專利名稱：抗癌微球及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療惡性腫瘤的含藥微球及其制造方法。
癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命的惡性腫瘤，例如肝癌，不僅發(fā)病率高，而且兇險(xiǎn)難治，死亡率高。一般的常規(guī)治療手術(shù)切除、全身化療、放射治療、中醫(yī)中藥、激光、熱療等，療效甚差，不能明顯延長(zhǎng)患者的生存期。
腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞化療術(shù)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，如肝動(dòng)脈栓塞(HAE)使肝癌的治療產(chǎn)生了一次大的飛躍。此種方法是把抗癌藥物、碘油、明膠海綿等從肝動(dòng)脈注入，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，使癌細(xì)胞缺血死亡，而后二期手術(shù)切除或帶瘤生存。此種方法通過(guò)大量的臨床實(shí)踐證明，是目前治療肝癌的首選療法。但截止目前為止，臨床上多采用碘化油、明膠海綿碎粒、不銹鋼圈、微型玻璃珠、自體凝血塊等作為栓塞劑。而碘油容易通過(guò)肝竇進(jìn)入肺循環(huán)，引起急性肺栓塞，所以碘油的用量受到嚴(yán)格限制，這就導(dǎo)致碘油栓塞不完全，從而引起腫瘤復(fù)發(fā)。明膠海綿和不銹鋼圈只能栓塞較粗大的血管，從而引起巨烈的栓塞綜合癥，玻璃珠在體內(nèi)不能降解吸收，也不能攜帶藥物，自體凝血塊栓塞時(shí)間太短，容易使血管再通，腫瘤復(fù)發(fā)。因此，尋找一種較為理想的栓塞劑已成為治療癌腫的關(guān)鍵所在。
本發(fā)明的目的即在于提供一種可用于癌腫供血?jiǎng)用}栓塞化療的性能優(yōu)良的含藥微球及其制造方法。
用含藥微球作為栓塞劑，成功地解決了癌腫供血?jiǎng)用}阻斷術(shù)和動(dòng)脈內(nèi)化療術(shù)二個(gè)關(guān)鍵難題。單純肝動(dòng)脈阻斷術(shù)只能引起腫瘤的不完全壞死，其側(cè)枝循環(huán)很快建立，單純肝動(dòng)脈灌注化療藥物，又難以長(zhǎng)時(shí)間保持抗癌藥物在靶部位的高濃度。而含藥微球則同時(shí)具有以上二者的雙重功能，廣田(日本癌治療學(xué)會(huì)志，1988年第3期)用含藥微球作栓塞化療劑使肝癌病人的一年生存率達(dá)63％(多為晚期病人)而早期手術(shù)切除的肝癌病人一年生存率僅為28％(衛(wèi)生部刊物“醫(yī)藥信息論壇”報(bào)，1993年報(bào)導(dǎo))。
含藥微球的制造方法很多，如加熱固化法、交聯(lián)劑固化法、揮散溶煤聚合法、照射聚合法等等(參考文獻(xiàn)1.Chem Pharm Bull 1979；27(1)204 2.醫(yī)藥工業(yè)1987；18(12)542 3.醫(yī)學(xué)のわゆみ1987；141(8)495-496 4.J Pharm.Pharmacol 1984；36803-807)上述制造含藥微球方法的不足之處是加熱固化法易導(dǎo)致抗癌藥物變性，許多抗癌藥物在溫度超過(guò)100℃后會(huì)分解而失去功效；交聯(lián)劑固化法必須加入交聯(lián)劑(如戊二醛等)，而不少抗癌藥物對(duì)交聯(lián)劑敏感，如帶有胺基的藥物甲氨蝶呤可與戊二醛反應(yīng)而失抗癌活性；照射聚合法要用昂貴的γ射線機(jī)等，照射量也不易準(zhǔn)確掌握。而一般的揮散溶媒聚合法要先制成水包油(o/w)型乳液，容易使藥物漏滲于水中，損失嚴(yán)重。
本發(fā)明的含藥抗癌微球的制造方法克服了上述缺陷。其特征在于1、高分子骨架(基質(zhì))材料選用可在人體內(nèi)緩慢降解吸收的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(Cellulose Acetate Phthalate?？s寫(xiě)CAP)批準(zhǔn)號(hào)滬Q/WS-1-918-80。
