專利名稱：5H,10H－咪唑并[1,2－a]茚并[1,2－e]吡嗪－4－酮衍生物、其制備和含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其鹽、對(duì)映體和非對(duì)映體異構(gòu)體，其制備方法和含有它們的藥物
式(I)中-R代表氫原子或羧基、烷氧羰基、-CONR4R5、-PO3H2或-CH2OH，-R1代表-alk-NH2、-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-alk-CO-NH-R7，-R3代表烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基或-NR6R8，-R4代表氫原子或烷基，-R5代表氫原子或烷基、苯基、環(huán)烷基或苯基烷基，-R6代表氫原子或烷基，或者R5和R6與它們所連氮原子一起形成含1-6個(gè)碳原子并可另含有選自O(shè)、S、N的一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，-R7代表苯基、苯基烷基或-alk-COOR4，-R8代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，-alk代表烷基或亞烷基。
除非另有說明，在上文和下文的定義中，作為基團(tuán)或烷氧基一部分的烷基和亞烷基含有1-6個(gè)碳原子，為直鏈或支鏈，環(huán)烷基含有3-6個(gè)碳原子。
當(dāng)R5和R6與它們所連氮原子一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)優(yōu)選選自氮丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉。
R1取代基優(yōu)選在-8或-9位。
式(I)化合物可通過式(II)衍生物在醋酸銨存在下環(huán)化制得
其中R和R1與式(I)中的定義相同，alk代表烷基。
該環(huán)化反應(yīng)在諸如乙酸的有機(jī)酸中在反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度下進(jìn)行。
式(II)衍生物是新的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
通過式(III)茚酮作用與式(IV)衍生物可得到式(II)衍生物
其中R1與式(I)中定義相同，
其中Ra與式(I)中定義相同，alk代表烷基。
該反應(yīng)一般在惰性溶劑中或無溶劑存在下，存在或不存在諸如氫化鈉或碳酸鉀、有或無冠醚如18C6條件下，在20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)或反應(yīng)介質(zhì)熔點(diǎn)溫度下進(jìn)行，所述溶劑如為醇(如甲醇、乙醇)、酮(如丙酮)、芳烴(如甲苯)、二甲基甲酰胺。
應(yīng)用Okivier等，法國化學(xué)協(xié)和雜志，3092(1973)中，專利DE2640358中和實(shí)施例中描述的方法可以得到式(III)的衍生物。
應(yīng)用P.S.Branco等，四面體，48(30)，6335(1992)，J.E.Olivier等，有機(jī)化學(xué)雜志，38(7)，1437(1973)中、專利US 3600399中和實(shí)施例中描述的方法可以得到式(IV)衍生物。
R代表羧基和/或R1代表-alk-COOR4(R4代表氫原子)或-CO-NH-R7，R7代表-alk-COOR4(R4代表氫原子)的式(I)化合物也可以通過水解R代表烷氧羰基和/或R1代表-alk-COOR4(R4代表烷基)或-CO-NH-R7，R7代表-alk-COOR4(R4代表烷基)的式(I)化合物而制得。
該反應(yīng)一般在惰性溶劑(如二噁烷)和水的混合物中在20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)溫度下用諸如堿金屬(如鈉、鉀)的氫氧化物的堿進(jìn)行，或在諸如二噁烷和乙酸的惰性溶劑中在反應(yīng)溫度沸點(diǎn)溫度下用諸如氫氯酸的無機(jī)酸進(jìn)行。
R代表-PO3H2的式(I)化合物也可以通過水解式(V)衍生物而制得
其中R1與式(I)中定義相同，Ra代表甲基、乙基或芐基。
該反應(yīng)一般用溴代三甲基甲硅烷在氯代溶劑(如二氯甲烷、氯仿)中在20℃左右的溫度下進(jìn)行。衍生物(V)可通過與上述制備式(I)化合物類似的環(huán)化反應(yīng)和實(shí)施例中描述的方法進(jìn)行。
R代表-CH2OH的式(I)化合物也可以通過還原R代表烷氧羰基的相應(yīng)式(II)化合物制得。
該反應(yīng)一般在諸如四氫呋喃、二噁烷的惰性溶劑中在20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)溫度下用鋰和硼的氫化物或鋰和鋁的氫化物進(jìn)行。
R代表-CO-NR4R5的式(I)化合物也可以通過一種鋁復(fù)合物作用于R代表烷氧羰基的式(I)化合物而制得，所述鋁復(fù)合物是從三烷基鋁(如三甲基鋁)和胺NHR4R5的鹽酸鹽制得。
該反應(yīng)一般在諸如烴(如甲苯)的溶劑中在20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
胺HNR4R5有市售，或通過伯胺H2NR5與衍生物HalR4反應(yīng)而獲得，Hal代表鹵原子(如氯、溴)，R4與式(I)中定義相同，但不是氫。該反應(yīng)一般在諸如二甲基甲酰胺的惰性溶劑中在三烷基胺(如三乙胺)存在下在20℃左右進(jìn)行。
R1代表-alk-NH-CO-R3(R3代表烷基(1C))的式(I)化合物也可以通過R1代表-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于乙酸酐而制得。
該反應(yīng)一般在諸如乙酸、二甲基甲酰胺的惰性溶劑中或無溶劑存在下20℃左右進(jìn)行，還可以存在諸如三烷基胺(如三乙胺)或乙酸鈉的堿。
R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表-NHR6R8，R6代表氫原子及R8代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或苯基烷基的式(I)化合物，也可以通過R1為-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于異氰酸酯Rb-NCO，然后必要時(shí)水解甲硅烷基化衍生物而制得，其中Rb代表三甲基甲硅烷基、烷基、環(huán)烷基或苯基烷基。
該反應(yīng)一般在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷的惰性溶劑中在20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。甲硅烷基化衍生物水解在20-50℃間的溫度下進(jìn)行。
R1代表-alk-NH-COR3，R3代表-NHR6R8，R6代表氫原子，R8代表烷基、環(huán)烷基或苯基烷基的式(I)化合物也可以通過R1為-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于式(VI)衍生物而制備
其中Rc代表烷基、環(huán)烷基或苯基烷基。
該反應(yīng)一般在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷的惰性溶劑中于20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)間的溫度下進(jìn)行。
式(VT)衍生物可通過采用J.Izdebski等，合成，423(1989)和T.Konakahara等，合成，103(1993)中描述的方法制得。
R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基或-NR6R8、R6代表烷基、R8代表烷基、環(huán)烷基或苯基烷基的式(I)化合物也可以通過R1代表-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于Hal-CO-R3衍生物而制得，其中Hal代表鹵原子、優(yōu)選為氯原子，R3與前述定義相同。
該反應(yīng)優(yōu)選在諸如二甲基甲酰胺的溶劑中在諸如三烷基胺(如三乙胺)的酸接受劑存在下于20℃到反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
衍生物Hal-CO-R3有市售或者R3代表-NR6R8的那些可通過HNR6R8與光氣作用按H.Tilles，美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，81，714(1959)中描述的方法制備。胺HNR6R8有市售，或通過伯胺H2NR8與衍生物HalR6反應(yīng)而獲得，Hal代表鹵原子(如氯、溴)，R6與式(I)中定義相同，但不是氫。該反應(yīng)一般在諸如二甲基甲酰胺的惰性溶劑中在三烷基胺(如三乙胺)存在下在20℃左右進(jìn)行。
R1代表-alk-CO-NR5R6的式(I)化合物也可以通過R1代表-alk-COOR4的相應(yīng)式(I)化合物或R4為氫原子時(shí)該酸的反應(yīng)活性衍生物與胺HNR5R6作用而制得。
當(dāng)使用酸時(shí)，該反應(yīng)在肽化學(xué)中所用縮合劑存在下在惰性溶劑中任選在羥基苯并三唑存在下在0℃到反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行?？s合劑例如為碳化二亞胺(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)或N，N′-二咪唑酮。所述溶劑例如為醚(如四氫呋喃、二噁烷)、酰胺(二甲基甲酰胺)或氯代溶劑(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)。當(dāng)使用酯時(shí)，該反應(yīng)在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行在如上各種溶劑中或這些溶劑的混合物中或一種低級(jí)脂肪醇中任選在酸接受體如含氮有機(jī)堿(如三烷基胺、吡啶、1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯)存在下在0℃到反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行；或者在堿金屬或堿土金屬(鈉、鉀)堿或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下在水有機(jī)雙相介質(zhì)中于0-40℃溫度下進(jìn)行。
胺HNR5R6有市售，或通過伯胺H2NR5與衍生物HalR6反應(yīng)而獲得，Hal代表鹵原子(如氯、溴)，R6與式(I)中定義相同，但不是氫。該反應(yīng)一般在諸如二甲基甲酰胺的惰性溶劑中在三烷基胺(如三乙胺)存在下在20℃左右進(jìn)行。
R1代表-alk(1C)-NH2的式(I)化合物也可通過式(VII)衍生物的氫化制得
其中R與式(I)中定義相同。
該氫化反應(yīng)一般在諸如乙酸、三氟乙酸或其混合物的惰性溶劑中在氫化催化劑如鈀/炭存在下在加壓(約50巴)下用氫氣在約20℃下進(jìn)行。
式(VII)衍生物可通過式(VIII)衍生物環(huán)化制得
其中R與式(I)中的定義相同。
該環(huán)化反應(yīng)一般在乙酸中于反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
式(VIII)化合物通過氨作用于式(IX)的酯而制得
其中R與式(I)中定義相同，alk代表烷基。
該反應(yīng)一般在諸如低級(jí)脂肪醇(如甲醇、乙醇)的惰性溶劑中于20℃左右進(jìn)行。
式(IX)衍生物可采用實(shí)施例中描述的方法獲得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，為實(shí)施上述本發(fā)明方法，可能需要引入氨基、羧基和醇的保護(hù)基團(tuán)，以避免次級(jí)反應(yīng)。這些基團(tuán)可被消除而不觸及分子的其余部分。作為氨基保護(hù)基的實(shí)例，可舉出氨基甲酸丁酯或甲酯(可用碘代三甲基甲硅烷再生)、鄰苯二甲酰亞氨基(可用肼、甲基肼或在酸介質(zhì)如氫溴酸中再生)。作為羧基保護(hù)基，可舉出酯(如甲氧基甲酯、四氫吡喃酯、芐酯、叔丁酯)、噁唑和2-烷基-1，3-噁唑啉。作為醇保護(hù)基，可舉出酯(如苯甲酸酯)、醚(甲氧基乙氧基甲醚、三苯甲醚、四氫吡喃基醚)，后者可在酸介質(zhì)中再生。其他可用的保護(hù)基在W.Greene等，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，1991，John Wiley & Sons中有描述。
式(I)化合物可用常規(guī)的已知方法純化，如結(jié)晶、層析或萃取。
式(I)化合物的對(duì)映體可通過例如按W.H.Pirckle等，不對(duì)稱合成，第一卷，Academic Press(1983)在手性柱上層析拆分外消旋混合物而獲得，或從手性前體合成獲得。
式(I)化合物的非對(duì)映異構(gòu)體可通過常規(guī)的已知方法分離，例如結(jié)晶或?qū)游觥?br> 含堿性殘基的式(I)化合物可通過在諸如醇、酮、醚或含氯溶劑的有機(jī)溶劑中與酸作用被轉(zhuǎn)化為與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
含酸性殘基的式(I)化合物可通過本身已知的方法被轉(zhuǎn)化為金屬鹽或與含氮堿的加成鹽。這些鹽可通過金屬堿(如堿金屬或堿土金屬堿)、氨、胺或胺鹽在溶劑中與式(I)化合物作用而制得。所成的鹽通過常規(guī)方法分離。
這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
作為可藥用鹽，可舉出與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽(如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶堿乙酸鹽、水楊酸鹽、亞甲-二-β-氧基萘甲酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽)，與堿金屬的鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽)或與堿土金屬的鹽(如鈣鹽、鎂鹽)，銨鹽、含氮堿的鹽(如乙醇胺、三甲胺、甲胺、芐胺、N-芐基-β-苯基胺、膽堿、精氨酸、亮氨酸、賴氨酸、N-甲基葡糖胺)。
式(I)化合物具有有益的藥理性質(zhì)。這些化合物是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體(也稱使君子氨酸受體)的拮抗劑。
