應(yīng)癥1、本研究對(duì)867例充血性心力衰竭患者采用靜脈推注負(fù)荷量后繼靜脈滴注或直接靜脈滴注5-14天后的療效進(jìn)行考察表明，氨力農(nóng)粉針劑可明顯改善心力衰竭患者心功能，顯效、有效率分別為39.1％、53.9％，總有效率達(dá)93％，適應(yīng)于不同年齡組各種病因所致的急慢性充血性心力衰竭。尤其對(duì)風(fēng)心病、心肌病所致的晚期頑固性心力衰竭有一定療效，對(duì)于肺心病、急性心肌梗塞所致心衰仍然安全有效，本試驗(yàn)總有效率高于I、II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可能與部分病人同時(shí)合并應(yīng)用血管擴(kuò)張劑有關(guān)。2、在全程用負(fù)荷劑量組中，心功能改善1級(jí)、2級(jí)或無(wú)改，采用的一次負(fù)荷量與每分鐘每公斤體重的靜滴量三組間無(wú)明顯差異(P＞0.1)，臨床一般情況，治療前心功能級(jí)別、療程與合并用藥，各組間也無(wú)顯著性(P＞0.1)。與II期臨床試驗(yàn)結(jié)果相似。提示療效的差別不是由于應(yīng)用藥物劑量大小不同所致，可能與心肌本身病變的嚴(yán)重程度有關(guān)。3、全程用負(fù)荷劑量與單純靜脈滴注兩種不同用藥方式比較，治療前心功能級(jí)別和治療后心功能改善1級(jí)、2級(jí)或無(wú)改善者兩組間無(wú)差異，而每分鐘每公斤體重靜滴量，靜脈滴注組明顯大于全程負(fù)荷組，分別為8.8＝1.1ug/分/公斤，6.9＝1.7ug/分/公斤(P＜0.001)，兩組合并應(yīng)用強(qiáng)心、利尿劑無(wú)差別(P＜0.1)，而靜脈滴注組合并用兩種血管擴(kuò)張劑多于全程負(fù)荷組(P＜0.01)，提示采用直接靜脈滴注方式，且加大其每公斤體重每分鐘滴注量，有可能與采用全程負(fù)荷量用藥方式有相同療效，但由于其中有血管擴(kuò)張劑的因素參與，故不能完全肯定其療效。有待控制各種因素后進(jìn)一步證實(shí)。二、結(jié)論1、氨力農(nóng)粉針劑適應(yīng)于各種病因所致的急性與慢性充血性心力衰竭病人，總有效率達(dá)92.96％，對(duì)急性心肌梗塞、肺心病所致心衰也有顯著效果，尤其對(duì)晚期難治性心衰有一定療效。2、極少數(shù)患者在推注負(fù)荷量時(shí)有可能導(dǎo)致低血壓和心律失常發(fā)生，但并不嚴(yán)重，容易處理，不影響治療；對(duì)肝腎功能影響很??；輕度消化道反應(yīng)，血小板降低相對(duì)多見(jiàn)，但并不影響治療。療程由5-7天延長(zhǎng)到8-14天仍然比較安全。3、采用直接靜脈滴注方式，且增加其每分鐘每公斤靜滴量有可能與使用負(fù)荷量的療效相同，而減少了低血壓與心律失常的發(fā)生，使其更安全。
本研究表明，氨力農(nóng)為有效，安全的抗充血性心力衰竭制劑，值得推廣應(yīng)用。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針劑中氨力農(nóng)純化結(jié)晶品的質(zhì)量檢驗(yàn)如下本品為氨力農(nóng)的無(wú)菌粉末或結(jié)晶，含氨力農(nóng)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110％。性狀為淡黃棕色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。其它檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)符合中國(guó)藥典1990年版的有關(guān)規(guī)定。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針制劑的注射用溶劑的質(zhì)量檢驗(yàn)如下本品為滅菌水溶液。含乳酸應(yīng)為標(biāo)示量的90.0--110％。性狀為無(wú)色澄清液體。其它檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)符合中國(guó)藥典1990年版的有關(guān)規(guī)定。
本發(fā)明使用的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶室溫留樣考察結(jié)果如下
上述結(jié)果表明氨力農(nóng)藥物結(jié)晶或結(jié)晶性粉末在五年的室溫留樣考察期中，各項(xiàng)主要指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明在五年內(nèi)是穩(wěn)定的。
本發(fā)明使用的氨力農(nóng)(氨吡酮)的小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果如下一、試驗(yàn)材料和方法1、實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)驗(yàn)所需氨吡酮由中國(guó)藥科大學(xué)合成提供，淡黃色結(jié)晶，分子量187.2，化學(xué)結(jié)構(gòu)式C10H9N2O。2、動(dòng)物昆明種小鼠(本校動(dòng)物室提供)，隨機(jī)分3-4組，每組10只，小鼠體重為20±2g。3、給藥途徑；口服給藥按AloHsi法用0.5N乳酸配成5％氨吡酮溶液，然后用生理鹽水稀釋所需濃度，用灌胃針經(jīng)，給藥，對(duì)照組用0.25乳酸溶液給予，各組動(dòng)物在給藥前4小時(shí)開(kāi)始禁食。