2、抗癌藥選用順鉑、卡鉑、絲裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶等等，原則上凡是不與基質(zhì)CAP及磁性材料、混合溶媒、分散劑、石油醚發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的抗癌藥物均可選用，含藥量從4％直到60％，可調(diào)范圍大。
3、磁性材料選用Fe3O4、r-Fe2O3、FeCo合金、還原鐵粉。含有磁性材料的磁性抗癌微球，可以在體外磁場(chǎng)的導(dǎo)引下迅速集中于腫瘤靶部位，更加有利于癌癥的治療。
4、微球中所包裹的抗癌藥物可以是一種，也可以是二種或三種，只要藥物之間不起化學(xué)反應(yīng)即可，如順鉑微球、順鉑-阿霉素微球、順鉑-阿霉素-絲裂霉素微球等。
5、整個(gè)制造抗癌微球的過(guò)程中，溫度不超過(guò)38℃，不用任何高能射線照射，不加交聯(lián)劑，也不加任何蒸餾水或去離子水，也不必制成水包油或油包水乳液。
6、分散劑選用含用2％(V/V)表面活性劑司盤(pán)80的液狀石蠟，用量為高分子膠液的4-6倍，液狀石蠟理化性質(zhì)穩(wěn)定可靠，不易與藥物反生化學(xué)反應(yīng)。
7、溶媒選用丙酮、無(wú)水乙醇與乙酸丁酯的混合溶媒，其體積比為4∶2∶1。
8、微球中高分子骨架材料CAP的含量為35～96％(W/W)，抗癌藥的含量為4～60％(W/W)，磁性材料的含量為0～56％(W/W)，制造非磁性的含藥物微球時(shí)，磁性材料可以不用。
本發(fā)明的含藥微球的制造工藝如下1、把高分子材料CAP溶于混合溶媒中，在密閉狀態(tài)下室溫放置24～48小時(shí)，使高分子材料充分溶解成分子狀態(tài)的透明膠液。溶劑選用分析純以上的優(yōu)級(jí)純?cè)噭?，并在無(wú)菌室內(nèi)操作，嚴(yán)防灰塵及雜物落入膠液中，膠液濃度為6～8％(W/V)，即每100ml膠液中，含高分子材料6～8克。
2、把抗癌藥和磁性材料充分微?；?μm以下的顆粒，若抗癌藥能在混合溶媒中溶解，則不必微粒化，但必須注意藥物不能與高分子材料、磁性材料以及混合溶媒、分散劑及石油醚發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。
3、把微?；蟮乃幬锱c磁性材料加入到高分子膠液中，密閉狀態(tài)下攪拌1小時(shí)，使其成混合均勻的含藥膠液，操作時(shí)室溫不超過(guò)25°C，并盡量避免強(qiáng)光照射。
4、把含有2％(V/V)表面活性劑司盤(pán)80的分散劑-液狀石蠟，加入到圓形帶頸玻璃瓶?jī)?nèi)，頸口直徑應(yīng)能插入葉片式攪拌器為宜。分散劑液狀石蠟中不能含有水份，否則一定要事先干燥處理。
5、在攪拌狀態(tài)下，把含藥的高分子膠液緩緩加入到分散劑中，攪拌速度控制在500～1000轉(zhuǎn)/分，速度快可使微球粒徑變小，速度慢可使微球粒徑變大，要求微球粒徑控制在30～300μm，直至微球成型后，停止攪伴。
6、用離心法分離出微球，分散劑傾出后重復(fù)再用。把分離出的微球用石油醚沖洗5遍，放入干燥箱內(nèi)，升溫至37℃干燥6小時(shí)，即成分散性良好的含藥微球。
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例1取高分子骨架材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)1500mg，溶于20ml混合溶媒中，在密閉的玻璃容器中放置48小時(shí)，使CAP充分溶解，制成濃度為7.5％的膠液。取順鉑1000mg，加工成粒徑在1μm以下的微粉，加入到CAP膠液中，在密閉狀態(tài)下攪拌1小時(shí)，使其成含藥量40％(W/W)的含藥膠液。取分散劑液狀石蠟125ml，加入司盤(pán)80 2.5ml，再把含有表面活性劑的液狀石蠟注入到容量為200ml的圓形帶頸開(kāi)口瓶中，瓶口直徑應(yīng)＞5.5cm。插入并固定攪伴器，接通攪伴器電機(jī)電源，轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)到600轉(zhuǎn)/分，緩緩加入含藥膠液，并逐漸增加轉(zhuǎn)速到850轉(zhuǎn)/分，每隔5分鐘左右取樣0.2ml在顯微鏡下觀察，若微球粒徑過(guò)大，適當(dāng)增加轉(zhuǎn)速，若微球粒徑過(guò)小，適當(dāng)降低轉(zhuǎn)速，要求微球粒徑控制在75～300μm范圍內(nèi)，待微球變硬成型后，停止攪拌。把含有成型微球的分散液移到離心機(jī)中進(jìn)行中速離心，傾出上層的液狀石蠟，把分離后的微球用石油醚沖洗5遍，放入真空干燥箱內(nèi)，抽真空到0.01kPa，升溫至37℃，保持6小時(shí)后取出，即得分散良好的含藥微球，用分樣篩分成A級(jí)微球粒徑75～150μm，B級(jí)微球151～300μm，微球中順鉑含量為40％。
