專利名稱：有機(jī)組合物的改進(jìn)或有關(guān)有機(jī)組合物的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡波姆(carbomer，藥用輔料)的粘膜粘著性粒劑，特別涉及含有適于緩釋至胃腸道中或適于向胃腸粘膜定向給藥的藥用活性劑的這種粒劑。
與常規(guī)的口服藥物有關(guān)的問題是眾所周知的。例如，在口服藥物之后，達(dá)到最高血液含量濃度，然后該濃度減小，直至再次給藥。為將平均血液含量濃度維持在治療水平，通常要么需要頻繁給藥，要么在較低頻率給藥則需要更高的含量。前者會(huì)導(dǎo)致患者順應(yīng)性差，而后者則可能有基于所用藥物的令人不能接受的副作用程度。
因此，曾進(jìn)行種種償試來制備用于口服藥物的緩釋劑型。曾有多種不同的方法。最常用的一種是用聚合物來包被藥物顆粒。通常使用的包衣聚合物包括那些不溶的或溶解緩慢的，但是可滲透的聚合物，從而使得在通過胃腸道時(shí)能逐步釋放從顆粒溶解的藥物。這一系統(tǒng)的缺限包括在包衣破裂時(shí)可能突然釋放藥物以及對胃腸運(yùn)送時(shí)間(在個(gè)體之間有很大差別)的依賴性。
曾建議的另一種改進(jìn)給藥的方法是將活性劑和粘膜粘著劑相結(jié)合。已知有各種粘膜粘著劑，認(rèn)為它們與覆蓋著胃以及胃腸道其他區(qū)域的粘膜層結(jié)合。據(jù)信將這種藥劑和活性劑聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致活性劑也被結(jié)合到粘膜層上，導(dǎo)致要么使其緩慢釋放到胃腸道中，要么使其直接輸送到胃腸粘膜。
由于卡波姆及其鹽具有良好的粘膜粘著活性，它們是用于這種藥物輸送的特別有用的藥劑。而且，已知卡波姆本身也會(huì)在胃腸道中和胃腸粘膜上產(chǎn)生有益的影響。
粘膜粘著粉劑的一個(gè)缺陷是其在到達(dá)胃時(shí)可能會(huì)形成大的聚集體，會(huì)使活性劑釋放不良或在粘膜層上鋪敷不均勻，因而認(rèn)為粒劑形式的粘膜粘著劑是優(yōu)選的。還優(yōu)選的是，活性劑能盡可能密切地與顆粒狀的粘膜粘著劑混合，即，其被混合在相似的顆粒之中。因而用于制備所述粒劑的，需要盡可能少的加工步驟以及昂貴的賦形劑(如配合物粘合劑)的簡單方法是非常有用的。
本發(fā)明的第一個(gè)方面因此提供一種粘膜粘著性粒劑，其含有
a)卡波姆和/或其鹽(下文稱成份a)；和b)一種惰性填充劑(下文稱成份b)。
卡波姆是合成的高分子量的聚合物，由丙烯酸與蔗糖的烷基酯或季戊四醇交聯(lián)形成。適宜的可購買到的卡波姆的品級包括Carbopol 910、Carbopol934P、Carbopol 940、Carbopol 941、Carbopol 971P、Carbopol 974 P、Carbopol 980、Carbopol 981、Carbopol 1342、Rheogic 252L和Rheogic250H(二者均可從Nikon Junyaku購得)以及Hostacerin PN73(可從HoechstUK購得)。
卡波姆的鹽可以是完全鹽(其中所有酸性基團(tuán)均已被中和)或部分鹽(其中僅有一部分酸性基團(tuán)被中和)。應(yīng)當(dāng)明了，在稱及卡波姆的鹽時(shí)，它包括了其完全鹽、部分鹽或其混合物。
優(yōu)選的卡波姆的鹽為單價(jià)或二價(jià)鹽，最優(yōu)選是鈉鹽或鉀鹽。
適宜的惰性填充劑包括碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉或微晶纖維素)或無機(jī)鹽(如磷酸二鈣、磷酸鈣或碳酸鎂)。
優(yōu)選惰性填充劑是微晶纖維素。
本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑優(yōu)選含有5-50％重量/重量(W/W)卡波姆和/或其鹽，更優(yōu)選含10-45％W/W，最優(yōu)選含15-40％W/W。
本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑優(yōu)選含有5-94％W/W的惰性填充劑，更優(yōu)選15-75％W/W。
本發(fā)明的粘膜粘著性顆粒還可以含有適于緩釋至胃腸道中或適于定向向胃腸道粘膜給藥的活性劑。
