專利名稱：皮膚炎治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚炎治療劑。
背景技術(shù)：
在人體的全部組織及體液中都含有鋅(Zn)，是含量僅次于鐵的微量元素。
鋅的生理作用有促進(jìn)生長、骨骼的發(fā)育、皮膚及其附屬器官新陳代謝的活化、維持生殖機(jī)能、維持味覺和嗅覺、影響精神和行動(dòng)、增強(qiáng)免疫機(jī)能等。
作為劣性遺傳疾病而廣為人知的腸性肢端皮膚炎的主要特征是有特點(diǎn)的皮疹，已經(jīng)清楚地知道這種病是由于鋅缺乏而引起的。另外，有報(bào)告報(bào)導(dǎo)在長期進(jìn)行不含鋅的靜脈營養(yǎng)輸液時(shí)出現(xiàn)和腸性肢端皮膚炎同樣的癥狀。另外，還有報(bào)告報(bào)導(dǎo)，在患腸性肢端皮膚炎有同樣癥狀的脂溢性皮炎、尋常性干癬、水皰性疾病、皮膚搔癢癥等皮膚疾病時(shí)，血中鋅含量降低，因外傷、燙傷、凍傷也會(huì)引起血中鋅含量降低，由此可以確認(rèn)上述這些疾病在發(fā)病時(shí)會(huì)并發(fā)鋅缺乏癥。
另一方面，如果過量攝取鋅，則會(huì)引起腹瀉、胃潰瘍、血漿HDL膽固醇降低等，在病情較重的情況下會(huì)引起脫水癥狀。
另外，亞油酸、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生油烯酸(Ara)和二十碳三烯〔8，11，14〕酸(DGLA)等碳原子數(shù)16-22的脂肪酸，其中含有2個(gè)以上的雙鍵，一般被稱為多價(jià)不飽和脂肪酸，是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，另外還與膜的流動(dòng)性的調(diào)節(jié)等有關(guān)。此外還具有降血脂、抗炎作用及抗血栓作用。
另外，作為具有免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、激素分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能的前列腺素(PG)類的前體也很重要。
有報(bào)告報(bào)導(dǎo)亞油酸除具有皮膚保水作用外，還具有降低血中膽固醇作用和抗癌作用等因?yàn)檫^量攝取含有較多飽和脂肪酸的動(dòng)物性脂肪而導(dǎo)致的成人病的預(yù)防效果。
有報(bào)告報(bào)導(dǎo)γ-亞麻酸具有比亞油酸更強(qiáng)的降低血中膽固醇作用和抗過敏作用，以及對(duì)特異性皮膚炎的效果、對(duì)由酒精導(dǎo)致的脂肪肝的抑制、減輕生理疼痛等。
有報(bào)告報(bào)導(dǎo)EPA具有抗血栓作用、降血脂作用、降血壓作用、抗炎作用、抗過敏作用等許多生理功能。
有報(bào)告報(bào)導(dǎo)DHA具有改善視力降低作用、提高記憶學(xué)習(xí)能力效果，是母乳中含有的對(duì)大腦發(fā)育所必須的成分，與大腦神經(jīng)系統(tǒng)的生理機(jī)能有關(guān)。
有報(bào)告報(bào)導(dǎo)Ara具有必須脂肪酸作用、抑制皮膚干癬作用、保護(hù)胃壁作用、降低血中膽固醇作用、預(yù)防脂肪肝等保護(hù)肝臟作用、在胎兒的身體和大腦的發(fā)育中的重要性等生理作用。
作為DGLA的生理作用，有報(bào)告報(bào)導(dǎo)其具有和γ-亞麻酸同樣的作用、作為PG1系列前體的作用、抗血栓作用、降血壓作用、抗運(yùn)動(dòng)障礙作用等生理作用。
發(fā)明公開本發(fā)明人等通過組合使用鋅化合物和多價(jià)不飽和脂肪酸及其酯類，發(fā)現(xiàn)可以用更少的鋅的給藥量來改善因?yàn)殇\缺乏而引起的皮膚炎，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的在于提供一種有效的皮膚炎治療劑，該皮膚炎治療劑對(duì)于腸性肢端皮膚炎及呈現(xiàn)類似皮膚癥狀的脂溢性皮炎、尋常性干癬、水皰性疾病、皮膚搔癢癥或伴隨有由外傷、燙傷、凍傷引起的鋅缺乏的癥狀有效。
本發(fā)明的皮膚炎治療劑的特征在于含有下列(A)及(B)作為有效成分其中(A)為鋅化合物；(B)為由多價(jià)不飽和脂肪酸及其酯類組成的組中選出的一種或二種以上的化合物(以下稱為多價(jià)不飽和脂肪酸類)。