實(shí)施例2取CAP 2000mg，溶入33.3ml混合溶媒中，充分溶解成濃度為6％的膠液。取阿霉素、順鉑和還原鐵粉各1000mg，先加工成粒徑1μm以下的微粒，加入到膠液中，混合均勻。取含有2％(V/V)司盤(pán)80的液狀石蠟160ml，注入到250ml的圓形帶頸開(kāi)口瓶中，攪拌器速度調(diào)節(jié)到550轉(zhuǎn)/分，緩緩注入含有阿霉素、順鉑和還原鐵粉的膠液，并逐漸增加轉(zhuǎn)速到900轉(zhuǎn)/分，控制微球粒徑在30～150μm范圍之內(nèi)，直到微球變硬成型，用離心法分離出微球，用石油醚沖洗5遍，置入真空干燥箱內(nèi)，抽真空到0.01kPa，升溫至37℃，保持6小時(shí)后取出，即得分散良好的磁性含藥微球。用分樣篩分成A級(jí)微球粒徑30～75μm，B級(jí)微球76～150μm。微球中含阿霉素、順鉑、磁性材料各20％。
本發(fā)明制造的抗癌微球，與有關(guān)文獻(xiàn)(市場(chǎng)上尚未商品出售)相比有如下優(yōu)點(diǎn)1、微球成型溫度低，不用高能射線照射，不加交聯(lián)劑固化，不加水，不制水包油或油包水乳劑，不損害抗癌藥物的有效成份，也不易使藥物分解，對(duì)絕大多數(shù)抗癌藥均適宜運(yùn)載。
2、微球成型過(guò)程中沒(méi)有水的加入，所以藥物損失少，性能穩(wěn)定，收率也高。
3、高分子骨架(基質(zhì))材料選用可在人體內(nèi)緩慢降解吸收的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)。一般文獻(xiàn)中制造微球的基質(zhì)材料選用最多的是明膠、人體白蛋白、乙基纖維素等，但明膠微球在人體內(nèi)吸收較快，維持可靠栓塞的時(shí)間較短，容易使血管再通，所以栓塞需多次進(jìn)行，并且明膠易與某些抗癌藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，如順鉑(臨床上應(yīng)用很廣泛的廣譜抗癌藥)，即可使順鉑失去抗癌活性。人體白蛋白不僅來(lái)源不易，而且須高溫(130℃左右)固化，易使抗癌藥分解。乙基纖維素在體內(nèi)不能降解吸收，對(duì)人體是一種“異物”。本發(fā)明選用的CAP通常用作片劑的包衣料，本發(fā)明用CAP作基質(zhì)，在血管內(nèi)可緩慢吸收，既能保持較長(zhǎng)時(shí)間的可靠栓塞，又能緩慢釋放抗癌藥。并且CAP性能穩(wěn)定，與絕大多數(shù)抗癌藥不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，對(duì)人體無(wú)毒性。是我國(guó)衛(wèi)生部門(mén)正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥用輔料。
4、微球運(yùn)載的藥量和磁材量適中，含藥量和含磁材量調(diào)整范圍大，可以適應(yīng)臨床上的不同需求。
5、微球粒徑為30～300μm，分選為三級(jí)，A級(jí)微球粒徑30～75μm，B級(jí)微球粒徑76～150μm，C級(jí)微球粒徑151～300μm?？煞謩e用于栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}的遠(yuǎn)端、中端、近端，對(duì)臨床非常實(shí)用。
本發(fā)明的抗癌微球，不僅適用于肝癌，也適用于支氣管肺癌、腎癌、乳癌、脾臟腫瘤、盆腔腫瘤、頭頸部腫瘤、體表腫瘤等，原則上凡是適宜進(jìn)行腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞的惡性腫瘤，均可以使用本發(fā)明的抗癌微球。