因而本發(fā)明還提供了含有下列的粘膜粘著性粒劑a)卡波姆和/或其鹽；b)惰性填充劑；和c)藥用活性劑(下文稱成份c)，其適于緩釋至胃腸道中或適于定向向胃腸道粘膜給藥。
適于持續(xù)釋放至胃腸道中的藥用活性劑(成份c1)是眾所周知的，包括抗微生物劑、止痛藥、局麻藥、心血管藥、抗酸藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥、H2-受體拮抗藥和抗抑郁藥。優(yōu)選成份c1)為在胃腸腔中溶解性差的化合物，或?qū)⑵渑c緩釋成份結(jié)合以延遲其從本發(fā)明的粘液粘著性粒劑釋放。
適于定向向胃腸粘膜運(yùn)送的藥用活性劑(成份c2)包括抗微生物劑(如抗生素或抗菌劑)、質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)、prokinetic/胃排空劑(如西沙必利)、H2-受體拮抗劑、局麻藥、抗酸藥或潰瘍治療劑。優(yōu)選地，成份c2)在胃腸腔中溶解性差。
優(yōu)選成份c2)在中性或酸性條件下溶解度比在堿性條件下溶解度大。一種具有成份c2的優(yōu)選特征的化合物的例子是三氯生。
應(yīng)理解到，很多化合物可以同樣適于用作成份c1)或成份c2)。
成份c)優(yōu)選是一種抗微生物劑，更優(yōu)選為三氯生或其衍生物。
文中所用的“三氯生或其衍生物”一詞意為包括應(yīng)用一定劑量的三氯生的酯或其衍生物、三氯生的陽離子鹽或其衍生物，它們會(huì)提供等量的三氯生或其所述的衍生物。
用于本發(fā)明的三氯生的酯或其衍生物的酯的例子是磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、葡糖苷酸酯、琥珀酸酯和谷氨酸酯。特別優(yōu)選的酯是三氯生的磷酸酯。
用本領(lǐng)域中已知的方法，通過將三氯生成其衍生物磷酸化可以制備磷酸酯。
該酯可以其陽離子鹽的形式，如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽的形式存在。
也可將三氯生的陽離子鹽，如鈉鹽和鉀鹽，用于本發(fā)明。
可用于本發(fā)明的三氯生的衍生物還包括一些化合物，其中除在苯環(huán)上已有的氯取代基外，一個(gè)苯基或兩個(gè)苯基均被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適宜的取代基的例子是具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、烯丙基、氨基和乙?；?。優(yōu)選的取代基為甲基、甲氧基和三氟甲基。應(yīng)了解到，如果三氯生被多于1個(gè)的取代基取代，則取代基可以相同或不同。
最優(yōu)選的成份c)是三氯生。
當(dāng)存在于本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑中時(shí)，成份c)優(yōu)選的含量是粒劑總重量的0.01-70％，更優(yōu)選是0.1-50％，最優(yōu)選是1-35％。
本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑還可任選地包含有一種或多種崩解劑，如淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或crospovidone。當(dāng)使用崩解劑時(shí)，優(yōu)選的含量不超過本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的30％W/W。
在成份c)為三氯生或其衍生物時(shí)，優(yōu)選本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑還包含有一種用于三氯生或其衍生物的溶劑和/或一種水溶性促進(jìn)劑。
本發(fā)明因而還提供含有下列的粘膜粘著性粒劑
a)卡波姆和/或其鹽；b)一種惰性填充劑；c)三氯生或其鹽；和d)一種用于三氯生的溶劑和/或水溶性促進(jìn)劑(下文稱作成份d)。
成份d)選自那些其中能溶解三氯生或其衍生物的試劑，以及那些增加三氯生或其衍生物的水溶性的試劑。
優(yōu)選成份d)選自醇、多元醇、表面活性劑或其混合物。更優(yōu)選成份d)選自聚乙二醇、丙二醇、陰離子表面活性劑或其混合物。最優(yōu)選成份d)是丙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。