在本發(fā)明中，鋅化合物是指鋅的有機(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽，具體有硫酸鋅、葡糖酸鋅、氯化鋅、氧化鋅等。其有效投與量按鋅含量計(jì)為，健康成人每日1-50mg，優(yōu)選5-20mg。
多價(jià)不飽和脂肪酸是指碳原子數(shù)16-22的分子內(nèi)含有2個(gè)以上雙鍵的脂肪酸，優(yōu)選亞油酸、γ-亞麻酸、EPA、DHA、Ara、DGLA。更優(yōu)選EPA、DHA。多價(jià)不飽和脂肪酸酯例如有三?；视王ァ⒁一サ?。對(duì)于健康成人，亞油酸的每日投與量為100mg-35g，優(yōu)選300mg-20g。γ-亞麻酸的有效投與量為30mg-20g，優(yōu)選50mg-10g。其他的多價(jià)不飽和脂肪酸類的有效投與量分別為5-500mg，優(yōu)選20-250mg。
本發(fā)明中的鋅含量及多價(jià)不飽和脂肪酸的重量配合比為1∶20-1∶1000，優(yōu)選1∶20-1∶200。
作為本發(fā)明的有效成分的鋅化合物及多價(jià)不飽和脂肪酸類可以直接使用，也可以根據(jù)需要與其他公知的添加劑如表面活性劑、濕潤劑、抗氧化劑、著色劑、矯味矯臭劑等混合后利用常法制成膠囊劑、溶液劑等口服制劑。
作為表面活性劑例如可以舉出甘油、甘油單硬脂酸酯、甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、聚環(huán)氧乙烷硬化蓖麻油、山梨糖醇酐、單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、聚山梨酸酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇類、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、硅鋁酸鎂等。
作為潤濕劑例如可以舉出己二酸二異丁酯、輕質(zhì)液體石蠟、D-山梨糖醇、丙二醇等。
作為抗氧化劑例如可以舉出二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、α-生育酚、檸檬酸等。
作為著色劑例如有焦油色素、氧化鈦等。
作為矯味矯臭劑例如有檬檬酸、己二酸、抗壞血酸、薄荷醇、精制白糖等。
在制成溶液劑時(shí)，可以根據(jù)需要將其他的生理活性成分、礦物質(zhì)、維生素、氨基酸、臟器提取物、激素、營養(yǎng)成分、香料、pH調(diào)節(jié)劑等混合，制成易口服的產(chǎn)品。
這些作為醫(yī)藥品所容許的添加物都是可以用于一般制劑的物質(zhì)。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的皮膚炎治療劑對(duì)于腸性肢端皮膚炎及呈現(xiàn)類似皮膚癥狀的脂溢性皮炎、尋常性干癬、水皰性疾病、皮膚搔癢癥或伴有因外傷、燙傷、凍傷引起的鋅缺乏的癥狀非常有效。
附圖的簡單說明

圖1為用縱軸表示皮膚的炎癥面積(cm2)、用橫軸表示投藥組的皮膚炎癥的改善率的相關(guān)圖。
圖2為縱軸表示表皮鋅量(ppm)、用橫軸表示投藥組的表皮鋅量的增加率的相關(guān)圖。
圖3為用縱軸表示TEWL(經(jīng)表皮水分損失量g/m2·hr)、用橫軸表示投藥組的經(jīng)表皮鋅水分損失量的抑制率的相關(guān)圖。
圖4為用縱軸表示表皮鋅濃度(ppm)、用橫軸表示投藥組的表皮鋅濃度的增加率的相關(guān)圖。
圖5為用縱軸表示神經(jīng)酰胺中的亞油酸量(％)、用橫軸表示投藥組的亞油酸的增加率的相關(guān)圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳形態(tài)以下舉出實(shí)施例和比較例更具體地說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 156.8mg亞油酸 15gγ-亞麻酸 5g上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物10-20g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例2(處方例)硫酸鋅(7水和物) 88.5mg亞油酸 15g上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物5-15g、乙醇3ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例3(處方例)葡糖酸鋅(3水和物)156.8mg生物-γ-亞麻酸油 30g(含有亞油酸9.3g、γ-亞麻酸1.5g)上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物10-30g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例4(處方例)硫酸鋅(7水和物) 88.5mg生物-γ-亞麻酸油 20g上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例5(處方例)
