專利名稱：：提高藥劑口服生物可利用率的方法,組合物及試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及提高很少?gòu)奈改c道吸收的藥劑的口服生物可利用率的方法、組合物以及試劑盒，本發(fā)明還涉及通過(guò)口頭施用這種藥劑治療患者的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及使用環(huán)孢菌素提高paclitaxel和有關(guān)的taxanes的口服生物可利用率。2.現(xiàn)有技術(shù)描述許多有價(jià)值的藥學(xué)活性化合物因?yàn)槠湓谖改c道中全身吸收很少而不能通過(guò)口服有效地施用。因而，所有這些藥劑通常經(jīng)由靜脈內(nèi)或肌內(nèi)用藥路線施用，這需要醫(yī)生或其它健康照料專業(yè)人員參與，而且使患者相當(dāng)不舒服并造成潛在的局部創(chuàng)傷，甚至在某些靜脈內(nèi)輸注的情況下需要有外科通路的醫(yī)療設(shè)備施用。在某些情況下，可以認(rèn)為口頭施用后的很低的生物可利用率是多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的結(jié)果，多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是膜結(jié)合的P-糖蛋白，作為能量依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)或外流泵起作用通過(guò)從細(xì)胞中排出生物異源物質(zhì)以減少藥物的胞內(nèi)積累。這種P糖蛋白已在分泌內(nèi)皮的正常組織中得到了鑒別，如膽內(nèi)層、腎中鄰近小管的刷狀緣和腸腔表面、血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層、血腦屏障、胎盤和精巢。人們相信P-糖蛋白外流泵阻止了某些藥學(xué)化合物從小腸粘膜細(xì)胞橫向轉(zhuǎn)運(yùn)，因而阻止了這些化合物吸收進(jìn)體循環(huán)。許多已知的非細(xì)胞毒素藥劑可抑制P-糖蛋白，這些藥劑包括環(huán)孢菌素A(也稱作cyclosporine)、維拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪。這些研究中的許多目標(biāo)是達(dá)到細(xì)胞毒素藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的更大積累。事實(shí)上，進(jìn)行了臨床試驗(yàn)以便研究cyclosporine對(duì)paclitaxel(Fisher等，Proc.Am.Clin.Oncol.，13143，1994)、阿霉素(Bartlett等，J.Clin.Oncol.13835-842，1994)和依托泊苷(Lum等，J.Clin.Onc.，101635-42，1992)的藥動(dòng)學(xué)和毒性的影響，這幾種藥物都是已知的易受到多抗藥性(MDR)的抗癌劑。這些試驗(yàn)顯示在抗癌藥物之前或與抗癌藥物一起接收靜脈內(nèi)cyclosporine的患者有更高血液水平的藥物(推測(cè)是通過(guò)降低的身體清除)并表現(xiàn)出基本上更低劑量水平的預(yù)期毒性。這些研究結(jié)果表明伴隨的cyclosporine的施用抑制了P-糖蛋白的MDR作用，導(dǎo)致了治療劑的更多胞內(nèi)積累。對(duì)于P-糖蛋白抑制劑臨床使用的藥學(xué)意義的一般討論參見(jiàn)Lum等，Drug.Resist.Clin.Onc.Hemat.，9319-336(1995)；Schinkel等，歐洲癌癥雜志，31A1295-1298(1995)。在前述的研究中涉及到使用cyclosporine以提高易受P-糖蛋白介導(dǎo)的抗性的藥劑的血液水平，活性藥劑和cyclosporine通過(guò)靜脈內(nèi)施用。在這些出版物沒(méi)有得出結(jié)論口頭施用被認(rèn)為抑制P-糖蛋白外流泵的cyclosporine或其它物質(zhì)可基本上提高口頭施用的抗癌藥物和其它藥劑的生物可利用率，這些藥物自身很少?gòu)哪c中吸收而且不產(chǎn)生高毒副作用。事實(shí)上，在上面引用的Lum等的1995回顧論文顯示出伴隨MDR抑制劑和易受MDR的化療劑的靜脈內(nèi)施用可提高毒性水平，同時(shí)加劇患者嚴(yán)重的副作用。Schinkel等簡(jiǎn)要地提到這樣的事實(shí)MDR1和P-糖蛋白在腸粘膜細(xì)胞中含量豐富，這可能影響P-糖蛋白底物藥物的口服生物可利用率，但是不能說(shuō)明或意味著口服MDR抑制劑能提高口服-無(wú)效藥劑的生物可利用率。而且，如Lum等、Schinkel等警告P-糖蛋白抑制劑在化療患者中能劇烈地增加毒性，因此，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。在一本更早的出版物中，Schinkel等顯示口服伊維菌素的吸收在小鼠純合體中得到了提高，與正常小鼠相比，它的MDR1基因被破壞，這證明P-糖蛋白在降低這種藥劑的生物可利用率中起著主要作用(細(xì)胞，77491-502，1994)。此外，這項(xiàng)研究也表明在突變體小鼠中長(zhǎng)春花堿滲入增加。在所發(fā)表的研究中，沒(méi)有人提供任何實(shí)現(xiàn)其它很低的生物可利用率的藥物有效口服的用藥制度，例如，指明各自的劑量范圍、確定特異性靶藥物和生物可利用率增強(qiáng)劑的施用時(shí)間或表明MDR抑制劑最適于促進(jìn)每種靶藥物或藥物種類的口服吸收。在本領(lǐng)域中公開(kāi)的用于增加迄今為止僅胃腸外施用的藥物的腸吸收方法通常集中在使用滲透和溶解增強(qiáng)劑作為促進(jìn)劑，或通過(guò)在小腸管腔內(nèi)輸注共施用，或通過(guò)P-糖蛋白抑制劑的靜脈注射，例如，Leu等，癌化療藥理學(xué)，35432-436，1995(奎尼丁的輸注或靜脈內(nèi)輸注抑制了依托泊苷從血液流出到胃腸道內(nèi)腔中)。但這些方法有無(wú)數(shù)的弊端。溶解性和滲透性增強(qiáng)劑對(duì)口頭施用來(lái)說(shuō)在需要的并可參與靶藥物的藥學(xué)活性的劑量下常常是不實(shí)際或無(wú)效的。P-糖蛋白抑制劑以治療劑量(或接近治療劑量)胃腸外施用進(jìn)人體可引起嚴(yán)重的臨床后果。例如，對(duì)奎尼丁來(lái)說(shuō)，靜脈內(nèi)施用可造成心律不齊、末梢血管舒張、胃腸不適等等。在公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO95/120980(1995年8月10日出版)中，Benet等公開(kāi)了一種聲稱用于提高口頭施用的疏水藥學(xué)化合物的生物可利用率的方法。這種方法使患者口服這樣的化合物的同時(shí)施用包含細(xì)胞色素P4503A酶的抑制劑或P-糖蛋白介導(dǎo)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的生物增強(qiáng)劑。然而，Benet等實(shí)際上沒(méi)有提供生物可利用率增強(qiáng)劑提高特異性靶藥學(xué)化合物的有效性的鑒別方法。他們也沒(méi)有指出特異性劑量、增強(qiáng)劑或靶藥劑施用的日程表或用藥制度。事實(shí)上，雖然Benet申請(qǐng)列出了許多潛在的增強(qiáng)劑(P4503A抑制劑)和靶藥物(P4503A底物)，在申請(qǐng)中唯一的有試驗(yàn)證據(jù)支持的增強(qiáng)劑和靶藥劑的組合是酮康唑作為增強(qiáng)劑和環(huán)孢菌素A作為靶藥物。在描述可通過(guò)降低P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性而用作生物增強(qiáng)劑的化合物的一般特征時(shí)，Benetal等指出它們是疏水化合物，通常(但不是必需)包含兩個(gè)共平面的芳族環(huán)，陽(yáng)性荷電的氮基團(tuán)或羰基基團(tuán)----一個(gè)包含許多化合物的類群，在特異性靶藥劑的情況下，大多數(shù)無(wú)所需的吸收增強(qiáng)活性。此外，由Benetal等公開(kāi)的靶藥劑類群包括絕大多數(shù)在PhysiciansDeskReference中列出的藥劑。這些內(nèi)含標(biāo)準(zhǔn)對(duì)行醫(yī)者尋求安全、實(shí)際而有效的口頭施用特異性藥劑的方法毫無(wú)價(jià)值。Benet等的公開(kāi)文本的另一個(gè)缺陷是適用于確定口頭施用時(shí)吸收率很低的藥物的生物可利用率是否提高的標(biāo)準(zhǔn)。Nenet等指出當(dāng)任何以給定的濃度存在于腸中的P-糖蛋白抑制劑可使通過(guò)在刷狀緣膜泡或包含P-糖蛋白的細(xì)胞中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)堿性蕊香紅123降低10％或更多時(shí)，就可認(rèn)為是在那種濃度下的生物增強(qiáng)劑，并可在他們的發(fā)明中使用。但其它不能吸收的藥劑在腸中的吸收率僅提高10％不適于使此藥劑有任何目的的治療價(jià)值。事實(shí)上，按照聯(lián)邦食品和藥物管理局的指標(biāo)，包含相同的有效成分、但其生物可利用率水平在-20％/+25％之間的兩種藥學(xué)制劑仍可認(rèn)為它們是生物學(xué)等價(jià)的，因?yàn)閷?duì)于大多數(shù)藥物，在血液中有效成分的-20％/+25％濃度的差異沒(méi)有臨床意義?！兑?guī)定的治療等價(jià)性藥品的評(píng)價(jià)》(HHS系，第14版，1994)。在FDA認(rèn)為兩種藥學(xué)制劑生物學(xué)等價(jià)時(shí)，醫(yī)生和藥劑師認(rèn)為它們可自由替換。一般來(lái)說(shuō)，Benet等提供的不是可由醫(yī)療和藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可按其鑒別適合的生物增強(qiáng)劑/靶藥物組合或設(shè)計(jì)提高(render)口頭施用時(shí)靶藥劑治療效果的特定治療用藥制度和日程表的教導(dǎo)。這樣，需要安全而有效的在藥物口頭施用時(shí)提高全身有效性的方法，但現(xiàn)有技術(shù)還沒(méi)有提供，其中的藥物目前只能胃腸外施用，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)口服路線施用時(shí)吸收不充分或不一致。發(fā)明概述令人驚奇地是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)并用試驗(yàn)證實(shí)明顯地抑制P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)活性的某些藥劑，尤其是環(huán)孢菌素，可用于實(shí)質(zhì)上提高其它有效性很低或無(wú)效的藥劑(例如，抗癌藥物paclitaxel(以前被認(rèn)為是紅豆杉醇)及其類似物和衍生物、依托泊苷)的口服生物可利用率。本發(fā)明在一個(gè)方面涉及一種提高藥劑的口服生物可利用率的方法，所述藥劑有很少的吸收或根本不被吸收，該方法通過(guò)預(yù)施用從胃腸道中和/或通過(guò)預(yù)施用同時(shí)從胃腸道或腸中和/或同時(shí)通過(guò)口服用藥路線對(duì)受治療者施用一種已知在抑制P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵中有效的藥劑或藥劑組合物。如果使用預(yù)施用，在需要提高生物可利用率的藥物(“靶藥物”或“靶藥劑”)施用之前，生物可利用率增強(qiáng)劑必須以有效量并在足夠短的時(shí)間內(nèi)施用，以便有效水平的增強(qiáng)劑在靶藥劑施用時(shí)保留在吸收位點(diǎn)，從而有效地抑制P-糖蛋白或其它多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的活性。第二方面，本發(fā)明涉及迄今僅在胃腸外施用時(shí)有效的藥劑的口頭施用的組合物或劑型。本發(fā)明的第三方面涉及對(duì)患者施用這樣的口服劑型或其組合物以治療適于用包含在其中的有效藥劑治療的疾病。本發(fā)明也涉及藥學(xué)試劑盒，該試劑盒包含一種或多種含有靶藥劑的口服劑型以及一種或多種含有增強(qiáng)劑的口服劑型。附圖簡(jiǎn)要描述圖1是反映在6-8小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠采取的血清樣品paclitaxei水平的圖表一組僅通過(guò)靜脈內(nèi)施用來(lái)施用paclitaxel，第二組僅口頭施用paclitaxel，第三組施用口服的paclitaxel，并在paclitaxel藥劑施用之前和緊接著施用之后施用口服的環(huán)孢菌素A(下文作為cyclosporine或CsA)。圖2是比較在圖1中反映的三組大鼠中的兩組所采取的血清樣品中paclitaxel水平的圖表一組僅施用口服的paclitaxel，另一組在施用口服的paclitaxel之前和同時(shí)施用口服的cyclosporine。圖3是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從兩組大鼠采取的血漿樣品的paclitaxel水平的圖表一組(A)在cyclosporine和口服paclitaxel組合1小時(shí)之前口頭施用cyclosporine，第二組(F)僅在口頭施用paclitaxel之前1小時(shí)口頭施用cyclosporine。圖4是反映兩組大鼠的血漿樣品中paclitaxel水平的圖表一組(G)在口服cyclosporine3小時(shí)之后靜脈內(nèi)施用paciitaxel，第二組(H)僅靜脈內(nèi)施用paclitaxel。圖5是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠采取的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組(A組)僅靜脈內(nèi)施用放射性際記的paclitaxel，第二組(B組)僅口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel，第三組(C組)口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel，并在paclitaxel藥劑施用之前和緊接著施用之后口頭施用cyclosporine。圖6是反映從B組(如圖5中所定義的)的單個(gè)大鼠中采取的全血樣品中檢測(cè)到的放射性水平的圖表。圖7是反映從C組(如圖5中所定義的)的單個(gè)大鼠中采取的全血樣品中檢測(cè)到的放射性水平的圖表。圖7A是反映在在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從一組10只大鼠中采取的全血樣品檢測(cè)到的總放射性和未改變的paclitaxel水平的圖表，所說(shuō)的組口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel(9mg/kg)，并在paclitaxel藥劑施用之前和緊接著施用之后口頭施用cyclosporine藥劑(5mg/kg)。圖7B是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從圖7A中定義的一組10只大鼠中采取的全血樣品檢測(cè)到的總放射性和paclitaxel代謝產(chǎn)物1、2和3的圖表。圖8是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠采取的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組口頭施用10mg/kg的維拉帕米作為增強(qiáng)劑，第二組口頭施用黃體酮作為增強(qiáng)劑，第三組口頭施用雙嘧達(dá)莫作為增強(qiáng)劑，每組在放射性際記的一劑口服的paclitaxel1小時(shí)之后立即施用相同的增強(qiáng)劑的口服藥劑。圖9是反映從在圖8中定義的第一組大鼠(口頭施用10mg/kg的維拉帕米)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅施用放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口頭施用cyclosporine。圖10是反映從在圖8中定義的第二組大鼠(口頭施用黃體酮)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅施用放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口頭施用cyclosporine。