專利名稱：治療肝硬變的復方軟肝膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是一種復方軟肝膠囊，為中草藥組合物，主要用于治療肝硬變。
肝硬變是一種常見的由不同病因引起的慢性、進行性、彌漫性肝病[1]。是一種世界性疾病，所有種族，不論國籍、年齡或性別、均可罹患，全世界每年死于肝硬化者達數(shù)十萬名，在歐美、中國、日本，肝硬化均為主要死亡原因之一，列于腦血管意外、心血管病、癌腫、阻塞性肺病之后[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，臨床發(fā)病率為1％-4％，男性多于女性[3]。嚴重地威脅著人類的生命。目前現(xiàn)代醫(yī)學尚無比較成熟的藥物可供臨床使用，且有很多難以克服的毒副作用如青霉銨，不但療效不肯定，且毒副作用多，如頭痛、皮疹、偶見皮下出血、粒細胞或血小板減少；秋水仙堿，目前尚無充分證據(jù)推薦長期用于肝硬變的治療；類固醇激素具有抗炎和抑制脯氨酸羥化酶的作用，可抑制膠原合成，同時也抑制前膠原酶[4]。因此，開發(fā)中藥治療本病，非常必要。近年來，國內(nèi)學者在這方面作了不少有益的探索，也取得了不少成就，但是是中醫(yī)辯證論治復雜，且分型也不規(guī)范，處方療效反復率低，不便于臨床運用。所以，國內(nèi)外對肝硬變尚無特殊療法[3]。
現(xiàn)代醫(yī)學認為肝硬變是由一種或多種病因長期或反復作用而造成的彌漫性肝損害，如肝細胞變性、壞死、再生、纖維組織增生及纖維隔的形成，終至肝小葉結(jié)構(gòu)破壞及假小葉形成。臨床上以肝功能損害及門脈高壓為主要表現(xiàn)[3]。肝纖維化的病理特征是匯管區(qū)大量纖維組織增生，但無假小葉和再生結(jié)節(jié)形成。在Rap-Papoy tI區(qū)帶的碎片狀壞死形成匯管區(qū)——匯管纖維橋架；在III區(qū)帶的融合壞死形成中央靜脈一匯管區(qū)纖維橋架；點狀壞死引起灶性纖維化。纖維組織增生和肝細胞再生結(jié)節(jié)形成是肝硬化的兩個關鍵病理變化。上述病理變化引起肝內(nèi)循環(huán)障礙。主要由于(1)肝組織結(jié)構(gòu)嚴重損害，很多血竇和小血管被破壞消失，因而肝內(nèi)血管床減少；(2)再生的肝細胞結(jié)節(jié)和增生的纖維組織壓迫門靜脈和肝靜脈的小分支使其扭曲或閉塞，血流不易通過；(3)肝內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，肝動脈與門靜脈分支之間在肝內(nèi)出現(xiàn)異常吻合，使壓力較高的肝動脈血直接流入門靜脈；(4)肝小葉中央的纖維化阻礙血流進入肝靜脈。結(jié)果導致門靜脈高壓。肝功能不全的病理基礎是(1)肝細胞變性、壞死；(2)再生的肝細胞功能低下；(3)纖維隔中的血管直接把肝動脈及門靜脈血分流出肝，部分靜脈血繞過肝臟經(jīng)側(cè)支循環(huán)直接進入體循環(huán)，與肝實質(zhì)接觸的血液減少；(4)Disse間隙內(nèi)基底膜形成，阻礙血液與肝細胞接觸[4]。肝硬變屬中醫(yī)學“積聚”、“臌脹”等病的范疇。其病機相當復雜。本發(fā)明人認為本病的病因主要是感受濕熱毒邪，日久則濕熱蘊結(jié)，氣機阻滯，導致血液、津液運行不暢，釀成瘀血、痰濁。濕熱、瘀血、痰濁蘊積于肝，肝氣失于疏泄條達。