在成份d)是醇或多元醇時(shí)，優(yōu)選其重量為本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的總重量的1-20％，更優(yōu)選為2-15％。
在成份d)為表面活性劑時(shí)，優(yōu)選其重量為本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的總重量的0.1-5％，優(yōu)選為0.2-3％。
其中成份c)為三氯生或其衍生物的粒膜粘著性粒劑尤其適于制備用于治療與Helicobacter pylori感染有關(guān)的胃腸疾病的藥物。
由于卡波姆和/或卡波姆鹽可起到粘合劑的作用，因而排除了對額外的賦形劑的需要，因此制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑特別簡單和經(jīng)濟(jì)。
因此，優(yōu)選在制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的成粒階段不使用粘合劑(除卡波姆和/或其鹽之外)。特別優(yōu)選在制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的成粒階段不把不溶于水的陰離子聚合物用作粘合劑。
因而，可以簡單地通過將成份a)和b)混合和用成粒液成粒來制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑。如此形成的粒劑可在濕潤狀態(tài)下使用，也可用任何常規(guī)方法干燥。
如果要將成份c)摻入到本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑中，其可與成份a)和b)一起加入，或溶于成粒液中。
本發(fā)明因而通過以下步驟提供了一種用于制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的方法i)將卡波姆和/或其鹽(成份a))和成份b)，任選地外加成份c)混合；ii)在混合的同時(shí)，將成粒液(任選地含有成份c)加入到混合物i)之中；以及，任選地iii)干燥制成的顆粒。
該成粒液可以是任何適宜的可與該顆粒的成份匹配的液體。該成粒液應(yīng)該是一種在干燥過程中相對較易從顆粒除去的成粒液，或者，如果不干燥該顆粒，該成粒液應(yīng)該是一種無損于人服用的成粒液。優(yōu)選地，該成粒液為醇(如乙醇或異丙醇)、多元醇(如甘油或聚乙二醇300)、水或其混合物。該成粒液最優(yōu)選為水。
必需的成粒液的量取決于所用的成份的性質(zhì)、成粒液的性質(zhì)以及制備的規(guī)模?？梢酝ㄟ^簡單的對濕的顆粒的觀察來決定必需的量。
成粒時(shí)間外加干燥時(shí)間以及溫度也取決于各成份的性質(zhì)和制備的規(guī)模。這也可以通過簡單的試驗(yàn)來決定。
本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在成份a)是卡波姆的鹽，或卡波姆和其鹽的混合物時(shí)，可以在現(xiàn)場制備該鹽，作為該方法的一部分。也可以通過應(yīng)用會(huì)與卡波姆反應(yīng)形成鹽的堿或堿性鹽來完成這一制備。該堿或堿性鹽可在步驟i)或步驟ii)中加入。
本發(fā)明因而提供了一種用于制備本發(fā)明的粘膜粘著粒劑的方法，其中成份a)是卡波姆鹽或其鹽，該方法是通過；i)將卡波姆與成份b)，任選地外加成份c)混合；ii)在混合時(shí)，將成粒液(任選地含有成份c)加入到混合物i中；并且，任選地iii)干燥制備的顆粒；其中，在步驟i)或步驟ii)中加入堿或堿性鹽。
本發(fā)明還提供了一種用于制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的方法，其中成份a)是卡波姆的一種鹽，或卡波姆及其鹽的混合物，該方法是通過i)將卡波姆和成份b)、外加一種堿或一種堿性鹽、任選地外加成份c)混合；ii)在混合的同時(shí)，將成粒液(任選地含有成份c)加入到混合物i)中；和，任選地iii)干燥制成的顆粒。