葡糖酸鋅(3水和物) 156.8mg玉米油20g(含有亞油酸7.0g)上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例6(處方例)硫酸鋅(7水和物) 88.5mg松果油20g(含有亞油酸5.7g)上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例7(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 156.8mg月見草油 20g(含有亞油酸8.6g、γ-亞麻酸2.1g)上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例8(處方例)
硫酸鋅(7水和物) 88.5mg紫蘇子油 20g(含有亞油酸5.7g)將上述藥劑和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一種或它們的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸餾水至總量為100ml，用攪拌機(jī)混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液劑。
實(shí)施例9(處方例)7cap中氧化鋅 25mgγ-亞麻酸5000mg硅鋁酸鎂 327mg聚山梨酸酯60 227mg丙二醇 26mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得7粒膠囊劑。
實(shí)施例10(處方例)10cap中氧化鋅 18.8mg亞油酸 5000mgγ-亞麻酸1500mg硅鋁酸鎂 427mg聚山梨酸酯60 300mg丙二醇 38mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得10粒膠囊劑。
實(shí)施例11(處方例)14cap中氧化鋅 6.3mg亞油酸 5000mgγ-亞麻酸 1500mg維生素B2 24mg維生素B6 100mg煙酰胺 60mg維生素C180mg硅鋁酸鎂 470mg聚山梨酸酯60 330mg丙二醇 42mg小麥胚芽油 127.5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得14粒膠囊劑。
實(shí)施例12(處方例)11cap中氧化鋅 6.3mg亞油酸 5000mg維生素B2 24mg維生素B6 100mg煙酰胺 60mg維生素C180mg硅鋁酸鎂 370mg聚山梨酸酯60 260mg丙二醇 33mg小麥胚芽油 128mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得11粒膠囊劑。
實(shí)施例13(處方例)4cap中氧化鋅6.3mgγ-亞麻酸 1500mg維生素B2 24mg維生素B6 100mg煙酰胺60mg維生素C鈣 180mg硅鋁酸鎂 135mg聚山梨酸酯60 95mg丙二醇12mg小麥胚芽油129mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得4粒膠囊劑。
實(shí)施例14(處方例)20cap中氧化鋅6.3mg亞油酸5000mgγ-亞麻酸 1500mg維生素B2 24mg維生素B6 100mg生物素0.5mg泛酸 30mg薏擬仁3000mg煙酰胺60mg維生素C 180mg硅鋁酸鎂 130mg
聚山梨酸酯60 95mg丙二醇 12mg小麥胚芽油 129mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得20粒膠囊劑。
實(shí)施例15(處方例)19cap中氧化鋅 6.3mg亞油酸 5000mgγ-亞麻酸 1500mg富馬酸亞鐵 15.2mg碳酸鎂 200mg薏擬仁 2000mg?；撬?500mg蜂王膠 100mg維生素B2 2.5mg維生素B6 5mg無水咖啡因 50mg硅鋁酸鎂 670mg聚山梨酸酯60 470mg丙二醇 60mg小麥胚芽油 127.5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填560mg，制得19粒膠囊劑。