圖11是反映從在圖8中定義的第三組大鼠(口頭施用雙嘧達(dá)莫)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅施用放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口服接受cyclosporine。圖12是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組口頭施用100mg/kg的維拉帕米(如圖12所示此組中接受高劑量的維拉帕米的組存活沒(méi)有超過(guò)8小時(shí))作為增強(qiáng)劑，第二組口頭施用醋酸甲地孕酮(由Bristol-MyersSquibbOncology作為MEGACE出售)作為增強(qiáng)劑，第三組口頭施用酮康唑作為增強(qiáng)劑，每組緊接著一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel后1小時(shí)施用相同口服劑量的相同增強(qiáng)劑。圖13是反映從在圖12中定義的第一組大鼠(口頭施用100mg/kg維拉帕米)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅施用放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口頭施用cyclosporine。圖14是反映從在圖12中定義的第二組大鼠(口頭施用醋酸甲地孕酮)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅施用放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口頭施用cyclosporine。圖15是反映從在圖12中定義的第三組大鼠(口頭施用酮康唑)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅施用放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口服接受cyclosporine。圖16是反映從在圖8中定義的第一組大鼠(口頭施用100mg/kg的維拉帕米)、在圖12中定義的第一組大鼠(口頭施用100mg/kg的維拉帕米)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅接受放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口服接受cyclosporine。圖17是反映從在圖8中定義的第二組大鼠(口頭施用黃體酮)、在圖12中定義的第二組大鼠(口頭施用醋酸甲地孕酮)在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組大鼠僅接受放射性標(biāo)記的口服paclitaxel，一組在放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口服接受cyclosporine。圖17A是反映兩組大鼠的劑量反應(yīng)曲線比較的圖表，一組是放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口服接受cyclosporine的大鼠，一組是放射性標(biāo)記的口服paclitaxel施用之前1小時(shí)和緊接著施用之后再次口服接受酮康唑的大鼠。圖17B對(duì)同樣兩組大鼠測(cè)定的AUC0-24值的比較。圖18是反映從三組大鼠所采的全血樣品在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組僅靜脈內(nèi)施用放射性標(biāo)記的依托泊苷，第二組僅口頭施用放射性標(biāo)記的依托泊苷，第三組在依托泊苷藥劑施用之前和緊接著施用之后口頭施用放射性標(biāo)記的依托泊苷和口服的cyclosporine藥劑，縱坐標(biāo)代表0-1的全血ppm依托泊苷當(dāng)量。圖19是反映從在圖18中定義的三組大鼠中所采的全血樣品在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)檢測(cè)到的放射性水平的圖表縱坐標(biāo)代表0-1的全血ppm放射性標(biāo)記的依托泊苷當(dāng)量。圖20是反映在168小時(shí)的時(shí)期內(nèi)三組大鼠的糞便和尿液中檢測(cè)到的放射性劑量的平均累積百分比的圖表一組僅靜脈內(nèi)施用放射性標(biāo)記的paclitaxel，第二組僅口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel，第三組在依托泊苷藥劑施用之前和緊接著施用之后口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel和口服的cyclosporine藥劑。圖21是反映從在圖20中定義的三組大鼠在paclitaxel的施用168小時(shí)(7天)之后血液和血漿中檢測(cè)到的paclitaxel當(dāng)量的平均ppm值的柱形圖。圖22是反映從在圖20中定義的三組大鼠在paclitaxel的施用168小時(shí)(7天)之后各種組織(肝臟、腎、睪丸和屠體)中檢測(cè)到的paclitaxel當(dāng)量的平均ppm值的柱形圖。圖23是反映從在圖20中定義的三組大鼠在paclitaxel的施用168小時(shí)(7天)之后各種組織(肌肉、胰、骨、肺臟和精囊)中檢測(cè)到的paclitaxel當(dāng)量(equivalents)的平均ppm值的柱形圖。圖24是反映從在圖20中定義的三組大鼠在paclitaxel的施用168小時(shí)(7天)之后各種組織(腦、心臟、胃腸道、脾和前列腺)中檢測(cè)到的paclitaxel當(dāng)量的平均ppm值的柱形圖。圖25是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用環(huán)孢菌素D，第二組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用環(huán)孢菌素G，第三組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用環(huán)孢菌素A。圖26是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用酮康唑，第二組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后施用組合的口服劑量的環(huán)孢菌素A和酮康唑，第三組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用環(huán)孢菌素A。圖27是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用卡托普利，第二組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后施用組合的口服劑量的環(huán)孢菌素A，第三組僅口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel。圖28顯示的是得自在圖5中定義的C組中的大鼠的HPLC-血漿提取物的放射性輪廓。圖29是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從四組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用10mg/kg的環(huán)孢菌素D，第二組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后施用10mg/kg的環(huán)孢菌素A，第三組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用5mg/kg的環(huán)孢菌素D，第四組在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前1小時(shí)和緊接著施用之后口頭施用5mg/kg的環(huán)孢菌素F。圖30是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組(A組)僅靜脈內(nèi)施用放射性標(biāo)記的docetaxel(“Taxotere”)，第二組(B組)僅口頭施用放射性標(biāo)記的docetaxel，第三組(C組)在一劑口服的放射性標(biāo)記的docetaxel之前和緊接著施用之后口頭施用放射性標(biāo)記的docetaxel和口服的cyclosporine藥劑，所說(shuō)的圖表的縱坐標(biāo)代表0-12.0平均ppmdocetaxel當(dāng)量。圖31是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從在圖30中定義的三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表但所說(shuō)的圖表的縱坐標(biāo)代表0-2.0平均ppmdocetaxel當(dāng)量。圖32是反映在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)從三組大鼠所采的全血樣品檢測(cè)到的放射性水平的圖表一組(A組)僅靜脈內(nèi)施用放射性標(biāo)記的paclitaxel，第二組(B組)僅口頭施用放射性標(biāo)記的paditaxel，第三組(C組)在一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel之前和緊接著施用之后口頭施用放射性標(biāo)記的paclitaxel和口服的cyclosporine藥劑。圖33是反映在用藥后1-24小時(shí)從在圖32中定義的三組大鼠所采的全血樣品在檢測(cè)到的未改變的放射性水平標(biāo)記的paclitaxel的圖表。圖34是反映在用藥后1-12小時(shí)從兩組大鼠中所采的全血樣品檢測(cè)到的未改變的放射性水平標(biāo)記的paclitaxel的圖表，其中一組是在圖32中定義的A組大鼠，另一組是paclitaxel藥劑之前和緊接著施用之后施用放射性標(biāo)記的paclitaxel和口服的cyclosporine藥劑的大鼠組(D組)，所說(shuō)的圖表的縱坐標(biāo)代表0-30ppm的paclitaxel。圖35是反映在用藥后1-12小時(shí)從在圖32中定義A組大鼠和圖34中定義的D組大鼠中所采的全血樣品檢測(cè)到的未改變的放射性水平標(biāo)記的paclitaxel的圖表，所說(shuō)的圖表的縱坐標(biāo)代表0.000-5.000ppm的paclitaxel。圖36-41是分別從圖32中定義的A組和C組的大鼠各種器官的復(fù)合物(勻漿)中提取和分離放射性的過(guò)程圖解。圖42是反映以特定的時(shí)間間隔在用藥方式的第三天和第四天從一組10只大鼠中所采的血漿樣品中檢測(cè)到的paclitaxel水平，在用藥方式中，它們每日兩次施用一劑(5mg/kg)口服的cyclosporine，1小時(shí)后，施用同樣劑量的口服cyclosporine加口服的paclitaxel(3mg/kg)的組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明普遍地涉及提高藥學(xué)活性藥劑(具體來(lái)說(shuō)是從胃腸道或腸中吸收很少或根本不吸收的藥劑)口頭施用時(shí)的口服吸收和生物可利用率。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及(a)用于提高抗腫瘤劑的口服生物可利用率的方法，這些抗腫瘤劑具體來(lái)說(shuō)是paclitaxel(當(dāng)前由Bristol-MyersSquibbOncology公司作為TAXOLQ出售)及其衍生物；其它taxanes；半合成的paclitaxel類似物docetaxel(N-脫苯甲酰基-N-叔-丁氧基羰基-10-脫乙酰paclitaxel)，由Rhone-PoulencRorerS.A以TAXOTERE商標(biāo)生產(chǎn)；依托泊苷；(b)迄今僅胃腸外施用的抗腫瘤劑和其它藥物口頭施用的劑型和試劑盒；(c)以這樣的口服劑型或其組合物治療癌癥患者的方法。本文所用的短語(yǔ)“口服生物可利用率”和“口頭施用時(shí)的生物可利用率”指口頭施用給患者的給定量的藥物的全身可利用率(即血液/血漿水平)。Paclitaxel是從短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)分離的一種天然雙萜產(chǎn)物。它是萜的taxane族的一個(gè)成員。它在1971年首先由Wani等(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志932325，1971)分離，并通過(guò)化學(xué)和x-射線晶體照相術(shù)確定了它的結(jié)構(gòu)特征。它的活性機(jī)制涉及paclitaxel結(jié)合微管蛋白的容量，由此抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Schiff等，美國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)，771561-1565(1980)；Schiff等，自然，222665-667(1979)；Kumar，生物化學(xué)雜志，25610435-10441(1981)。在美國(guó)批準(zhǔn)了Paclitaxel在治療難以治療的卵巢癌中的臨床應(yīng)用(Markmen等，耶魯生物學(xué)和醫(yī)藥雜志，64583，1991；McGuire等，國(guó)際醫(yī)學(xué)年評(píng)，111273，1989)。它對(duì)幾類瘤(包括胸部瘤)的化療是有效的(Holmes等，全國(guó)癌癥研究所雜志，831797，1991)并也被批準(zhǔn)治療胸部癌。它在皮膚癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，22146)和頭頸癌(Forastireal等，Sem.Oncol.，2056，1990)的治療中也是一個(gè)潛在的候選藥物。該化合物也顯示出治療多室腎病(Woo等，自然，368750，1994)、肺癌和瘧疾的潛力。Paclitaxel只微溶于水，這就在開(kāi)發(fā)用于抗癌化療的合適的注射和輸注制劑中引起明顯的問(wèn)題。由于paclitaxel對(duì)水的不溶性，使用CREMOPHORELTM(聚乙氧化蓖麻油)作為藥物載體開(kāi)發(fā)了一些用于靜脈內(nèi)輸注的paclitaxel制劑。例如，在NCl的保護(hù)下用于臨床試驗(yàn)的paclitaxel在50％的CREMOPHORELTM和50％的無(wú)水酒精制成制劑。然而，CREMOPHORELTM在狗中靜脈施用時(shí)自身有毒并產(chǎn)生血管舒張、勉力呼吸、昏睡、血壓過(guò)低和死亡。它也被認(rèn)為在paclitaxel施用期間觀察到的變應(yīng)性型反應(yīng)中起作用。在提高paclitaxel的溶解性并開(kāi)發(fā)更安全的臨床制劑的嘗試中，研究曾指向合成paclitaxel類似物，其中在2和/或7-位置可用提高水溶性的基團(tuán)衍生。這些努力產(chǎn)生了比親本化合物更水溶性并在激活時(shí)顯示出細(xì)胞毒素性質(zhì)的前藥物化合物。這樣的前藥物的一個(gè)重要基團(tuán)包括paclitaxel和docetaxel的2-onium鹽，具體來(lái)說(shuō)是2-甲基吡啶鎓甲磺酸(2-MPM)鹽。Paciitaxel口頭施用時(shí)吸收很少(不到1％)；參見(jiàn)Eiseman等，SecondNCLWorkshoponTaxolandTaxus(1992年9月)；Suffness等，Taxol科學(xué)和應(yīng)用(CRC出版社，1995)。Eiseman等指出paclitaxel口頭施用時(shí)生物可利用率為0％，Suffness等報(bào)道paclitaxel的口服藥劑似乎是不可能的，因?yàn)榭陬^施用多達(dá)160mg/kg/天時(shí)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性的證據(jù)。此外，沒(méi)有開(kāi)發(fā)有效的方法以使表現(xiàn)出抗腫瘤活性的口服paclitaxel(即提高paditaxel的口服生物可利用率的方法)或其它口服taxanes或paclitaxel類似物(如docetaxel)的有效施用成為可能。由于這個(gè)原因，迄今為止paclitaxel仍沒(méi)有對(duì)病人口頭施用，當(dāng)然在治療適于用paclitaxel治療的疾病的過(guò)程中也沒(méi)有口頭施用。Docetaxel作為TAXOTERE在以胃腸外形式用于胸部癌的治療中有市售。