另外，式(I)化合物是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性拮抗劑，更具體講，它們是NMDA受體甘氨酸調(diào)節(jié)位點(diǎn)的配體。
因而這些化合物可用于治療或預(yù)防所有腦血管偶發(fā)癥狀如栓塞性中風(fēng)和出血性中風(fēng)引起的缺血，心臟停搏、動(dòng)脈高血壓、心臟、血管或肺外科手術(shù)或嚴(yán)重低血糖引起的缺血(如病灶缺血或全身缺血)。它們還可用于由缺氧(產(chǎn)前產(chǎn)后缺氧或溺水造成的缺氧)、高壓或腦-脊柱損傷所造成影響的處理中。這些化合物還可用于治療或預(yù)防下列疾病的發(fā)展神經(jīng)衰退疾病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和其他精神病，肌萎縮性側(cè)索硬化或其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，橄欖體腦橋小腦萎縮和帕金森氏病。這些化合物還可用于癲癇和/或痙攣癥狀，用于治療腦或脊柱創(chuàng)傷、與內(nèi)耳(R.Pujol等，Neuroreport，3，299-302，(1992))或視網(wǎng)膜退化有關(guān)的創(chuàng)傷(J.L.Monsinger等，Exp.Neurol.，113，10-17，(1991))、耳鳴、焦慮(Kehne等，歐洲藥理學(xué)雜志，193，283(1991))、抑郁(Trullas等，歐洲藥理學(xué)雜志，185，1(1990))、精神分裂癥(Reynolds，TIPS，13，116(1992))、圖雷特綜合征、肝腦病、睡眠障礙、注意力缺乏病、激素狀態(tài)混亂(HG或HL分泌過多，皮質(zhì)酮的分泌)，作為止痛藥(Dickenson等，神經(jīng)科學(xué)通訊，121，263(1991))、抗炎藥(Sluta等，神經(jīng)科學(xué)通訊，149，99-102(1993))、抗厭食藥(Sorrels等，腦研究，572，265(1992))、抗偏頭痛藥、鎮(zhèn)吐藥，用于治療神經(jīng)毒素或其他NMDA或AMPA受體激動(dòng)劑物質(zhì)中毒，以及病毒相關(guān)的神經(jīng)病如病毒性腦膜炎和病毒性腦炎、艾滋病(Lipton等，Neuron，7，111(1991))、狂犬病、麻疹和破傷風(fēng)(Bagetta等，英國藥理學(xué)雜志，101，776(1990))。這些化合物也可用于預(yù)防麻醉品、酒精耐受和依賴的戒斷后，吸食阿片制劑、巴比妥藥、安非他明和苯并二氮雜卓類藥物習(xí)性和依賴性抑制后的癥狀。它們還可用于治療與線粒體異常相關(guān)的缺陷，如線粒體性肌病、勒伯爾綜合癥、韋尼克氏腦病、Rett綜合癥、高胱氨酸血、高脯氨酸血、羥丁酸-氨基酸尿、鉛腦病(慢性鉛中毒)和亞硫酸鹽氧化酶缺乏。
通過研究對(duì)[3H]-AMPA在大鼠大腦皮層上特異固定作用(Honore等，神經(jīng)科學(xué)通訊，54，27(1985)的拮抗，測定了式(I)化合物對(duì)AMPA受體的親和性。將[3H]-AMPA在10mM KH2PO4、100mM KSCN、pH7緩沖液中與0.2mg蛋白4℃溫育30分鐘。在1mM L-谷氨酸存在下確定非特異性固定。通過Pharmacia膜(Printed Filtermate A)過濾分離所結(jié)合的放射活性。這些產(chǎn)物的抑制活性小于或等于100μM。
通過按T.Canton等，藥物藥理學(xué)雜志，44，812，(1992)中描述的方法研究對(duì)[3H]-DCKA在大鼠大腦皮層上特異固定作用的拮抗作用，測定了式(I)化合物對(duì)NMPA受體甘氨酸位點(diǎn)的親和性。將[3H]-DCKA在HEPES 50mM、pH7.5緩沖液中與0.1mg蛋白4℃溫育30分鐘。在1mM甘氨酸存在下確定非特異性固定。通過Whatman GF/B膜過濾分離所結(jié)合的放射活性。這些產(chǎn)物的抑制活性小于或等于100μM。
式(I)化合物的毒性低，小鼠中其DL50大于50mg/kg，IP。
優(yōu)選的化合物是其中R代表氫原子或羥基，R1代表-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-CO-NH-R7，R3代表烷基或-NR6R8，R4代表氫原子，R5代表氫原子，R6代表烷基，R7代表苯基烷基或-alk-COOR4的那些。
這其中優(yōu)選下列化合物(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸，N-甲基-2-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]乙酰胺，9-[(3-甲基脲基)甲基]-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，N-甲基-[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺，8-N-甲基氨基甲?；谆?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(3-甲基脲基)甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，N-芐基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸，N-芐基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，
8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，9-N-芐基氨基甲?；?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(2-羧乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，9-N-甲基氨基羰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-(1-羧乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，它們的鹽，對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例13.09g(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸乙酯在150ml二噁烷中的懸液在氬氣氛下加熱至40℃，向其中加入37.5ml 8N鹽酸，然后加熱該混合物90小時(shí)。40℃下減壓(150mmHg，2KPa)濃縮反應(yīng)介質(zhì)至干。蒸發(fā)后殘余物重懸于200ml蒸餾水中，攪拌，過濾，用水洗再用40ml異丙醚洗2次，減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)(1mmHg，0.13KPa)。通過超聲將所得產(chǎn)物(3.8g)溶解在125ml 0.1N氫氧化鈉中。有機(jī)相用25ml乙酸乙酯提取。水相用0.3g植物炭黑處理，用1.3ml 1N鹽酸酸化。過濾所形成的沉淀，用水洗，60℃減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)(1mmHg，0.13kPa)。將產(chǎn)物溶于40ml 0.1N氫氧化鈉中，過濾水相，然后用60ml蒸餾水稀釋，冷凍干燥。這樣就得到1.2g(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸鈉，冷凍干燥物，呈黃色，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C15H10N3NaO3的計(jì)算值C59.41％；H3.32％；N13.86％；實(shí)測值C59.6％；H3.4％；N13.50％。
實(shí)施例2將10.15g 1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯和22g乙酸銨在100ml乙酸中加熱回流18小時(shí)。冷卻至20℃左右后，40℃下減壓(15mmHg，2KPa)濃縮反應(yīng)介質(zhì)至干。所得產(chǎn)物重懸于200ml蒸餾水，然后過濾，用40ml異丙醚洗滌。40℃下減壓(1mmHg，0.13KPa)干燥后得到8.9g米黃色固體。將1g該產(chǎn)品懸液在7ml 0.1N氫氧化鈉和13ml蒸餾水中，攪拌15分鐘，然后過濾，用水洗再用異丙醚洗，然后20℃下減壓(15mmHg，2KPa)干燥。得到0.95g米黃色固體，在硅膠柱上以二氯甲烷甲醇(90/10，v/v)作為洗滌劑進(jìn)行快速層析純化。得到0.85g米黃色固體，懸液在50ml乙醚中，然后過濾，60℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.58g(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸乙酯，米黃色固體，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析C17H15N3O3的計(jì)算值C66.01％；H4.89％；N13.58％，實(shí)測值C65.89％；H4.80％；N13.20％。
1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯可按下述方式制備12.7g(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯、6g 1-H-咪唑-2-羧酸乙酯和28.5g碳酸鉀在250ml丙酮中于氬氣氛下加熱回流3.5小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾所形成的沉淀，然后用丙酮洗滌。40℃下減壓濃縮(15mmHg；2kPa)濾液。粗產(chǎn)物在硅膠柱上用乙酸乙酯-二氯甲烷(50/50，v/v)洗脫而快速層析純化。分離得到10.15g產(chǎn)物，棕色油狀，用于以后的合成。
(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯可按下述方式制備在約5℃氬氣氛下向130ml二氯甲烷中的10.45g(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯中在10分鐘內(nèi)加入2.15ml溴在20ml二氯甲烷中的溶液。讓反應(yīng)介質(zhì)溫度升至約20℃，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入100ml氯化鈉飽和水中。有機(jī)相用100ml蒸餾水洗滌2次，然后干燥并濃縮，得到12.7g目標(biāo)產(chǎn)物，棕色油狀，用于以后的合成。
(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯可按下述方式制備在室溫下氬氣氛中向200ml二氯甲烷中的9.4g(1-氧代-茚-4-基)乙酸中加入4.7ml草酸氯。20℃左右攪拌4小時(shí)后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入40ml乙醇，保持?jǐn)嚢?小時(shí)。有機(jī)相用2×25ml碳酸氫鈉飽和溶液、2×100ml蒸餾水洗滌，然后干燥濃縮，得到10.45g目標(biāo)產(chǎn)物，棕色油狀，用于以后的合成。
可按以下方法制(1-氧代-茚-4-基)乙酸將250ml硫酸(95％)中的43g 3-(2-羧甲基苯基)丙酸在100℃加熱18小時(shí)。冷卻至約20℃后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入1000ml冰水中。用3×400ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗、干燥并濃縮，得到9.56g橙色固體，將此產(chǎn)物懸浮在50ml石油醚中，過濾，然后用25ml異丙醚洗滌，60℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到6.7g桔黃色固體，熔點(diǎn)160℃。
可按以下方法制備3-(2-羧甲基苯基)丙酸39.6g 3-(2-羧甲基苯基)丙烯酸和3g 10％鈀碳在400ml乙酸中于20℃左右1.2巴壓力下氫化4小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)后，有機(jī)相于40℃下減壓濃縮(15mmHg；2kPa)。所得白色固體懸浮在100ml石油醚中，然后過濾并20℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到39.3g白色固體，熔點(diǎn)138℃。
可按以下方法制備3-(2-羧甲基苯基)丙烯酸將63.8g 2-溴苯基乙酸、25.5ml丙烯酸、3.6g三(2-甲苯基)膦、0.67g乙酸鈀在211ml三丁胺中于100℃下加熱6小時(shí)。冷卻至20℃左右后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入420ml水和80ml濃鹽酸中。用3×500ml乙酸乙酯萃取，過濾有機(jī)相，用3×500ml水洗滌，然后在800ml水和35g碳酸鈉存在下在20℃左右攪拌15分鐘。然后用1N鹽酸700ml酸化水相。過濾形成的沉淀，用水洗，60℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到39.6g白色固體，熔點(diǎn)190℃。
實(shí)施例3含0.93g(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸乙酯、20ml甲胺在乙醇中的33％溶液和20ml甲醇的溶液在氬氣氛下20℃左右攪拌18小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)，所得沉淀用3×40ml乙醇、3×40ml甲基叔丁基醚相繼洗滌，并于20℃減壓干燥(15mmHg；2kPa)。將所得固體懸浮在丙酮(25ml)和甲醇(5ml)的混合物中，攪拌15分鐘，然后過濾，用10ml丙酮洗滌，于60℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.32g白色固體形式的N-甲基-2-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析C16H14N4O2的計(jì)算值C65.30％；H4.79％；N19.04％，實(shí)測值C65.00％；H4.50％；N18.80％。