本發(fā)明還提供了一種用于制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的方法，其中成份a)是卡波姆的鹽或卡波姆與其鹽的混合物，該方法是通過i)將卡波姆與成份b)、任選地外加成份c)混合；ii)在混合的同時(shí)，將成粒液加入到混合物i)中，該成粒液還含有一種堿或一種堿性鹽，和任選地含有成份c)；和，任選地iii)干燥制成的顆粒。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的堿包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。優(yōu)選的堿性鹽包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀和碳酸氫鉀。
在制備本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的步驟1)中包括有成份c)時(shí)，其可以通過以下步驟而被包括在內(nèi)，i)與成份a)和b)干混，或ii)在成份c)不易溶于成粒液時(shí)，將成份c)溶解于合適的溶劑中并將該溶劑和成份a)和b)混合；并通過在加入成粒液前或在干燥該顆粒過程中預(yù)先干燥而任選地除去該溶劑。
如果欲將成份d)摻入本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑，可將其與成份a)和b)一起加入或與成粒液混合。
可將本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的任何其它選擇成份與成份a)和b)一起加入或根據(jù)可混溶性和形式等將其與成粒液混合。加入的方法以常規(guī)成粒方法為基礎(chǔ)。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種含有本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑的藥用組合物(下文稱藥用組合物)。
本發(fā)明的藥用組合物適于完成將活性劑(或卡波姆和/或卡波姆的鹽)緩釋到胃腸道中，或者完成將活性劑(卡波姆和/或卡波姆的鹽)定向給藥到胃腸粘膜上。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選可以采用粒劑或片劑的形式，包括可咀嚼的片劑。在該組合物是以粒劑的形式時(shí)，可以將其以sachets或填充到膠囊中的形式來提供給患者。
本發(fā)明的藥用組合物還可以包括合適的已知賦形劑，包括填充劑、崩解劑或發(fā)泡系統(tǒng)、潤滑劑、glidants、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物還可以包括另外的藥用活性劑。該另外的藥用活性劑可以是與成份c)相同的成份，但它不是以粘膜粘著的形式，或者可以是合適的補(bǔ)充藥用活性劑。
本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑優(yōu)選占本發(fā)明的藥用組合物的重量的5-100％，更優(yōu)選為25-100％，最優(yōu)選為50-99％。
在本發(fā)明的藥用組合物包含有填充到膠囊中的顆粒時(shí)，該膠囊優(yōu)選為硬膠囊。
可通過常規(guī)的膠囊填充機(jī)械將本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑填充到膠囊中。
在本發(fā)明的藥用組合物為片劑時(shí)(而不是可咀嚼的片劑)時(shí)，優(yōu)選其還含有至少一種崩解劑。
該崩解劑可以被包含在本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑中(顆粒內(nèi)的)或者可以獨(dú)立地與所述顆?；旌?顆粒外的)?？蓪㈩w粒內(nèi)的或顆粒外的崩解劑包含在同一組合物中。在本發(fā)明的藥用組合物既含有顆粒內(nèi)的又含有顆粒外的崩解劑時(shí)，其可以是相同或不同的崩解劑。
顆粒外的崩解劑優(yōu)選為迅速作用的崩解劑，例如，如淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈣或crospovidone。