到目前為止，在科學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有docetaxel在動(dòng)物或患者中口服吸收的參考文獻(xiàn)。依托泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物，用于治療一定的致瘤性疾病，具體來(lái)說(shuō)有生殖細(xì)胞癌(例如，睪丸癌)和小細(xì)胞肺癌(Loehrer，Sem.Onc.，19，6，增刊，14，48-52，1992)。它在口服劑型中是有效的(VEPESID膠囊，Bristol-MyersSquibbOncology)，但在較高口服吸收上是不一致的(依托泊苷膠囊的口服生物可利用率的平均值是大約50％)。環(huán)孢菌素是一組由Topycladium屬，包括，例如，TopycladiuminflatumGams(正式定名為Trichodermapoloysporum)、Topycldiumterricola和其它真菌半知菌類產(chǎn)生非極性循環(huán)的寡肽(其中一些有免疫抑制劑活性)。已經(jīng)鑒別了主要組分環(huán)孢菌素A(cyclosporine或CsA)和幾個(gè)其它較少的代謝產(chǎn)物，例如，環(huán)孢菌素B至Z，其中一些比環(huán)孢菌素表現(xiàn)出基本上更少的免疫抑制性活性。另外制備了許多合成的和半合成的類似物。通常參見(jiàn)Jegoroy等，植物化學(xué)，38403-407(1995)。本發(fā)明涉及天然的、半合成的和合成的環(huán)孢菌素類似物。環(huán)孢菌素為中性，親脂性，環(huán)狀的十一烷肽(undecapeptides)肽，分子量大約1200。它們作為免疫抑制劑靜脈內(nèi)或口服使用，主要用于器官移植和一些其它狀況。環(huán)孢菌素，尤其是cyclosporine(環(huán)孢菌素A)是已知的P-糖蛋白外流泵以及某些P450降解酶的抑制劑，但至今臨床應(yīng)用這種性質(zhì)的有效用藥制度還沒(méi)有開(kāi)發(fā)到臨床和商業(yè)可行性或規(guī)章制度批準(zhǔn)(regulatoryapproval)的點(diǎn)。從機(jī)械論的觀點(diǎn)看，在大多數(shù)藥物吸收的位點(diǎn)小腸上部，口頭施用的cyclosporine有抑制P-糖蛋白泵的潛力。對(duì)于高度代謝的藥物(如cyclosporine)的靜脈內(nèi)施用，不可能在藥物正常吸收的腸區(qū)域出現(xiàn)完整的藥物。胃腸外施用后，cyclosporine由肝分解，進(jìn)入膽汁和腸這些最優(yōu)吸收的區(qū)域。本發(fā)明另人驚奇的發(fā)現(xiàn)之一是用某些環(huán)孢菌素觀察到的免疫抑制性和治療劑的口服生物可利用率的提高聯(lián)系在一起不是無(wú)法解決地。這樣，盡管按照文獻(xiàn)中的報(bào)道，環(huán)孢菌素F不顯示免疫抑制性活性，但可提高paclitaxel的口服生物可利用率。Stewart等，移植進(jìn)展，20(增刊，3)989-992(1988)；Granelli-Pipemo等，移植，4653S-60S(1988)。酮康唑是廣泛使用的抗真菌咪唑衍生物，在某種程度上也用于治療前列腺癌。酮康唑活性之一表現(xiàn)出在高度抗性的人KB癌細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)MDR(Siegsmund等，泌尿科學(xué)雜志，151485-491，1994)，而且是能抑制細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶。目前已發(fā)現(xiàn)當(dāng)許多口服吸收輪廓很低的藥劑和一劑口服的環(huán)孢菌素或其它已知可抑制多抗藥性和P-糖蛋白胞內(nèi)泵的藥劑以及一些抑制P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)能力目前還未確定的增強(qiáng)劑共施用時(shí)，所說(shuō)的藥劑可有效地口頭施用，充分地全身吸收以表現(xiàn)出治療活性水平。本發(fā)明的另一個(gè)另人驚奇的發(fā)現(xiàn)是在某些條件下，口頭施用導(dǎo)致靶治療劑的更有利的藥動(dòng)學(xué)輪廓、更好的組織滲透和較大體積的分布。我們?cè)趧?dòng)物的研究中觀察到某些多抗藥性抑制劑如cyclosporine和酮康唑在口頭施用藥物如paclitaxel和依托泊苷之后立即和/或之前施用時(shí)，后者藥物從腸中的吸收提高到未預(yù)料的和驚人的程度，從而導(dǎo)致達(dá)到了治療水平。然而，完全不清楚這些觀察到的結(jié)果是否是由于P-糖蛋白泵的抑制。觀察到的paclitaxel和依托泊苷的生物可利用率提高的另一個(gè)可能的解釋是在cyclosporine和paclitaxel藥物代謝酶的水平上的相互作用。已知兩種藥劑是通過(guò)細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)(例如，P-4503A)高度代謝的，后者在肝臟和小腸中濃度很高?？梢韵氲绞紫仁┯玫腸yclosporine可抑制這些酶以使paclitaxel(非極性的和親脂的)可被吸收。在缺乏這些局部抑制的情況下，paclitaxel被代謝成更多的極性代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物不能穿過(guò)粘膜細(xì)胞。在paclitaxel靜脈內(nèi)施用3小時(shí)之前施用環(huán)孢菌素不能證明環(huán)孢菌素和paclitaxel之間的藥動(dòng)學(xué)相互作用表明相互作用的位點(diǎn)是腸腔。即使是這種理論上的解釋也不能說(shuō)明下列我們的另人驚奇的發(fā)現(xiàn)某些P-糖蛋白抑制劑(例如，環(huán)孢菌素和酮康唑)把特異性靶藥物的口服生物可利用率提高至較高的程度，而其它已知是活性P-糖蛋白抑制劑的藥劑作為相同靶藥物的吸收增強(qiáng)劑表現(xiàn)出很小的活性。靶藥劑靜脈內(nèi)施用時(shí)，靶藥劑的腸代謝的理論上的抑制在提高全身血液水平中極少甚至沒(méi)有作用。而且，因?yàn)榭诜赵鰪?qiáng)劑的主要作用是在腸腔中的局部作用，亞治療劑量在達(dá)到所需的作用中應(yīng)該是有效的。在有較強(qiáng)的免疫抑制劑活性并且在高劑量水平施用時(shí)可能存在毒性問(wèn)題的增強(qiáng)劑如環(huán)孢菌素的情況下，這是一種重要的考慮。我們觀察到非免疫抑制性的環(huán)孢菌素，如環(huán)孢菌素F，仍可作為口服增強(qiáng)劑起作用，這一點(diǎn)有很高的臨床價(jià)值。當(dāng)我們提出關(guān)于構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的作用機(jī)制的假說(shuō)時(shí)，我們基本上不知道在本文所討論的另人驚奇的發(fā)現(xiàn)中起作用的機(jī)制；而這并不妨礙本領(lǐng)域的技術(shù)人員實(shí)施描述的本發(fā)明，注意到這一點(diǎn)是重要的。本發(fā)明用于提高具有低的口服生物可利用率的靶治療劑(平均生物可利用率為50％或更低)的口服生物可利用率的方法包括在口頭施用同時(shí)或之前或在同時(shí)和之前，哺乳動(dòng)物患者(人或動(dòng)物)口頭施用口服吸收或生物可利用率增強(qiáng)劑以提高完整的靶藥劑吸收進(jìn)血流的的數(shù)量和延續(xù)時(shí)間。按照本發(fā)明可使用的口頭施用增強(qiáng)劑包括(但不限于)下列化合物環(huán)孢菌素，包括環(huán)孢菌素A至Z但尤其是環(huán)孢菌素A(cyclosporine)、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素D、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素A、PSC-833、SDZ-NIM811(SDZ-NIM811是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素，是一種抗病毒的、非免疫抑制性的環(huán)孢菌素)(兩種均來(lái)自Sandoz藥學(xué)公司)以及由Topycladium屬物種產(chǎn)生的寡肽。環(huán)孢菌素A-Z的結(jié)構(gòu)在下面的表1中描述?？拐婢鷦?酮康唑。心血管藥物-MS-209(來(lái)自BASF)、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ethacrynicacid、普羅帕酮、利血平、阿米洛利?？蛊^痛天然產(chǎn)物-麥角生物堿?？股?頭孢哌酮、四環(huán)素、氯奎、磷霉素?？辜纳鷦?伊維菌素。多抗藥性reversers-VX-710和VX-853(Vertex藥學(xué)公司)。酪氨酸激酶抑制劑-染料木黃酮和有關(guān)的類異黃酮、櫟皮酮。蛋白激酶C抑制劑-calphostin。編程性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑-半乳糖苷神經(jīng)酰胺。抗內(nèi)啡肽受體活性的藥劑-嗎啡、嗎啡類、其它阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑(包括但不限于納洛酮、納曲酮和nalmefene。口服吸收通過(guò)增強(qiáng)劑提高的口頭施用靶治療劑的種類包括(但不限于)下列化合物Paclitaxel、其它taxanes、docetaxel以及前述所有化合物的衍生物和前藥物，尤其是它們的2-MPM鹽和其它的2-甲基吡啶鎓鹽。其它口服生物可利用率很低或變異較大的化學(xué)治療劑，包括依托泊苷、喜樹堿、CPT-11(Pharmacia和Upjohn)、topetecan(SmithKlineBeecham)、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、柔毛霉素、米托蒽醌和秋水仙堿、所有認(rèn)為受到P-糖蛋白外流影響的藥劑。其它未顯示出由P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)但在腸中P-糖蛋白抑制劑存在下可口服吸收的藥物，包括更昔洛韋、膦甲酸、喜樹堿和喜樹堿衍生物。表1環(huán)孢菌素A-Z</tables>與按照本發(fā)明靶藥劑共施用的增強(qiáng)劑的劑量范圍是大約0.1至大約15mg/kg患者體重。增強(qiáng)劑的“共施用”可理解為與靶藥劑基本上同時(shí)施用(前0.5小時(shí)內(nèi)、后0.5小時(shí)內(nèi)或同時(shí))。在靶藥劑的施用之前大約0.5至大約24小時(shí)或兩者，即一劑或多劑的相同或不同增強(qiáng)劑在至少0.5小時(shí)前服用，一劑和靶藥劑基本上同時(shí)施用(同時(shí)施用或施用之前或之后立即施用)。另外，“共施用”可理解為在一劑增強(qiáng)劑施用之后24小時(shí)之內(nèi)施用一劑以上的靶藥劑，換句話說(shuō)，增強(qiáng)劑在靶藥劑施用之前或每次施用時(shí)不需再次施用，而是在療程中可以間歇施用。口頭施用的靶藥劑劑量范圍基于它的治療指標(biāo)、治療的疾病的需要、受治療者的狀態(tài)等等隨藥物不同而不同。本發(fā)明的方法使范圍從大約20mg/m2至大約1000mg/m2(基于患者身體表面積)或大約2-30mg/kg(基于患者體重)作為一次或分次(2-3)施用的日劑量的paclitaxel的口頭施用成為可能，并在每次口服藥劑之后使人體paclitaxel的血漿水平保持在50-500ng/ml的范圍內(nèi)并保持較長(zhǎng)的時(shí)間(例如，8-12小時(shí))。這些水平至少可以和96小時(shí)的靜脈內(nèi)輸注taxol治療(它造成患者極大不便、不舒適、費(fèi)時(shí)、有感染可能等等)達(dá)到的的結(jié)果相比。此外，paclitaxel的這種血漿水平足以提供靶藥物所需的藥學(xué)活性，例如，微管蛋白解裝配的抑制(這在0.1μM或大約85ng/ml水平上發(fā)生)、蛋白質(zhì)isoprenylation的抑制(這在大約0.03pM或大約25ng/ml水平上發(fā)生)，這種藥學(xué)活性通過(guò)抑制致癌基因的功能以及其它在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)與抗腫瘤作用直接有關(guān)。在某些情況下，給受治療者施用較高初始載荷劑量的靶藥劑以達(dá)到高峰血液水平，其后為較低的保持劑量可能是合適的。在本發(fā)明方法的各個(gè)方面，兩種或多種不同的增強(qiáng)劑和/或兩種或多種不同的靶藥劑可以共同施用、交替施用或間歇施用。本發(fā)明也涉及治療患下列疾病的哺乳動(dòng)物患者的方法癌、腫瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性腫瘤、不受控制的組織或細(xì)胞增殖對(duì)組織的次生傷害以及任何適于用包含一種或多種其它藥劑的口頭施用劑型的paclitaxel、taxanes、docetaxel、依托泊苷、上述藥物的前藥物和衍生物、2-paclitaxel-MPM、docetaxel2-MPM治療的其它疾病狀況。在用口服的paclitaxel、docetaxel、其它taxanes以及它們的前藥物和衍生物尤其有效地治療的癌類型中有肝細(xì)胞癌、肝臟轉(zhuǎn)移、胃腸道癌、胰癌和肺臟癌。用這些按照本發(fā)明口頭施用的活性藥劑有效治療的非癌疾病狀況的例子是不受控制的組織或細(xì)胞增殖對(duì)組織的次生傷害、多室腎病和瘧疾，包括抗氯喹和乙嘧啶的瘧疾寄生物(Pouvelle等，臨床研究雜志，44413-417，1994)。迄今僅胃腸外施用的抗腫瘤劑現(xiàn)在可以按照本發(fā)明通過(guò)口服用藥路線施用，而且具有足以提供藥學(xué)上活性血液濃度的生物可利用率，這在治療首次患腫瘤和轉(zhuǎn)移的患者時(shí)尤其有效。作為預(yù)先和/或伴隨施用MDR抑制劑或其它增強(qiáng)劑的結(jié)果，有效成分可穿透腸壁并通過(guò)門脈循環(huán)快速吸收，第七天時(shí)，在肝臟中提供比通常的體循環(huán)或大多數(shù)其它器官更高的局部初始化療劑濃度(比目前使用靜脈內(nèi)輸注治療達(dá)到的局部濃度要高得多)。而且，應(yīng)該注意到由于肝臟的優(yōu)先通過(guò)作用(highfirstpasseffect)，口頭施用后在肝臟中paclitaxel的更高水平不反映在增加的血漿水平上。本發(fā)明的方法有選擇地產(chǎn)生抗腫瘤劑的高血液濃度，在治療肝臟癌(例如，肝細(xì)胞癌和肝臟轉(zhuǎn)移)、胃腸癌(例如，結(jié)腸癌，直腸癌)和肺臟癌時(shí)是特別有價(jià)值的。同樣，按照本發(fā)明的口頭施用之后，24小時(shí)后發(fā)現(xiàn)(通過(guò)組織分布分析)胃腸道、胰和肺臟中與體循環(huán)和大多數(shù)其它器官比較有更高水平的paclitaxel。這個(gè)事實(shí)使在胃腸癌、胰癌和肺臟癌的治療中口頭施用的paclitaxel有很大的價(jià)值。圖21-24是尤其值得注意和另人驚奇的。在某些情況下，本發(fā)明通過(guò)口服用藥路線提供了達(dá)到和靜脈路線可比較、有時(shí)是更高的paclitaxel局部組織濃度的方法。這與治療劑較大體積的分布是一致的。而且，在靶藥劑施用之前和緊接著施用之后增強(qiáng)劑的口頭施用顯示了(在cyclosporine和paclitaxel的情況下，參見(jiàn)圖20)在尿中產(chǎn)生甚至比靜脈內(nèi)施用更高濃度的靶藥劑。對(duì)于患生殖泌尿道腫瘤或轉(zhuǎn)移的患者，這就使增強(qiáng)劑和靶藥劑口頭共施用成為一種治療選擇。除了比以前在肝臟中所達(dá)到的有效成分的局部濃度更高之外，與如本發(fā)明提供的適當(dāng)增強(qiáng)劑口頭施用的活性靶藥劑的血漿和組織分布和通過(guò)靜脈內(nèi)施用觀察到的結(jié)果顯著地和令人驚奇地相似。用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一系列研究表明paclitaxel的穩(wěn)定態(tài)血漿水平通過(guò)和CsA的口頭共施用到服用第三天達(dá)到。達(dá)到穩(wěn)定態(tài)的靶藥劑水平與通過(guò)paclitaxel的96小時(shí)的靜脈內(nèi)輸注在患者中所達(dá)到的水平可以相比。在taxane治療失敗的有轉(zhuǎn)移性胸部癌的患者用每三周連續(xù)96小時(shí)的灌輸治療發(fā)現(xiàn)有27％的反應(yīng)率(Seidman等，臨床腫瘤學(xué)雜志，141877，1996)。人們相信用本發(fā)明的治療方法可以達(dá)到類似的結(jié)果，而且沒(méi)有不舒適、不方便、以及長(zhǎng)期靜脈內(nèi)輸注的危險(xiǎn)。