專利名稱：鉍化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是造影劑(包括鉍簇化合物和/或有機鉍化合物)在診斷造影，尤其是X-光、核磁共振成像、超聲和閃爍照相中的應(yīng)用，以及包含這種鉍化合物的造影介質(zhì)。本發(fā)明另一方面還涉及這種鉍化合物在治療中尤其是作為抗?jié)冊噭┑膽?yīng)用。
所有的診斷造影都是基于體內(nèi)不同組織結(jié)構(gòu)其信號水平不同而建立的。因此，例如在X-光造影中，對于一種給定的在影像中可見的人體結(jié)構(gòu)，其對X-光的吸收必須不同于周圍組織對X-光的吸收。這種人體結(jié)構(gòu)和其周圍組織之間的信號差別通常被稱作對比，現(xiàn)在對此已經(jīng)作了大量努力來加強診斷造影的對比，因為人體結(jié)構(gòu)和其周圍組織之間的對比愈大，造影的質(zhì)量就愈高，而且醫(yī)生用來診斷病性的價值也就愈大。另外，在造影過程中對比愈大，可顯現(xiàn)的人體結(jié)構(gòu)范圍就愈小，也就是說，增加對比度可以加強空間分辨力。
造影診斷質(zhì)量很大程度上取決于造影過程中固有的噪音水平-對比水平和噪音水平之間的比例，因而這個比例在診斷造影中可被看作是衡量診斷造影的一個有效質(zhì)量因素。
長時間以來，在提高診斷質(zhì)量因素方面的研究已有了進展，而且這方面現(xiàn)在仍然是一個重要的奮斗目標。在X-光和超聲的技術(shù)中，一種改進診斷質(zhì)量因素的方法是在人體造影區(qū)引入對比加強物質(zhì)即造影劑。
因此，例如在X-光中，早期造影劑是不溶的無機鉍鹽，可增強它們所分布的區(qū)域?qū)-光的吸收。最近，在X-光造影劑領(lǐng)域中可溶性碘化合物占據(jù)了主導(dǎo)地位，該化合物包括Nycomed AS在市場上出售的商名為歐乃派克(Omnipaque)和維西派克(Visipaque)。
近期大量關(guān)于X-光造影劑的工作已經(jīng)集中到重金屬離子的氨基羧酸(APCA)螯合物的研究上來，并且認識到人體結(jié)構(gòu)部位有效造影需要定位在該部位上，而定位的程度又取決于金屬離子是否有較高的聚集度，因而已有人提出用高聚螯合劑(具有多個獨立的螯合劑單元的物質(zhì))也許能達到此目的。
在現(xiàn)有技術(shù)中已提出用多種鉍化合物來作為X-光吸收試劑。現(xiàn)有技術(shù)中另外一些文獻集中報導(dǎo)了金屬螯合劑在診斷造影中(主要是在核磁共振成像中)的應(yīng)用。此外，鉍化合物在治療醫(yī)學(xué)中尤其在胃腸道疾病如潰瘍的治療中已有一段較長的歷史。盡管現(xiàn)已開發(fā)了抗?jié)冊噭┤鏗2-拮抗劑西味替丁和雷尼替丁，以及較新的質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑，但鉍化合物在潰瘍治療中仍然具有醫(yī)藥作用。
如今作為胃腸道藥物最常使用的鉍化合物是鉍的堿式硝酸鹽和鉍的堿式水楊酸鹽。鉍的堿式硝酸鹽或鉍羥基硝基氧化物Bi5O(OH)9(NO3)4是通過硝酸鉍的水解而得的，而且在水中實際上是不溶的。它通常做成一種懸浮液(鉍奶)來使用。目前，鉍堿式硝酸鹽在洗劑和軟膏中使用。鉍的堿式水楊酸鹽或堿性鉍水楊酸鹽(C2H5BiO4)事實上在水中也不溶而且以懸浮劑或片劑的形式給藥。包含鉍堿式水楊酸鹽的產(chǎn)品都是用來治療消化不良、嘔吐和腹瀉的。作為一種抗腹瀉的試劑，它抗沙門氏菌的活性較高而抗大腸桿菌的活性則較低。
已知的幾種鉍化合物具有生物活性而且已經(jīng)被認為是多種藥物制劑中的活性成分。有機鉍化合物可用來作為抗菌試劑。例如可治療由高抵抗性的格蘭氏陰性菌引起的感染(美國專利3,466,366，M & TChem Inc)；在美國專利4,153,685(Schering Corp)中，一種蛋白質(zhì)型的鉍化合物被用來治療胃腸道發(fā)炎和感染；在BE809388(Aries R)中提出，鉍的前列腺烷酸酯衍生物可用來控制潰瘍；在美國專利3,824,307(Procter & Gamble Co)中公布了苯基鉍雙(2-吡啶巰基)1-氧化物作為一種抗菌和抗真菌的試劑；在ZA8107456(Schering Corp)中公布了一種抗發(fā)炎和潰瘍的鉍組合物，這是一種混合物包括三價鉍、水溶性蛋白、有機酸陰離子和堿；在美國專利4,588,589(Richardson Vicks)中提出了鉍堿式水楊酸鹽在抗腹瀉治療中與其它一些增效劑聯(lián)合使用；在WO89/03219(Bordy T.J)中非潰瘍性消化不良伴隨曲菌幽門炎感染的治療中使用一種鉍鹽如三鉀二檸酸鉍；在J63225391(Nitto Kasei和Shionogi)中，有機鉍化合物對家禽可用來作為抗球蟲的試劑；在EP439451(Capability Services等)中、治療胃腸道不適伴隨幽門彎曲菌引起感染的藥物組合物包括一種藥用性鉍化合物和一級及二級抗生物或抗微生物的試劑；在美國專利5,008,256(Glaxo)中提出，在雷尼替丁和鉍羧酸復(fù)合物之間形成的一種鹽用來治療胃腸道不適；在美國專利5,273,984(Glaxo)中，介于H2-受體拮抗劑和鉍的羧酸復(fù)合物之間的一種更先進的藥鹽，它具有改善胃腸道狀況和抑制幽門彎曲菌的活性；在美國專利5,013,560(Procter &Gamble)中提出一種口服懸浮劑，包括一種含鉍的藥物性試劑、苯甲酸、山梨酸、聚合物以及水，該懸浮劑用來治療多種胃腸道不適；在美國專利5,229,418(Glaxo)中，呋喃衍生物和鉍羧酸復(fù)合物一起用來治療多種胃腸道不適，而且具有抗幽門螺桿菌的活性；在WO92/01457(Evans B.K.等)中，鉍聚丙烯酸鹽復(fù)合物用來治療如腸炎或幽門螺桿菌感染引起的胃腸道不適癥；在GB2248185(Glaxo)中，雷尼替丁鹽和一種鉍羧酸復(fù)合物以及堿性鹽用來治療多種胃腸道不適；在EP533281(Glaxo)中，雷尼替丁鉍檸檬酸鹽和抗生物藥物用來抑制幽門螺桿菌；在GB2262036(Glaxo)中，雷尼替丁鉍檸檬酸鹽和非甾族的抗炎癥藥物用來治療炎癥。