在本發(fā)明的藥用組合物是含有顆粒外的崩解劑時(shí)，其優(yōu)選含有0.5-20％W/W顆粒外崩解劑，更優(yōu)選1-10％W/W，最優(yōu)選1-5％W/W。
在本發(fā)明的藥用組合物是以片劑的形式時(shí)，其可以通過任何常規(guī)的壓片方法來產(chǎn)生。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了片劑形式的藥用組合物，其含有a)50-99％W/W的本發(fā)明的粘膜粘著性粒劑，和b)1-5％W/W的顆粒外的迅速作用的崩解劑。
本發(fā)明還提供了應(yīng)用所述優(yōu)選方案達(dá)到將藥用活性劑(卡波姆和/或其鹽)緩釋到胃腸道中，或達(dá)到將藥用活性劑(卡波姆和/或卡波姆的鹽)定向給藥到胃腸粘膜。
現(xiàn)在通過參考以下實(shí)施例來說明本發(fā)明實(shí)施例1根據(jù)以下方法制備卡波姆和卡波姆的鈉鹽的顆粒。
克/份Carbopol 934P1000微晶纖維素 2730碳酸氫鈉*200成粒液-水*在成粒過程中，一部分碳酸氫鈉以水和二氧化碳的形式失去。
在高速攪拌機(jī)/成粒機(jī)中混合Carbopol、微晶纖維素和碳酸氫鈉混合。
在混合時(shí)將大約1.5升水噴灑到粉末上，直至成粒完全。
在60℃下于流化床干燥器中干燥濕的塊狀物(mass)，直至殘留的水分含量少于5％W/W。通過20篩目的篩篩濾得到的顆粒。實(shí)施例2根據(jù)以下方法制備含卡波姆、卡波姆的鈉鹽和三氯生的粘膜粘著性粒劑。
克/份三氯生 20Carbopol 974P100微晶纖維素 300碳酸氫鈉*20成粒液-水*在成粒中，一部分碳酸氫鈉以水和二氧化碳失去。
在高速食品加工機(jī)中，將Carbopol和微晶纖維素混合。
把三氯生溶于50ml異丙醇中，并在混合中將溶液加入到干燥的混合物中。
在20℃下通過強(qiáng)制空氣干燥除去異丙醇(至殘余的溶液濃度小于0.5％W/W)。
通過20篩目的篩來篩濾粉末，并將碳酸氫鈉混入。
在混合時(shí)，將大約50ml水噴灑到粉末上，直至成粒完全。
于40℃下在流化床干燥器中干燥濕的塊狀物，直至殘余水的含量少于5％W/W。
篩濾顆粒至最大粒徑(particlesize)為500μm。實(shí)施例3通過以下方法，制備含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和三氯生的粘膜粘著性顆粒的膠囊。
將實(shí)施例2的顆粒和10g的crosspovidone和2.5g硬脂酸鎂混合，并填充到0規(guī)格(size 0)硬膠囊中，使每個(gè)膠囊的填充重量為219mg。實(shí)施例4根據(jù)以下方法制備含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和三氯生的粘液粘著顆粒。
克/份三氯生 12.50Carbopol 974P83.33碳酸鈣 83.33EDTA二鈉 63.75微晶纖維素 225.42碳酸氫鈉*16.67成粒液-水*在成粒中，一部分碳酸氫鈉以水和二氧化碳的形式失去。
在高速食品加工機(jī)中混合Carbopol、碳酸鈣、EDTA二鈉和微晶纖維素。
于20℃下通過強(qiáng)制空氣干燥，除去殘留的溶劑，直至粉末中的濃度低于0.5％W/W。
把碳酸氫鈉加入到干燥的混合物中，充分混合。
用大約55ml水使混合物成粒。
于40℃下，通過流化床干燥器來干燥濕的塊狀物，直至殘余的水的含量少于5％W/W。
通過20篩目的篩，篩濾干燥的顆粒。實(shí)施例5通過以下方法，制備含有包含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和三氯生的粘液粘著顆粒的片劑。
將實(shí)施例4的顆粒與25g的淀粉甘醇酸鈉和2.5g硬脂酸鎂混合。在壓片機(jī)中將該混合物壓制成600mg填充重量的片劑。實(shí)施例6通過以下方法制備含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和三氯生的粘液粘著粒劑。
克/份三氯生 15Carbopol 934P 100微晶纖維素 342氫氧化鈉10
在高速食品加工機(jī)中將卡波姆和微晶纖維素干混。
于一個(gè)另外的容器中把氫氧化鈉溶于50ml的水中。加入三氯生并充分混合。
通過在混合的同時(shí)將堿性溶液緩慢加至粉末狀混合物上，制成顆粒。
于40℃下，在流化床干燥器中干燥濕的塊狀物，直至殘存的水的含量少于5％。