而且，相當(dāng)明顯，當(dāng)如本文提供的方法口頭施用時(shí)，列于上面的paclitaxel和其它抗腫瘤劑在血液中的消除相濃度和靜脈內(nèi)施用所達(dá)到的濃度大約相等，而且每次施用后，這種高的、治療有效的水平可保持長(zhǎng)達(dá)8-12小時(shí)的時(shí)間。口頭施用后在CsA存在時(shí)在尿排泄物中藥物的增加不僅支持paclitaxel提高的口服吸收，而且可以提供更多服用到泌尿生殖道的藥物。其生物可利用率通過(guò)增強(qiáng)劑的的共施用提高的靶藥劑口服劑型可以為常規(guī)的片劑、膠囊、caplets、gelcaps、丸劑、液體(例如，溶液、懸浮液或酏劑)、錠劑以及任何其它在藥學(xué)領(lǐng)域已知的口服劑型。液態(tài)制劑可包括，例如，在包括CREMOPHOREL或其它聚乙氧化蓖麻油、酒精和/或聚氧乙烯化的山梨聚糖mono-oleat(例如，TWEEN80，ICIAmericas公司)的載體中的paclitaxel或其它taxane。每一劑型包含有效的量的靶藥劑(例如，有效的抗腫瘤劑的抗腫瘤的量)和藥學(xué)惰性成分，例如，常規(guī)的賦形劑、載體、充填劑、粘合劑、disentegrants、溶劑、增溶劑、甜味劑(sweeteners)、著色劑以及其它通常包括在口頭施用的藥學(xué)劑型中的非活性成分。在《Reminaton藥學(xué)科學(xué)》第17版(1985)中提出了緊接著非活性成分的列表后許多劑型和口服載體。每一劑型也包含藥學(xué)上的有效量的一種靶藥物，例如，有效的抗腫瘤或減少腫瘤的量。在口服劑型中的每一種靶藥物的精確量依賴于患者的年齡、體重、疾病和狀況而變化。例如，paclitaxel劑型可包含充足量的paclitaxel以提供每日大約20-1000mg/m2的劑量(基于患者的身體表面積)或大約2-30mg/kg(基于患者體重)作為一次或分次(2-3)施用的日劑量。依托泊苷口服劑型可包含充足數(shù)量的依托泊苷以提供大約20-200mg/m2的日劑量(基于平均的和中等的患者身體表面積)作為一次或分次(2-3)施用的日劑量。已經(jīng)指出，盡管某些靶藥劑的口服生物可利用率相當(dāng)?shù)偷幕虿灰恢?，但它們?nèi)砸钥诜┬褪惺邸＠?，可以得到每個(gè)包含50mg依托泊苷的VEPESID膠囊。在建立用本發(fā)明口服的、包含靶藥物的劑型治療特定患者的治療用藥制度時(shí)，必須考慮由增強(qiáng)劑伴隨和/或預(yù)先口頭施用所提供的提高的生物可利用率。例如，盡管在小細(xì)胞肺臟癌治療中制造廠商推薦的VEPESID膠囊的劑量是兩次接近50mg的靜脈內(nèi)劑量，由預(yù)先和/或基本上同時(shí)施用的增強(qiáng)劑如環(huán)孢菌素提供的依托泊苷提高的生物可利用率使得可以使用相當(dāng)?shù)蛣┝康目诜劳胁窜找蕴峁┫嗤挠行а核降乃幬?，并提供作用的更大的持久性和穩(wěn)定性而沒(méi)有增加(或許是降低)有毒的副作用?？陬^施用可避免產(chǎn)生一些毒性的很高的高峰血液水平?；谖覀儽砻饕劳胁窜盏目诜赵赾yclosporine存在下基本是完全的(大約96％)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(參見(jiàn)圖18和19以及表6)，基于患者的身體表面積，在睪丸癌的治療中依托泊苷的口服每日劑量范圍應(yīng)該是大約50-100mg/m2，在治療小細(xì)胞肺臟癌時(shí)是大約35-50mg/m2。本發(fā)明的治療方法的用藥日程表(例如，用口服的paclitaxel劑型和增強(qiáng)劑共施用治療適于用paclitaxel治療的疾病)可同樣調(diào)整到可以解決患者的特征和疾病狀態(tài)?？诜膒aclitaxel施用的優(yōu)選的用藥日程表是(a)每日對(duì)需要的患者施用提供的大約20-1000mg/m2(基于身體表面積)的1-3份等分劑量，所說(shuō)的每日施用每2-3周連續(xù)施用1-4天，(b)每周施用大約一天。前述日程表可與使用每2-3周paclitaxel灌輸96小時(shí)相比較，而后者被某些人認(rèn)為是優(yōu)選的靜脈內(nèi)治療用藥制度。依托泊苷和增強(qiáng)劑共施用的口頭施用優(yōu)選的用藥日程表是每日對(duì)需要的患者施用1-3份等分藥劑，它在治療睪丸癌的患者時(shí)提供大約50-100mg/m2(基于患者的身體表面積)，在治療小細(xì)胞肺臟癌時(shí)提供大約35-50mg/m2的日劑量，在每種情況下，每日施用持續(xù)5-21天，每個(gè)療程之間為大約2-3周的時(shí)期。在許多情況下，按照本發(fā)明的有效(powerful)化學(xué)治療劑的口頭施用與當(dāng)前使用的靜脈內(nèi)療法相比較實(shí)際上降低了有毒的副作用。它不是如同通常的靜脈內(nèi)輸注在血液水平產(chǎn)生突然而快速的高濃度，活性劑通過(guò)腸壁的吸收(通過(guò)增強(qiáng)劑促進(jìn))使其在血液水平更漸進(jìn)地出現(xiàn)并使這些水平在或接近理想范圍穩(wěn)定地、穩(wěn)態(tài)地保持一段較長(zhǎng)的時(shí)間。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包含固定量的至少一種增強(qiáng)劑和至少一種靶藥劑的組合口服劑型。例如，這樣的劑型可由片劑、膠囊、caplets、gelcaps、丸劑、液體、錠劑以及任何其它包含作為有效成分的口服生物可利用率增強(qiáng)的有效量的抗腫瘤劑以及合適的非活性成分的常規(guī)口服劑型組成。一個(gè)這樣的組合產(chǎn)物包含從大約0.1到大約15mg/kg的一種或多種環(huán)孢菌素A、D、C、F和G、二氫CsA、二氫CsC和乙酰CsA和大約20至大約1000mg/m2(基于患者身體表面積的平均值)的paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、paclitaxel或docetaxel衍生物，如paclitaxel2-MPM或docetaxel2-MPM。另一個(gè)這樣的劑型包含大約0.1至大約15mg/kg的cyclosporine或環(huán)孢菌素D或F和大約20mg/m2至200mg/m2的依托泊苷。增強(qiáng)劑和靶藥物的共施用不僅促進(jìn)了這些藥劑的口服生物可利用率而且使它們?cè)谟糜谥委熌[瘤使可在受MDR高度保護(hù)的位點(diǎn)進(jìn)行，例如，睪丸和腦。這樣，本發(fā)明的另一個(gè)方面是通過(guò)口頭共施用增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑把抗腫瘤藥物施用到受MDR保護(hù)的腫瘤位點(diǎn)的方法，從而使治療腦腫瘤如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤成為可能。本發(fā)明的另一個(gè)方面是給疾病位點(diǎn)施用治療水平的活性paclitaxel代謝產(chǎn)物以治療適于用paclitaxel治療的疾病的方法。已鑒別了paclitaxel的主要體內(nèi)代謝產(chǎn)物，具體來(lái)說(shuō)有下列羥基化的paclitaxel代謝產(chǎn)物A、B和CAR1＝H，R2＝OH；BR1＝OH，R2＝H；CR1＝OH，R2＝OH(Paclitaxel:R1＝H，R2＝H)在某些體外試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)上面所示的代謝產(chǎn)物B(在文獻(xiàn)中也稱為代謝產(chǎn)物M4)在某些人腫瘤細(xì)胞系上比paclitaxel有更高的治療指數(shù)(有毒的濃度水平對(duì)有效的濃度水平的比)。本發(fā)明可能使提高的量的代謝產(chǎn)物B和其它paclitaxel的活性代謝產(chǎn)物向腫瘤位點(diǎn)運(yùn)送成為可能，因?yàn)橥ㄟ^(guò)口頭施用，所有施用的paclitaxel通過(guò)肝臟并經(jīng)歷肝臟微粒體代謝，在體循環(huán)中比產(chǎn)生靜脈內(nèi)施用達(dá)到的每種代謝產(chǎn)物的量更多。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用于治療患適于用任何藥學(xué)活性靶藥劑治療的狀況的哺乳動(dòng)物患者的試劑盒，其中藥學(xué)活性靶藥劑的吸收和生物可利用率由一種增強(qiáng)劑提高。這些試劑盒包括一種或多種至少一種增強(qiáng)劑的口服劑型和一種或多種至少一種靶藥劑的口服劑型，或一種或多種包含兩者的劑型。通過(guò)說(shuō)明的方式，本發(fā)明的試劑盒可以包含片劑、膠囊、caplets、gelcaps或包含cyclosporine或酮康唑的液態(tài)制劑，以及一種或多種片劑、膠囊、caplets、gelcaps或包含在上述范圍內(nèi)的劑量的paclitaxel或依托泊苷的液態(tài)制劑。這樣的試劑盒可用于醫(yī)院、診所、醫(yī)生辦公室或患者家中以有利于增強(qiáng)劑和靶藥劑的共施用。試劑盒也應(yīng)該包括作為插入物的有關(guān)增強(qiáng)劑和靶藥劑共施用的印好的用藥信息。目的試劑盒也可以包括不同增強(qiáng)劑的組合和/或靶藥劑的組合。例如，試劑盒可以包括分別包含環(huán)孢菌素和酮康唑作為增強(qiáng)劑，paclitaxel單獨(dú)或paclitaxel和另一個(gè)抗腫瘤藥物的組合作為靶藥劑的口服劑型。第二種靶藥劑應(yīng)該是(如同paclitaxel一樣)表現(xiàn)出很低的口服生物可利用率但與增強(qiáng)劑通過(guò)口頭共施用能達(dá)到治療有效的血液水平的藥物。在同一劑型中，靶藥劑可與增強(qiáng)劑共存或以分離的劑型存在。下列的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的各個(gè)方面，并且證明了靶藥劑達(dá)到的口服吸收的未預(yù)料到的、基本上的提高。然而，這些實(shí)施例無(wú)意在任何方面限制本發(fā)明或提出特定的可專一地用于實(shí)施本發(fā)明的增強(qiáng)劑或靶藥劑、劑量范圍、試驗(yàn)方法或其它參數(shù)。實(shí)施例1所有重量均為225-275克、大約六至八周齡的十八(18)只健康SpragueDawley大鼠，隨機(jī)分成三組，每組六只動(dòng)物。第一組六只大鼠接收一劑9mg/kg的單一靜脈內(nèi)施用的paclitaxel。第二組接收單一口服劑量的9mg/kgpaclitaxel。第三組接收單一口服劑量的5mg/kgcyclosporine，1小時(shí)后同一組接收口服劑量的5mg/kgcyclosporine和9mg/kgpaclitaxel。在paclitaxel藥劑之后0.5、1、2、3、4和6小時(shí)時(shí)從每只大鼠尾部靜脈中收集血液樣品。在靜脈內(nèi)治療的第一組的情況下，在paclitaxel藥劑八小時(shí)后采取一份血樣。分別離心樣品并分離血清。對(duì)于每次間隔，每組六個(gè)樣品組合產(chǎn)生一種代表樣品。通過(guò)LC/MS用更低限制的50pg/ml的量分析所有樣品中未改變的paclitaxel。研究結(jié)果在圖1和圖2中圖解說(shuō)明。圖1比較了所有三組大鼠，而圖2僅比較了接收口服的paclitaxel的第二和第三組。可以看出在無(wú)cyclosporine的情況下，血清中的paclitaxel的生物可利用率不到1％，但在cyclosporine/paclitaxel組合藥劑1小時(shí)前接收cyclosporine的第三組中升高至6-7％。下列表2提出了測(cè)定到的三組大鼠曲線下區(qū)域值(AUC)的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明在接收cyclosporine和paclitaxel的第三組大鼠的情況下超過(guò)六小時(shí)的AUC值幾乎八倍于僅接受口服paclitaxel的第二組大鼠的AUC。表2.Paclitaxel的絕對(duì)生物可利用率AUC0-6hrIVAUC0-6hrPO絕對(duì)值F(ng.hr/ml)(ng.hr/ml)9230*800.9％*不包括1小時(shí)樣品點(diǎn)的AUC值**F＝[AUCPO/AUCIV]×100Paclitaxel與環(huán)孢菌素的相互作用AUC0-6hrPOAUC0-6hr和環(huán)孢菌素相對(duì)值F***(ng.hr/ml)PO(ng.hr/ml)80629786％***F＝[AUC和環(huán)孢菌素PO/AUCPO]×100實(shí)施例2與在實(shí)施例1中所述的研究相同特征的四十(40)只健康的SpragueDawley大鼠隨機(jī)分成四組，每組標(biāo)記為A、F、G和H。下面表3表明提供給每一試驗(yàn)組的處理和每種藥劑施用的時(shí)間間隔。表3組大鼠數(shù)目時(shí)間(小處理劑量施用路線時(shí))(mg/kg)A100cyclospo5口服1rine9口服1paclitax5口服elcyclosporineF100cyclospo5口服1rine9口服paclitaxelG100cyclospo5靜脈內(nèi)3rine9paclitaxelH100paclitax9靜脈內(nèi)el在paclitaxel施用之后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24小時(shí)從每只大鼠的尾部靜脈收集血液樣品。在樣品適當(dāng)處理而且每組生成一個(gè)組合樣品之后，分析每種血漿樣品未改變的paclitaxel。圖3和圖4圖解說(shuō)明了這項(xiàng)研究的結(jié)果。在圖3中顯示了在A組和F組達(dá)到的濃度水平對(duì)時(shí)間的比較，其中A組1小時(shí)后接收cyclosporine初始劑量和組合的paclitaxel-cyclosporine劑量，F(xiàn)組1小時(shí)后接收cyclosporine初始劑量，然后僅接受口服的paclitaxel。圖4反映了G和H組所達(dá)到的結(jié)果之間的比較，兩組都靜脈內(nèi)接收paclitaxel，但G組在paclitaxel之前三小時(shí)接收初始劑量的口服cyclosporine。如圖所示，兩組在相同的時(shí)間間隔血漿中的paclitaxel水平表現(xiàn)基本一致。表4提出了在這項(xiàng)研究中的四組大鼠的AUC數(shù)據(jù)。G組和H組的AUC值基本上相同，而A組的AUC值比F組高25-30％，它們表示的是提供cyclosporine預(yù)處理和cyclosporine與paclitaxel共施用的值。表4血漿中Paclitaxel的生物可利用率處理AUCo-tF(％)靜脈內(nèi)(H組)24280靜脈內(nèi)+CsA口服a(G組)2413799.4口服+CsA*(F組)10974.5口服+CsA**(A組)13935.7apaclitaxel之前3小時(shí)*用CsA預(yù)處理1小時(shí)**1小時(shí)預(yù)處理并同時(shí)施用paclitaxel實(shí)施例3與在實(shí)施例1所述研究中相同特征的十八(18)只健康的SpragueDawley大鼠隨機(jī)分成A、B和C三組，每組六只大鼠。A組靜脈內(nèi)施用放射性標(biāo)記的paclitaxel；B組口服接收3H-放射性標(biāo)記的paclitaxel；C組接收一劑口服cyclosporine，1小時(shí)后再接受cyclosporine和放射性標(biāo)記的口服paclitaxel的組合口服藥劑。以如實(shí)施例2所述的相同時(shí)間間隔從每只大鼠的尾部靜脈采集血液樣品。樣品以全血形式保存。此外，paclitaxel劑量后4-24小時(shí)從每只大鼠中采取尿樣。分析血樣和尿樣的放射性。在圖5中提出了A、B和C組的全血樣品中的paclitaxel水平比較。C組和B組的單個(gè)成員的水平比較分別在圖6和圖7中提出。在這項(xiàng)研究中，全血樣品中的放射性口服吸收(以paclitaxel當(dāng)量(equivalent)表示)在缺乏cyclosporine的情況下(B組)是大約10％，在有伴隨的cyclosporine施用時(shí)(C組)是大約40％。這通過(guò)靜脈內(nèi)和口服放射性標(biāo)記的paclitaxel之后測(cè)量血液放射性的AUC測(cè)定。在這項(xiàng)研究中，paclitaxel的生物可利用率測(cè)定不正式，因?yàn)槟切枰诿恳粫r(shí)間點(diǎn)測(cè)定未改變的藥物。盡管在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)從血漿中提取出放射性，在標(biāo)準(zhǔn)的HPLC之后，看起來(lái)血漿中至少32％的放射性是未改變的paclitaxel。C組動(dòng)物的HPLC-血漿提取物的放射性輪廓在圖28中顯示，它明顯地顯示了一個(gè)高峰(paclitaxel)。