最后WO95/06053公布了某些取代的三苯基鉍化合物作為X-光造影劑。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)某些鉍化合物在它們作為造影劑使用的時候?qū)υ黾訉Ρ忍貏e有效。這些化合物中有一些也可以用來治療多種胃腸道不適。
因此，本發(fā)明一方面涉及的是診斷造影介質(zhì)，該介質(zhì)包括一種共價的非簇形的鉍化合物，其條件是當這種鉍化合物為三苯基鉍化合物時，它必須至少包含一個另外的重原子，或者兩個鄰位均未取代的苯基，或者至少一個取代的苯基(鄰位、間位、和對位中至少有四個部位被取代)。這種介質(zhì)在診斷造影中尤其在X-光、核磁共振成像、超聲造影以及閃爍照相中可用來加強對比。
在X-光或超聲造影中，優(yōu)選的是該化合物包括兩個或更多的重原子，其中至少有一個重原子是鉍。為了清楚起見，“重原子”這個詞指的是溴原子或者原子序數(shù)大于49的原子。
在核磁共振成像中，該化合物將包括鉍原子和其它一個或多個有MR活性的原子。為了清楚起見，“MR活性原子”這個詞組指的是一個直接或間接影響核磁共振信號的原子。典型的MR活性原子(舉例說明)包括錳、釓、鏑、鐵和氟。
例如本發(fā)明提出的診斷成像造影介質(zhì)含有一個生理上可接受的分子，其結(jié)構(gòu)為I-IV中的任何一種形式。
其中R1-R5基團可以相同或不同，并且指定為與鉍形式不易水解的鍵的任何一個基團。典型的R15基團優(yōu)選為用一個或多個重原子取代的芳基，這兒重原子優(yōu)選鉍和碘。X是O、S或NR6，其中R6是低級烷基，例如C1-4烷基，取代的低級烷基或芳基。
從另一方面來看，本發(fā)明提供的一種診斷造影介質(zhì)包括一個非共價非簇形的鉍化合物，條件是該鉍化合物必須包含至少一個另外的重原子。
在這樣的非共價非簇形化合物中較重的原子可以共價或非共價結(jié)合，并且例如該原子可以是一個碘原子。該化合物可包含一個以上的非共價結(jié)合的鉍原子，例如包含2個或3個，或者甚至10個或更多個這類原子。
再從另一方面看，本發(fā)明提供了一種診斷造影介質(zhì)，包括一個生理上可接受的多核的鉍復(fù)合物或其生理上可接受的鹽，其通式為V，(MmBnAp)xLy(V)，其中MmBnAp是一個多核的本體，其中每一個M(可以相同或不同)都是增強對比的重金屬原子而且有至少一個M為Bi(而且每個M優(yōu)選均為Bi)，另外每一個M都至少和一個B原子共價結(jié)合(當n不是0時)；每一個B(可以相同或不同)都是非金屬的橋連原子，至少和兩個M原子共價結(jié)合，并且視情況也可再與另一些原子共價結(jié)合；每一個A(可以相同或不同)都是非金屬非橋連的原子，與一個M原子共價結(jié)合；每一個L(可以相同或不同)都為一個配體，至少和一個Bi原子配價結(jié)合；m是一個正整數(shù)，為2或更大的數(shù)值；n、p和y各自為0或正整數(shù)，不過n和p不能同時為零；X是一個正整數(shù)。該造影劑至少還有一種藥用賦形劑。
再從另一方面來看，本發(fā)明也提供了上述鉍化合物在人體和非人動物體成像用造影介質(zhì)的制備中的應(yīng)用。
進一步看，本發(fā)明提供了一種對人體或非人動物體(優(yōu)選哺乳動物體)造影的方法，該方法包括對所述的驅(qū)體給以服用生理上可接受的對比加強量的上述鉍化合物，然后對所述軀體(所述造影劑已分布其中)至少一個部位用X-光、核磁共振成像、超聲造影或閃爍照相來進行造影。
更進一步看，本發(fā)明也提供了一種診斷造影介質(zhì)，包括一個如上所述的鉍化合物和至少一個無菌的藥用載體或賦形劑。
再進一步看，本發(fā)明也提供了上述簇形化合物和共價的非簇形鉍化合物的應(yīng)用，用于制備治療胃腸道不適(例如由幽門螺桿菌引起的)的試劑。
還有一方面，本發(fā)明提供了一種治療人體或非人動物體(優(yōu)選哺乳動物)的胃腸道不適(例如由幽門螺桿菌引起的)的方法，該方法包括對所述的軀體給以服用生理上可接受劑量的上述簇形化合物或共價的非簇形化合物。
如上所述的鉍化合物是特別有效的造影劑，因為該化合物中的重元素(包括鉍)具有較高的聚集度。使用這些化合物能使高對比度的原子在結(jié)構(gòu)的總體積中達到一個高比例。因此，由于增加了高對比度原子的相對含量，達到相同造影效果所必需的造影劑總量可以降低，并且與造影劑溶解性、毒性、穿透性或造影介質(zhì)粘性有關(guān)的一系列問題也可以減少。
如上所述，本發(fā)明的鉍化合物包括兩個或更多個高對比度原子。共價的鉍分子和多核簇形螯合物還包含另外一些原子，這些原子很少有或沒有對比加強的功效，但是它們可起其它作用，例如作為橋連原子與該對比加強原子相連結(jié)，共存于一個簇形化合物中(參閱WO92/17215，進一步舉例說明這些類型的結(jié)構(gòu))。在造影劑中，其它的非對比活性原子的功能如作為去毒性基團或可溶性基團。這些基團使得靶向測試區(qū)的鉍原子和其它對比活性原子或者非對比活性原子有助于該共價分子或螯合劑對水解和代謝的穩(wěn)定性。
如上所述指出的那樣，上述鉍化合物能以許多方式用在醫(yī)學(xué)造影和某些特殊的治療領(lǐng)域中。