實(shí)施例4將0.56g(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸、0.38g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、0.27g羥基苯并三唑和1.1ml苯胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在氬氣氛下20℃左右攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)介質(zhì)中加入20ml鹽酸。過濾所形成的沉淀，用水和異丙醚洗滌，20℃下減壓干燥(15mmHg；2kPa)。將所得固體懸浮在含20ml水和84mg碳酸氫鈉的溶液中，然后過濾、用水洗。將所得固體懸浮在10ml 0.1N鹽酸中，然后過濾、水洗并60℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.2g白色固體形式的N-苯基-2-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析C21H16N4O2的計(jì)算值C70.77％；H4.53％；N15.72％，實(shí)測值C70.74％；H4.39％；N15.64％。
實(shí)施例5將0.25g 9-氰基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、10ml乙酸、10ml三氟乙酸和20mg 10％鈀碳的混合物在50巴壓力下高壓釜中氫化20小時(shí)。過濾該懸浮液，用乙酸洗滌。濾液在40℃減壓濃縮(15mmHg；2kPa)至干。將所得固體溶解在50ml乙酸和10ml濃鹽酸的混合物中，然后再在40℃下減壓濃縮(15mmHg；2kPa)至干。將所得殘余物重懸于25ml甲醇中，用2×25ml異丙醚洗滌，20℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.24g白色固體形式的9-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析C14H14Cl2N4O2的計(jì)算值C51.71％；H4.34％；N17.23％，實(shí)測值C52.11％；H4.53％；N17.04％。
9-氰基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮可以按下述方法獲得將1g 1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酰胺溶解在10ml乙酸中，加熱回流該溶液22小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)后，過濾懸液、用5ml乙酸、蒸餾水和乙醚洗滌。該固體于30℃減壓干燥(15mmHg；2kPa)，得到0.4g 9-氰基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析C14H8N4O.0.21H2O的計(jì)算值C67.74％；H3.25％；N22.465，O6.45％；實(shí)測值C68.1％；H3.3％；N22.6％；O6.7％。
1-[(4-氰基-1-氧代-2-基)]咪唑-2-羧酰胺可以按下述方法獲得1.5g 1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酸乙酯在130ml甲醇中的溶液用氨氣流于約20℃保持飽和1小時(shí)。然后50℃下減壓濃縮(15mmHg；2kPa)至干。得到1.2g 1-[(4-氰基-1-氧代-2-基)]咪唑-2-羧酰胺，熔點(diǎn)為216℃。
1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酸乙酯可以按下述方法獲得將3.92g咪唑-2-羧酸乙酯和3.4g 2-溴-4-氰基-1-茚酮的混合物于130℃加熱20分鐘，再冷卻至20℃，溶解在20mL二氯甲烷中。然后與40℃減壓濃縮(15mmHg；2kPa)至干。所得殘余物在硅膠柱上中壓(0.5巴)氮?dú)饬飨掠枚燃淄?甲醇混合物(95/5，體積)洗脫進(jìn)行快速層析純化。得到1.5g 1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酸乙酯，熔點(diǎn)159℃。
2-溴-4-氰基-1-茚酮可以按下述方法獲得將含6.9g 4-氰基-l-茚酮和95ml氯仿的溶液冷卻至5℃。在2小時(shí)內(nèi)于0-5℃下滴加7.04g溴和20ml氯仿的溶液。保持起始溫度，攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，讓溶液升至室溫，再攪拌過夜。然后于40℃減壓濃縮(15mmHg；2kPa)至干。所得殘余物在硅膠柱上中壓(0.5巴)氮?dú)饬飨掠靡颐?環(huán)己烷(20/80，體積)的混合物洗脫進(jìn)行快速層析純化。得到3.43g 2-溴-4-氰基-1-茚酮，熔點(diǎn)124℃。
4-氰基-1-茚酮可以按下述方法獲得向10g 4-溴-1-茚酮在94ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入12.6lg氰化銅，然后將反應(yīng)介質(zhì)加熱回流6小時(shí)，于20℃左右攪拌過夜。將該溶液傾入氰化鈉水溶液(5％)中，攪拌15分鐘，用3×500ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，40℃下減壓濃縮(15mmHg；2kPa)。所得殘余物在硅膠柱上中壓(0.5巴)氮?dú)饬飨掠靡宜嵋阴?環(huán)己烷(20/80，體積)的混合物洗脫進(jìn)行快速層析純化。得到5.9g 4-氰基-1-茚酮，熔點(diǎn)122℃。
4-溴-1-茚酮可按F.G.Holliman，F(xiàn).G.Manne和D.A.Thornton，化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，9(1960)描述的方法制備。
實(shí)施例6將1g 9-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮和20ml乙酸酐的混合物在氬氣氛下20℃左右攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)，不溶物用10ml乙酸酐、2×40ml甲基叔丁基醚相繼洗滌，然后于20℃減壓干燥(15mmHg；2kPa)。將所得白色固體懸浮在丙酮(30ml)和甲醇(5ml)的混合物中，過濾并于60℃減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到1.03g白色固體形式的N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]乙酰胺，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C16H14N4O2的計(jì)算值C65.30％；H4.79％；N19.04％，實(shí)測值C65.20％；H5.10％；N19.30％。
實(shí)施例7將含0.25g 9-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、0.49g N-甲基氨基甲酸4-硝基苯酯和10ml二甲基甲酰胺的懸浮液于20℃左右攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)，用5ml二甲基甲酰胺、2×20ml甲基叔丁基醚相繼洗滌，然后60℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.2g 9-[(3-甲基脲基)甲基]-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，白色固體，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C16H15N5O2的計(jì)算值C62.13％；H4.89％；N22.64％，實(shí)測值C62.03％；H4.90％；N22.26％。
實(shí)施例8將24.5g 1-(5-乙氧羰基甲基1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯和236.5g乙酸銨在1升乙酸中的混合物加熱回流8小時(shí)。減壓蒸去乙酸后，向殘余物中加入1升蒸餾水。濾出不溶物，水洗，風(fēng)干。得到10.6g灰色固體。0.8g該固體產(chǎn)物的樣品在175ml乙醇中重結(jié)晶，60℃減壓干燥(1毫巴)后，得0.65g(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)乙酸乙酯，栗色固體，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析計(jì)算值C66.01％；H4.89％；N13.58％，實(shí)測值C65.8％；H5.1％；N15.5％。
如下合成1-(5-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯將47g咪唑-2-羧酸乙酯和50g 2-溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮與2，2-二溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮60/40摩爾比的混合物在1.5升甲苯中的懸液在氮?dú)饬飨录訜峄亓?6小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，反應(yīng)粗品重懸于1.5升二氯甲烷和500ml蒸餾水的混合物中。消除水相，有機(jī)相用500ml蒸餾水洗3次、用500ml碳酸鉀飽和溶液洗1次、用500ml蒸餾水洗1次，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱快速層析(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯(1/1，體積)純化后，得到21.3g 70％純的栗色固體1-(5-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯，就這樣用于下步操作。Rf＝0.35，硅膠薄層層析，展開劑乙酸乙酯-二氯甲烷(1/1，體積)。1HNMR，CDCl3，T＝300K，δppm1,20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,28(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,20和3,76(每個(gè)1H，各自為dd，J＝6和6Hz，和dd，J＝8和16Hz，CH2)，3,67(2H，s，CH2)，4,10(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4,23(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，5,81(1H，t，J＝6Hz，CH)，6，99(1H，s，CH)，7,13(1H，s，CH)，7,32(1H，d，J＝7Hz，CH)，7,37(1H，s，CH)，7,71(1H，d，J＝7Hz，CH)).咪唑-2-羧酸乙酯可如專利US3600399中所述來獲得。2-溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮可以如下方式制備向38g 5-乙氧羰基甲基茚-1-酮在175ml二氯甲烷和350ml絕對(duì)乙醇混合液中的保持在5-10℃的溶液中滴加87ml二氯甲烷中的8.9ml溴。反應(yīng)在5-10℃的溫度下持續(xù)1.5小時(shí)，然后于約20℃進(jìn)行15分鐘。然后蒸去反應(yīng)介質(zhì)，殘余物重浮于500ml二氯甲烷中。有機(jī)相用200ml蒸餾水洗3次，200ml飽和碳酸氫鈉1次，200ml蒸餾水2次，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。這樣得到50.1g 2-溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮(Rf＝0.41，硅膠薄層層析，二氯甲烷展開)和2，5-二溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮(Rf＝0.59，硅膠薄層層析，二氯甲烷洗脫)的混合物，就這樣用于下步合成中(單溴化合物/二溴化合物的摩爾比為60/40)。2-溴-5-乙氧羰基-甲基茚-1-酮在CDCl3中的1HNMRT＝300K，δppm1,25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,39和3,80(每個(gè)1H，各自為dd，J＝4和16Hz和dd，J＝7和16Hz，CH2)，3,72(2H，m，CH2)，4,06(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4,65(1H，dd，J＝4,7Hz，CH)，7,30-7,45(2H，m，芳香H)，7,79(1H，d，J＝7Hz，芳香H.))5-乙氧羰基甲基茚-1-酮可如下制備將39.9g(1-氧代茚-5-基)乙酸和79.8ml甲磺酸在720ml絕對(duì)乙醇中的溶液加熱回流2小時(shí)。蒸去乙醇，殘余物重懸于500ml二氯甲烷中。所得有機(jī)相用200ml蒸餾水洗4次，200ml飽和碳酸氫鈉水溶液1次，200ml蒸餾水1次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到41.5g乳白色固體(1-氧代-茚-5-基)乙酸乙酯。
1HNMR(CDCl3)，T＝300K，δppm1,25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,66(2H，m，COCH2)，3,12(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3,70(2H，s，CH2)，4,16(2H，t，J＝6Hz，OCH2)，7,26(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,40(1H，s，CH芳香，7,69(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)).(1-氧代-茚-5-基)乙酸可接以下方式獲得將50.9g[4-(3-氯-1-氧代丙基)苯基]乙酸乙酯在950ml 95％硫酸中的溶液在100℃加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)至約20℃，然后傾入4升冰水中。該混合物用1.5升二氯甲烷提取3次。有機(jī)相通過用1升水重懸3次洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。得到22.2g乳白色固體(1-氧代茚-5-基)乙酸，熔點(diǎn)為141℃。在CDCl3中的1HNMR，T＝300K，δppm2,70(2H，m，COCH2)，3,12(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3,68(2H，s，CH2)，7,27(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,76(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)).