在下面表5中提出的是這項(xiàng)研究產(chǎn)生的AUC、Cmax、Tmax和其它數(shù)據(jù)。表5在血液/尿樣中的Paclitaxel的總放射性和作為血液中的Paclitaxel提取的放射性％PK參數(shù)IV(A)PO(B)PO+CsA**(C)AUC0-24(μg32.83.212.1eq×hr/ml)Cmax(μgeq/ml)ND0.210.82Tmax(hr)--25％尿中劑量(4-24小2.21.98.3時(shí))％Paclitaxel*ND7.8***32****％是在4小時(shí)的樣品內(nèi)提取的RA中的paclitaxel。**CsA在paclitaxel前1小時(shí)和與paclitaxel同時(shí)施用。***這些數(shù)值是基于不完全的抽取步驟的較低估計(jì)值。表5A在大鼠中(n＝10)3H-Paclitaxel與/不與環(huán)孢菌素(csA)口頭施用后的總放射性吸收PK參數(shù)靜脈內(nèi)口服口服Paclitaxel+CsAAUC0-24hr(μg23.81.48.1equiv.hr/ml)AUC0-∝(μg27.44.515.0equiv.hr/ml)基于AUC0-24hr的F(％)5.934.0基于AUC0-∝的F(％)16.454.7Paclitaxel劑量＝9mg/kgCsA(在Paclitaxel施用1小時(shí)前和伴隨施用5mg/kg)F＝AUC口服/AUCIV表5B在大鼠中(n＝10)與/不與cyclosporine口頭施用后Paclitaxel的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)PK參數(shù)靜脈內(nèi)口服口服Paclitaxel+CsAAUC0-24hr(μghr/ml)20.430.3144.27AUC0-∝(μghr/ml)21.020.3495.41F(％)1.725.7CL(mL/hr/kg)429440430V(mL/kg)423650295958T1/2(hr)6.8(r2＝0.98.1(r2＝0.79.6(r2＝0.96)5)8)CL＝F*劑量/AUC劑量＝9mg/kgF＝AUC口服/AUCIV在以實(shí)施例3中描述的方式處理的大鼠中，測(cè)定了總放射性的AUC?；贏UC口服/AUCiv的比率到無(wú)限大，在cyclosporine存在下口服吸收升高至54.7％，這可以和無(wú)cyclosporine時(shí)的16.4％相比(表5a)。使用與在血液中未改變的paclitaxel的相似分析方法，在cyclosporine存在的情況下，paclitaxel的生物可利用率是25.7％，而在無(wú)cyclosporine時(shí)為1.7％(表5b)。在三個(gè)處理組中身體清除令人驚奇地相似。paclitaxel的分布體積在接收cyclosporine和口服paclitaxel的組中比靜脈內(nèi)paclitaxel組中提高了大約50％以上。在實(shí)施例4-5中，使用了下列的研究設(shè)計(jì)與實(shí)施例1中所述的研究相同特征的SpragueDawley大鼠分成三組，每組三只雄性大鼠。所有大鼠在服藥之前禁食12-14小時(shí)。禁食期的最后，接收增強(qiáng)劑的大鼠施用增強(qiáng)劑，1小時(shí)后伴隨增強(qiáng)劑接收一劑放射性標(biāo)記的(3H)paclitaxel(9mg/kg)。不接收增強(qiáng)劑的大鼠在禁食之后施用放射性標(biāo)記的paclitaxel。在paclitaxel用藥后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12和24小時(shí)后從每只動(dòng)物中收集血液。用藥后4-24小時(shí)收集尿樣。然后測(cè)定每只大鼠的血液和尿樣中的總放射性并計(jì)算每組的平均值。實(shí)施例4三組大鼠分別口頭施用10mg/kg維拉帕米、5mg/kg黃體酮、10mg/kg雙嘧達(dá)莫作為增強(qiáng)劑，這些藥劑施用方式為單獨(dú)施用，然后在1小時(shí)后和一劑口服的paclitaxel施用。在圖8中提出了測(cè)定的三組大鼠的全血濃度-時(shí)間輪廓的圖解比較(作為對(duì)時(shí)間的濃度當(dāng)量測(cè)量)。數(shù)據(jù)粗略地反映了使用維拉帕米和雙嘧達(dá)莫作為增強(qiáng)劑的類似結(jié)果，用黃體酮達(dá)到的生物可利用率顯著地低。圖9提出了兩組大鼠測(cè)定的paditaxel的濃度-時(shí)間輪廓之間圖解比較，其中一組大鼠施用維拉帕米(10mg/kg)作為增強(qiáng)劑，在動(dòng)物僅口頭施用paditaxel(9mg/kg)之前測(cè)定值，另一組在一劑口服的paclitaxel(9mg/kg)施用之前和緊接著施用之后口頭施用cyclosporine(5mg/kg)。在整個(gè)24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)，接收cyclosporine的組達(dá)到了比其它組高得多的血液水平。圖10和11代表圖9的平行圖解比較，但是取代圖9的維拉帕米的是圖10顯示的是施用黃體酮組的值。圖11顯示的是施用雙嘧達(dá)莫組的值。實(shí)施例5三組大鼠分別口頭施用100mg/kg維拉帕米、5mg/kg醋酸甲地孕酮、50mg/kg酮康唑作為增強(qiáng)劑，這些藥劑施用方式為單獨(dú)施用，然后在1小時(shí)后和一劑口服的放射性標(biāo)記的paclitaxel施用。在圖12中提出了測(cè)定的三組大鼠的全血濃度-時(shí)間輪廓的圖解比較(作為對(duì)時(shí)間的濃度當(dāng)量測(cè)量)。數(shù)據(jù)粗略地反映了使用維拉帕米和醋酸甲地孕酮作為增強(qiáng)劑類似的結(jié)果，用酮康唑在最初的12小時(shí)內(nèi)達(dá)到的生物可利用率顯著地高。圖13提出了兩組大鼠的放射性測(cè)定的濃度時(shí)間輪廓之間的圖解比較，其中一組大鼠施用維拉帕米(10mg/kg)作為增強(qiáng)劑，在動(dòng)物僅口頭施用paditaxel(9mg/kg)之前測(cè)定值，另一組在一劑口服放射性標(biāo)記的paclitaxel(9mg/kg)施用之前和緊接著施用之后口頭施用cyclosporine(5mg/kg)。圖14和15代表圖13的平行圖解比較，但是取代圖13的維拉帕米的是圖14顯示的是施用醋酸甲地孕酮組的值。圖11顯示的是施用酮康唑組的值。圖16提出了兩組大鼠的放射性測(cè)定的濃度時(shí)間輪廓之間的圖解比較，其中一組大鼠施用實(shí)施例4中的10mg/kg維拉帕米作為增強(qiáng)劑，另一組施用實(shí)施例5中的100mg/kg維拉帕米。圖16提出了兩組大鼠的放射性測(cè)定的濃度時(shí)間輪廓之間的圖解比較，其中一組大鼠施用實(shí)施例4中的5mg/kg黃體酮作為增強(qiáng)劑，另一組施用在實(shí)施例5中的5mg/kg醋酸甲地孕酮。在圖16和17中也顯示了在圖13-15中所反映的相同輪廓。其中一個(gè)研究組只接受口服放射性標(biāo)記的paclitaxel，另一個(gè)在緊接著5mg/kgcyclosporine和1小時(shí)后口服放射性標(biāo)記的paclitaxel。我們進(jìn)行了cyclosporine的劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)的探討。在1小時(shí)前和伴隨著paclitaxel施用的cyclosporine的劑量增加至10mg/kg和20mg/kg導(dǎo)致放射性口服吸收達(dá)到大約45％。這和用酮康唑的研究結(jié)果形成對(duì)照，其中在paclitaxel施用1小時(shí)前和伴隨施用多達(dá)50mg/kg酮康唑的劑量沒(méi)有導(dǎo)致放射性口服吸收的進(jìn)一步增加(參見(jiàn)圖17A和17B)。在實(shí)施例4和5中討論的研究組動(dòng)物的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在表6中提出(實(shí)施例4的研究和表6中的NP951202方案一致，實(shí)施例5的研究和NP960101方案一致)。通過(guò)實(shí)施例4和5的研究得到和在表6和圖8-17B反映的數(shù)據(jù)清楚地表明cyclosporine作為口服生物可利用率增強(qiáng)劑的高效性以及它比高或低劑量的維拉帕米、黃體酮或醋酸甲地孕酮的優(yōu)越性，特別是在paclitaxel用藥之后的前12小時(shí)內(nèi)。它們也表明酮康唑盡管不象cyclosporine那樣有效，對(duì)促進(jìn)paclitaxel的口服吸收也有明顯的活性。表6NP951202和NP960101的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="756">研究方案處理劑量/路線AUC0-24(μg×hr/ml)F％t1/2(小時(shí))Cmax(μg*eq/ml)NP951001僅paclitaxel9/靜脈內(nèi)32.0420.137僅9/PO3.2410.118.80.21</table></tables>>實(shí)施例6每組三只的三組雄性大鼠在用藥前禁食16-18小時(shí)。禁食期的最后，對(duì)一組大鼠施用一劑5mg/kg的口服cyclosporine。一小時(shí)后，此組口頭施用5mg/kg的cyclosporine和1mg/kg的3H-放射性標(biāo)記的依托泊苷。其它兩組禁食后分別靜脈內(nèi)施用僅1mg/kg的3H-依托泊苷和口頭施用1mg/kg的H-依托泊苷。除了靜脈內(nèi)接受依托泊苷組采取血液附加0.033和0.25小時(shí)兩個(gè)間隔之外，血液和尿樣收集以及總放射性測(cè)定方法與實(shí)施例4和5相同。測(cè)得的的數(shù)據(jù)在表7中提出。圖18和19圖解地提出了三個(gè)研究組測(cè)到的依托泊苷的平均全血濃度-時(shí)間輪廓。在圖18中，縱坐標(biāo)刻度是從0-1的依托泊苷濃度當(dāng)量(ppm)，而在圖19中，縱坐標(biāo)刻度是從0-0.2的依托泊苷當(dāng)量(ppm)，這更清楚地說(shuō)明三組所達(dá)到的值之間的區(qū)別。在表7與圖18和19中提出的數(shù)據(jù)證明了cyclosporine作為依托泊苷的口服生物可利用率增強(qiáng)劑的高效性，特別是在用藥后的前12小時(shí)內(nèi)。表7NP960102的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)</tables>實(shí)施例7在另一個(gè)系列的研究中，每組三只的三組雄性大鼠在用藥前禁食16-18小時(shí)。禁食期的最后，對(duì)一組大鼠施用一劑5mg/kg的口服酮康唑。一小時(shí)后，此組口頭施用2mg/kg的酮康唑和1mg/kg的3H-放射性標(biāo)記的依托泊苷。其它兩組除了在禁食后3H-依托泊苷口頭施用之前和緊接著口頭施用之后分別施用10和50mg/kg的酮康唑外以相同的方式處理。血液和尿樣收集以及總放射性測(cè)定方法與實(shí)施例4和5相同。測(cè)得的數(shù)據(jù)在表7A中提出。這樣，與cyclosporine幾乎使對(duì)paclitaxel產(chǎn)生的放射性的口服吸收加倍形成對(duì)照，在較寬的范圍內(nèi)施用的酮康唑與單獨(dú)施用依托泊苷相比沒(méi)有提高依托泊苷的口服吸收。表7A實(shí)施例7在大鼠中進(jìn)行了paclitaxel的排泄平衡研究。每組4-5只雄性大鼠的三組大鼠每只在用藥前禁食12-14小時(shí)。禁食期的最后，對(duì)一組大鼠施用一劑5mg/kg的口服cyclosporine。一小時(shí)后，此組口頭施用5mg/kg的cyclosporine和9mg/kg的放射性標(biāo)記的paclitaxel。其它兩組在禁食后僅靜脈內(nèi)施用9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel以及口服9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel。以下列間隔從每只動(dòng)物中收集尿液和糞便用藥后0-2、2-4、4-8、8-12、12-24、24-36、36-48、48-72、72-96、96-120、120-144以及144-168小時(shí)。在用藥后168小時(shí)進(jìn)行組織收集。測(cè)定總放射性的方法與實(shí)施例4和5中相同。圖20提出了在168小時(shí)的時(shí)期內(nèi)在試驗(yàn)動(dòng)物中的糞便和尿液中檢測(cè)到的paclitaxel劑量的平均累積百分比的圖解比較。在口服paclitaxel之前和服用同時(shí)施用cyclosporine的大鼠組比其它兩組動(dòng)物在糞便中的劑量的百分比要顯著地低，而在尿中的劑量百分比要顯著地高，表明在cyclosporine處理組的動(dòng)物中，有基本上更多的口服paclitaxel通過(guò)腸壁擴(kuò)散進(jìn)入體循環(huán)。此外，施用口服cyclosporine和paclitaxel的大鼠與靜脈內(nèi)-paclitaxel組相比在尿中的劑量百分比顯著地高，這一事實(shí)表明伴隨的口頭施用使更高濃度的放射性穿過(guò)泌尿生殖道。圖21-24是反映從三個(gè)研究組的大鼠中收獲的各種組織中檢測(cè)到的paclitaxel的平均ppm值的柱形圖，A組代表靜脈內(nèi)施用paclitaxel的動(dòng)物，B組代表口頭施用paclitaxel的動(dòng)物，C組代表cyclosporine處理組。這些圖表顯示除了在肝臟中cyclosporine處理組比靜脈內(nèi)施用paclitaxel組的paclitaxel水平高兩倍外，來(lái)自C組大鼠的各種組織中發(fā)現(xiàn)的paclitaxel水平和靜脈內(nèi)接收paclitaxel的A組中的大鼠中觀察到的水平大致可以比較。在B組大鼠(只口頭施用paclitaxel)的組織中檢測(cè)到的水平十分低，在大多數(shù)情況下遠(yuǎn)少于其它任何一組水平的一半。本研究的產(chǎn)生的數(shù)據(jù)在表8和9中提出。表8在大鼠中paclitaxel的排泄平衡研究在尿液、糞便和組織中的放射性以劑量的百分率表示樣品A組B組C組尿液9.1606.66018.350糞便79.66084.41061.250組織1.7100.6001.430總量90.53091.67081.030表9樣品A組B組C組腦0.1010.0290.096心臟0.0850.0250.088肺0.1430.0300.136肝0.2370.0740.566腎0.1800.0320.119肌肉0.0790.0250.080胃腸道0.0830.0210.055睪丸0.3460.0370.217胰0.0780.0180.080屠體0.1430.0530.099骨0.0350.0070.034脾0.1010.0240.083前列腺0.0810.0220.090精囊0.1210.0240.094血液0.1120.0340.106血漿0.1260.0380.124實(shí)施例9在大鼠中實(shí)施了另一個(gè)paclitaxel的組織分布研究。每組10只雄性大鼠的兩組在用藥前禁食12-14小時(shí)。禁食期的最后給一組大鼠施用一劑口服的5mg/kg的cyclosporine。一小時(shí)后，此組口頭施用5mg/kg的cyclosporine和9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel。其它組在禁食后只靜脈內(nèi)施用9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel。用藥24小時(shí)后進(jìn)行組織收集。測(cè)定總放射性的方法與實(shí)施例4和5相同。表9A反映了從兩個(gè)研究組的大鼠中收獲的各種組織中檢測(cè)到的paclitaxel產(chǎn)生的放射性的ppm值，一組代表靜脈內(nèi)施用paclitaxel的動(dòng)物，第二組代表施用paclitaxel和cyclosporine(在paclitaxel施用前1小時(shí)和緊接著paclitaxel后施用)。除了在脾、胰和胃腸道中cyclosporine處理組是靜脈內(nèi)施用paclitaxel組的paclitaxel水平的兩倍外，來(lái)自cyclosporine處理組大鼠的各種組織中發(fā)現(xiàn)的paclitaxel水平和靜脈內(nèi)施用paclitaxel的的大鼠中觀察到的水平大致可以比較。僅靜脈內(nèi)施用paclitaxel之后的不同器官中未改變的paclitaxel濃度和在cyclosporine存在時(shí)施用口服的paclitaxel相比結(jié)果在表9B中顯示?？陬^施用后與靜脈內(nèi)用藥路線相比在肺臟和胃腸道中發(fā)現(xiàn)了更高濃度的未改變的paclitaxel。