一些鉍化合物在多種方式使用中都有活性。選用哪種方式，在試劑的設(shè)計過程中應(yīng)該仔細地加以考慮。例如，如果一種試劑是要用在MRI中，則優(yōu)選MR活性元素(如氟)和/或順磁性元素(如錳或釓)形成所述分子中的一部分。
然而，這些含鉍的化合物最有效的應(yīng)用之一便是X-光造影。作為X-光造影劑來使用，該化合物必須包含鉍和至少一個較重的原子。優(yōu)選的鉍化合物除含鉍原子之外還可包含如溴、碘、鑭系元素、過液態(tài)金屬或其它金屬原子。其實例包括Gd、Ce、Sr、Y、Zr、Ru、Rh、In、Ta、Nb、Dy、Hf、W、I、Mo、Re、Os、Pb、Ba、Ga、Sn、Hg和Tl。包含幾個鉍原子和/或幾個碘原子的鉍化合物是最佳選擇。重原子的選擇和每一個單元中重原子的數(shù)目由許多因素所決定，這些因素包括整個分子或簇形復(fù)合物的毒性，該單元在體外和體內(nèi)的穩(wěn)定性(貯存期限)以及重原子對X-射線的吸收特性。關(guān)于這一點應(yīng)該注意的是，雖然原子對X-射線的吸收截面隨著原子序數(shù)的增加而增加，但其吸收截面本身決定于X-射線的波長，并隨著質(zhì)子能量的增加而增加直至稍稍超過某一個值，此值稱為K能級，之后其吸收便降低。因此，對于有些質(zhì)子能量范圍，一種元素與第二種元素相比是一種較好的X-光吸收劑，即使該第二種元素在這些能量范圍之外可能是一種較好的吸收劑。因此，本發(fā)明的這些鉍化合物各自都有最佳質(zhì)子能量范圍，使得它們非常適合于采用了具有這種質(zhì)子能量范圍的X-光成像儀的運行，然而，通過選擇含有一個以上重原子的鉍化合物可制備具有最佳性能的X-光造影劑，該造影劑具有一個以上的質(zhì)子能量帶或一個較寬的能量帶。本發(fā)明中使用的該化合物由于能對它們X-射線的吸收圖形進行選擇使之與具體的X-射線源的X-射線發(fā)射圖形相一致，從而提供了“可調(diào)諧的”X-光造影介質(zhì)，因此特別有用。從效果來看，重原子鉍和鈾是所有的X-射線方法(CT、普通的X-射線和SDA)中效果最好的原子。
在上述結(jié)構(gòu)式I-IV中，R1-R5可以相同或不同，而且可以是任何一個與鉍可形成不易水解的鍵的基團。典型的R1-R5基團為芳基，可被一個或多個重原子(如鉍和碘)取代或不取代。對于細胞外X-射線造影劑，R1-5基團通常被一個或多個(優(yōu)選多個)親水性基團所取代。這種化合物一般應(yīng)該帶低電荷或者最好不帶電荷。
鉍與R1-5基團中的一個基團之間的鍵的類型可以舉例如下Bi-C，Bi-O，Bi-S和Bi-N。這些鍵中的某一些比其它的穩(wěn)定，而且通過鉍化學(xué)方面的有關(guān)文獻可知，鉍分子的穩(wěn)定性與該鍵的化學(xué)特性和取代基的類型很有關(guān)(例如參閱G.Wilkinson(ed)的Comprehensive Coordination Chemistry第二十八章；Gmelin Han dbook der Anorganischen Chemie Volume 47；L.O.Freedman和G.O.Doak的Chem Rev.(1982)82 15-57；Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)卷XIII/8；ComprehensiveOrganometalloc Chemistry，第十三章；Kirk-OthmerEnegdopedia ofChemical Technology卷3P921-936)。
我們知道一些三烷基鉍化合物很易水解，不過三芳基鉍化合物卻非常難水解三苯基鉍溶于四氫呋喃水溶液中(25％)，回流許多天仍很穩(wěn)定。當R1 -5基團形成Bi-C鍵時，一般優(yōu)選芳基基團。R1-5基團中至少有一個應(yīng)該為芳基或取代的芳基。這兒的術(shù)語“芳基”指的是芳烴的環(huán)或芳香族的雜環(huán)系統(tǒng)。典型的環(huán)系統(tǒng)包括(舉例)苯、萘、茚、芴、亞苯基、菲、蒽、熒蒽、醋亞菲基、醋蒽烯、三亞苯基、芘、、并四苯、偕雙烯型化合物、苉、苝、戊芬、并五苯、四亞苯基、己芬、并六苯、玉紅省、蔻、三亞萘基、庚芬、并七苯、皮蒽、卵苯、呋喃、噻吩、噻蒽、吡喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、呫噸、吩噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、喋啶、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、Permidine、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、異苯并二氫吡喃、苯并二氫吡喃、二氫吲哚和異二氫吲哚。
可能的烷基包括取代的或未取代的低級和高級烷基、烷氧基、聚烷氧基和烷芳基或其它任何基團。
R1-5基團可以被有造影活性的元素或基團以及其它無造影活性的元素或基團所取代。典型的有造影活性的元素在上邊已列舉了。在X-光造影中，最優(yōu)選的造影活性元素為碘和鉍。其它取代基包括氟、氯、溴、烷基、烷氧基、取代的烷基(例如羥烷基或聚羥烷基)、取代的烷氧基(如羥烷氧基或聚羥烷氧基)、酰胺(包括取代的酰胺如-NAcR6和-CONR7R8，其中Ac是?；琑6-R8可以是相同的或不同的低級烷基、C1-4-羥烷基、羧基或氨基-C14-烷基基團，或R7和R8一起代表一個環(huán)狀基團如-CH2CH2NR9CH2CH2-，其中R9(舉例)為一個被羥基、羰基、芳基或氨基取代或不取代的C1-4烷基。