按以下方式合成[4-(3-氯1-氧代丙基)苯基]乙酸乙酯向1.5kg氯化鋁在3.5升二氯甲烷中的懸液中以使溫度不超過25℃的方式加入600g苯乙酸乙酯和384ml 3-氯丙酰氯在1升二氯甲烷中的溶液。在20℃左右反應(yīng)24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入8升冰水中。傾析有機(jī)相，水相用2升二氯甲烷萃取2次。合并有機(jī)相，用2升蒸餾水洗滌4次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上過濾后(用二氯甲烷洗脫)，得到605g油。該油結(jié)晶，用絕對(duì)乙醇洗滌，干燥，得到82g白色固體形成的[4-(3-氯-1-氧代丙基)苯基]乙酸乙酯，熔點(diǎn)為69℃。CDCl3中的1HNMR，T＝300K，δppm1,26(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,43(2H，t，J＝6Hz，CH2Cl)，3,68(2H，s，CH2)，3,92(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,16(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7,40(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,92(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.))實(shí)施例9將0.5g[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸乙酯在50ml 6N鹽酸中的懸液加熱回流2小時(shí)。向混合物中加入25ml 1，4-二噁烷，繼續(xù)回流4小時(shí)。溫度回落至20℃左右后，過濾形成的固體，用5ml 1，4-二噁烷洗滌，再于60℃減壓(1毫巴)干燥。得到0.47g單水鹽酸鹽形成的[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析計(jì)算值C56.7％；H3.81％；Cl11.16％；N13.23％，實(shí)測值C56.7％；H3.9％；Cl10.9％；N12.9％。
實(shí)施例10將0.618g[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸乙酯和10ml芐胺的混合物于140℃下氮?dú)夥障录訜?7小時(shí)。溫度回落至室溫后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入50ml二氯甲烷。過濾所形成的固體，用二氯甲烷洗滌，然后在25ml二甲基甲酰胺中重結(jié)晶。60℃下減壓干燥(1毫巴)后，得到0.65g N-芐基-2-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)乙酰胺，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析計(jì)算值C71.34％；H4.90％；N15.13％，O8.64％；實(shí)測值C71.1％；H5.0％；N15.2％；O9.1％。
實(shí)施例11
氮?dú)庀孪?.9g[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸鹽酸和108ml二甲基甲酰胺的懸液中加入1.21ml三乙胺。20℃左右攪拌30分鐘后，加入3.5g 1，1-羰基二咪唑，于20℃左右繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)介質(zhì)至-10℃。通入氨氣流15分鐘。溫度升至約20℃后，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)至干。殘余物重懸于100ml蒸餾水中，過濾懸浮固體，用水洗，然后溶解在125ml二甲基亞砜中。向該溶液中加入250ml丙酮產(chǎn)生沉淀，過濾收集沉淀，用丙酮洗滌，于60℃減壓(1豪巴)干燥。得到1.1g[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺，米黃色固體，熔點(diǎn)＞260℃。元素分析計(jì)算值C62.28％；H4.32％；N19.99％；O11.42％，實(shí)測值C63.9；H4.3％；N19.8％；O10.9％。
實(shí)施例12將1.8g 1-(5-N-甲基氨基甲?；谆?1-氧代-茚-2基)咪唑-2-羧酸乙酯和20.9g乙酸銨在88ml乙酸中的混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)減壓干燥至干。殘余物重懸于100ml蒸餾水中。過濾懸浮固體，用蒸餾水洗滌，然后在25mL乙酸中重結(jié)晶。60℃減壓(1毫巴)干燥后，得到0.75g米黃色固體N-甲基-[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺。熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C65.30％；H4.79％；N19.04％，O10.87％；實(shí)測值C65.5％；H4.8％；N18.9％；O11.2％。
可按如下方法獲得1-(5-N-甲基氨基甲?；谆?1-氧代-茚-2基)咪唑-2-羧酸乙酯將1.44g咪唑-2-羧酸乙酯、3.55g碳酸鉀和68mg冠醚18C-6在130ml二甲基甲酰胺中的混合物于85℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至20℃。向反應(yīng)介質(zhì)中加入2.9g N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺。在約20℃反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)，然后于80℃進(jìn)行1小時(shí)。減壓除去二甲基甲酰胺，殘余物重懸于100ml蒸餾水中。水相用200ml乙酸乙酯萃取4次。合并有機(jī)相，用100水洗滌4次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。這樣得到1.4g棕色固體1-(5-N-甲基氨基甲?；谆?1-氧代-茚-2基)咪唑-2-羧酸乙酯。Rf＝0.39，硅膠薄層層析，展開劑乙酸乙酯-甲醇(8/2，體積)。
如下合成N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺將9g N-甲基-(1-氧代-茚-5-基)乙酰胺在200ml二氯甲烷和500ml絕對(duì)乙醇中的溶液冷卻至0-5℃。向反應(yīng)混合物中以使反應(yīng)溫度不超過5℃的方式滴加100ml二氯甲烷中的7.1g溴。在約20℃攪拌1.5小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。粗品在硅膠上快速層析純化(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(96/4，體積))。這樣得到7.8g白色固體小時(shí)的N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺，熔點(diǎn)為184℃。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K，δppm2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,35和3,90每個(gè)1H，各自為m，和dd，J＝6和16Hz，CH2)，3,56(2H，d，COCH2)，5,01(1H，dd，J＝2和6Hz，CHBr)，7,40(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香)，7,70(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,05(1H，寬s，NH)).
可按以下方式獲得N-甲基-(1-氧代-茚-5-基)乙酰胺向保持在0℃的250ml四氫呋喃中12.5g(1-氧代-茚-5-基)乙酸的溶液中分批加入16g N，N’-羰基二咪唑。約20℃反應(yīng)1小時(shí)后，冷卻該溶液至-10℃，向其中通入單甲基胺氣流5分鐘。溫度回升至20℃后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)。將殘余物重懸于1升二氯甲烷中。有機(jī)相用500mL蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。形成的棕色固體在硅膠上快速層析純化(用96/4(體積)的二氯甲烷-甲醇洗脫)。得到9g白色固體形式的N-甲基-(1-氧代-茚-5-基)乙酰胺，熔點(diǎn)＝169℃。CDCl3中的1HNMRT＝300K，δppm2，69(2H，m，COCH2)，2,80(3H，d，NCH3)，3,14(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3,65(2H，s，CH2)，5,47(1H，寬s，NH)，7,26(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,42(1H，s，CH芳香.)，7,74(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)).
實(shí)施例13氮?dú)庀碌?g 8-N-甲基氨基甲?；谆?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、97ml 1，4-二噁烷和24ml蒸餾水的懸液，通過加入7.2ml 1N氫氧化鈉而溶解。于約20℃下攪拌18小時(shí)。用1N鹽酸酸化反應(yīng)介質(zhì)至pH1。過濾所得固體，相繼用1，4-二噁烷、蒸餾水和乙醚洗滌。60℃下減壓干燥(1毫巴)后，得到0.75g 8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，黃色固體，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C60.35％；H4.17％；N16.56％，實(shí)測值C60.4％；H4.1％；N16.6％。
按以下方式合成8-N-甲基氨基甲?；谆?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯將3.4g 1-[5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-1-氧代-茚-2基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和33.2g乙酸銨在137ml冰乙酸中的混合物加熱回流16小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶解后，向殘余物中加入100mL蒸餾水。過濾收集所形成的沉淀，然后用500ml蒸餾水和50mL丙酮洗滌。得到2g米黃色固體形式的8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔點(diǎn)大于260℃。
按如下方式制備1-[5-(N-甲基氨基甲?；谆?-1-氧代-茚-2基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯將2.6g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、4.2g碳酸鉀和79g冠醚18C-6在150ml二甲基甲酰胺中的混合物于85℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至約20℃。向反應(yīng)介質(zhì)中加入3.4g N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺在75ml二甲基甲酰胺中的溶液。該反應(yīng)在20℃左右進(jìn)行16小時(shí)。減壓除去二甲基甲酰胺，殘余物重懸于150ml蒸餾水和200mL乙酸乙酯中。傾析有機(jī)相，水相用200mL乙酸乙酯萃取4次。合并有機(jī)相，用100ml蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到2.9g乳白色固體形式的1-[5-(N-甲基氨基甲?；谆?-1-氧代-茚-2基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯。
1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm 1,25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,37(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,66(3H，d，J＝4Hz，NCH3)，3,49和3,80(每個(gè)1H，各自為dd，J＝6和16Hz，和dd，J＝8，16Hz，CH2)，3,62(2H，s，CH2)，4,20(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4,37(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，5,90(1H，dd，J＝6和8Hz，CH)，7,47(1H，d，J＝7Hz，CH)，7,55(1H，s，CH)，7,76(1H，d，J＝7Hz，CH)，8.17(1H，s，NH)，8,40(1H，s，CH))
咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按P.S.Branco等，四面體，48(30)，6335(1992)中所述方法合成。
實(shí)施例14將0.5g 8-(N-甲基氨基甲?；谆?-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、25ml二噁烷和50ml 6N鹽酸的混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻后過濾形成的沉淀，用50ml蒸餾水和10ml二噁烷洗滌。得到320mg 8-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸鹽酸鹽。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K，δ，ppm3,62(2H，s，CH2CO)，3,97(2H，s，CH2)，7,25(1H，d，J＝7Hz，H芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,48(1H，s，CH芳香.)，12,5(1H，s，NH)).
實(shí)施例15將1g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮和1.8g N-甲基氨基甲酸4-硝基苯酯在40ml二甲基甲酰胺中的混合物在20℃左右攪拌18小時(shí)。過濾反應(yīng)介質(zhì)，用5ml二甲基甲酰胺洗滌。將該固體重懸于25ml二甲基甲酰胺中，將該懸液于100℃加熱30分鐘。過濾不溶物，用5ml二甲基甲酰胺洗滌，然后用20mL丙酮洗滌。60℃減壓(1毫巴)干燥后，得到1.2g 8-(3-甲基脲基)甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，黃色固體，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C62.13％；H4.89％；N22.64％，實(shí)測值C62.0％；H4.5％；N22.6％。
N-甲基氨基甲酸4-硝基苯酯可按T.Konakahara等，合成，103(1993)所述方法制備。
8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮可按以下方法制備將1g 8-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、50ml絕對(duì)乙醇、2Oml蒸餾水和1.3ml水合肼的混合物加熱回流18小時(shí)。過濾固體，用蒸餾水洗滌。然后在20℃左右2N鹽酸15ml中攪拌1.5小時(shí)，過濾，用水洗，然后用丙酮洗。將產(chǎn)物重懸于50mL二甲基甲酰胺中，于120℃攪拌1.5小時(shí)，趁熱過濾。不溶物用二甲基甲酰胺、再用丙酮洗滌，60℃下減壓(1毫巴)干燥。得到0.58g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮鹽酸鹽，米黃色固體，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C58.24％；H4.54％；Cl12.28％；N19.40％，實(shí)測值C58.3％；H4.8％；Cl12.2％；N19.2％。
8-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮可按如下方法獲得將17g 1-(5-鄰苯二甲酰亞氨基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯和153g乙酸銨在355ml冰乙酸中的混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)至20℃左右。用燒結(jié)玻璃過濾，用蒸餾水洗至中性pH，然后用丙酮洗滌。80℃下真空(1毫巴)干燥，得到10g 8-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，栗色固體。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm4,00(2H，s，CH2)，4,83(2H，s，NCH2)，7,47(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,55(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85-8,00(4H，m，H phtal.)，12,30(1H，寬s NH)).
1-(5-鄰苯二甲酰亞氨基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯如下制備；28.3g 2-溴-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮、和21.4g咪唑-2-羧酸乙酯在700ml甲苯中的懸液加熱回流24小時(shí)。減壓蒸發(fā)該溶液，殘余物重懸于800ml碳酸鉀飽和溶液和800ml二氯甲烷中。傾析有機(jī)相，水洗用500ml二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，用800ml蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上快速層析純化(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(99/1，體積))，得到17.5g米黃色固體形式的1-(5-鄰苯二甲酰亞氨基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯。在PMSO-d6和幾滴CD3CO2D中的1HNMR
T＝300K，δen ppm1,15(3H，t，J＝7Hz，CH3)，3,35和3,70(每個(gè)1H，各自為dd，J＝6，16Hz，和dd，J＝9和16Hz，CH2)，4,10(2H，q，J＝7Hz，OCH2)，4,93(2H，s，NCH2)，5,79(1H，dd，J＝6和9Hz，NCH)，7,20(1H，s，CH)，7,48(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,53(1H，s，CH芳香.)，7,56(1H，s，CH芳香.)，7,72(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)，7,80-7,95(4H，m，H phtal.)).