脾3.0891.1802.62前列腺2.2121.6601.33精囊1.8912.6930.70血液0.3730.4010.93血漿0.3700.3471.07</table></tables>表9B不同組織的放射性排泄組組織組織ppm3H通過(guò)HPLC組織作為確定的3H％pacli-paclitaxeltaxel的確定的3H％ppm靜脈內(nèi)肝3.775.91.3436.2肺1.379.50.8263.1胃腸道5.478.11.5528.7與CsA肝4.575.50.9320.7口服肺2.391.31.4261.7胃腸道10.691.45.1748.8以肝1.0102.70.7777.01.0ppm增強(qiáng)實(shí)施例10按照實(shí)施例4和5的方法進(jìn)行，但每組三只的三組雄性大鼠分別口頭施用5mg/kg劑量的環(huán)孢菌素D、環(huán)孢菌素G和環(huán)孢菌素A，這些藥劑單獨(dú)施用與緊接著一劑口服的9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel1小時(shí)后施用。圖25提出了在這三個(gè)試驗(yàn)組中測(cè)定的放射性的全血濃度-時(shí)間輪廓的圖解比較。所有三種環(huán)孢菌素在促進(jìn)paclitaxel的口服吸收中表現(xiàn)出基本上的活性，而在三種試驗(yàn)的環(huán)孢菌素中免疫抑制活性最小的環(huán)孢菌素D(Jeffery，臨床生物化學(xué)，2415-21(1991))表現(xiàn)出最大的生物可利用率增強(qiáng)活性。實(shí)施例11按照實(shí)施例4和5所用的方法進(jìn)行了許多研究，每組三只的雄性大鼠組僅口頭施用5-10mg/kg的各種環(huán)孢菌素，然后在一劑口服的9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel之后再服用一次環(huán)孢菌素。表10提出了從這些研究中得出的AUC和吸收％比較，通過(guò)以前綴“NP”開(kāi)始的數(shù)字的方案鑒別每個(gè)比較。表10不同環(huán)孢菌素的AUC和吸收％</tables></tables>實(shí)施例12按照實(shí)施例4和5的方法進(jìn)行，但每組三只的三組雄性大鼠分別口頭施用5mg/kg劑量的環(huán)孢菌素A、50mg/kg酮康唑和5mg/kg環(huán)孢菌素A加上50mg/kg酮康唑，這些藥劑單獨(dú)施用并在緊接著一劑口服的9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel1小時(shí)后施用。圖25提出了達(dá)到的結(jié)果的圖解比較。接收酮康唑和環(huán)孢菌素A的組合出人意料地表現(xiàn)出比只接受一劑增強(qiáng)劑的組在幾乎整個(gè)24小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出顯著更高的血液放射性水平。實(shí)施例13按照實(shí)施例4和5的方法進(jìn)行，但每組三只的三細(xì)雄性大鼠分別口頭施用100mg/kg劑量的卡托普利(單獨(dú)施用并在緊接著一劑口服的9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel1小時(shí)后施用)、5mg/kg的cyclosporine(單獨(dú)施用并緊接著一劑口服的9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel1小時(shí)后施用)以及僅一劑口服的9mg/kg放射性標(biāo)記的paclitaxel。在圖27中提出了所達(dá)到的結(jié)果的圖解比較。前述的研究產(chǎn)生了幾個(gè)以前未知的和未預(yù)料到的發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)現(xiàn)對(duì)許多疾病(尤其是各種類型的癌)的臨床管理是很重要的1.口頭施用以前不知其為MDR抑制劑的某些MDR(P-糖蛋白)抑制劑以及其它藥劑可有效地提高治療劑的口服生物可利用率，這些治療劑因?yàn)椴荒芡ㄟ^(guò)口頭施用達(dá)到治療的血液水平迄今為止僅胃腸外施用。2.本發(fā)明的增強(qiáng)劑與口服生物可利用率很低的靶藥物共施用可達(dá)到靶藥物持續(xù)的血液濃度，此濃度和靜脈內(nèi)輸注治療達(dá)到的水平是可比的，但在血液水平有較平緩的初始升高，因而有毒的副作用的可能性更少。3.增強(qiáng)劑與靶藥物的口頭共施用與靜脈內(nèi)施用比較增加了在肝臟、肺臟和胃腸道中靶藥劑的成比例的濃度，這使新的施用方法在治療肝臟腫瘤和轉(zhuǎn)移時(shí)尤其有用。4.在伴隨的口服劑量的增強(qiáng)劑和靶藥物的施用之前口頭施用增強(qiáng)劑可把靶藥物的口服生物可利用率提高到比口頭共施用增強(qiáng)劑和靶藥劑而不預(yù)施用增強(qiáng)劑的更高的程度。這導(dǎo)致靶藥物的血漿水平達(dá)到了治療水平。5.環(huán)孢菌素，具體來(lái)說(shuō)是環(huán)孢菌素A、D和F是比MDR抑制劑(如維拉帕米和黃體酮)提高抗腫瘤劑的生物可利用率效率高很多的藥劑。酮康唑有臨床明顯的口服生物可利用率增強(qiáng)活性，但比環(huán)孢菌素要小。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的各個(gè)方面能夠并首次使廣泛使用的藥劑的口服劑型的施用成為實(shí)際，這些藥劑具體來(lái)說(shuō)是抗癌藥物，如paclitaxel有關(guān)的taxanes和依托泊苷，它們迄今為止僅能通過(guò)靜脈內(nèi)輸注有效或可靠地施用。在癌癥的臨床管理中使用這樣的口服劑型可促進(jìn)患者舒適、方便、順從和安全，并導(dǎo)致患者、醫(yī)院、政府和私人的醫(yī)療保險(xiǎn)公司節(jié)約開(kāi)支。此外，本文提出的本發(fā)明的教導(dǎo)提供關(guān)于靶藥劑和增強(qiáng)劑選擇的信息、定時(shí)、日程表和劑量。本發(fā)明的信息、方法和組合物給臨床醫(yī)師提供了持續(xù)藥物治療水平的方法，它在血液濃度水平避免不必要的和經(jīng)常有害的峰和谷時(shí)需要藥物濃度的狹窄窗口(narrowwindows)。此外，在cyclosporine存在時(shí)增加的paclitaxel分布體積表明更多的藥物可用作抗腫瘤活性物。除了由MDR1基因編碼的P-糖蛋白產(chǎn)生的多抗藥性之外，最近在某些實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了給予多抗藥性表型的另一個(gè)基因多抗藥性有關(guān)的蛋白質(zhì)MRP的基因(例如，Zaman等，美國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)，918822-8826，1994)。關(guān)于這個(gè)新基因與其蛋白質(zhì)產(chǎn)物(190kd的膜結(jié)合糖蛋白)知道的很少。盡管MRP和MDR1基因編碼作為多個(gè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的膜糖蛋白，這兩個(gè)基因之間在功能、可能底物和預(yù)后的重要性上有區(qū)別。例如，MRP而不是MDR1的基因表達(dá)患成神經(jīng)細(xì)胞瘤的患者中是很低的臨床結(jié)果的一個(gè)好標(biāo)記。MRP-有關(guān)的蛋白質(zhì)的推定功能在于作為谷胱甘肽S-綴合物的外流泵。這樣，經(jīng)歷谷胱甘肽綴合的分子對(duì)MRP-有關(guān)的系統(tǒng)敏感。易受到MRP-有關(guān)的蛋白質(zhì)的抗性的藥學(xué)活性藥劑的口服生物可利用率(或使腫瘤接觸這樣的藥劑)可通過(guò)口頭共施用MRP抑制劑提高。這種提高口服生物可利用率方法的優(yōu)選實(shí)施方案是在口頭共施用一種或多種MRP抑制劑和一種或多種易受到MRP-有關(guān)的抗性的靶藥劑之前口頭施用一種或多種MRP抑制劑。這種類型的靶藥劑的例子包括(但不限于)長(zhǎng)春花生物堿(如長(zhǎng)春新堿)、anthracyclines、epidophyllotoxins(如依托泊苷)以及各種taxanes。可提高靶藥劑的口服生物可利用率的MRP抑制劑的例子包括(但不限于)環(huán)孢菌素、酮康唑和實(shí)驗(yàn)藥物VX-710和VX-850(Vertex藥物公司，劍橋，MA)。VX-710和VX-853以及許多有關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)在美國(guó)專利5,192,773中公開(kāi)。另一個(gè)提高易受MRP-有關(guān)的抗性的藥劑的口服生物可利用率的方法是和這些藥劑共施用谷胱甘肽或形成谷胱甘肽綴合的產(chǎn)物的物質(zhì)，這些物質(zhì)干擾MRP系統(tǒng)的功能，并且提高靶藥劑從腸中的吸收或提高易受MRP-有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)的靶藥劑和全身的接觸。另一個(gè)能給予多抗藥性的系統(tǒng)稱為肺臟抗性有關(guān)蛋白質(zhì)(LRP)，因?yàn)樗紫仍诙嗫顾幮缘姆闻K癌細(xì)胞株上鑒別。這種蛋白質(zhì)是所謂的vaultapparatus的主要結(jié)構(gòu)蛋白，vaultapparatus是很豐富的細(xì)胞質(zhì)核蛋白微粒，它從粘菌到人保守。這個(gè)系統(tǒng)的抑制也提高某些藥劑的口服生物可利用率。發(fā)現(xiàn)LRP在有分泌和排泄功能的上皮細(xì)胞以及長(zhǎng)期接觸生物異源物質(zhì)的細(xì)胞(如支氣管和腸內(nèi)層細(xì)胞)中最大表達(dá)(Scheffer等，天然藥物，1578-582，1955)。因此，這個(gè)系統(tǒng)也可作為提高口服生物可利用率的目標(biāo)。這就表明本發(fā)明提供了可達(dá)到本發(fā)明的各種目的并可充分變化以符合實(shí)際使用的條件的方法、組合物和試劑盒。由于各種可能的實(shí)施方案可由上述的發(fā)明構(gòu)成，而且各種變化可以在以上提出的實(shí)施方案中進(jìn)行，可以理解本文描述的所有內(nèi)容可解釋為說(shuō)明性的而非限制性的。所要求的作為新的和需要由專利保護(hù)的權(quán)利在下列權(quán)利要求中提出。權(quán)利要求1.一種提高經(jīng)口頭施用給哺乳動(dòng)物患者的藥學(xué)活性靶藥劑的生物可利用率的方法，該方法包括給患者口頭共施用靶藥劑和選自下組的口頭生物可利用率增強(qiáng)劑環(huán)孢菌素A至E、(Me-lle4)-環(huán)孢菌素、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素A以及有關(guān)的由Topycladium屬物種產(chǎn)生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普羅帕酮、利血平、阿米洛利、麥角生物堿、頭孢哌酮、四環(huán)素、氯奎、磷霉素、伊維菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黃酮以及有關(guān)的類異黃酮(isoflavonoids)、calphostin、半乳糖苷神經(jīng)酰胺、嗎啡、嗎啡類、其它的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是施用給人類時(shí)在胃腸道中平均吸收大約為50％或更低的抗腫瘤劑。3.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、米托蒽醌、秋水仙堿、更昔洛韋、膦甲酸、喜樹堿和喜樹堿衍生物。4.按照權(quán)利要求3的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel及其2-甲基吡啶鎓鹽。6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的2-甲基吡啶鎓鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。7.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑以下列方式之一施用a)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，b)靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用，或c)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，在靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用，再加上靶藥劑施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。8.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的患者是病人。9.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑和增強(qiáng)劑分別以口服劑型施用。10.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑與增強(qiáng)劑以組合口服劑型一起施用。11.按照權(quán)利要求5、9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。12.按照權(quán)利要求5、9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是docetaxel。13.按照權(quán)利要求4、9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是taxane而不是paclitaxel或docetaxel。14.按照權(quán)利要求9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel或docetaxel的2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。15.按照權(quán)利要求4、9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是依托泊苷。16.按照權(quán)利要求1、9或10的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素。17.按照權(quán)利要求16的方法，其中所說(shuō)的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素D或非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。18.按照權(quán)利要求17的方法，其中非免疫抑制性的環(huán)孢菌素是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素F。19.按照權(quán)利要求1、9或10的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是康唑酮。20.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑在靶藥劑施用前大約0.5-24小時(shí)施用、施用前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。21.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說(shuō)的兩劑或多劑靶藥劑在單一劑量的增強(qiáng)劑施用之后施用。22.按照權(quán)利要求1、9或10的方法，其中基于所說(shuō)的患者身體表面積對(duì)患者施用大約20-1,000mg/m2的靶藥劑。23.按照權(quán)利要求22的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。24.按照權(quán)利要求12的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者的體重包含大約2-30mg/kg的paclitaxel。25.按照權(quán)利要求22的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約20-200mg/m2的依托泊苷。26.按照權(quán)利要求15的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約50mg的依托泊苷。27.