專利名稱：含吲哚羧酸的胃腸外使用的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種胃腸外給藥的藥物組合物。更具體地說，是涉及一種胃腸外給藥的甘氨酸拮抗劑含水制劑。
英國專利申請GB2266091A描述了(E)-3-[2-(苯基氨基甲?；?乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸和生理上可接受的鹽或其新陳代謝不穩(wěn)定酯，它們對與NMDA受體配合物相關的士的寧不敏感的甘氨酸結合位點具有拮抗活性。而且，該說明書還指出可把該化合物配制成胃腸外給藥的制劑，特別是一種注射用水溶液，該注射液由活性組分、磷酸鈉、注射用水和足夠的可把該溶液的pH值調節(jié)在3-10范圍內的氫氧化鈉組成。
現在我們已經驚奇地發(fā)現如果把甘氨酸拮抗劑用含對該化合物來說可與水混溶的有機溶劑且適合于注射的等滲糖溶液配制，并把該溶液的pH值調節(jié)在7到9之間，可以得到胃腸外給藥的改良制劑。
這樣本發(fā)明提供一種適合于胃腸外給藥形式的藥物組合物，含有甘氨酸拮抗劑(E)-3-[2-(苯基氨基甲?；?乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸或其生理上可接受的鹽在等滲糖溶液中的溶液，該等滲糖溶液含有對該化合物來說為水可混溶性的有機溶劑，該組合物的pH值在7到9的范圍內。
用于該組合物的等滲糖溶液一般是右旋糖水溶液如2到5％的右旋糖溶液，合適的其他等滲糖溶液的例子包括含有甘露糖醇或山梨醇的那些溶液。
本發(fā)明組合物通常是由甘氨酸拮抗劑(E)-3-[2-(苯基氨基甲?；?乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸的游離酸或特別是其鈉鹽形式制得到。
在該制劑中甘氨酸拮抗劑的用量(用游離酸值表示)優(yōu)選在0.1到80mg/ml范圍中。
如果必要的話，可以加入適當的堿如氫氧化鈉水溶液來調節(jié)該溶液的pH值。但是通常使用適當緩沖鹽來把該溶液的pH值調節(jié)和/或維持在7到9，例如8.0到9.0。適當緩沖鹽的例子包括三羥甲基氨基甲烷或檸檬酸和/或磷酸的堿金屬鹽如磷酸二鈉。用于本發(fā)明的特別合適的緩沖鹽是三羥甲基氨基甲烷。
用于該制劑的適當的水可混溶的有機溶劑包括丙二醇、葡糖糠醛、乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。水可混溶的有機溶劑存在的量一般在0.1到40％的制劑總重量范圍內。
本發(fā)明的制劑可以單次快速靜脈內注射或靜脈內輸注的形式給藥。對單次快速靜脈內注射液來說，水可混溶的有機溶劑含量一般在5到40％的范圍，并且該甘氨酸拮抗劑的濃度一般在10到80mg/ml，例如20-70mg/ml。用于該單次快速靜脈內注射液中特別方便的水可混溶有機溶劑是葡糖糠醛(glycofurol)、用于該單次快速靜脈內注射液的等滲糖溶液一般是一種甘露糖醇水溶液。
對靜脈輸注來說，水可混溶的有機溶劑含量一般在1到4％的范圍，并且該甘氨酸拮抗劑的濃度一般在0.1到5mg/ml，例如0.5-2mg/ml。用于該靜脈輸液中特別方便的水可混溶有機溶劑是丙二醇用于該靜脈輸液制劑中特別適用的糖是右旋糖。
對靜脈內輸液制劑和特別是甘氨酸拮抗劑濃度(用游離酸表示)高于0.8mg/ml的制劑來說，加入乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其生理上可接受的鹽可以改善或提高甘氨酸拮抗劑在輸注液中的溶解性。EDTA適當鹽的例子包括銨鹽如二銨鹽或堿金屬鹽如二、三或四鈉或鉀鹽。特別方便的鹽是二鈉鹽如EDTA二鈉鹽的二水合物。需要確保好的溶解度的EDTA或其鹽的最小量將取決于許多因素，包括水可混溶有機溶劑的選擇和/或糖的存在，盡管如此，采用簡單實驗可以很容易地決定給定制劑所需的實際最小量。但是按照一般規(guī)則，所需的EDTA或其鹽的最小用量(用游離酸表示)將在存在的甘氨酸拮抗劑(用游離酸表示)用量的0.3％的區(qū)域。存在于該制劑的EDTA或其鹽的量多于甘氨酸拮抗劑在該制劑中達到所需溶解度所要求的最低量較好本發(fā)明組合物和特別是作為單次快速靜脈內注射液給藥的組合物也可以包括一種表面活性劑。適當的表面活性劑的例子包括聚山梨酸酯例如吐溫80。