臨床上具體應(yīng)用時(shí)，可把本發(fā)明的抗癌微球與碘油(作為示蹤劑和攜帶劑)、其它常規(guī)用的抗癌藥共同制成多相乳劑。如用本發(fā)明的抗癌微球400mg，加入到5～8ml碘油中混懸均勻，再取一般抗癌藥如絲裂霉素14mg，溶于15～25ml生理鹽水中，并加入吐溫型表面活性劑0.3ml溶解，然后與碘油微球混合制成多相乳劑，從腫瘤供血?jiǎng)用}注入，具有良好的栓塞化療效果。若使用磁性微球，可在體表相應(yīng)于腫瘤部位放置5000～8000GS的磁體作引導(dǎo)，使微球迅速準(zhǔn)確的集中于靶部位，療效更好。
權(quán)利要求
1.一種抗癌微球，由高分子基質(zhì)材料、抗癌藥、磁性材料組成，其特征在于選用鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)作基質(zhì)，包裹抗癌藥和磁性材料構(gòu)成粒徑為30～300μm的抗癌微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中CAP的含量為35～96％，抗癌藥的含量為4～60％，磁性材料的含量為0～56％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中所含的抗癌藥選用順鉑、阿霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶，凡是不與CAP、磁性材料、混合溶媒、分散劑、石油醚發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的抗癌藥均可選用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中所包裹的抗癌藥可以是一種，也可以是二種或三種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌微球，其特征在于微球中所包裹的磁性材料選用Fe3O4、r-Fe2O3、FeCo合金或還原鐵粉。
6.一種制造如權(quán)利要求1的抗癌微球的方法，其特征在于先把鄰苯二甲酸醋酸纖維素溶解于混合溶媒中，配制成濃度為6～8％的膠液，然后在膠液中加入微?；目拱┧幖按判圆牧?，配制成均勻混合的含藥膠液，再把含藥膠液加入到分散劑中，通過(guò)控制攪拌速度制成粒徑為30～300μm的定型微球。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制造抗癌微球的方法，其特征在于全部制造過(guò)程中，溫度保持在38℃以下，不加交聯(lián)劑固化，不加水制水包油乳劑，也不用高能射線照射，攪拌速度為500～1000轉(zhuǎn)/分。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制造抗癌微球的方法，其特征在于所述的混合溶媒選用丙酮、無(wú)水乙醇和乙酸丁酯，三者的體積比為4∶2∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制造抗癌微球的方法，其特征在于所述的分散劑選用液狀石蠟，其中加有2％(V/V)的表面活性劑司盤(pán)80。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療癌癥的含藥微球及其制造方法。它是由高分子材料CAP作基質(zhì),包裹抗癌藥和磁性材料構(gòu)成粒徑為30～300μm的微球。其含藥量為4～6%,含磁材量為0～56%。本微球用揮發(fā)溶媒法制成,不加交聯(lián)劑和水,制造溫度低于38℃。本微球主要用作腫瘤供血?jiǎng)用}的栓塞化療劑,可用于治療肝癌、肺癌、腎癌、乳癌、盆腔腫瘤、頭頸部腫瘤等,凡是適合于進(jìn)行供血?jiǎng)用}栓塞的惡性腫瘤均可使用本抗癌微球。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1185945SQ9611893
公開(kāi)日1998年7月1日 申請(qǐng)日期1996年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月26日
發(fā)明者王平康, 尹玉林, 高萬(wàn)勤, 王光志, 宋健功, 趙為民, 趙逐強(qiáng), 王安亭, 楊少鵬, 袁青祿 申請(qǐng)人:尹玉林, 王平康