實(shí)施例16(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 1.57g
油成分*60.0g蔗糖脂肪酸酯4.8g甘油單硬脂酸酯 7.2g甘油18.0g乙醇20.0g精制白糖100.0g對(duì)羥基苯甲酸丁酯0.1g精制水 補(bǔ)足至總量1000ml*含有DHA5g、EPA5g、DGLA5g、Ara5g的中性脂質(zhì)。
在精制水500ml中加入對(duì)羥基苯甲酸丁酯0.1g，加熱溶解，加入精制白糖100g攪拌均勻。冷卻后加入葡糖酸鋅1.45g，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.7。再加入蔗糖脂肪酸酯4.8g、甘油單硬脂酸酯7.2g、甘油18.0g、乙醇20.0g、油成分60.0g，加溫，攪拌均勻，冷卻后加入100ml精制水，用高壓均化器攪拌均勻后加入調(diào)節(jié)好的乳化組合物，用高壓均化器均化，加入精制水得到1000ml溶液劑。
實(shí)施例17(處方例)硫酸鋅(7水和物) 88.5mgDHA 500mg硅鋁酸鎂65mg聚山梨酸酯6045mg丙二醇 5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填400mg，制得膠囊劑2粒。
實(shí)施例18(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 156.8mgAra 500mg
硅鋁酸鎂65mg聚山梨酸酯6045mg丙二醇 5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填400mg，制得膠囊劑2粒。
實(shí)施例19(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 156.8mgDGLA500mg硅鋁酸鎂65mg聚山梨酸酯6045mg丙二醇 5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填400mg，制得膠囊劑2粒。
實(shí)施例20(處方例)硫酸鋅(7水和物) 22.1mgDHA 400mgEPA 400硅鋁酸鎂65mg聚山梨酸酯6045mg丙二醇 5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填350mg，制得膠囊劑3粒。
實(shí)施例21(處方例)硫酸鋅(7水和物) 22.1mgAra 400mg
DGLA 400mg硅鋁酸鎂 65mg聚山梨酸酯60 45mg丙二醇5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填350mg，制得膠囊劑3粒。
實(shí)施例22(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 39.2mgDHA 250mgEPA 250mgAra 250mgDGLA 250mg維生素B2 24mg維生素B6 100mg煙酰胺60mg維生素C 180mg硅鋁酸鎂 130mg聚山梨酸酯60 90mg丙二醇10mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填350mg，制得膠囊劑5粒。
實(shí)施例23(處方例)硫酸鋅(7水和物) 22.1mgDHA 250mgEPA 250mg維生素B2 24mg
維生素B6 100mg煙酰胺60mg維生素C鈣 180mg硅鋁酸鎂 98mg聚山梨酸酯60 68mg丙二醇8mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填350mg，制得膠囊劑3粒。
實(shí)施例24(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 39.2mgAra 250mgDGLA 250mg維生素B2 24mg維生素B6 100mg煙酰胺60mg維生素C鈣 180mg硅鋁酸鎂 98mg聚山梨酸酯60 68mg丙二醇8mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填400mg，制得膠囊劑3粒。
實(shí)施例25(處方例)硫酸鋅(7水和物) 0.44g油成分*30.0g維生素B2 0.24g維生素B6 1.0g生物素5.0mg