靜脈注射氨吡酮溶液配制方法同上，小鼠尾靜脈注射速度為1ml/min。4、試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)小鼠分成3-4個(gè)劑量組，每組實(shí)驗(yàn)設(shè)乳酸對(duì)照組?？诜幐鹘M間距比值為1∶0.6，靜脈給藥組間距比值為1∶0.8。給藥后觀察小鼠的一般癥狀記錄7天內(nèi)各組死亡率，用寇氏法(Karber)計(jì)算LD40值及其95％可信限，觀察期間死亡動(dòng)物即刻尸檢和組織學(xué)檢查。二、試驗(yàn)結(jié)果小鼠靜脈注射氨吡酮的LD50為114mg/kg，95％可信限為104--125mg/kg，小鼠口服給氨吡酮的LD50為257mg/kg95％可信限為210--314mg/kg。給藥后小鼠出現(xiàn)活動(dòng)減少，食欲減退，后肢麻痹，四肢匐伏呼吸逐漸減慢而停止。心臟最終停止搏動(dòng)。死亡小鼠腹腔腸道充血明顯。局部可見(jiàn)點(diǎn)狀及片狀出血。死亡時(shí)間多在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生。最快死亡時(shí)間可在大劑量注射后3小時(shí)。組織學(xué)檢查給藥組除肺淤血、間質(zhì)增厚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)外，其他臟器如心、腎、脾、腦均無(wú)異?，F(xiàn)象。
對(duì)照組(乳酸)小鼠無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。均存活健在。三、小結(jié)據(jù)Alousi等所進(jìn)行的氨吡酮(氨力農(nóng))毒性研究中。小鼠口服氨吡酮LD50為288mg/kg(可信限239--346mg/kg)，靜脈注射氨吡酮LD50為150mg/kg(可信限111--178mg/kg)。我室試驗(yàn)結(jié)果口服給藥LD50為257mg/kg。靜脈給藥LD50為114mg/kg與Alousi報(bào)道較為接近。
上述結(jié)果表明本發(fā)明的非凍干型氨力農(nóng)粉針劑是安全有效的，并且由于穩(wěn)定性好，貯存方便，延長(zhǎng)了使用期限。本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)便，適宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)例1、制備氨力農(nóng)滅菌結(jié)晶粉末制劑取1克氨力農(nóng)加注射用水1000毫升煮沸溶解，在無(wú)菌條件下，除菌過(guò)濾，濾液靜置自然冷卻至淡黃棕色結(jié)晶性粉末，收集結(jié)晶，置105℃干燥2小時(shí)，無(wú)菌分裝于小瓶中，每瓶50毫克，再置80℃干燥半小時(shí)，加膠塞、壓鋁蓋。
實(shí)例2、制備注射用溶劑取1.25克焦亞硫酸鈉，用注射用水溶解后，加乳酸80毫升至PH為2.2-2.3，加活性炭、過(guò)濾，無(wú)菌分裝、封口、滅菌、試漏、印字。
實(shí)例3、制備氨力農(nóng)粉針劑組盒取五支按實(shí)例1制得的氨力農(nóng)藥物小瓶與六支按實(shí)例2制得的注射用溶劑安瓿瓶同裝于一個(gè)盒中即成。
權(quán)利要求
1.一種氨力農(nóng)(氨吡酮)粉針劑，其特征在于該粉針劑是由一支內(nèi)含作為活性成份的氨力農(nóng)藥物小瓶與一支內(nèi)含注射用溶劑的安瓿瓶組合而成的，其中氨力農(nóng)藥物小瓶中含有氨力農(nóng)10-500毫克，注射用溶劑是由酸、抗氧劑和注射用水組成的，其中酸含量為14-180毫克/支，抗氧劑為1-50毫升。
2.一種如權(quán)利要求1所述的氨力農(nóng)(氨吡酮)粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)制備氨力農(nóng)藥物結(jié)晶將氨力農(nóng)加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在無(wú)菌條件下，過(guò)濾，濾液靜置自然冷卻，收集結(jié)晶，40-115℃干燥2-6小時(shí)，定量、無(wú)菌分裝于瓶中(10-500毫克/每瓶)，再置40-115℃干燥1-4小時(shí)后，加膠塞、壓鋁蓋、包裝；(2)制備注射用溶劑將抗氧劑加5000倍注射用水，溶解后，加入酸至PH為2-3，加入活性炭、過(guò)濾、無(wú)菌分裝入安瓿，滅菌、試漏、印字和包裝，1-50ml/每支；(3)將上述制得的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶1-10瓶與注射用溶劑1-10支放在一個(gè)包裝盒中。
3.根據(jù)權(quán)和要求1或2所述的氨力農(nóng)粉針劑，其特征在于其中所述注射用溶劑中的酸可以為乳酸、馬來(lái)酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、鹽酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可藥用的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸；抗氧劑可以為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸或硫代甘油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管病藥物的非凍干型粉針制劑。該制劑是由一支內(nèi)含作為活性成分的氨力農(nóng)(Amrinone)藥物(結(jié)晶或結(jié)晶性粉末)與一支內(nèi)含注射用溶劑(液體)的安瓿瓶組合而成的。在使用時(shí)將注射用溶劑注入氨力農(nóng)藥物溶解即可。該制劑穩(wěn)定性好,使用方便。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1178670SQ9611652
公開(kāi)日1998年4月15日 申請(qǐng)日期1996年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者于力, 李伯濤 申請(qǐng)人:齊魯制藥廠