通過20篩目的篩來篩濾顆粒。實(shí)施例7根據(jù)以下方法來制備含有粘膜粘著性粒劑的片劑，該粘膜粘著性粒劑包含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和三氯生。
在壓片機(jī)中將該混合物壓制成填充重量為500mg的片劑。實(shí)施例8根據(jù)以下方法制備含有卡波姆、卡波姆的鉀鹽和阿莫西林的粘膜粘著性粒劑。
克/份阿莫西林三水合物 125Carbopol 934P 125乳糖 185.8碳酸氫鉀*30成粒液-水*在成粒中，一部分碳酸氫鉀以水和二氧化碳的形式失去。
在高速食品加工機(jī)中將阿莫西林、卡波姆、乳糖和碳酸氫鉀混合。
在高速混合時(shí)，將大約50ml的水加至粉末中形成顆粒。
于20℃下，在流化床干燥器中干燥所述顆粒，至殘余的水含量少于5％，并篩濾至粒徑為850μm。
可以通過與50g碳酸鈣和2.5g硬脂酸鎂混合來形成顆粒，并在壓片機(jī)上壓制成填充重量為500mg的片劑。實(shí)施例9根據(jù)以下方法，制備包含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和碳酸鈣的粘膜粘著性粒劑。
克/份
Carbopol 934P 50碳酸鈣 50碳酸氫鉀*60甘露醇 258木糖醇 75成粒液-水*在成粒中，一部分碳酸氫鉀以水和二氧化碳的形式失去。
在高速食品加工機(jī)中，混合全部干燥成份。
在混合的同時(shí)，將大約60ml水噴灑到粉末上，直至成粒完全。
于60℃下，于流化床干燥器中干燥顆粒，至殘余的水含量少于5％。
通過500μm的篩來篩濾干燥的顆粒。
可以通過將顆粒與12.5g橙味食用香料、1g阿司帕坦和1g硬脂酸鎂混合并將混合物壓片，來將顆粒制成可咀嚼片劑。實(shí)施例10根據(jù)以下方法，制備含有卡波姆、卡波姆的鈉鹽和法莫替丁(組胺H2受體阻滯藥)的粘膜粘著性粒劑。
克/份法莫替丁4Carbopol 974P 20微晶纖維素 88.4碳酸氫鈉*4成粒液-水*在成粒中，一部分碳酸氫鈉以水和二氧化碳的形式失去。
在食物混合機(jī)中將干燥成份高速混合。
在混合的同時(shí)，將大約10ml水噴灑到粉末上，直至成粒完全。
于40℃下，在流化床干燥器中干燥顆粒，直至殘余水的含量少于5％。
將干燥的顆粒篩濾至粒徑為850μm。
可以通過與6g淀粉甘醇酸鈉和0.6g硬脂酸鎂混合并壓制成600mg的片劑，來將所述顆粒制成片劑。實(shí)施例11根據(jù)以下方法，制備含有卡波姆的粘液粘著顆粒的片劑。
克/份Carbopol 974P 1333微晶纖維素 1980成粒液-水在高剪切混合成粒機(jī)中，將Carbopol和微晶纖維素混合。
將大約350ml水噴灑到粉末上，直至成粒完全。
于60℃下，在流化床干燥器中將顆粒干燥45分鐘。
將顆粒壓碎至粒徑小于500μm。
把顆粒和666g碳酸鈣及20g硬脂酸鎂混合，然后壓制成600mg的片劑。實(shí)施例12根據(jù)以下方法，制備含有卡波姆和三氯生的粘膜粘著性粒劑。
克/份三氯生1428.6Carbopol 934P 1428.6微晶纖維素785.7丙二醇357.1成粒液-水在高剪切混合成粒機(jī)中，將三氯生、Carbopol和微晶纖維素混合。加入丙二醇并將其混入其中。
將大約400ml水噴灑至混合物上，直至成粒完全。
通過1mm的篩篩濾濕潤的顆粒，并于40℃下在流化床干燥器中干燥60分鐘。
將干燥的顆粒壓碎至粒徑小于500μm。實(shí)施例13根據(jù)以下方法，制備含有粘膜粘著性粒劑的片劑，該粒劑含卡波姆和三氯生。
把2840g實(shí)施例12的顆粒與1014.3g碳酸鈣、277.9g微晶纖維素、63.9g淀粉甘醇酸鈉、42.6g二氧化硅和21.3g硬脂酸鎂混合。
將得到的混合物壓制成420mg的片劑。實(shí)施例14通過以下方法，證實(shí)了本發(fā)明的粒劑的粘膜粘著性和藥物運(yùn)送特性。
將剛處死的豬胃于胃底切開，沖洗掉內(nèi)容物并將開口縫合。
于37℃下，用50ml模擬的胃介質(zhì)平衡該胃。
通過食管將實(shí)施例5的藥片導(dǎo)入，并使其分散30分鐘。
然后通過幽門將胃排空，通過食道導(dǎo)入水洗液，并還是通過幽門將其除去。
在切開后檢查胃壁，發(fā)現(xiàn)藥片的顆粒遍布于胃粘膜上。還發(fā)現(xiàn)該粘膜層比用實(shí)施例5中制備的，但省去卡波姆，的片劑進(jìn)行試驗(yàn)的胃的粘膜層要有更高的粘性。