2-溴-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮如下制備將22.6g 5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮在150ml二氯甲烷中的溶液保持在0-5℃，加入稀釋于75ml二氯甲烷中的15.5g溴。約20℃下16小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入300ml蒸餾水中。傾析有機(jī)相，水相用100mL二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，水相用100ml蒸餾水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。得到28.3g米黃色固體形式的2-溴-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)3.30和3,87(每個(gè)1H，各自為dd，J＝4和16Hz，和dd，J＝7和16Hz，CH2)，4,90(2H，s，NCH2)，4,99(1H，dd，J＝4和7Hz，CHBr)，7,46(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,51(1H，s，CH芳香.)，7,75(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85-8,00(4H，m，H phtal.)).
按如下所述獲得5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮向43.1g 3-[3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯基]丙酸在900ml二氯甲烷中懸液中加入20.4ml亞硫酰氯和幾滴二甲基甲酰胺。30℃下攪拌混合物2小時(shí)，20℃左右16小時(shí)。蒸發(fā)溶解得到46.3g黃色油。將該油溶于400ml 1，2-二氯乙烷中，約20℃反應(yīng)24小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)傾倒在400g冰上。該混合物用300ml乙醚萃取3次。合并有機(jī)相，用100ml碳酸鈉飽和溶液和200mL蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得固體在硅膠柱上快速層析純化(用98/2二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫)，得到20.4g 5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮，米黃色固體。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)2,61(2H，m，COCH2)，3,08(2H，t，J＝5Hz，CH2)，4,90(2H，s，CH2)，7,38(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,51(1H，s，CH芳香.)，7,61(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85和8,00(4H，m，H phtal)).
按如下方式合成3-[3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯基]丙酸向48.7g 3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)肉桂酸在730ml二甲基甲酰胺和230mL絕對(duì)乙醇中的溶液加入4.9g 10％鈀/碳，于約20℃下置于約1巴氫氣壓力下。反應(yīng)4小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)用硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)濾液。得到43.1g白色固體形式的3-[3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯基]丙酸。1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm2,52(2H，m，COCH2)，2,80(2H，t，J＝7Hz，CH2)，4,77(2H，s，NCH2)，7,10-7,35(4H，m，H芳香)，7,85-8,00(4H，m，H phtal.)，12,20(1H，s，COOH)).
可按如下制備3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)肉桂酸在氮?dú)饬飨孪蛞粓A底燒瓶中相繼加入114.4g 1-溴-3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯、7.5g三鄰甲苯基膦、0.8g醋酸鈀、200ML三丁胺，然后滴加30ml丙烯酸。在110℃加熱反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。此間觀察到反應(yīng)介質(zhì)溫度升高至140℃，然后穩(wěn)定在110℃。反應(yīng)溫度回落至20℃左右后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入300ml二甲基甲酰胺、300ml甲醇和11g獸炭。該懸液于80℃加熱5分鐘，通過硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物重懸于900ml甲醇中。加熱回流15分鐘，冷卻至20℃左右，過濾，得到88.6g3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)肉桂酸，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm4,80(2H，s，NCH2)，6,55(1H，d，J＝15Hz，＝CH)，7,4(2H，m，CH芳香.)，7,60(1H，d，J＝15Hz，＝CH)，7,65(2H，m，CH芳香.)，7,85-8,00(4H，m，H phtal.)).
1-溴-3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯可按如下方法制備向150g3-溴芐基溴在1.5升二甲基甲酰胺中的溶液中加入155.6g鄰苯二甲酰亞氨鉀，60℃加熱16小時(shí)。溫度回落至20℃左右后，反應(yīng)混合物經(jīng)燒結(jié)玻璃過濾，蒸發(fā)濾液。將殘余物重懸于400ml甲醇中，形成的懸液在約20℃下攪拌1小時(shí)。過濾分離到163.9g白色固體形式的1-溴-3-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm4,80(2H，s，NCH2)，7,25-7,35(2H，m，2H芳香.)，7,49(1H，m，CH芳香.)，7,55(1H，s，CH芳香.)，7,85-8,00(4H，m，H phtal)).
實(shí)施例16向0.8g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮鹽酸鹽在20ml二甲基甲酰胺中的懸液中加入1.1ml三乙胺，再加入0.52ml乙酸酐。約20℃下反應(yīng)18小時(shí)后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，固體用二甲基甲酰胺、蒸餾水和鈀碳相繼洗滌，50℃下減壓(1毫巴)干燥。得到0.81g N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)甲基]乙酰胺，白色固體，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析％計(jì)算值C65,30；H4,79；N19,04；％實(shí)測值C65,3；H4,8；N18,7).
實(shí)施例17向1g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮鹽酸鹽在40ml二甲基甲酰胺中的懸液中加入1.4ml三乙胺和0.9ml苯乙酰氯。在約20℃反應(yīng)16小時(shí)后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物懸浮在50ml丙酮中，過濾并60℃減壓(1毫巴)干燥后，得到100mg N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]苯基乙酰胺，米黃色固體，熔點(diǎn)大于260℃。(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm3,51(2H，s，CH2-Ph)，3,97(2H，s，CH2)，4,35(2H，d，J＝4Hz，NCH2)7,20-7,40(6H，m，H芳香.)，7,43(1H，s，CH芳香.)，7,60(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)，7,98(1H，s，CH芳香.)，8,63(1H，寬t，NH)，12,3(1H，s，NH))實(shí)施例18向1.5g 9-乙氧羰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在150ml二噁烷和40ml蒸餾水中的懸液中約20℃下滴加11.8ml 1N氫氧化鈉。在同一溫度下攪拌所得棕色溶液4小時(shí)。過濾生成的沉淀，用二噁烷再用乙醚洗滌。得到9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸三鈉鹽水合物(元素分析C16H8N3Na3O5的計(jì)算值C49.12％；H2.06％；N10.74％，Na17.63％；實(shí)測值(干物質(zhì))C49.5％；H2.1％；N10.6％，Na17.2％)。將該鹽重懸于蒸餾水中，所得水溶液用0.5N鹽酸酸化。過濾新沉淀，用水再用甲醇洗滌，45℃下減壓干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到0.91g 9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸二水合物，白色粉末狀，熔點(diǎn)大于260℃。C16H15N3O7；0,35H2O；％計(jì)算值C53,19；H4,18；N11,63；O31,00％實(shí)測值C53,2；H4,0；N11,4；O31,0)；1HNMR250MHz，DMSO-d6，T＝300K，δ.ppm3,78(2H，s，COCH2)，4,03(2H，s，CH2)，7,28(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,42(1H，t，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)，8,55(1H，s，CH芳香.)，12,5(1H，s，NH)).
60℃下干燥該二水合物，得到單水合物(元素分析計(jì)算值C55.98％；H3.82％；N12.24％；實(shí)測值C55.2％；H3.6％；N12.0％)。還可以通過用2當(dāng)量1N氫氧化鈉處理該酸得到9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸的二鈉鹽，元素分析C16H9N3Na2O5.3H2O的計(jì)算值C52.04％；H2.46％；N11.38％，Na12.45％；實(shí)測值C51.7％；H1.8％；N11.4％，Na12.6％。
實(shí)施例18A可按如下方法獲得9-乙氧羰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯將懸浮在140ml乙酸中的7.1g 1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和83g乙酸銨加熱回流3小時(shí)。冷卻至約20℃后，過濾不溶物，用蒸餾水再用丙酮洗滌并干燥。得到4.7g淺灰色固體形式的目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)大于260℃。1HNMR200MHz，DMSO-d6，T＝300K，δppm1,21(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,37(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,82(2H，s，COCH2)，4,01(2H，s，CH2)，4,37(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7,28(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,42(1H，t，J＝7Hz，CH芳香)，7,83(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,06(1H，s，CH芳香.)).
1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按如下制備向6.99g咪唑-2，4二羧酸二乙酯和22g碳酸鉀在100ml丙酮中的回流懸浮液中滴加9.8g(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯在100mL丙酮中的溶液。加熱回流反應(yīng)介質(zhì)3.5小時(shí)，冷卻至約20℃，過濾不溶物，用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱上快速層析純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(20/80，體積)的混合物洗脫得到7.1g棕色油狀目標(biāo)產(chǎn)物。1HNMR250MHz，DMSO-d6，T＝300K，δppm1,18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,38和3,80(每個(gè)1H，各自為dd，J＝6和16Hz，和dd，J＝8和16Hz，CH2)，3,88(2H，s，COCH2)，4,12(4H，m，2×OCH2)，4,32(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，5,91(1H，t，J＝6et8Hz，CH)，7,55(1H，t，J＝7Hz，CH芳香.)，7,73(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,37(1H，s，CH)).
實(shí)施例19將0.9g 4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、30ml乙酸和17.2g乙酸銨的混合物加熱回流1.5小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中加入30ml蒸餾水，在冰水浴中冷卻30分鐘。過濾沉淀，用蒸餾水(3×10ml)、乙醇(10ml)、最后用丙酮(3×10ml)洗滌。50℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)后，得到0.63g米黃色固體N-芐基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析％計(jì)算值C70,77，H4,53，N15,72，O8,98，％實(shí)測值70,8，H4,5，O9,0)可按如下方式制備4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮將0.5g 4-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮、0.37g 2-乙氧羰基咪唑和10ml甲苯的混合物加熱回流12小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入二氯甲烷，過濾，濾液用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。所得棕色油(0.26g)在硅膠柱(直徑1.5cm，高30cm)上用二氯甲烷-甲醇混合物(95/5，體積)洗脫進(jìn)行層析純化。所得產(chǎn)物用5ml乙酸乙酯研制，過濾，固體用乙酸乙酯(2×5ml)洗滌，50℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.07g橙黃色固體形式的4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔點(diǎn)＝218℃。
可按如下方法制備4-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮向4.5g4-芐基氨基甲酰胺-1-茚酮、40ml乙酸和0.55ml濃氫溴酸的攪拌下的混合物中滴加2.72g溴在10ml乙酸乙酯中的溶液，在此過程中反應(yīng)介質(zhì)溫度保持在約16℃。在約16℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用100ml水處理，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用蒸餾水洗滌，用硫酸鈉干燥并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。65℃及10mmHg下干燥后，得到5.7g黃色油狀4-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮，該油馬上結(jié)晶。就這樣用于以后的合成中。
4-芐基氨基甲酰胺-1-茚酮可按如下制備在氮?dú)夥障拢?g 1-氧代-茚-4-羧酸在270ml二甲基甲酰胺中的溶液中攪拌下滴加3.34ml芐胺在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。繼續(xù)攪拌10分鐘后，加入4克1-羥基苯并三唑和5.68克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。持續(xù)攪拌過夜，然后用250毫升水處理混合物，用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。有機(jī)相用蒸餾水(2×250毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱(直徑2.5cm，高50cm)上用環(huán)己烷-乙酸乙酯(50/50，體積)洗脫進(jìn)行層析純化。得到4.5克黃色固體形式的4-芐基氨基甲酰胺-1-茚酮，熔點(diǎn)為124℃。
1-氧代-茚-4-羧酸可按如下制備向由2000毫升蒸餾水中的190.3克高錳酸鉀和20克四丁基溴化銨構(gòu)成的冰浴中冷卻的溶液中加入1500毫升甲苯，然后分批加入90克3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸。反應(yīng)介質(zhì)在20℃左右攪拌過夜，然后加入200毫升水和亞硫酸氫鈉直到反應(yīng)介質(zhì)褪色。用6N鹽酸酸化至pH1后，過濾所得懸液，傾析濾液。水相用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相加入到甲苯相中。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到35克橙黃色固體形式的1-氧代-茚-4-羧酸，熔點(diǎn)＝215℃。
可以按如下方法制備3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸向59.1克4-溴-1-茚酮、107.9克三丁胺、6.1克三鄰甲苯基膦和0.63克醋酸鈀的混合物中加入20.26克丙烯酸，于100℃加熱2小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)至約20℃，用400毫升水和50克碳酸氫鈉處理。然后過濾混合物，水相用乙醚(2×250毫升)洗滌，用100毫升6N鹽酸酸化。過濾形成的沉淀，用1N鹽酸洗滌，先風(fēng)干、再于50℃真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到48.7克3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸，淺黃色固體，熔點(diǎn)＝190℃。
4-溴-1-茚酮可按M.Adamczyk等，有機(jī)化學(xué)雜志，49(22)，4226(1984)中所述制備。
實(shí)施例20按實(shí)施例19進(jìn)行操作，但從0.9克4-苯基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、30毫升乙酸和17.8克乙酸銨開始。得到0.55克淺粉紅色固體形式的N-苯基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析％計(jì)算值C70,17，H4,12，N16,36，O9,35，％實(shí)測值C70,1，H3,8，N16,2).