病理由實致虛，形成虛實錯雜之證。病變由功能性改變，演變?yōu)槠髻|(zhì)性改變。病程遷延日久，涉及脾、腎二臟。肝氣郁結(jié)，木不疏土則中州不運，日久則脾氣亦虛；脾虛則健運失常。肝脾功能失常，則不能使水谷精微下達于腎，以培育和充養(yǎng)腎中之精而致腎虛，終成本虛標實之證。臨床上常見肝氣郁結(jié)、瘀血停著、肝血不足及肝藏血功能失常之證。如脅肋脹痛、隱痛、刺痛、痞悶不舒，性情急躁易怒，兩目干澀、爪甲無華及吐血、便血等出血見癥，理化檢查可見肝臟大小質(zhì)地改變，門靜脈高壓，脾臟腫大，肝功能異常；脾失健運、脾不統(tǒng)血證如消瘦、腹脹、納呆、乏力、便糖及出血見癥，理化檢查可見到腹水、消化道潰瘍、慢性腸炎、貧血、血小板減少；腎虛之證如腰膝酸痛、頭暈耳鳴、面色黧黑或潮紅及內(nèi)分泌失調(diào)的一系列疾患，如男性性功能減退，男性女性化；女性閉經(jīng)、月經(jīng)減少及無排卵周期發(fā)生率增高、不育癥、蜘蛛痣、肝掌、皮膚色素沉著等?？傊静儆诒咎摌藢嵵C。肝脾腎三臟俱虛、功能失常是病變之本，濕熱、瘀血、痰濁相互膠結(jié)是病之標。肝脾腎虧虛，功能失常，能產(chǎn)生濕熱、瘀血、痰濁等病邪，濕熱瘀血痰濁又反過來損傷三臟。
本發(fā)明人基于對病因病機的認識，參考祖國醫(yī)學有關典籍，如《素問至真要大論》“積者散之”、“堅者削之”、“《金要、臟腑經(jīng)絡先后病脈證第一》“見肝之病，當先實脾。”《格致余論》“……脾土之陰受傷，轉(zhuǎn)輸之官失職，胃雖受谷，不能運化，故陰自升陽自降，而成天地不交之痞，于斯時也，清濁相混，隧道壅塞，氣化濁淤郁而為熱，熱留而久，氣化成濕，濕熱相生脹滿，經(jīng)曰臌脹是也……”，以及當代名醫(yī)關幼波先生治療本病的經(jīng)驗“補養(yǎng)為上，慎用攻伐”“氣勝中州運，無形勝有形”“丸劑緩圖其功”等理論，結(jié)合本發(fā)明人的臨證體會，于1987年擬定了扶正祛邪、丸劑緩攻的治療原則，確立了益氣健脾、調(diào)補肝腎、燥濕清熱、活血化痰的治療方法，創(chuàng)制了復方軟肝膠囊。該復方軟肝膠囊由麩炒白術、黃芪、冬蟲夏草、丹參、當歸、郁金、白芍、甘草、法半夏、大黃等藥物組成。方中麩炒白術、黃芪、甘草益氣健脾[5]；冬蟲夏草益腎化痰[5]，腎精充足，肝木得養(yǎng)而調(diào)補肝腎；丹參、當歸、郁金、大黃活血化瘀，消癥積，去瘀生新[5]；且郁金尚有疏肝理氣之功[6]；白芍、甘草酸甘化陰，疏脾土之壅遇，柔肝緩急[5]，半夏燥濕化痰、散結(jié)除痞[5]，且白術、甘草、冬蟲夏草、郁金均有祛痰之功[5]；大黃苦寒，直降下行，清除濕熱積滯而推陳致新?，F(xiàn)代藥理研究，黃芪、甘草及丹參、當歸、郁金、大黃等活血化瘀藥物能改善肝內(nèi)循環(huán)障礙，增加血流，促進肝纖維的消散、吸收[6]。丹參能使假小葉消失及已形成的肝內(nèi)纖維消散、吸收，改善肝纖維化，抑制膠原纖維的增生，對慢肝轉(zhuǎn)為肝硬變有阻斷作用[6]；甘草有抑制肝內(nèi)賴氨酰氧化銅的作用，影響膠原的形成，防止肝纖維化增生[6]；大黃尚有導瀉作用。因而能降低門靜脈壓力。