泛酸 0.30g薏擬仁 20.0g煙酰胺 0.6g維生素C1.8g蔗糖脂肪酸酯 2.4g甘油單硬脂酸酯 3.6g甘油 9.0g乙醇 10.0g精制白糖 100.0g對(duì)羥基苯甲酸丁酯 0.1gpH調(diào)節(jié)劑 適量香料 微量精制水 補(bǔ)足至總量1000ml*含有DHA5g、EPA5g的中性脂質(zhì)。
在精制水500ml中加入對(duì)羥基苯甲酸丁酯0.1g，加熱溶解，加入精制白糖100g攪拌均勻。冷卻后加入硫酸鋅0.44g，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.7。再加入蔗糖脂肪酸酯2.4g、甘油單硬脂酸酯3.6g、甘油9.0g、乙醇10.0g、油成分30.0g，加溫，攪拌均勻，冷卻后加入100ml精制水，用高壓均化器攪拌均勻后加入調(diào)節(jié)好的乳化組合物，用高壓均化器均化，加入精制水得到1000ml溶液劑。
實(shí)施例26(處方例)葡糖酸鋅(3水和物) 0.39g油成分*30.0g檸檬酸鐵銨 0.3g天冬氨酸鎂 5.95g薏擬仁 20.0g?；撬?5.0g蜂王膠 1.0g維生素B2 25.0mg維生素B6 50.0mg
無水咖啡因 0.5g蔗糖脂肪酸酯 2.4g甘油單硬脂酸酯 3.6g甘油 9.0g乙醇 10.0g精制白糖 100.0g對(duì)羥基苯甲酸丁酯 0.1gpH調(diào)節(jié)劑 適量香料 微量精制水 補(bǔ)足至總量1000ml*含有DGLA5g、Ara5g的中性脂質(zhì)。
在精制水500ml中加入對(duì)羥基苯甲酸丁酯0.1g，加熱溶解，加入精制白糖100g攪拌均勻。冷卻后加入葡糖酸鋅0.39g，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.7。再加入蔗糖脂肪酸酯2.4g、甘油單硬脂酸酯3.6g、甘油9.0g、乙醇10.0g、油成分30.0g，加溫，攪拌均勻，冷卻后加入100ml精制水，用高壓均化器攪拌均勻后加入調(diào)節(jié)好的乳化組合物，用高壓均化器均化，加入精制水得到1000ml溶液劑。
實(shí)施例27(處方例)氧化鋅 6.3mgDHA500mg硅鋁酸鎂 65mg聚山梨酸酯60 45mg丙二醇 5mg稱量上述各成分并混合均勻后，將得到的混合物均等地充填入軟膠囊或柔性膠囊中，每個(gè)膠囊中充填400mg，制得膠囊劑2粒。
試驗(yàn)例1(實(shí)驗(yàn)材料)①將4周齡的雄性無毛大白鼠分成5組，用鋅濃度為3.5ppm的實(shí)驗(yàn)食品飼育4周。
之后，再用分別含有10％的月見草油、紫蘇油、生物γ-亞麻酸油、松果油、玉米油和鋅濃度4.5ppm的實(shí)驗(yàn)食品飼育4周，觀察皮膚癥狀。
對(duì)照組1用鋅濃度為3.5ppm的實(shí)驗(yàn)食品飼育4周后，用不含有亞油酸、γ-亞麻酸及其酯類作為有效成分但含有棕櫚油和鋅濃度4.5ppm的實(shí)驗(yàn)食品飼育8周，觀察皮膚癥狀。
②對(duì)照組2給與的鋅濃度為20ppm，不給與油，飼育4周，觀察皮膚狀態(tài)。
(實(shí)驗(yàn)方法)①皮膚狀態(tài)的觀察實(shí)驗(yàn)飼育后，在大白鼠背部貼一薄膜，形成炎癥部分后，測定炎癥部分的重量，換算成炎癥面積。
②必須脂肪酸的定量在0.5ml血漿中加入1.5ml的冰冷的2M KCl/0.1M EDTA水溶液。再加入甲醇5ml、氯仿2.5ml，用渦輪攪拌機(jī)混合2分鐘。之后，以3000rpm離心10分鐘，分離成2層，將下層的氯仿層依次用2M KCl、水洗滌后，將離心后的氯仿層在35℃、氮?dú)饬鳁l件下濃縮干固后，立即加入氯仿20μl(含有0.01BHT)，在-20℃下保存。用氣相色譜法進(jìn)行分析。使用的柱是J&W制的Megabore柱DB-23。
③皮膚鋅濃度的定量在脫鹽后的特氟隆坩鍋中精密稱取大約20mg表皮，然后在1ml的濃硝酸中、100℃下，進(jìn)行4小時(shí)的酸加壓分解，制成測定樣品。使用原子吸光光度計(jì)(日立8100)，采用火焰法進(jìn)行金屬定量分析。
(結(jié)果)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1、表2及圖1、圖2所示。
表1

<p>表2

另外，對(duì)照組1、2與表1的對(duì)照組相同。