4-苯基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但從3g 4-苯基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮、80毫升甲苯和2.55克2-乙氧羰基咪唑開始。粗產(chǎn)物通過兩次硅膠柱層析純化柱(直徑2.5cm，高30cm)，洗脫劑乙酸乙酯。得到0.81克淺黃色固體形式的9-苯基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔點(diǎn)＝246℃。
4-苯基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮的方法操作，但從4.9g4-苯基氨基甲?；?1-茚酮，60ml乙酸、0.6ml濃氫溴酸和29.7g溴開始。得到4g 4-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮，淺黃色固體，熔點(diǎn)＝212℃。
4-苯基氨基甲?；?1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲酰基-1-茚酮的方法操作，但從5克1-氧代-茚-4-羧酸、300毫升二甲基甲酰胺、2.85克苯胺、4克1-羥基苯并三唑和5.68克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽開始。得到4.9克栗色固體形式的4-苯基氨基甲酰基-1-茚酮，熔點(diǎn)＝150℃。
實(shí)施例21按實(shí)施例19進(jìn)行操作，但從3克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、100毫升乙酸和60克乙酸銨開始。沉淀用水洗后，風(fēng)干并在48毫升二甲基甲酰胺中結(jié)晶。晶體用異丙醚洗滌，60℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.96克粉紅色固體形式的N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸甲酯，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C60.35％；H4.17％；N16.56％；O18.92％；實(shí)測值H4.2％；N16.2％；O18.3％。(1HNMR250MHz，(CD3)2SO，δppm3,7(s，3H甲基)，4,10(d，J＝6Hz，2HCH2N)，4,30(s，1H， CH2)，7,52(t，J＝7Hz，2H芳香H)7,55(s，1HL:雜環(huán)H)，7,70(d，J＝7Hz，1H芳香H，)，8,05(d，J＝7Hz，1H芳香H)，8,10(s，1H雜環(huán)H)，9.05(t，J＝6Hz，1HCONH)，12,45(s1，1HNH)).
4-(甲氧羰基甲基氨基甲?；?-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但從10.2克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-溴-1-茚酮、200毫升甲苯和7克2-乙氧羰基咪唑開始。粗產(chǎn)物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物中，硅膠柱層析純化柱(直徑4.5cm，高47cm)，洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(80/20，體積)。得到3克橙色固體形式的4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔點(diǎn)＝143℃。
4-(甲氧羰基甲基氨基甲?；?-2-溴-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但從9.04克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-1-茚酮、120毫升乙酸、1.7毫升濃氫溴酸和6.6克溴開始。得到11克橙色油狀形式的4-(甲氧羰基甲基氨基甲基)-2-溴-1-茚酮，隨后結(jié)晶，用于以下的合成中。
4-(甲氧羰基甲基氨基甲?；?-1-茚酮可按下述方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?1-茚酮的方法操作，但從10克1-氧代-茚-4-羧酸、400毫升二氯甲烷、7.4克甘氨酸甲酯鹽酸鹽、6克三乙胺、7.9克1-羥基苯并三唑和11.25克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽開始。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析純化(直徑2.5cm，高38cm)，用二氯甲烷-乙酸乙酯的混合物(60/40，體積)洗脫。得到8.7克4-(甲氧羰基甲基氨基甲?；?-1-茚酮，淺黃色固體，熔點(diǎn)＝122℃。
實(shí)施例22將1克9-(甲氧羰基甲基氨基甲?；?-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、50毫升二噁烷和15毫升濃鹽酸的混合物加熱回流24小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入乙醚并過濾。所得固體在20毫升蒸餾水中研制，過濾，用20毫升蒸餾水洗滌，然后用乙醚洗滌，60℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.8克黃色固體形式的含0.66摩爾鹽酸的N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C55.13％；H3.66％；Cl6.78％N16.07％；O18.36％；實(shí)測值C55.1％；H3.6％；Cl6.2％ N15.8％；O18.3％。
實(shí)施例23按實(shí)施例19進(jìn)行操作，但從0.9克5-苯基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、32毫升乙酸和17.7克乙酸銨開始。得到0.5克栗色固體形式的N-苯基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C70.16％；H4.12％；N16.37％；O9.35％；實(shí)測值C70.1％；H3.6％；N15.8％。
5-苯基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但從3.65克5-苯基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮、73毫升甲苯和3.1克2-乙氧羰基咪唑開始。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化洗脫劑先用二氯甲烷-甲醇的混合物(99.5/0.5，體積)，再用二氯甲烷-甲醇混合物(98/2，體積)。得到0.9克栗色固體形式的5-苯基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔點(diǎn)＝122℃。
5-苯基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但從3.1克5-苯基氨基甲?；?1-茚酮、37毫升乙酸、0.4毫升濃氫溴酸和1.96克溴開始。得到3.7克灰綠色固體形式的5-苯基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮，熔點(diǎn)＝144℃。
5-苯基氨基甲?；?1-茚酮可按下述方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?1-茚酮的方法操作，但從4.4克1-氧代-茚-5-羧酸、100毫升二氯甲烷、2.86克苯胺、3.5克1-羥基苯并三唑和5克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽開始。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析純化，用二氯甲烷-甲醇的混合物(99/1，體積)洗脫。得到3.1克5-苯基氨基甲酰基-1-茚酮，栗色固體，熔點(diǎn)＝174℃。1-氧代-茚-5-羧酸可按下述方法制備按實(shí)施例19中1-氧代-茚-4-羧酸的方法操作，但從22.3克3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸、560毫升蒸餾水、370毫升甲苯、4.95克四丁基溴化銨和47.4克高錳酸鉀開始。得到14.4克1-氧代-茚-5-羧酸，奶油色固體，熔點(diǎn)＝270℃。
3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸可按以下方法制備按實(shí)施例19中3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸的方法操作，但從106.9克5-溴-1-茚酮、250毫升三丁胺、10.9三鄰甲苯基膦、1.1克醋酸鈀和36.6克丙烯酸開始。用6N鹽酸酸化所形成的沉淀在硅膠柱上層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5，體積)洗脫。得到22.3克3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸，赭石色固體，熔點(diǎn)＝234℃。
5-溴-1-茚酮可按J.-P.QUERE和E.MARECHAL，法國化學(xué)協(xié)會(huì)公報(bào)，(8)，2983(1971)描述的方法制備。
實(shí)施例24按實(shí)施例19進(jìn)行操作，但從0.8克5-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、28毫升乙酸和15.2克乙酸銨開始。得到0.5克灰色固體形式的N-芐基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析計(jì)算值C70.77％；H4.53％；N15.72％；O8.98％；實(shí)測值C70.8％；H4.8％；O8.6％。
5-芐基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但從4.1克5-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮、82毫升甲苯和3.3克2-乙氧羰基咪唑開始。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(50/50，體積)。得到0.9克赭石色固體形式的5-芐基氨基甲?；?2-(2-乙氧羰基咪基)-1-茚酮，熔點(diǎn)＝72℃。
5-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮可按以下方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但從3.9克5-芐基氨基甲?；?1-茚酮、45毫升乙酸、0.47毫升濃氫溴酸和2.35克溴開始。得到5.1克橙色糊狀形式的5-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮，就這樣用于以后的合成中。
5-芐基氨基甲?；?1-茚酮可按下述方法制備按實(shí)施例19中4-芐基氨基甲?；?1-茚酮的方法操作，但從4.4克1-氧代-茚-5-羧酸、88毫升二甲基甲酰胺、3毫升芐胺、3.5克1-羥基苯并三唑和5克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽開始。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析純化，用二氯甲烷-甲醇的混合物(99/1，體積)洗脫。得到3.9克5-芐基氨基甲?；?1-茚酮，黃色固體，熔點(diǎn)＝133℃。
實(shí)施例25在氬氣流下20℃左右過夜攪拌850毫克8-(N-乙氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、10毫升二噁烷、40毫升蒸餾水和5.8毫升1N氫氧化鈉的混合物。冷卻反應(yīng)混合物至0℃左右，用0.5毫升1N鹽酸中和。過濾所得沉淀，用蒸餾水多次重懸進(jìn)行洗滌，烘箱中干燥。得到695克栗色固體形式的8-(N-乙氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔點(diǎn)大于300℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300Mhz)1,05(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,10(2H，m，NCH2)，3,47(2H，s，CH2CO)，4,02(2H，s，CH2)，7,30(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,48(1H，s，CH芳香.)，7,82(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,08(1H，t，J＝5Hz，NH)，8,52(1H，s，咪唑H)).
實(shí)施例26將3.9g 1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、33.4g乙酸銨和200ml乙酸的混合物加熱回流3小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘余物中加入250ml蒸餾水并過濾。得到2.2g 8-(N-乙氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，淺栗色固體，熔點(diǎn)＝300℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)1,05(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,40(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,12(2H，m，NCH2)，3,48(2H，s，CH2CO)，4,05(2H，s，CH2)，4,40(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,32(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,42(1H，s，CH芳香.)，7,83(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,10(1H，t，J＝5Hz，NH)，8,60(1H，s，咪唑H).
1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方式制備將1.84g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、150ml二甲基甲酰胺和3.6g碳酸鉀的混合物在85℃左右加熱2小時(shí)。讓反應(yīng)介質(zhì)溫度回落至20℃左右，攪拌下加入3.3g 2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液。繼續(xù)攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)混合物，向殘余物中加入200毫升蒸餾水，用5×200毫升乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上層析純化，先用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯-甲醇混合物(95/5，體積)洗脫。得到3.9克白色固體形式的1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯。DMSO-D6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)1,05(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,32(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,10(2H，m，NCH2)，3,43和3,72(每個(gè)1H，各自為dd，J＝5和13Hz，和dd，J＝7，13Hz，CH2)，3,55(2H，s，COCH2)，4,15(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,30(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，5,88(1H，dd，J＝7和5Hz，NCH)，7,42(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，7,50(1H，s，CH芳香.)，7,70(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,20(1H，t，J＝5Hz，NH)，8,30(1H，s，咪唑H)).