黃芪、甘草及丹參、當歸、郁金、大黃改善肝內(nèi)循環(huán)障礙，增加血流，使血液與肝實質(zhì)密切接觸，改善肝臟的血氧供應狀況[6]；丹參、郁金、大黃、黃芪均有消除肝細胞炎癥，消除肝細胞再生結(jié)節(jié)，促進肝細胞再生作用[6]；白術、黃芪、甘草、冬蟲夏草、當歸、丹參等補益藥物，能振奮臟腑機能，調(diào)整機體的整體狀態(tài)，加強肝臟代謝，促使肝細胞功能的恢復；白術、黃芪、冬蟲夏草、丹參、郁金能促進肝細胞的蛋白合成，使蛋白量增加，糾正白、球倒置比例，有營養(yǎng)保肝作用[6]。藥理實驗證實白術、黃芪降低鋅濁，麝濁的作用非常顯著[6]，丹參有良好的護肝降酶，軟縮肝脾作用[6]；郁金有明顯的降低SGPT活性作用，保護肝細胞[6]當歸對急性肝損害有防治作用，能保護肝細胞AT酶，葡萄糖-6-磷酸酶和琥珀脫氫酶的活性，對肝細胞、肝線粒體、肝細胞核等損害均有明顯的保護作用[6]。因而具有保肝、改善肝功能的作用[6]。黃芪通過其利尿作用，加速濕熱毒邪的排出，促進免疫復合物的吸收和消除[6]；郁金能清除血中過剩過原，防止免疫復合物的產(chǎn)生，起到減少免疫反應的作用[6]；白芍能抑制腸道致病菌及某些病毒抗原，減少腸道抗原對肝臟的刺激，減少非特異性免疫球蛋白的形成[6]；大黃能穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境[6]，其導瀉作用使滯留于腸道的病原體及毒物和各種腸源性有毒物質(zhì)、機體代謝產(chǎn)物排出體外[6]。從而減少了有毒物質(zhì)及代謝產(chǎn)物對肝臟的損害。白術、黃芪、冬蟲夏草、丹參均能增強人體免疫功能。白術有增強單核細胞吞噬功能作用[6]；黃芪益氣升陽，激發(fā)機體內(nèi)臟功能活動，促進內(nèi)分泌，增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，提高細胞免疫功能，產(chǎn)生大量抗體[6]；刺激干擾素系統(tǒng)，增高干擾素滴度[6]；大黃有免疫調(diào)控作用[6]。因此，具有增強人體免疫功能的作用。本方通過整體調(diào)控，尚有調(diào)整人體各種代謝的作用。此外臨床經(jīng)驗證實，在肝硬變的治療中，法半夏能提高療效?？傊痉骄哂幸鏆饨∑?、調(diào)補肝腎，燥濕清熱，活血化痰等功效。綜合現(xiàn)代藥理研究，具有改善肝內(nèi)循環(huán)障礙，促進肝纖維的消散、吸收；消除肝細胞炎癥和肝細胞再生結(jié)節(jié)；促進肝細胞再生，促使肝細胞功能的恢復；促進血液與肝實質(zhì)的接觸，改善肝臟的血氧供應狀況等作用，因此，能降低門靜脈壓力，促進肝功能恢復。本藥尚有減少有毒物質(zhì)和代謝產(chǎn)物對肝臟的損害；調(diào)整人體各種代謝；增強機體免疫功能等作用。由于本藥系整體調(diào)控與特效藥物相結(jié)合，扶正祛邪，標本兼顧，切中肝纖維組織增生和肝細胞再生結(jié)節(jié)形成這兩個病理關鍵，故能逆轉(zhuǎn)本病的發(fā)生發(fā)展。
本發(fā)明之目的是提供一種治療肝硬變的復方軟肝膠囊，另一目的是提供一種復方軟肝膠囊的制備方法。
復方軟肝膠囊的藥物組成麩炒白術30克-120克、黃芪15克-60克、冬蟲夏草5克-20克、丹參10克-30克、當歸10克-30克、郁金6克-20克、白芍10克-30克、甘草5克-20克、法半夏6克-15克、大黃5克-15克；優(yōu)選劑量為麩炒白術60克-80克、黃芪30克-45克、冬蟲夏草10克-15克、丹參20克-25克、當歸20克-25克、郁金12克-15克、白芍20克-25克、甘草10克-15克、法半夏12克、大黃10克-12克。