方便起見，多核鉍復(fù)合物是以包含EDTA或其它APCAs的螯合物。這種螯合物對重金屬離子的釋放是非常穩(wěn)定的。尤其優(yōu)選的是，復(fù)合部分所帶的電荷應(yīng)當基本上(即使不是完全)達到與該復(fù)合的單位所帶的電荷平衡；對于APCA螯合劑來說可以通過對一個或多個羧基的刪除、替代或去活化(如酯化或酰胺化)很容易達到此目的。
許多適合的螯合劑是眾所周知的或者已經(jīng)在一些文獻中報導(dǎo)，尤其是一些關(guān)于重金屬解毒試劑、雙功能的螯合劑和以螯化合物為基礎(chǔ)的造影劑的文獻中已有描述。這些包括WO-A-89/00557(Berg)和其中提到的一些文獻以及在其所附的檢索報告中的文獻，US-A-4647447(Gries)、US-A-4826673(Dean)、EP-A-230893(Felder)、EP-A-217577(Frincke)、US-A-4652519(Warshawsky)、US-A-4687659(Quay)以及其它大量的最新專利出版物(Nycomed AS、Salutar Inc、Schering AG、Squibb、Bracoo、Mallinckrodt、Dow和Gu erbet的專利)。
盡管聚胺化合物，尤其是線型或環(huán)狀的聚胺化合物(如1，2-乙二胺、14，7-三氮雜環(huán)壬烷和環(huán)烯)可以被用來作為螯合劑，但一般來說，優(yōu)選APCAs，尤其是DTPA、EDTA及其衍生物和其它環(huán)狀或非環(huán)狀A(yù)PCAs，如WO-A-89/00557所述。
合適的螯合劑的實例包括下述結(jié)構(gòu)的化合物(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)2(i)(HSCH2CH2)2NCH2CH2N(CH2CH2SH)2(ii)H2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2NH2(iii)H2NCH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2NH2(iv)HOOCCH2(NCH2CH2)3NCH2COOH(v)HSCH2CH2(NCH2CH2)4SH (vi)
(where y＝6，7，8，9 or 10and z＝0 or 1)(HOOCCH2)2NH (viii)(HSCH2CH2)2NH (ix)(HOOCCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)CH2CH2N(CH2COOH)2(x)(HSCH2CH2)2NCH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2N(CH2CH2SH)CH2CH2N(CH2CH2SH)2(xi)(HOOCCH2)2N(CH2CH2NH)2CH2CH2N(CH2COOH)2(xii)(HSCH2CH2)2N(CH2CH2NH)2CH2CH2N(CH2CH2SH)2(xiii)pyridine-2，6-dicarboxylic acid (xiv)2，6-bis-merceptomethyl-pyridine (xv)
四-N-烷基-1，2-乙二胺(xix)五-N-烷基-二亞乙基三胺 (xx)以及以這些N-供體為基礎(chǔ)的配體的磷類似物。
螯合劑如NTA、IDA、EDTA、HEDTA、DTPA、DTPA-BMA、HEDDA、TTDA、EDTA-BMA、TBEDDA、MEEDDA、TTHA、EDDA、EHPG、PDTA、CHOTA、HPDTA和三氮雜環(huán)壬烷單乙酸，尤其是PDTA和EDTA是非常有用的。
特別優(yōu)選螯合劑包括環(huán)烯EDTA、DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、DTPA的6-氧雜和6-硫雜的類似物及其酰胺，如DTPA-BMA和DTPA-BMO(6-羧基甲基-3，9-雙(嗎啉代羰基-甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸-它的Gd(III)螯合物，有時被叫做釓五酰胺(gadopenamide))。
如果螯合劑是被連接到大分子上的，該大分子可以是靶向任何一種組織、器官或細胞的大分子，例如一種生物大分子如蛋白質(zhì)、抗體或抗體片段或者是另一種生物上相對惰性的物質(zhì)如多糖或多糖醇(如葡聚糖或淀粉)。這種大分子在與造影劑相關(guān)的近期文獻中有廣泛的討論。
本發(fā)明用的鉍化合物可以是離子的，或者優(yōu)選可以不帶凈電荷的；最優(yōu)選的化合物是非離子的。另外，它們可以是水溶性的，或者較差一些，非水溶性的。水溶度低的化合物用作X-光造影劑，對肝臟、脾臟、淋巴血池和胃腸道系統(tǒng)進行造影。水溶性的大分子鉍化合物(mw＞2000)可以用作血池X-光造影劑。當然任何必須的抗衡離子最優(yōu)選也應(yīng)該是生理上可接受的。
作為有醫(yī)療活性的鉍試劑用生理上可接受的抗衡離子的選用范圍，當然是藥理學(xué)工作者所已知的。
合適的抗衡離子包括(舉例)質(zhì)子、堿和堿土金屬離子，如鈉、鈣和鎂和鋅、銨和有機陽離子(如有機胺陽離子、碘化的有機胺陽離子、季銨、吡啶鎓、麥格魯明氨、烷銨、聚羥基烷銨、堿式質(zhì)子化氨基酸等)，過渡金屬復(fù)合物陽離子和有機金屬陽離子。
合適的抗衡離子包括(舉例)鹵素(如氯、溴、碘和I-3)。