2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方法制備在氬氣氛下將3.2g 5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮在237ml二氯甲烷和183ml乙醇中的溶液冷卻至0-3℃，攪拌下滴加0.75ml溴在36ml二氯甲烷中的溶液，此過程中反應(yīng)介質(zhì)溫度保持在5℃以下。在20℃左右繼續(xù)攪拌90分鐘，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)。殘余物(7.3克)在硅膠柱上層析，先用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯-甲醇混合物(95/5，體積)洗脫。得到3.3克2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮，白色固體，硅膠薄層層析乙酸乙酯-甲醇(95/5，體積)展開，Rf＝0.64。
5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方法制備在氬氣流下將3g(1-氧代-茚-5-基)乙酸在75ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃左右，攪拌下加入3.84g羰基二咪唑。20℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后再冷卻反應(yīng)介質(zhì)至-10℃左右，加入10.3ml三乙胺。讓反應(yīng)介質(zhì)溫度回升至20℃左右，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，加入150ml二氯甲烷。有機(jī)相用75ml蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘余物(4.1克)在硅膠柱上層析純化，先用二氯甲烷洗脫，再用二氯甲烷-甲醇(96/4，體積)混合物洗脫。得到3.3g淺粉紅色固體5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮。硅膠薄層層析乙酸乙酯-甲醇(95/5，體積)展開，Rf＝0.50。1HNMR
DMSO-d6，T＝300K，δppm(300Mhz)1,03(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,62(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,90-3,15(4H，m，CH2和NCH2)，3,50(2H，s，CH2CO)，7,30(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香)，7,60(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,12(1H，t，J＝5Hz，NH))實(shí)施例27按實(shí)施例25進(jìn)行操作，但從0.3g 8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、15毫升二噁烷、15毫升水和2.3毫升1N氫氧化鈉開始。得到0.2g赭石色固體形式的8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C18H16N4O4計(jì)算值C61.36％；H4.58％；N15.90％；O18.16％；實(shí)測值C61.1％；H4.5％；N15.6％；O18.0％。
8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二-氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制備按實(shí)施例26操作，但從0.5g 1-[5-(N，N-二甲氨基羰基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、4.7g乙酸銨和25ml乙酸開始。得到0.3g 8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，棕色固體，熔點(diǎn)大于260℃，就這樣用于下步合成。
1-[5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方法制備按實(shí)施例26中1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯的方式操作，但從1.2g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、150ml二甲基甲酰胺、2.37g碳酸鉀和2.2g 2-溴-5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮開始。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析純化，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90/10，體積)洗脫。得到0.56克1-[5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，奶油色烤蛋白樣。硅膠薄層層析乙酸乙酯-甲醇(90/10，體積)展開，Rf＝0.36。
2-溴-5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方法制備按實(shí)施例26中2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮的方法操作，但從2.2g 5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮、185ml二氯甲烷、60ml乙醇和0.5ml溴開始。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析純化，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90/10，體積)洗脫。得到2.2克2-溴-5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮，橙色糊狀固體。硅膠薄層層析乙酸乙酯-甲醇(90/10，體積)展開，Rf＝0.53。
5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方式制備向1.9g(1-氧代-茚-5-基)乙酸、50ml二氯甲烷和5滴二甲基甲酰胺的混合物中攪拌下加入0.86ml草酰氯。在20℃左右繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后加入1.4ml三乙胺，再加入7ml二甲胺的2M甲苯溶液。繼續(xù)攪拌過夜。用100ml二氯甲烷和30ml蒸餾水處理反應(yīng)混合物。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。得到2.2g棕色糊狀固體5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮。硅膠薄層層析乙酸乙酯-甲醇(90/10，體積)展開，Rf＝0.44。
實(shí)施例28向0.65g 9-芐基氨基甲?；?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在26ml二噁烷中的溶液中加入6.5ml鹽酸(6N)，100℃下加熱反應(yīng)介質(zhì)7小時(shí)。冷卻后，在20℃左右繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用燒結(jié)玻璃過濾所形成的沉淀，用2×10毫升二噁烷洗滌，然后在60℃減壓干燥。所得固體在60毫升二甲基甲酰胺-水的混合物(2/1，體積)中重結(jié)晶，60℃下減壓干燥后得到0.4克白色固體形式的9-芐基氨基甲?；?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C22H16N4O4.1.82H2O.0.57C3H7NO的計(jì)算值C66.00％；H4.03％；N13.99％，O15.98％；實(shí)測值C59.8％；H4.0％；N13.9％。
9-芐基氨基甲酰基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制備將0.75g 1-(4-芐基氨基甲酰基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和6g乙酸銨在20ml鹽酸中的懸浮液加熱回流1小時(shí)。冷卻至20℃左右后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入20ml水，攪拌下保持30分鐘，用燒結(jié)玻璃過濾所形成的不溶物，水洗，60℃下減壓干燥。得到0.65g 9-芐基氨基甲?；?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，灰色固體，熔點(diǎn)大于260℃，用于下步合成。
1-(4-芐基氨基甲?；?1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方式合成向0.31g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和1g碳酸鉀在7ml丙酮中的回流懸液中滴加0.5g4-芐基氨基甲?；?2-溴-1-茚酮在8ml丙酮中的溶液，保持回流15分鐘。反應(yīng)介質(zhì)冷卻至20℃左右后，用燒結(jié)玻璃過濾不溶物，用丙酮洗滌。將濾液減壓濃縮至干，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(30/70，體積)洗脫。得到0.36g油狀1-(4-芐基氨基甲酰基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，就這樣用于下步合成。
實(shí)施例29氬氣氛下20℃左右攪拌1.75g 8-(2-乙氧羰基乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、220ml二噁烷和60ml水的混合物，加入18ml 1N氫氧化鈉，攪拌持續(xù)6小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，固體用2×20ml二噁烷和30ml水洗滌。所得溶液用1N鹽酸酸化至pH1，過濾沉淀，用2×30毫升蒸餾水洗滌，然后用2×30毫升丙酮洗滌，50℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.9克8-(2-羧乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，米黃色固體，熔點(diǎn)大于290℃。1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm(200MHz)2,60(2H，t，J＝6Hz，CH2CO2H)，2,90(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,00(2H，s，CH2)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝8Hz，CH芳香1.)，8,50(1H，s，咪唑H)，12,5(3H，s，NHCOet2CO2H)).
8-(2-乙氧羰基乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方式制備將6.4g 1-[5-(2-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、158ml乙酸和110g乙酸銨的混合物回流45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入160ml水，過濾生成的沉淀，用2×20ml蒸餾水、2×20ml丙酮洗滌，風(fēng)干。粗產(chǎn)物(3g)在300ml二甲基甲酰胺和蒸餾水的混合物(80/20，體積)中結(jié)晶，晶體用2×30ml蒸餾水和2×30ml丙酮洗滌。50℃左右真空干燥(1mmHg；0.13kPa)后，得到1.8g淺灰色固體形式的8-(2-乙氧羰基乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔點(diǎn)大于290℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(200Mhz)1,20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,37(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,68(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,90(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,00(2H，s，CH2)，4,05(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,35(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,55(1H，s，咪唑H)，12,5(1H，s，NHCO)).
1-[5-(2-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方式制備在惰性氣氛下，將4.6g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、94ml丙酮和15g碳酸鉀的混合物回流。然后滴加6.8g3-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯在135ml丙酮中的溶液，繼續(xù)回流1小時(shí)。在20℃左右的溫度下過濾反應(yīng)混合物，所得固體用2×30ml丙酮洗滌。對(duì)濾液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(75/25，體積)洗脫。得到6.4g1-[5-(2-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，淺橙色固體，熔點(diǎn)＝106℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300MHz)1,15(6H，t，J＝6Hz，2 CH3)，1,28(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,72(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,98(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3,40和3,88(每個(gè)1H，各自為dd，J＝5 et 12Hz，和dd，J＝8和12Hz，CH2)，3,90-4,30(6H，m，3CH2O)，5,85(1H，dd，J＝8，5Hz，NCH)，7,42(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,48(1H，s，CH芳香.)，7,65(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，8,30(1H，s，咪唑H)).
3-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯可按下述方法制備在惰性氣氛下，20℃左右攪拌5.8g 3-(1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯、100ml四氫呋喃和9.4g苯基三甲基銨三溴化物的混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物用250ml 5％碳酸氫鈉水溶液處理，共用375ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘余物(10.6g)在硅膠柱上層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(85/15，體積)洗脫。獲得7.3g 3-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯，淺黃色油。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)1,15(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,70(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,00(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3,35和3，87(每個(gè)1H，各自為dd，J＝2和12Hz，和dd，J＝6和12Hz，CH2)，4,05(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，5,02(1H，dd，J＝6和2Hz，CHBr)，7,40(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,67(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)).
3-(1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯可按下述方法制備1.15g 3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸乙酯、23ml乙酸乙酯和0.11g 10％鈀碳的混合物在20℃及2巴壓力下氫化3小時(shí)。在惰性氣氛下過濾反應(yīng)混合物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(87.5/12.5，體積)洗脫。得到0.6g 3-(1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯，很淺黃色的固體，熔點(diǎn)＝53℃。(1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm(300Mhz)1,12(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,57(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,65(2H，t，J＝6Hz，CH2)，2,98(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,05(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,05(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,30(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,42(1H，s，CH芳香.)，7,58(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)).
3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸乙酯可按下述方法制備將63g 5-溴-茚-1-酮、90ml三丁胺40.8ml丙烯酸乙酯、3.65g三鄰甲苯基膦和0.67g醋酸鈀的混合物于100℃加熱。在105℃時(shí)撤去熱浴，反應(yīng)介質(zhì)的溫度達(dá)到170℃，然后逐漸降低。將介質(zhì)溫度保持在100℃ 3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入300ml 1N鹽酸，用共750ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘余物(150g)在硅膠柱上層析，用環(huán)己烷和二氯甲烷(50/50，體積)洗脫。得到49.5g黃色固體形式的3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)＝110℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)1,30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,70(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,15(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,22(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，6,80(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，7,68(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,75(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，7,95(1H，s，CH芳香.)).
5-溴-茚-1-酮可按J.P.QUERE和E.MARECHAL，法國化學(xué)協(xié)會(huì)公報(bào)，8，2983(1971)描述的方法合成。
實(shí)施例30向0.56g 9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在二噁烷-水(4/1，體積)混合物中，20℃攪拌下，滴加4.4ml 1N氫氧化鈉。所得溶液在相同溫度下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物重懸于0.5N鹽酸中。過濾所形成的沉淀，用乙醚、丙酮洗滌，得到0.23g 9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，米黃色固體，熔點(diǎn)大于260℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(250 Mhz)2,60(3H，s，NCH3)，4,05(2H，s，CH2)，4,35(2H，s，NCH2)，6,00(1H，s，NH)，6,60(1H，s，NH)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,55(1H，s，咪唑CH)，12,50(1H，s，NHCO)).