制備方法復方軟肝膠囊中麩炒白術的炮制方法取原藥材、除去雜質(zhì)，用水潤透，切片、干燥；先將鐵鍋燒熱，撒入麥麩(每百公斤白術片用麥麩10公斤)，待冒煙時投入白術片，不斷翻動，炒至白術呈黃褐色取出，篩去麥麩備用[7]。法半夏的炮制方法取原藥材，揀凈雜質(zhì)，篩去灰屑，大小分開，分別用清水浸漂7-10日，每日換水2-3次，起白沫時，每100公斤半夏加白礬2公斤，泡1天后再換水，至口嘗無麻辣感為度，取出略晾，另取定量的甘草飲片(每100公斤半夏用甘草16公斤。該甘草與藥物組成中的甘草量無關)置鐵鍋內(nèi)，加適量水煎煮兩次，每次煎煮1個小時，過濾去渣，然后將定量石灰塊(每百公斤半夏用石灰塊20公斤)，投入甘草液中攪拌，略沉淀后，濾去雜質(zhì)；再將漂后的半夏倒入甘草石灰液中浸泡，每日攪拌1-3次，約浸4-5天，顏色變黃，內(nèi)無白心時撈出，沖洗干凈，陰干備用[7]。將黃芪、冬蟲夏草、丹參、當歸、郁金、白芍、甘草、大黃(均來源于藥材公司的純凈生藥飲片)與已加工成的麩炒白術、法半夏，按方中比例把藥量任意放大，混合后，放入烘箱內(nèi)，徐徐蒸發(fā)水分，以干燥為度，然后用粉碎機粉碎成極細粉末，過120目篩，裝入空膠囊(空膠囊來源于藥材公司)，每粒裝藥0.25克，備用。
服用方法口服，一次4粒，一日三次，溫開水送服。三個月為一療程。
本發(fā)明復方軟肝膠囊之優(yōu)點(1)從整體調(diào)控出發(fā)，扶正祛邪，標本兼顧，具有益氣健脾、調(diào)補肝腎、燥濕清熱、活血化痰之功效。(2)針對病因治療，改善肝內(nèi)微循環(huán)障礙，促進肝纖維消散、吸收；清除肝細胞炎癥和肝細胞再生結(jié)節(jié)，促進肝細胞再生，加強肝臟代謝，促使肝細胞功能恢復，調(diào)整機體代謝，穩(wěn)定人體內(nèi)環(huán)境，增強人體免疫功能，降低門靜脈壓力，改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝硬變的發(fā)生發(fā)展。(3)彌補了現(xiàn)代醫(yī)學無特效藥物的不足，克服了中醫(yī)辨證繁雜，分型不規(guī)范，處方療效反復率低等缺點，且服用方便，(4)解決了肝硬變病程中肝功能損害，門靜脈高壓及肝纖維化、免疫功能減退及各種物質(zhì)代謝紊亂等問題。經(jīng)本發(fā)明人檢索近10年的文獻，該藥尚屬首創(chuàng)。
本發(fā)明人于1987年根據(jù)個人經(jīng)驗，參考古典醫(yī)籍及當代名醫(yī)對肝硬變的認識，對本發(fā)明人的眾多處方進行了反復的科研考證，認識到麩炒白術，黃芪、冬蟲夏草、丹參、當歸、郁金、白芍、甘草、法半夏、大黃等中草藥物組合對肝硬變有獨特療效，本發(fā)明人現(xiàn)以實施例的形式加以詳述，但不能以此作為對本發(fā)明的限制。
例1、麩炒白術30克、黃芪15克、冬蟲夏草5克、丹參10克、當歸10克、郁金6克、白芍10克、甘草5克、法半夏6克、大黃5克。其中麩炒白術的炮制方法取原藥材、除去雜質(zhì)，用水潤透、切片、干燥；先將鐵鍋燒熱，撒入麥麩(每百公斤白術片，用麥麩10公斤)，待冒煙時投入白術片，不斷翻動，炒至白術呈黃褐色取出，篩去麥麩備用[7]；法半夏的炮制方法取原藥材，揀凈雜質(zhì)、篩去灰屑，大小分開，分別用清水浸漂7-10天，每天換水2-3次，起白沫時，每100公斤半夏加白礬2公斤，炮1天后再換水，至口嘗無麻辣感為度，取出略晾；另取定量甘草飲片(每百公斤半夏用甘草16公斤。