本發(fā)明也提供了新穎的共價非簇形鉍化合物，當該鉍化合物為三苯基鉍化合物時，它必須至少包含一個另外的重原子，或至少一個苯基在鄰位、間位和對位中至少有四個部位被取代，并且整個分子中必須至少有一個羥基或羧基。優(yōu)選的化合物還至少包含另一個共價結(jié)合的鉍原子或至少一個共價結(jié)合的碘原子。
于是本發(fā)明提供了由下列通式I代表的鉍化合物
結(jié)構(gòu)式(Ia)-(Ih)中RA-K可以相同或不同。典型的RA-K基團可舉例為-COOH、-NHCOCH3、-N(Me)COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CONHCH3、-NHCOCHOHCH3、-NHCOCH2OCH3、-CONHCH2CHOHCH2OH、-CON(Me)CH2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2CH2OH)2、-CONHCH(CH2OH)2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2OH).CHOH.CHOHCH2OH、-OCH2CH2OH、-NHCOCH2OH、-CH2OH和N(COCH2OH)(CH2CH2OH)。
本發(fā)明也提供了一類新的由通式II代表的鉍化合物
結(jié)構(gòu)式(IIa)-(IIc)中RA-RD可以相同或不同，代表性的RA-D是如上所列舉的那樣。BG可以是任一個橋連基團。在本發(fā)明的化合物中，連結(jié)基團BG可以是含碳、氮、氧或硫原子的一元、二元或三元的鏈，如一種含O、S、N或C的一個原子的鏈，一種含NN、NC、NS、CC或CO的2個原子的鏈，或一種含NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCC或CCC三原子的鏈，如一個氧原子或一個基團NR1、CO、SO2或CR21；一個基團COCO、CONR1、COCR21、SOCR21、SO2NR1、CR21CR21、CR21NR1或CR21O；一個基團NR1CONR1、OCONR1、CONR1CO、CONR1CR21、OCOO、CR21OCR21、OCR21CO、CR12CONR1、CR21CR21CR21、COCR1R1CO、CR21NR1CR21、CR21SO2NR1、CR21OCO或NR1SO2NR1；其中R1是氫或一個被羥基、烷氧基、氧雜或氧合取代的C1-6烷基或烷氧基(如聚羥基烷基、甲?；?、乙?；?、羥基、烷氧基或羥基烷氧基)，或當與一個C相連的時候R1也可以是羥基。
BG基團最好是不對稱的?？梢酝ㄟ^一個對稱鏈的不對稱取代(如N-C-N取代成NHCONR1)或通過選擇一個不對稱鏈(如OCN取代成OCONR1)而達到不對稱性。具體地說，優(yōu)選的連結(jié)基團BG應(yīng)該是極性和親水性的基團。
橋連基團的其它實例包括-NHCO(CH2)nCONH-、-NHCO-(CH2OCH2)n-CO-NH-、-NHCOCH2(CH2OCH2)nCH2CONH-、-CONHCH2-(CHOH)nCH2NHCO-、-NH(Ac)CH2(CHOH)nCH2N(Ac)-和-NHCOCH2CH2SCH2CH2CONH-，其中n是1～6的整數(shù)。
本發(fā)明進一步提供了一種新的具備下列結(jié)構(gòu)式III的鉍化合物
每個分子中的RA-RC基團(如在IIIa中)可以相同或不同，代表性的RA-RC基團如上所述。
本發(fā)明也提供了一種新的具備下列結(jié)構(gòu)式IV的鉍化合物
上述每個分子中的RA-RC(如在IVa中)可以相同或不同，代表性的RA-RC基團如上所述。
具備結(jié)構(gòu)式V的化合物列舉如下
該鉍化合物可以由廉價易得的鉍鹽制得。共價鉍化合物的一般合成法在上述引證的與鉍化學(xué)有關(guān)的文獻中有很詳細的闡述。
因此，例如結(jié)構(gòu)I中的鉍化合物可以通過氯化鉍(III)制得，過程如下
結(jié)構(gòu)式II中的鉍化合物可以通過三碘代的X-光造影劑的衍生物和氯氧化鉍制得，過程如下
結(jié)構(gòu)式III中的鉍化合物(鉍的氧化數(shù)為5)可以這樣制備結(jié)構(gòu)I中的鉍化合物先鹵化，然后進行格氏反應(yīng)或用另一種有機金屬試劑(如鋰鹽)進行格氏反應(yīng)，過程如下
結(jié)構(gòu)式IV中的鉍化合物可以通過二氯化物制得，過程如下
作為人或動物用藥的鉍化合物在配制中一般加入藥用性或獸醫(yī)性的載體或賦形劑。本發(fā)明的造影介質(zhì)可以方便地加入藥物性或獸醫(yī)性制劑的輔助劑，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲克分子濃度調(diào)節(jié)劑、緩沖液、pH調(diào)節(jié)劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑等。鉍化合物是以適合于胃腸外或胃腸內(nèi)給藥的形式。例如，注射、或輸液的給藥方式或直接給藥到帶外部排泄導(dǎo)管的體腔中，如胃腸道、膀胱和子宮。因此本發(fā)明的造影介質(zhì)盡管優(yōu)選的是分散在生理上可接受的載體介質(zhì)中(如注射用的水)，但也可以是傳統(tǒng)的給藥形式，如片劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、溶液和懸浮劑。當這種介質(zhì)制成胃腸外給藥的形式時，其載體介質(zhì)摻鉍化合物后最好是等滲的或稍微高滲的。此外，胃腸外給藥的介質(zhì)劑量小，例如，相對鉍化合物，百分含量為0.01～10摩爾。該鉍化合物為單體螯合劑或弱螯合劑與生理上可接受的螯合物種(如Ca2+)的復(fù)合物；小量添加如鈉鹽或鈣鹽可以很方便地制得。