按照權(quán)利要求1、9或10的方法，其中基于所說(shuō)的患者的體重對(duì)患者施用大約0.1至15mg/kg的增強(qiáng)劑。28.按照權(quán)利要求27的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素。29.按照權(quán)利要求28的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約5mg/kg的環(huán)孢菌素A。30.按照權(quán)利要求1、9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者的身體表面積包含大約20-1,000mg/m2的paclitaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約0.1至大約15mg/kg的環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素D、環(huán)孢菌素C、環(huán)孢菌素F、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素或酮康唑。31.按照權(quán)利要求30的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約20-1,000mg/m2的paclitaxel，所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約15mg/kg的環(huán)孢菌素A。32.按照權(quán)利要求1、9或10的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑劑型，增強(qiáng)劑劑型或組合劑型選自片劑、膠囊、caplets、丸劑、錠劑和液態(tài)溶液、懸浮液或酏劑。33.按照權(quán)利要求32的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑劑型或組合劑型包含paclitaxel和聚乙氧化蓖麻油、酒精或聚氧乙烯化的山梨聚糖單油酸酯。34.一種治療患適于用藥學(xué)活性靶藥劑治療的疾病的哺乳動(dòng)物患者的方法，所說(shuō)的方法包括給患者口頭共施用靶藥劑和選自下組的口服生物可利用率增強(qiáng)劑環(huán)孢菌素A至E、(Me-lle4)-環(huán)孢菌素、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素A以及有關(guān)的由Topycladium屬物種產(chǎn)生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普羅帕酮、利血平、阿米洛利、麥角生物堿、頭孢哌酮、四環(huán)素、氯奎、磷霉素、伊維菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黃酮以及有關(guān)的類異黃酮、calphostin、半乳糖苷神經(jīng)酰胺、嗎啡、嗎啡類、其它的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。35.按照權(quán)利要求34的方法，其中所說(shuō)的疾病是癌癥、腫瘤、致瘤性生長(zhǎng)或?qū)M織產(chǎn)生次生傷害的不受控制的組織或細(xì)胞增殖，所說(shuō)的靶藥劑是抗腫瘤劑。36.按照權(quán)利要求35的方法，其中所說(shuō)的疾病選自卵巢癌、胸部癌、肺癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、肝臟轉(zhuǎn)移、生殖泌尿和胃腸道癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、多室腎疾病和瘧疾。37.按照權(quán)利要求34的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是依托泊苷。38.按照權(quán)利要求37的方法，其中所說(shuō)的疾病選自生殖細(xì)胞癌和肺臟癌。39.按照權(quán)利要求34的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、柔毛霉素、米托蒽醌、秋水仙堿、更昔洛韋、膦甲酸、喜樹堿和喜樹堿衍生物。40.按照權(quán)利要求39的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。41.按照權(quán)利要求34的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑以下列方式之一施用a)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，b)靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用，c)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，在靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用，再加上靶藥劑施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。42.按照權(quán)利要求41的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑在靶藥劑施用前大約0.5-24小時(shí)施用、施用前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。43.按照權(quán)利要求34的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑和增強(qiáng)劑分別以口服劑型施用。44.按照權(quán)利要求34的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑和增強(qiáng)劑以組合口服劑型共同施用。45.按照權(quán)利要求43或44的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。46.按照權(quán)利要求43或44的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是docetaxel。47.按照權(quán)利要求43或44的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是taxane而非paclitaxel或docetaxel。48.按照權(quán)利要求34、43或44的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel或docetaxel的2-甲基吡啶鎓鹽。49.按照權(quán)利要求48的方法，其中所說(shuō)的鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。50.按照權(quán)利要求43或44的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是依托泊苷。51.按照權(quán)利要求34、43或44的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素。52.按照權(quán)利要求51的方法，其中所說(shuō)的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素D或非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。53.按照權(quán)利要求52的方法，其中所說(shuō)的非免疫抑制性的環(huán)孢菌素是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素F。54.按照權(quán)利要求34、43或44的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是酮康唑。55.按照權(quán)利要求34、43或44的方法，其中對(duì)基于所說(shuō)的患者的身體表面積對(duì)患者施用大約20-1,000mg/m2的靶藥劑。56.按照權(quán)利要求55的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。57.按照權(quán)利要求45的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者體重包含大約2-30mg/kg的paclitaxel。58.按照權(quán)利要求55的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約20-200mg/m2的依托泊苷。59.按照權(quán)利要求37的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約50mg/kg的依托泊苷。60.按照權(quán)利要求34、43或44的方法，其中基于所說(shuō)的患者體重劑對(duì)患者施用大約0.1至大約15mg/kg的增強(qiáng)劑。61.按照權(quán)利要求60的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素。62.按照權(quán)利要求61的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約5mg/kg的環(huán)孢菌素A。63.按照權(quán)利要求34、43或44的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者身體表面積包含大約20-1,000mg/m2的paclitaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，所說(shuō)的增強(qiáng)劑基于患者體重包含大約0.1至大約15mg/kg的環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素D或酮康唑。64.一種治療患肝臟、胃腸道、胰或肺臟癌癥或患卡波濟(jì)氏肉瘤的哺乳動(dòng)物患者的方法，該方法包括以這樣一種方式給患者口頭施用抗腫瘤靶藥劑在患者的肝臟、胃腸道、胰或肺臟中形成比通常的體循環(huán)或其它器官中更高的初始靶藥劑局部濃度。65.按照權(quán)利要求64的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。66.按照權(quán)利要求65的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。67.按照權(quán)利要求66的方法，其中所說(shuō)的鹽是2-甲基吡啶鎓鹽。68.按照權(quán)利要求67的方法，其中所說(shuō)的鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。69.按照權(quán)利要求64的方法，其中所說(shuō)的靶藥劑和口服的生物可利用率增強(qiáng)劑共施用給患者。70.按照權(quán)利要求69的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是P-糖蛋白抑制劑。71.按照權(quán)利要求69的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑選自環(huán)孢菌素和酮康唑。72.按照權(quán)利要求71的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素D、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素或非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。73.按照權(quán)利要求72的方法，其中所說(shuō)的非免疫抑制性的環(huán)孢菌素是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素F。74.按照權(quán)利要求64的方法，其中所說(shuō)的患者具有選自肝細(xì)胞癌或肝臟轉(zhuǎn)移的肝臟癌。75.按照權(quán)利要求69的方法，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑以下列方式之一施用a)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，b)靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用，c)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，在靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用，再加上靶藥劑施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。76.按照權(quán)利要求75的方法，其中所說(shuō)的兩劑或多劑靶藥劑在單一劑量的增強(qiáng)劑施用之后施用。77.按照權(quán)利要求64的方法，其中所說(shuō)的患者是病人。78.一種包含藥學(xué)活性靶藥劑的口服藥學(xué)劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物，它們以有效地治療適于用paclitaxel治療的疾病的量與口服生物可利用率增強(qiáng)劑共施用給哺乳動(dòng)物患者。79.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的藥學(xué)上的可接受的鹽是2-甲基吡啶鎓鹽。80.按照權(quán)利要求79的劑型，其中所說(shuō)的2-甲基吡啶鎓鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。81.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel和docetaxel。82.按照權(quán)利要求81的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。83.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel-2-甲基吡啶鎓甲磺酰和docetaxel-2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。84.按照權(quán)利要求83的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是2-paclitaxel-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。85.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑以下列方式之一施用a)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，b)靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用，c)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，在靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用，再加上靶藥劑施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。86.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的患者是病人。87.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的疾病選自卵巢癌、胸部癌、肺癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、肝臟轉(zhuǎn)移、生殖泌尿和胃腸道癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、多室腎疾病和瘧疾。88.按照權(quán)利要求78的劑型，該劑型基于平均的或中等的患者身體表面積包含大約20-1,000mg/m2的靶藥劑。89.按照權(quán)利要求78的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者體重包含大約2-30mg/kg的paclitaxel。90.