該甘草與藥物組成中的甘草量無關)置鐵鍋中，加適量水煎煮兩次，每次煎煮1小時，過濾去渣，將定量石灰塊(每百公斤半夏用石灰塊20公斤)投入甘草液中攪拌，略沉淀后，濾去雜質(zhì)；再將漂好的半夏倒入甘草石灰液中浸泡，每日攪拌1-3次，約浸4-5天，顏色變黃，內(nèi)無白心時撈出，沖洗干凈，陰干備用[7]。將黃芪、冬蟲夏草、丹參、當歸、郁金、白芍、甘草、大黃(均來源于藥材公司的純凈生藥飲片)與加工好的麩炒白術、法半夏，按方中比例把藥量任意放大，混合后放入烘箱內(nèi)，徐徐蒸發(fā)水分，以干燥為度，然后用粉碎機粉碎成極細粉末，過120目篩，裝入空膠囊，(空膠囊來源于藥材公司)，每粒裝藥0.25克。口服一次4粒、溫開水送服。三個月為一療程。共觀察42例，均服藥治療2個療程。其中代償期肝硬變30例，失代償期肝硬變12例。結(jié)果有效(主要癥狀及腹水消失，肝功能改善，門靜脈壓降低，免疫功能改善)36例，約占86％，無效(主要癥狀及肝功能無明顯改善)6例，約占14％。
例2、麩炒白術60克、黃芪30克、冬蟲夏草10克、丹參20克、當歸20克、郁金12克、白芍20克、甘草10克、法半夏12克、大黃10克、制備方法同例1，裝入膠囊，每粒裝藥0.25克?？诜淮?粒、一日二次、溫開水送服。三個月為一個療程。共觀察50例，均服藥治療兩個療程。其中代償期硬變38例，失代償期肝硬變12例。結(jié)果有效(標準同例1)44例，約占88％；無效(標準同例1)6例，約占12％。
例3、麩炒白術80克、黃芪45克、冬蟲夏草15克、丹參25克、當歸25克、郁金15克、白芍25克、甘草15克、法半夏12克、大黃12克，制備方法同例1，裝入膠囊，每粒裝藥0.25克?？诜?，一次4粒，一日二次，溫開水送服，三個月為一療程。共觀察50例，均服藥治療2個療程，其中代償期硬變34例，失代償期肝硬變16例，結(jié)果有效(標準同例1)45例，約占90％；無效(標準同例1)5例，約占10％。
例4、麩炒白術120克、黃芪60克、冬蟲夏草20克、丹參30克、當歸30克、郁金20克、白芍30克、甘草20克、法半夏15克、大黃15克。制備方法同例1，裝入空膠囊，每粒裝藥0.25克。口服，一次4粒，一日二次，溫開水送服，三個月為一個療程。共觀察101例，均服藥治療二個療程。其中代償期肝硬變86例，失代償期肝硬變15例。結(jié)果有效(標準同例)91例，約占90％；無效(標準同例1)10例，約占10％。
以上實施例，有效病例中90％以上患者服藥7天即開始顯效，臨床癥狀開始改善，通過243例臨床觀察，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
本發(fā)明復方軟肝膠囊制備過程中的注意事項(1)方中每味藥均宜選用道地藥材，不能有偽劣變質(zhì)者，每味藥的劑量為除去雜質(zhì)后的純凈中草藥飲片劑量。
(2)各藥混合后烘干過程中，謹防焙焦。
(3)烘干粉碎過篩后，立即裝入空膠囊、宜防受潮、變質(zhì)。
(4)膠囊包裝后放入瓶中，置于陰涼干燥處貯藏。