在X-光造影中，本發(fā)明的介質(zhì)的重原子含量一般應(yīng)該1mmol/～5mol/l，優(yōu)選0.1～2mol/l。盡管0.8～1.2mmol/kg的劑量通常是優(yōu)選的，但是0.05～2.0mmol/kg劑量0.5～1.5mmol/kg一般足以能進行充分的造影。
在閃爍照相中，放射活性物種的劑量一般非常低。
有鉍化合物的聚合物(例如鉍化合物與高聚物分子結(jié)合)可在醫(yī)用導(dǎo)管中應(yīng)用。
因此，本發(fā)明提供了一種非常有效的方法，就是通過增加對比度加強的重金屬或順磁性金屬原子所占摩爾體積的相對比例來增加造影介質(zhì)的效力。這尤其在X-光造影介質(zhì)中使得K能級比傳統(tǒng)的X-光造影介質(zhì)中的碘更高的原子得到有效地利用。
現(xiàn)在用以下非限制性的實施例來進一步說明本發(fā)明(所有的比例和百分數(shù)是按重量計，所有的溫度為攝氏溫度，除非另外特殊說明)。中間體14-溴-1-(2，5-二甲基吡咯)苯這個化合物的制備是依據(jù)Bruekelman等在J.Chem Soc Perkin TransI(1984)2801中所述的方法。中間體22-(4-溴苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉4-溴苯甲酸(25.32g，126mmol)和亞硫酰氯(54ml)在苯(25ml)中攪拌混合，回流24小時。減壓蒸除溶劑，然后將制得的產(chǎn)品，4-溴苯甲酰氯，蒸餾提純。產(chǎn)量23.30g(88％)，b.p.82-84℃(1mmHg)。4-溴苯甲酰氯(20.02g，91mmol)溶于二氯甲烷中180ml)，然后往2-氨基-2-甲基-1-丙醇(19.02g，216mmol)/CH2CH2(90ml)溶液中滴加，溫度為室溫。上述混合液在室溫下攪拌24小時，然后過濾，減壓蒸除溶劑。將亞硫酰氯(90ml)逐滴加入，混合液在室溫下又繼續(xù)攪拌30分鐘。將過量的亞硫酰氯減壓蒸除，殘液加入到(5％，500ml)HCl水溶液中，該溶液用乙醚(2×100ml)洗滌，然后用50％NaOH水溶液將pH值調(diào)為9。該堿溶液用乙醚(3×100ml)萃取，合并的乙醚溶液用水(50ml)和飽和的NaCl水溶液進行洗滌。MgSO4干燥的乙醚溶液蒸去溶劑，通過蒸餾分離得標題化合物。產(chǎn)量14.14g(61％)，b.p.128-130℃(1mmHg)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(s，6H)，4.05(s，2H)，7.47(d，2H)，7.75(d，2H)。中間體31、2-雙(二甲基甲硅烷基)苯二甲基氯硅烷(7.67g，81mmol)，鎂(2.00g，82mmol)和一粒結(jié)晶碘溶于150ml干燥的四氫呋喃中，在攪拌狀態(tài)下往里滴加1、2-二溴苯(9.37g，40mmol)/干燥的四氫呋喃(25ml)溶液?；旌弦杭訜峄亓?小時，然后用HCl水溶液(100ml，2M)、然后水(3×50ml)依次洗滌。有機溶液用MgSO4干燥，蒸去溶劑。通過蒸餾分離得標題化合物。產(chǎn)量3.87g(50％)，b.p.54-56℃，Rf0.69(硅膠，己烷∶乙醚＝1∶1)，MS(EI)194(M+)。中間體44-溴-N，N-(1，2-雙(二甲基甲硅烷基)苯基)苯胺氟化銫(2.19g，14.4mmol)在室溫和攪拌狀態(tài)下加入到1，2-雙(二甲基甲硅烷基)-苯(中間體3)(3.90g，20mml)/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(60ml)的溶液中?；旌弦涸?20℃下攪拌4小時。冷的反應(yīng)液注入到己烷/乙醚(60ml，1∶1)中，用磷酸鹽緩沖液(pH＝7)進行洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸去溶劑得粗產(chǎn)品，用甲醇/乙醚進行重結(jié)晶。產(chǎn)量1.58g(27％)，MS(EI)361/363。中間體54-溴-苯甲醇的二甲基-叔-丁基甲硅烷醚4-溴苯甲醇(10.0g，53mmol)和咪唑(9.02g，133mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(50ml)中，往該溶液中加入二甲基-叔-丁基甲硅烷氯(9.58g，65mmol)?；旌鸵涸谑覝叵聰嚢?0小時。加入乙醚(25ml)和水(25ml)，分層后，有機相用水洗滌，然后用MgSO4干燥，蒸去溶劑。產(chǎn)量14.3g(90％)。實施例1三苯基鉍懸浮液人血清白蛋白(HSA)(3g)溶于蒸餾水(150ml)中。該溶液用孔徑0.45微米的細胞膜過濾器進行過濾。三苯基鉍(Fluka)(1.0g)溶于96％乙醇(25.0ml)中所得溶液經(jīng)過濾后(0.22微米)在劇烈攪拌狀態(tài)下慢慢加入到HSA溶液中，持續(xù)攪拌很長一段時間。形成的微粒離心，然后重復(fù)多次洗滌。這些粒子被分散到無菌的過濾過的等滲的0.9％氯化鈉水溶液中制得注射溶液(100ml)，劇烈攪拌直至獲得一個均勻懸浮液。實施例2注射前溶于水的含三(4-羧基苯基)鉍三鈉鹽的冷凍干燥粉末按Supniewski，J.在Rocniki Chem 6(1926)97中的方法制備三(4-羧基苯基)鉍，加入3當量的氫氧化鈉使該化合物(5.0g)溶于水中。該溶液裝填到50ml的小瓶中然后冷凍干燥。十二氟代二鉍三蝶烯(0.6g)溶于四氫呋喃(20.0ml)中經(jīng)過濾后緩慢加入到含水的HSA/丙烯乙二醇溶液中，劇烈攪拌均勻。形成的微粒離心，然后用水洗滌，重復(fù)多次，隨后該粒子分散到一種0.05％聚山梨酯80在鹽水(5.3ml)中的溶液。