對(duì)于給以鋅缺乏食品(Zn 3.5ppm)4周使其誘發(fā)皮膚疾病的大白鼠，投與低鋅食品(Zn 4.5ppm)和5種脂肪酸組成的不同的油，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給以含有亞油酸26.5-52.8％、γ-亞麻酸5.0-7.6％的生物γ-亞麻酸與對(duì)照組1(低鋅食品、棕欖油)相比，改善了皮膚的炎癥。
另外，不含有γ-亞麻酸但含有26.5-52.8％的亞油酸的松果油、玉米油與對(duì)照組1相比，改善了皮膚的炎癥。另外，對(duì)于玉米油來說與對(duì)照組2(Zn 20ppm)的改善效果相同。
另外，含有亞油酸26.7-52.8％但含有γ-亞油酸超過8％的月見草油與對(duì)照組1相比，未見有皮膚炎癥的改善。含有亞油酸在范圍內(nèi)但含有多量α-亞麻酸的紫蘇油與對(duì)照組1相比，未見有皮膚炎癥的改善。
另外，在皮膚的鋅濃度定量中，發(fā)現(xiàn)炎癥面積越小，改善傾向越明顯，得到皮膚的鋅濃度高的傾向。
試驗(yàn)例2(實(shí)驗(yàn)材料)①將4周齡無毛大白鼠分成2組，其中1組給以含有鋅濃度3.5ppm和DHA(2.72mg/100mg食餌)的實(shí)驗(yàn)食品，另1組給以含有EPA(2.56mg/100mg食餌)的實(shí)驗(yàn)食品，飼育4周，觀察皮膚癥狀。
②對(duì)照組1用含有鋅濃度3.5ppm和10％玉米油(不含EPA、DHA)的實(shí)驗(yàn)食品飼育4周，觀察皮膚癥狀。
③對(duì)照組2用含有鋅濃度20ppm和10％玉米油(不含EPA、DHA)的實(shí)驗(yàn)食品飼育4周，觀察皮膚狀態(tài)。
(實(shí)驗(yàn)方法)①經(jīng)表皮水分損失量(TEWL)用阻抗儀(Impedance Meter)SKICON-200型(IBS社制)測定經(jīng)表皮水分損失量。通過TEWL和視覺觀察皮膚狀態(tài)的惡化程度(確認(rèn)為炎癥部位的皮膚)的結(jié)果來判定粗糙皮膚的改善程度。
②皮膚鋅濃度的定量在脫鹽后的特氟隆坩鍋中精密量取大約20mg表皮，在1ml的濃硝酸中、100℃下酸加壓分解4小時(shí)，制成測定樣品。使用原子吸光光度計(jì)(日立8100)，采用火焰法進(jìn)行金屬定量分析。
③酰基神經(jīng)酰胺中的亞油酸的定量使用加熱處理法分離表皮，利用Folch法萃取脂質(zhì)，采用薄層色譜法分離神經(jīng)酰胺。?；窠?jīng)酰胺中的脂肪酸(亞油酸)的量與角質(zhì)層的水分保持能和屏蔽機(jī)能緊密相關(guān)，將其作為皮膚粗糙癥狀的指標(biāo)來進(jìn)行試驗(yàn)(B.B.A，834(1985)357-363，Elsevier)。
?；窠?jīng)酰胺中的脂肪酸的定量是在用甲醇/NaOH水解后再用鹽酸甲醇進(jìn)行甲基酯化后，利用氣相色譜法進(jìn)行的。
(實(shí)驗(yàn)結(jié)果)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3、表4、表5和圖3、圖4、圖5所示。
權(quán)利要求
1.皮膚炎治療劑，其特征在于含有(A)及(B)兩種有效成分，其中(A)為鋅化合物；(B)為從多價(jià)不飽和脂肪酸及其酯組成的組中選出的一種或二種以上的化合物。
2.權(quán)利要求1中記載的皮膚炎治療劑，其中多價(jià)不飽和脂肪酸是亞油酸、亞油酸酯、γ-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生油烯酸或二十碳三烯〔8，11，14〕酸。
3.權(quán)利要求1中記載的皮膚炎治療劑，其中多價(jià)不飽和脂肪酸是二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
全文摘要
一種皮膚炎治療劑，含有(A)鋅化合物及(B)從多價(jià)不飽和脂肪酸及其酯組成的組中選出的一種或二種以上的化合物作為有效成分，對(duì)于腸性肢端皮膚炎及呈現(xiàn)類似皮膚癥狀的脂溢性皮炎、尋常性干癬、水皰性疾病、皮膚搔癢癥或伴有因外傷、燙傷、凍傷引起的鋅缺乏的癥狀極為有效。
文檔編號(hào)A61K33/30GK1168104SQ96191511
公開日1997年12月17日 申請(qǐng)日期1996年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月18日
發(fā)明者米田晶子, 北島秀明, 角田健司, 長谷川和夫, 石井貴子 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社