附文獻索引[1]《實用內(nèi)科學》，上海醫(yī)科大學《實用內(nèi)科學》編輯委員會編，人民衛(wèi)生出版社出版，1986年12月第8版，第1402頁。《臨床肝膽系病學》，江紹基主編，上?？茖W技術出版社出版，1992年12月第1版，第276頁?！陡文懠膊≈委煂W》葉維法主編，甘肅人民出版社出版，1993年2月第1版，第114頁。《現(xiàn)代內(nèi)科學》方圻主編，人民軍醫(yī)出版社出版。1995年8月第1版，第1973-1974頁?！吨兴帉W》湖南科學技術出版社出版，1985年6月第1版，第268、270、304、246、276、256、277、274、132、84等頁?！吨嗅t(yī)肝膽病學》王伯祥主編，中國醫(yī)藥科技出版社出版，1993年5月第一版，第84、83、82、85、96、98、79、93、73、270等頁?！吨兴幣谥茖W》成都中醫(yī)學院主編，上?？茖W技術出版社出版，1980年2月第1版，第53頁、143頁?！缎戮巸?nèi)科診療手冊》，張學庸，張寧仔主編，金盾出版社出版，1991年7月第2版，第414頁。
權利要求
1.一種治療肝硬變的復方軟肝膠囊組合物，其特特征在于該組合物由麩炒白術30克-120克，黃芪15克-60克、冬蟲夏草5克-20克、丹參10克-30克、當歸10克-30克、郁金6克-20克、白芍10克-30克、甘草5克-20克、法半夏6克-15克、大黃5克-15克之比例組成。
2.復方軟肝膠囊的制備方法，其特征在于麩炒白術的炮制方法取原藥材，除去雜質(zhì)，用水潤透，切片、干燥，先將鐵鍋燒熱，撒入麥麩(每百公斤白術片用麥麩10公斤)，待冒煙時投入白術片，不斷翻動，炒至黃褐色取出，篩去麥麩備用；法半夏的炮制方法取原藥材，揀凈雜質(zhì)，篩去灰屑，大小分開，分別用水浸漂7-10日，每日換水2-3次，起白沫時，每100公斤半夏加白礬2公斤，浸泡1天后再換水，至口嘗無麻辣感為度，取出略晾，另取定量甘草飲片(每百公斤半夏用甘草16公斤，該甘草與藥物組成中的甘草量無關)置鐵鍋內(nèi)，加適量水煎煮兩次，每次煎煮1個小時，過濾去渣，將定量石灰塊(每百公斤半夏，用石灰塊20公斤)投入甘草液中攪拌，略沉淀后濾去雜質(zhì)，再將漂好的半夏倒入甘草石灰液中浸泡，每日攪拌1-3次，約浸4-5日，顏色變黃，內(nèi)無白心時撈出，沖洗干凈，陰干備用；將黃芪、冬蟲夏草、丹參、當歸、郁金、白芍、甘草、大黃及已加工好的麩炒白術、法半夏按權利要求1的比例任意放大，混合后放入烘箱內(nèi)，徐徐蒸發(fā)水分，以干燥為度，然后用粉碎機粉碎成極細粉末，過120目篩，裝入空膠囊，每粒裝藥0.25克，備用。
3.根據(jù)權利要求2的方法，將復方軟肝膠囊中各味中草藥按權利要求1的比例任意放大，投料生產(chǎn)。
全文摘要
一種治療肝硬變的復方軟肝膠囊為中草藥組合物。該組合物由麩炒白術30克-120克、黃芪15克-60克、冬蟲夏草5克-20克、丹參10克-30克、當歸10克-30克、郁金6克-20克、白芍10克-30克、甘草5克-20克、法半夏6克-15克、大黃5克-15克之比例組成。其優(yōu)選劑量為麩炒白術60克-80克、黃芪30克-45克、冬蟲夏草10克-15克、丹參20克-25克、當歸20克-25克、郁金12克-15克、白芍20克-25克、甘草10克-15克、法半夏12克、大黃10克-12克之比例組成。本發(fā)明提供該種治療肝硬變的復方軟肝膠囊及復方軟肝膠囊的制備方法。
文檔編號A61P1/00GK1154254SQ9612050
公開日1997年7月16日 申請日期1996年11月5日 優(yōu)先權日1996年11月5日
發(fā)明者王根軍 申請人:王根軍