(包含鉍原子的穩(wěn)定化合物)。實施例4三(4-羥基甲基苯基)鉍4-溴苯甲醇(2.0g，11mmol)溶于甲苯(25ml)和吡啶(2ml)中，在0℃下攪拌，往該溶液里加入三甲基甲硅烷基氯(1.9ml，15mmol)。攪拌3小時使混合液溫度升至室溫。反應(yīng)液過濾，蒸發(fā)該有機溶液產(chǎn)生純的4-溴芐基三甲基甲硅烷醚。這個甲硅醚可以通過蒸餾進一步提純(b.p.73℃，0.1mmHg)。蒸餾后的產(chǎn)量1.49g(50％)。往鎂屑(0.13g，5，5mmol)浸入20ml四氫呋喃、加入幾粒碘晶體并攪拌后的混合液中，滴加上述硅醚(1.49g，5，5mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，混合液加熱回流直至所有的鎂都溶解。溴化鉍(III)(0.62g，1.4mmol)慢慢加入，然后反應(yīng)液加熱回流2小時。冷卻的混合液通過硅藻土墊過濾，隨后在0℃下加入干燥的四-丁基銨氟(1.46g，5.6mmol)。反應(yīng)液攪拌2小時并升溫至室溫，然后蒸除溶劑。氯仿(20ml)和水(10ml)加入到殘液中，沉淀出的標題化合物為白色晶體，用氯仿洗滌產(chǎn)品。產(chǎn)量0.22g(30％)m.p.＞300℃。1H NMR(200MHz DMSO-d6)δ4.47(d，2H)，5.15(t，1H)，7.35(d，2H)和7.70(d，2H)。實施例5三(4-羥基苯基)鉍4-溴苯酚(10.0g，58mmol)溶于甲苯(25ml)和吡啶(20ml)中，0℃下拌攪，在該溶液中逐滴加入三甲基硅烷氯(11ml，87mmol)。攪拌的混合液加熱3小時至室溫。反應(yīng)液過濾，有機溶液蒸發(fā)得純的4-溴苯基三甲基甲硅烷基醚。這個硅醚可通過蒸餾進一步提純(b.p.122℃，20mmHg)。蒸餾后的產(chǎn)量13.70g(75％)。
權(quán)利要求
1.一種診斷造影介質(zhì)，包括一個共價的非簇形鉍化合物，條件是當鉍化合物是三苯基鉍化合物時它必須包含至少一個另外的重原子，或至少一個苯基在其兩個鄰位均未被取代的，或至少一個苯基在其鄰、間和對位中至少有四個部位被取代。
2.權(quán)利要求1中的一種診斷造影介質(zhì)，其中鉍化合物包含至少一個另外的重原子。
3.權(quán)利要求1中的一種診斷造影介質(zhì)，其中至少有一個另外的重原子選自碘、鉍、鑭系、過渡態(tài)金屬以及其它診斷有效的金屬原子。
4.權(quán)利要求1中的一種診斷造影介質(zhì)，包括一個生理上可接受的分子，該分子選自結(jié)構(gòu)式I-IV。
其中基團R1-R5可以相同或不同，這些基團與鉍形成一個不易水解的鍵。
5.權(quán)利要求4中的一種診斷造影介質(zhì)，其中R1-R5基團選自被1個或多個重原子取代的芳基基團，X是O、S或NR6，其中R6是低級烷基、取代的低級烷基或芳基。
6.一種診斷造影介質(zhì)包括通式V的一種生理上可接受的多核性鉍復(fù)合物或其生理上可接受的鹽，另加至少一種藥用賦形劑，(MmBnAp)xLy (V)其中MmBnAp是一個多核部分，其中每一個M可以相同或不同，均是一個對比加強的重原子而且至少有一個M是Bi，而且當n不是零時，每個M至少和一個B原子共價結(jié)合；每個B可以相同或不同，都是一個非金屬的橋連原子共價結(jié)合到至少兩個金屬原子，并且和另一個重原子可以共價結(jié)合或不結(jié)合；每一個A可以相同或不同，都是一個非金屬的非橋連的原子共價結(jié)合到M原子；每一個L可以相同或不同，都是一個配體，其與至少一個Bi原子配價結(jié)合；m是一個正整數(shù)，為2或更大；n、p和y各自獨立為0或正整數(shù)，條件是n和p不能同時為0；x是正整數(shù)。
7.權(quán)利要求6中的一種診斷造影介質(zhì)，其中在結(jié)構(gòu)(V)中每一個M均為鉍。
8.一種診斷造影介質(zhì)，包括一個非共價非簇形的鉍化合物，該鉍化合物必須至少包含一個另外的重原子。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的一種鉍化合物的應(yīng)用，用于制備一種對人體和非人體進行造影的造影介質(zhì)。
10.一種對人體或非人動物體進行造影的方法，該方法包括給所述的軀體服用一種生理上可接受的增強對比劑量的權(quán)利要求1至8中任一項所述定義的一種鉍化合物，還包括對至少一部分分布有所述造影劑的所述軀體進行造影。
11.一種診斷造影介質(zhì)，包括權(quán)利要求1至8中任一項所定義的一種鉍化合物，至少加上一種無菌的藥用載體或賦形劑。
12.權(quán)利要求1至7中任一項所定義的一種鉍化合物在制備一種治療胃腸道不適的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12中所述的應(yīng)用，其中所述的胃腸道不適是由幽門螺桿菌引起的。
14.一種治療人體或非人動物體胃腸道不適的方法，該方法包括給所述的軀體服用生理上可接受劑量的權(quán)利要求1至7中任一項所定義的一種鉍化合物。
15.權(quán)利要求14中的一種方法，其中所述的胃腸道不適是由幽門螺桿菌引起的。
16.一種共價的非簇形鉍化合物，當該鉍合物為一種三苯基鉍化合物時，它必須至少包含一個另外的重原子，或至少一個苯基在其鄰、間、對位中至少四個位置是被取代的，而且整個分子必須至少包含一個羥基或一個羧基。