對由胃壁刮下的粘膜的分析表明，實(shí)施例5中制備的片劑中的三氯生，其50％以上存在于粘膜中，其余的存在于模擬的胃介質(zhì)和水洗液中。
權(quán)利要求
1.一種粘膜粘著性粒劑，其含有a)卡波姆和/或其鹽(下文稱成份a)；和b)一種惰性填充劑(下文稱成份b)。
2.權(quán)利要求1的粘膜粘著性粒劑，其含有5-50％重量/重量(W/W)的卡波姆和/或其鹽。
3.權(quán)利要求1或2的粘膜粘著性粒劑，其含有5-94％W/W的惰性填充劑。
4.如任何前述權(quán)利要求中要求的粘膜粘著性粒劑，其含有a)卡波姆和/或其鹽；b)一種惰性填充物；和c)一種藥用活性劑(下文稱成份c)，該活性劑適于緩釋至胃腸道中或適于定向給藥至胃腸粘膜。
5.權(quán)利要求4的粘膜粘著性粒劑，其中該適于緩釋至胃腸道中的藥用活性劑選自抗微生物劑、鎮(zhèn)痛藥、局麻藥、心血管藥、抗酸藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥、H2-受體拮抗劑和抗抑郁藥。
6.權(quán)利要求4的粘膜粘著性粒劑，其中適于定向給藥至胃腸粘膜的藥用活性劑選自抗微生物劑、質(zhì)子泵抑制劑、Prokinetic/胃排空劑，H2-受體拮抗劑、局麻藥、抗酸藥或潰瘍治療劑。
7.權(quán)利要求5或6的粘膜粘著性粒劑，其中該藥用活性劑是三氯生或其衍生物。
8.如任何前述權(quán)利要求中要求的粘膜粘著性粒劑，其還包含有一種或一種以上的崩解劑。
9.一種粘膜粘著性粒劑，其含有a)卡波姆和/或其鹽；b)一種惰性填充劑；c)三氯生或其衍生物；以及d)一種三氯生的溶劑或水溶性促進(jìn)劑。
10.權(quán)利要求7或9的粘膜粘著性粒劑在制備用于治療與Helicobacterpylori感染有關(guān)的胃腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
11.一種用于制備任何前述權(quán)利要求的粘膜粘著性粒劑的方法，包括以下步驟i)將卡波姆和/或其鹽(成份a)和成份b，任選地外加成份c混合；ii)在混合的同時(shí)，把成粒液(任選地含有成份c)施加于混合物i)中；并任選地iii)干燥制成的顆粒。
12.一種用于制備權(quán)利要求1-9的粘膜粘著性粒劑的方法，其中成份a)是一種卡波姆的鹽或卡波姆與其鹽的混合物；該方法包括步驟i)把卡波姆與成份b)，任選地外加成份c)混合；ii)在混合時(shí)把成粒液(任選地含有成份c)加至混合物i)中；并任選地iii)干燥制成的顆粒；其中在步驟i)或步驟ii)中加入一種堿或一種堿性鹽。
13.一種片劑形式的藥用組合物，其含有權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)中的粘膜粘著性粒劑。
14.權(quán)利要求13的片劑形式的藥用組合物，其還至少含有一種崩解劑。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其含有0.5-20％W/W的顆粒外崩解劑。
16.一種片劑形式的藥用組合物，其包含有a)50-99％W/W的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的粘膜粘著性粒劑，以及b)1-5％W/W的顆粒外的、迅速作用的片劑崩解劑。
17.權(quán)利要求13-16的任一項(xiàng)的藥用組合物在將藥用活性劑(或卡波姆和/或卡波姆的鹽)緩釋至胃腸道中的應(yīng)用，或在將藥用活性劑(或卡波姆和/或卡波姆的鹽)定向給藥到胃腸粘膜中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種粘膜粘著性粒劑,它包含有a)卡波姆和/或其鹽;以及b)一種惰性填充劑。該粒劑優(yōu)選還包含有適于緩釋到胃腸道中或定向給藥至胃腸粘膜的藥用活性劑。
文檔編號A61K9/00GK1178458SQ9619252
公開日1998年4月8日 申請日期1996年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月13日
發(fā)明者彼得·W·德特瑪, 保羅·A·迪克森, 弗蘭克·C·漢普森, 伊恩·G·喬利夫, 威廉·皮爾斯 申請人:雷克特和科爾曼產(chǎn)品有限公司