一種包含藥學(xué)活性靶藥劑的口服藥學(xué)劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自依托泊苷及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物，它們以有效地治療適于用依托泊苷治療的疾病的量與口服生物可利用率增強(qiáng)劑共施用給哺乳動(dòng)物患者。91.按照權(quán)利要求的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是依托泊苷。92.按照權(quán)利要求90的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑以下列方式之一施用a)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，b)靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)以及施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用，c)靶藥劑施用之前大約0.5-24小時(shí)施用，在靶藥劑施用之前0.5小時(shí)內(nèi)再次施用，再加上靶藥劑施用后0.5小時(shí)內(nèi)施用。93.按照權(quán)利要求90的劑型，其中所說(shuō)的患者是病人。94.按照權(quán)利要求90的劑型，其中所說(shuō)的疾病選自生殖細(xì)胞癌和肺臟癌。95.按照權(quán)利要求94的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者體重包含大約20-200mg/m2的依托泊苷。96.按照權(quán)利要求78或90的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是P-糖蛋白抑制劑。97.按照權(quán)利要求78或90的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑選自下組環(huán)孢菌素A至E、(Me-lle4)-環(huán)孢菌素、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素A以及有關(guān)的由Topycladium屬物種產(chǎn)生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普羅帕酮、利血平、阿米洛利、麥角生物堿、頭孢哌酮、四環(huán)素、氯奎、磷霉素、伊維菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黃酮以及有關(guān)的類異黃酮、calphostin、半乳糖苷神經(jīng)酰胺、嗎啡、嗎啡類、其它的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。98.按照權(quán)利要求97的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是一種環(huán)孢菌素。99.按照權(quán)利要求98的劑型，其中所說(shuō)的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素B或非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。100.按照權(quán)利要求99的劑型，其中所說(shuō)的非免疫抑制性的環(huán)孢菌素是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素F。101.按照權(quán)利要求97的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是酮康唑。102.按照權(quán)利要求78或90的劑型，該劑型基于患者體重包含大約0.1至大約5mg/kg的增強(qiáng)劑。103.按照權(quán)利要求102的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約0.1至大約15mg/kg的環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素D或酮康唑。104.按照權(quán)利要求103的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約5mg/kg的環(huán)孢菌素A。105.按照權(quán)利要求78或90的劑型，該劑型選自片劑、膠囊、caplets、丸劑、錠劑和液態(tài)溶液、懸浮液或酏劑。106.按照權(quán)利要求105的劑型，該劑型還包含藥學(xué)上的惰性賦形劑、載體、充填劑、結(jié)合劑、分解劑、溶劑、增溶劑、甜味劑或著色劑。107.按照權(quán)利要求106的劑型，該劑型包含taxane和聚乙氧化蓖麻油、酒精或聚氧乙烯化的山梨聚糖單油酸酯。108.一種包含藥學(xué)活性靶藥劑和口服生物可利用率增強(qiáng)劑的口服藥學(xué)劑型。109.按照權(quán)利要求108的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是P-糖蛋白抑制劑。110.按照權(quán)利要求108的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑選自下組環(huán)孢菌素A至E、(Me-lle4)-環(huán)孢菌素、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素A以及有關(guān)的由Topycladium屬物種產(chǎn)生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普羅帕酮、利血平、阿米洛利、麥角生物堿、頭孢哌酮、四環(huán)素、氯奎、磷霉素、伊維菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黃酮以及有關(guān)的類異黃酮、calphostin、半乳糖苷神經(jīng)酰胺、嗎啡、嗎啡類、其它的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。111.按照權(quán)利要求108的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自下組paclitaxel、docetaxel、、其它taxanes、依托泊苷、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、柔毛霉素、米托蒽醌、秋水仙堿、更昔洛韋、膦甲酸、喜樹堿和喜樹堿衍生物。112.按照權(quán)利要求111的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。113.按照權(quán)利要求112的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel及其2-甲基吡啶鎓鹽。114.按照權(quán)利要求113的劑型，其中所說(shuō)的2-甲基吡啶鎓鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。115.按照權(quán)利要求113的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。116.按照權(quán)利要求113的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是docetaxel。117.按照權(quán)利要求112的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是taxane而非paclitaxel或docetaxel。118.按照權(quán)利要求112的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是依托泊苷。119.按照權(quán)利要求110的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是一種環(huán)孢菌素。120.按照權(quán)利要求119的劑型，其中所說(shuō)的環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素D或非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。121.按照權(quán)利要求120的劑型，其中所說(shuō)的非免疫抑制性的環(huán)孢菌素是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素F。122.按照權(quán)利要求110的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是酮康唑。123.按照權(quán)利要求108的劑型，該劑型基于平均的或中等的患者身體表面積包含大約20-1,000mg/m2的靶藥劑。124.按照權(quán)利要求123的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑是paclitaxel。125.按照權(quán)利要求115的劑型，該劑型基于患者體重包含大約2-30mg/kg的paclitaxel。126.按照權(quán)利要求123的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約20-200mg/m2的依托泊苷。127.按照權(quán)利要求118的劑型，該劑型包含大約50mg的依托泊苷。128.按照權(quán)利要求108的劑型，該劑型基于患者體重包含大約0.1至大約15mg/kg的增強(qiáng)劑。129.按照權(quán)利要求128的劑型，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素A。130.按照權(quán)利要求129的劑型包含大約5mg/kg的環(huán)孢菌素。131.按照權(quán)利要求108的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑基于患者身體表面積包含大約20-1,000mg/m2的paclitaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，所說(shuō)的增強(qiáng)劑基于患者體重包含大約0.1至大約15mg/kg的環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素D或酮康唑。132.按照權(quán)利要求131的劑型，其中所說(shuō)的靶藥劑包含大約20-1,000mg/m2的paclitaxel，所說(shuō)的增強(qiáng)劑包含大約0.1至大約15mg/kg的環(huán)孢菌素A。133.按照權(quán)利要求108的劑型，該劑型選自片劑、膠囊、caplets、丸劑、錠劑和液態(tài)溶液、懸浮液或酏劑。134.按照權(quán)利要求133的劑型，該劑型還包含藥學(xué)上的惰性賦形劑、載體、充填劑、結(jié)合劑、分解劑、溶劑、增溶劑、甜味劑或著色劑。135.按照權(quán)利要求134的劑型包含paclitaxel和聚乙氧化蓖麻油、酒精或聚氧乙烯化的山梨聚糖單油酸酯。136.包含選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物的抗腫瘤劑的劑型，所說(shuō)的劑型適于患癌癥的患者口頭施用以提供所說(shuō)的藥劑的有效抗腫瘤血液和組織濃度。137.按照權(quán)利要求136的劑型，其中所說(shuō)的藥劑是paclitaxel。138.按照權(quán)利要求136的劑型，其中所說(shuō)的鹽是2-甲基吡啶鎓鹽。139.按照權(quán)利要求138的劑型，其中所說(shuō)的2-甲基-吡啶鎓鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。140.按照權(quán)利要求136的劑型，該劑型選自片劑、膠囊、caplets、丸劑、錠劑和液態(tài)溶液、懸浮液或酏劑。141.按照權(quán)利要求140的劑型，該劑型還包含藥學(xué)上的惰性賦形劑、載體、充填劑、結(jié)合劑、分解劑、溶劑、增溶劑、甜味劑或著色劑。142.一種用于治療患有適于用藥學(xué)活性藥劑治療之疾病的哺乳動(dòng)物患者的藥學(xué)試劑盒，其口服生物可利用率通過(guò)生物可利用率增強(qiáng)劑口頭共施用提高，所說(shuō)的試劑盒包含含有增強(qiáng)劑的口服劑型和含有靶藥劑的口服劑型或含有增強(qiáng)劑和靶藥劑的口服劑型。143.按照權(quán)利要求142的試劑盒，該試劑盒還包含作為插入物的有關(guān)增強(qiáng)劑和靶藥劑共施用的印好的用藥信息(printeddosinginformation)。144.按照權(quán)利要求142的試劑盒，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑和靶藥劑分別包含在口服藥學(xué)劑型中。145.按照權(quán)利要求142的試劑盒，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑和靶藥劑包含在相同的組合口服劑型中。146.按照權(quán)利要求142的試劑盒，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是P-糖蛋白抑制劑。147.按照權(quán)利要求146的試劑盒，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素或酮康唑。148.按照權(quán)利要求147的試劑盒，其中所說(shuō)的增強(qiáng)劑是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素D、二氫環(huán)孢菌素A、二氫環(huán)孢菌素C、乙酰環(huán)孢菌素或非免疫抑制性的環(huán)孢菌素。149.按照權(quán)利要求148的試劑盒，其中所說(shuō)的非免疫抑制性的環(huán)孢菌素是(Me-lle-4)-環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素F。150.按照權(quán)利要求142的試劑盒，其中所說(shuō)的靶藥劑包含有效抗腫瘤量的抗腫瘤劑。151.按照權(quán)利要求150的試劑盒，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。152.按照權(quán)利要求151的試劑盒，其中所說(shuō)的靶藥劑選自paclitaxel、docetaxel及其2-甲基吡啶鎓鹽。153.按照權(quán)利要求152的試劑盒，其中所說(shuō)的2-甲基吡啶鎓鹽是2-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。154.按照權(quán)利要求142的試劑盒，該試劑盒包含基于平均的或中等的患者身體表面積的20-1,000mg/m2的paclitaxel或docetaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，并包含基于患者體重的0.1至15mg/kg環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素D或酮康唑。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了提高藥學(xué)活性靶藥劑口頭施用的生物可利用率的方法,所說(shuō)靶藥劑特別是表現(xiàn)出很低或不一致的口服生物可利用率的抗腫瘤劑(例如,paclitaxel,docetaxel或依托泊苷),該方法包括給哺乳動(dòng)物患者口頭共施用靶藥劑和生物可利用率增強(qiáng)劑(例如,環(huán)孢菌素A,環(huán)孢菌素D,環(huán)孢菌素F或酮康唑)。增強(qiáng)劑可以在口頭施用一劑或多劑靶藥劑0.5—24小時(shí)之前施用,或者基本上和靶藥劑同時(shí)施用,或者在施用靶藥劑之前施用并且基本上和靶藥劑同時(shí)施用。本發(fā)明也公開(kāi)了治療患有適于用具有很低的口服生物可利用率的靶藥劑治療之疾病的哺乳動(dòng)物患者的方法,包含這樣的靶藥劑的口服劑型,包含生物可利用率增強(qiáng)劑的組合口服劑型以及包含增強(qiáng)劑和靶藥劑劑型和這些藥劑共施用的用藥信息的靶藥劑試劑盒。文檔編號(hào)A61K38/13GK1173817SQ96191685公開(kāi)日1998年2月18日申請(qǐng)日期1996年10月24日優(yōu)先權(quán)日1995年10月26日發(fā)明者S·布羅德,K·L·達(dá)欽,S·塞利姆申請(qǐng)人:巴克·諾頓藥物有限公司