把甘氨酸拮抗劑溶于水可混溶有機溶劑或其水混合物中可方便地制得本發(fā)明的制劑。如果需要的話，同時也可以加入緩沖鹽和/或EDTA或其鹽。在需要時，再用等滲糖溶液混合所得到的溶液。
下列實施例能夠更詳細地解釋本發(fā)明。在這些實施例中使用了甘氨酸拮抗劑的鈉鹽。輸液制劑實施例A每毫升用量甘氨酸拮抗劑 1.69mg三(羥甲基)氨基甲烷0.72mgEDTA二鈉鹽二水合物0.00768mg水3.192mg丙二醇0.0194ml右旋糖溶液5％w/v 補足到總量1ml把三(羥甲基)氨基甲烷和EDTA二鈉鹽二水合物溶于水，加入丙二醇并在其中溶入甘氨酸拮抗劑。把該溶液通過無菌的0.2微米的無菌濾器過濾并充入容器中，最后通過高壓滅菌法消毒。
然后用適合于注射的5％的右旋糖溶液稀釋該溶液。實施例B每毫升用量甘氨酸拮抗劑 0.83mg三(羥甲基)氨基甲烷 0.36mg水 1.596mg丙二醇 0.0097ml右旋糖溶液5％補足到總量1ml除了EDTA二鈉鹽二水合物被取消外，實施例B使用實施例A中所描述的相同步驟制備。實施例C每毫升用量甘氨酸拮抗劑 0.83mg磷酸二鈉 0.7mg丙二醇 0.016ml右旋糖溶液5％w/v補足到總量1ml把甘氨酸拮抗劑溶于丙二醇，通過無菌0.2微米無菌濾器過濾溶液。然后用適合于注射的含有磷酸二鈉的5％右旋糖溶液混合該溶液。在輸注容器中可方便地進行這種混合。單次快速靜脈內注射液每毫升用量甘氨酸拮抗劑 70.6mg吐溫8010mg三(羥甲基)氨基甲烷1.3mg葡糖糠醛 300mg5％含水甘露糖醇 補足到總量1ml把三(羥甲基)氨基甲烷在5％含水甘露糖醇中的溶液滴加到甘氨酸拮抗劑和吐溫80和葡糖糠醛混合物的溶液中。把所得到的溶液通過無菌的0.2微米的無菌濾器過濾并充入容器中，然后通過高壓滅菌法消毒。
權利要求
1.一種適合于胃腸外給藥形式的藥物組合物，含有(E)-3-[2-(苯基氨基甲?；?乙烯基]-4，6-二氯引哚-2-羧酸或其生理上可接受的鹽在等滲糖溶液中的溶液，該等滲糖溶液含有對該化合物來說為水可混溶性的有機溶劑，該制劑的pH值在7到9的范圍內。
2.如權利要求1的藥物組合物，其中pH值在8.0到9.0的范圍內。
3.如權利要求1或2的藥物組合物，其中pH值用適當的緩沖鹽調節(jié)或維持。
4如權利要求3的藥物組合物，其中的緩沖鹽是三(羥甲基)氨基甲烷。
5如權利要求1到4中任一權項的藥物組合物，為適合于靜脈內輸注的形式。
6如權利要求5的藥物組合物，其中含有乙二胺四乙酸和/或其生理上可接受的鹽。
7.如權利要求5或6的藥物組合物，其中甘氨酸拮抗劑的濃度(用游離酸的值表示)在0.5到2mg/ml的范圍內
8.如權利要求5到7中任一權項的藥物組合物，其中水可混溶性有機溶劑是丙二醇。
9.如權利要求5到8中任一權項的藥物組合物，其中的等滲糖溶液是右旋糖水溶液。
10.如權利要求1到4中任一權項的藥物組合物，為適合于作為單次快速靜脈注射給藥的形式。
11.如權利要求10的藥物組合物，其中甘氨酸拮抗劑的濃度(用游離酸的值表示)在10到80mg/ml的范圍內。
12如權利要求10或11的藥物組合物，其中水可混溶性有機溶劑是葡糖糠醛。
13.如權利要求10到12中任一權項的藥物組合物，其中的糖溶液是甘露糖醇水溶液。
14.如權利要求10到13中任一權項的藥物組合物，其中含有一種表面活性劑。
15.如權利要求1到14中任一權項的藥物組合物，其中該組合物是使用(E)-3-[2-(苯基氨基甲?；?乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸鈉鹽制備的。
全文摘要
一種適合于胃腸外給藥形式的藥物組合物,含有甘氨酸拮抗劑(E)－3－[2－(苯基氨基甲?；?乙烯基]－4,6－二氯吲哚－2－羧酸或其生理上可接受的鹽在等滲糖溶液中的溶液,該等滲糖溶液含有對該化合物來說為水可混溶性的有機溶劑,該制劑的pH在7到9的范圍內。
文檔編號A61K47/26GK1180315SQ96193018
公開日1998年4月29日 申請日期1996年2月8日 優(yōu)先權日1996年2月8日
發(fā)明者A·羅迪, M·T·羅沙托 申請人:意大利葛蘭素惠爾康股份公司