17.權(quán)利要求16中的一種鉍化合物，至少包含另一個共價結(jié)合的鉍原子。
18.權(quán)利要求16中的一種鉍化合物至少包含一個共價結(jié)合的碘原子。
19.權(quán)利要求16的鉍化合物，具備下列結(jié)構(gòu)
其中RA-K選自-COOH、-NHCOCH3、-N(Me)COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CONHCH3、-NHCOCHOHCH3、-NHCOCH2OCH3、-CONHCH2CHOHCH2OH、CON(Me)CH2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2CH2OH)2、-CONHCH(CH2OH)2、-CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2OH).CHOH.CHOH.CH2OH、-OCH2CH2OH、-NHCOCH2OH、-CH2OH和N(COCH2OH)(CH2CH2OH)。
20.權(quán)利要求16的鉍化合物，具備下列結(jié)構(gòu)。
其中RA-D選自-COOH、-NHCOCH3、-N(Me)COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CONHCH3、-NHCOCHOHCH3、-NHCOCH2OCH3、-CONHCH2CHOHCH2OH、-CON(Me)CH2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2CH2OH2)、-CONHCH(H2OH)2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2OH).CHOH.CHOH.CH2OH、-OCH2CH2OH、-NHCOCH2OH、-CH2OH和N(COCH2OH)(CH2CH2OH)以及BG是橋連基團。
21.權(quán)利要求20中的結(jié)構(gòu)式(IIC)的鉍化合物，其中BG是1元、2元或3元的鏈，該鏈含N、O或S原子，即一種O、S、N或C的一原子鏈，一種NN、NC、NS、CC或CO的二原子鏈，或一種NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCC或CCC三原子鏈。
22.權(quán)利要求21的鉍化合物，其中BG是一個氧原子或一個基團NR1、CO、SO2或CR21；一個基團COCO、CONR1、COCR21、SOCR21、SO2NR1、CR21CR21、CR21NR1或CR12O；一個基團NR1CONR1、OCONR1、CONR1CO、CONR1CR21、OCCO、CR12OCR12、OCR12CO、CR12CONR1、CR12CR12CR12、COCR1R1CO、CR12NR1CR12、CR12SO2NR1、CR12OCO或NR1SO2NR1；其中R1是H或一個C16的被羥基、烷氧基、氧雜或氧合任意取代或不取代的烷基或烷氧基，或者當R1與一個C相連結(jié)時，R1也可以是羥基。
23.權(quán)利要求16的鉍化合物，具備下列結(jié)構(gòu)式
其中RA-C選自-COOH、-NHCOCH3、-N(Me)COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CONHCH3、-NHCOCHOHCH3、-NHCOCH2OCH3、-CONHCH2CHOHCH2OH、-CON(Me)CH2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2CH2OH)2、-CONHCH(H2OH)2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2OH).CHOH.CHOH.CH2OH、-OCH2CH2OH、-NHCOCH2OH、-CH2OH和N(COCH2OH)(CH2CH2OH)。
24.權(quán)利要求16的鉍化合物，具備下列結(jié)構(gòu)式。
其中RA-C選自-COOH、-NHCOCH3、-N(Me)3COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH2OH、-CONHCH2CONHCH3、NHCOCHOHCH3、-NHCOCH2OCH3、-CONHCH2CHOHCH2OH、-CON(Me)CH2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2CH2OH)2、-CONHCH(H2OH)2CHOHCH2OH、-CONHCH(CH2OH).CHOH.CHOH.CH2OH、-OCH2CH2OH、-NHCOCH2OH、-CH2OH和N(COCH2OH)(CH2CH2OH)。
全文摘要
本發(fā)明涉及造影劑和造影介質(zhì)在診斷成像中的應(yīng)用,尤其在X－光、MRI、超聲和閃爍照相中的應(yīng)用,該造影劑含有鉍的簇形化合物和/或有機鉍化合物,而該造影介質(zhì)包含所述的鉍化合物。這種鉍化合物也可用于治療中,尤其是用于作為抗微生物藥和抗?jié)兯?。本申請也公開了一類新穎的鉍化合物。
文檔編號A61K49/04GK1177357SQ9619234
公開日1998年3月25日 申請日期1996年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月26日
發(fā)明者喬·克萊文尼斯, 阿恩·伯格, 托斯滕·阿爾曼, 克萊斯·戈爾曼, 邁克爾·德羅奇, 于世保 申請人:耐克麥德英梅金公司