9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制備向0.8g 9-氨甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在60ml二甲基甲酰胺中的懸液中20℃下滴加0.58ml異氰酸甲酯。在相同溫度下持續(xù)過夜。過濾不溶物，用二甲基甲酰胺、再用乙醚洗滌。這樣得到0.56g淺灰色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物，熔點(diǎn)大于260℃。(1HNMR(DMSO-d6+TFA)T＝300K，δppm(300Mhz)(圖譜分辨很差)1,4(3H，CH3)，2,6(3H，NCH3)，4,1(2H，CH2)，4,4(4H，NCH2和OCH2)，7,2-8,6(4H，3CH芳香和1咪唑CH；EI質(zhì)譜(70ev)M/z381(M+)，350，336，307，278，261，57)).9-氨甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按以下方法制備向1.5g 9-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在80ml乙醇中的懸液中加入1.65ml水合肼，加熱回流反應(yīng)介質(zhì)24小時(shí)。冷卻至約20℃后，過濾不溶物，用乙醇、乙醚洗滌。這樣得到1g淺灰色目標(biāo)產(chǎn)物。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δ en ppm(400 Mhz)1,35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,85(2H，s，NCH2)，4,05(2H，s，CH2)，4,38(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,40-8,10(3H，m，3CH芳香.)，8,60(1H，s，咪唑H)).
9-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制備由4.35g 1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸乙酯、40.9g乙酸銨和70ml乙酸構(gòu)成的混合物回流7小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾不溶物，用水洗、用丙酮洗滌，產(chǎn)生2g米黃色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物，不用進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。EI質(zhì)譜(70ev)M/z454(M+)，408，307，261，160。
1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸乙酯可按如下合成向6.27g咪唑-2，4-二羧酸和20.4g碳酸鉀在180ml丙酮中的回流懸液中加入220ml丙酮中的15.2g 2-溴-4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮。在相同溫度下持續(xù)反應(yīng)3.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)至20℃左右，過濾不溶物，用丙酮洗滌。減壓濃縮濾液至干，然后重懸于乙酸乙酯中，過濾不溶物。獲得米黃色烤蛋白樣1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸乙酯(3.6g)。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(250Mhz)1,18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,33(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,50 et4,00(每個(gè)1H，各自為dd，J＝16 et 5Hz，et dd，J＝16 et 8Hz，CH2)，4,15(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,30(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,90(2H，s，NCH2)，5,91(1H，dd，J＝8和5Hz，NCH)，7,53(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,72(2H，d，J＝8Hz，2CH，芳香.)，7,80和8,00(4H，m，苯二甲酰亞胺CH)，8，40(1H，s，咪唑H)).
2-溴-4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮可按下述方法制備在氮?dú)狻?℃下在45分鐘內(nèi)向100ml二氯甲烷中的15g 4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮中滴加50ml中的2.64ml溴溶液。在20℃左右繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)。加入100ml蒸餾水后，傾析分離各相，有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮至干，得到17g白色固體形式的目標(biāo)溴化化合物，熔點(diǎn)＝173℃。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K，δppm(250Mhz)3,50和4,05(每個(gè)1H，各自為dd，J＝16和2Hz，和dd，J＝16 et 8Hz，CH2)，4,90(2H，s，NCH2)，5,10(1H，dd，J＝8和2Hz，BrCH)，7,50(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,70(2H，d，J＝8Hz，2CH芳香.)，7,80-8,00(4H，m，苯二甲酰亞胺CH)).
4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮可按下述方法制備將3-[2-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯基]丙酰氯(通過83.39g 3-[2-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯基]丙酸與39.3ml亞硫酰氯在330ml二氯甲烷中30℃反應(yīng)4.5小時(shí)而獲得)在500ml 1，2-二氯甲烷中的溶液在20℃以下滴加到107.9ml氯化鋁在800ml 1，2-二氯乙烷中的懸液中。反應(yīng)在20℃持續(xù)過夜，然后將反應(yīng)介質(zhì)傾倒在冰上。過濾所形成的不溶物，用碳酸鈉飽和水溶液洗滌，再用蒸餾水洗滌，干燥后得到白色粉末形式的41.1g 4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)為199℃。萃取有機(jī)相并濃縮至干又得到30g目標(biāo)產(chǎn)物。
(1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm(250Mhz)2,70(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,20(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,90(2H，s，NCH2)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,60(2H，d，J＝8Hz，2CH芳香.)，7,80-8,00(4H，m，苯二甲酰亞胺CH)).
3-[2-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)苯基]丙酸可按下述方法制備向95g鄰-(苯二甲酰亞氨基甲基)肉桂酸在900ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入4g 10％鈀碳，在20℃左右置于約1巴氫氣下。反應(yīng)15小時(shí)后通過硅藻土過濾反應(yīng)介質(zhì)，不溶物用二甲基甲酰胺洗滌，濾液減壓濃縮至干。將殘余物重懸于乙醚中，過濾不溶物并干燥得到88.39g白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物，熔點(diǎn)為180℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(200Mhz)2,60(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,02(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,83(2H，s，NCH2)，7,00-7,40(4H，m，4CH芳香.)，7,80-8,00(4H，m，苯二甲酰亞胺CH)，12,20(1H，s，COOH)).
鄰-(苯二甲酰亞氨基甲基)肉桂酸可以按照下述方法獲得在氮?dú)饬飨碌膱A底燒瓶中相繼加入149g 1-溴-2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基苯、337ml三丁胺、5.7g三鄰甲苯基膦、1g醋酸鈀和40ml丙烯酸。在100℃加熱該懸浮液2小時(shí)，然后放置過夜，溫度降至約20℃。倒出黑色油相，然后倒入鹽酸水溶液中(1升蒸餾水中的170ml 12N鹽酸)。過濾所形成的沉淀，用水洗并干燥。所得淺灰色粉末重溶于60℃二甲基甲酰胺(500ml)中，用獸炭處理。通過硅藻土過濾，濃縮濾液至干，得到黃色糊狀物，重懸于乙醚中，然后過濾不溶物并干燥。得到95.8g白色粉末狀目標(biāo)肉桂酸，熔點(diǎn)為234℃。EI質(zhì)譜(70ev)M/z307(M+)，261，160，147，115。
1-溴-2-鄰苯二甲酰亞氨基甲基苯可按如下方法獲得150g鄰溴芐基溴在1.2升二甲基甲酰胺中的溶液用155.5g鄰苯二甲酰亞氨鈉處理，60℃加熱5小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾反應(yīng)混合物，不溶物用甲醇洗滌并干燥。得到59克白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物，熔點(diǎn)為170℃。減壓濃縮濾液至干，殘余物重懸于200毫升甲醇中，過濾不溶物，用甲醇洗滌并干燥，又得到88.2克白色粉末形式的目標(biāo)產(chǎn)物，熔點(diǎn)為165℃。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K.δppm(200Mhz)4，80(2H，s，NCH2)，7,10-7,40(3H，m，3CH芳香.)，7,65(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80-8,10(4H，m，苯二甲酰亞胺CH)).
實(shí)施例31將0.4g 9-乙氧羰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸二乙酯在10ml 6N鹽酸中的溶液于100℃加熱24小時(shí)。過濾形成的不溶物，水洗然后用丙酮洗，干燥后得到0.18g白色粉末形式的9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C15H12N3O6P·HCl的計(jì)算值C45.30％；H3.29％；N10.57％，P7.79％；實(shí)測值C45.6％；H3.7％；N10.5％；P7.5％。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K，δppm(300Mhz)3,75(2H，s，COCH2)，4,00(2H，s，CH2)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,22(1H，s，咪唑H)，12,50(1H，s，NHCO)).
9-乙氧羰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸二乙酯可按下述方法制各將0.995g 2-乙氧羰基-1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-4-膦酸二乙酯、7g乙酸銨和20ml乙酸的混合物回流4小時(shí)。冷卻至20℃左右后，將反應(yīng)混合物傾倒在水和碎冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取的有機(jī)相用水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。所得棕色油在硅膠上中壓層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2，體積)作為洗脫劑。分離到0.4g赭石色結(jié)晶粉末形式的目標(biāo)化合物。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)1,10-1,40(9H，m，3CH3)，3,80(2H，s，COCH2)，4,00(2H，s，CH2)，4,05-4,20(6H，m，3CH2O)，7,22(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,45(1H，s，咪唑H)，12,50(1H，s，NHCO))2-乙氧羰基-1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-4-膦酸二乙酯可按如下獲得向2.1g 2-乙氧羰基-咪唑-4-膦酸二乙酯和7g碳酸鉀在45ml丙酮中的回流懸液中加入20ml丙酮中的3.15g(2-溴-1-氧代-茚-4基)乙酸乙酯。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)介質(zhì)至20℃左右，過濾不溶物，用丙酮洗。減壓濃縮濾液至干，黑色殘余物在硅膠上層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到0.995g黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300Mhz)1,00-1,40(12H，m，4CH3)，3,35和3,95(每個(gè)1H，各自為dd，J＝16 et 5Hz，和dd，J＝16和8Hz，CH2)，3,85(2H，s，COCH2)，4,00-4,20(8H，m，4 CH2O)，5,90(1H，dd，J＝8和5Hz，NCH)，7,51(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,70(2H，d，J＝8Hz，2CH芳香.)，8,25(1H，s，咪唑H)).
2-乙氧羰基-咪唑-4-膦酸二乙酯可按下述方式制備將1.2g(羥氨基)亞氨基乙酸乙酯在20ml氯仿和1.4ml三乙胺中的溶液冷卻至10℃左右，滴加1.54g乙炔基膦酸二乙酯在5ml氯仿中的溶液中。在20℃左右攪拌反應(yīng)介質(zhì)過夜，加入0.15g乙炔基膦酸二乙酯，在50℃左右加熱1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50ml二氯甲烷，用3×40ml氯化鈉飽和溶液洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有機(jī)相，殘余物中加入40ml乙醚并過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，得到一黃色油(2.4g)。向此油中加入20ml二甲苯，加熱回流20小時(shí)。倒出液相，進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析純化，用乙酸乙酯洗脫。得到0.5g黃色油狀2-乙氧羰基-咪唑-4-膦酸二乙酯。EI質(zhì)譜m/z 276(M)+，247(276-C2H5)+，231(276-C2H5O)+，204(C6H9N2O4P)+，157(C4H2N2O3P)+).
(羥氨基)亞氨基乙酸乙酯可按W.K.WARBURTON，化學(xué)協(xié)會(huì)雜志(C)，1522(1966)中描述的方法合成。
乙炔基膦酸二乙酯可按D.T.MONAGHAN等，腦研究，278，138(1983)中描述的方法合成。
實(shí)施例32氮?dú)饬骷?0℃下，向1g 9-(N-甲基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在二噁烷和蒸餾水混合物(100/27，體積)中的懸液中滴加8.2ml 1N氫氧化鈉。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。過濾淺灰色不溶物，用丙酮洗，然后重懸在15ml蒸餾水中。過濾該水溶液，用1N鹽酸酸化至pH1。過濾所形成的沉淀，水洗，丙酮洗、再用乙醚洗，產(chǎn)生0.59g白色粉末形式的9-(N-甲基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C17H14N4O4.3H2O的計(jì)算值C60.35％；H4.17％；N16.56％；實(shí)測值C60.0％；H4.1％；N16.3％。CD3CO2D中的1HNMR δ(ppm)(300Mhz)2,7(3H，s，NCH3)，3,9(2H，s，CH2CO)，4,1(2H，s，CH2)，7,2(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,4(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,7(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,5(1H，s，咪唑H))9-(N-甲基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制備將1.5g 1-[(4-(N-甲基氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯、14.2g乙酸銨和60ml鹽酸的混合物回流6小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾不溶物，水洗、丙酮洗。這樣得到1g赭石色固體形式的目標(biāo)化合物，熔點(diǎn)大于260℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300Mhz)1,35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,60(2H，s，CH2CO)，4,05(2H，s，CH2)，4,35(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,20(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香)，7,75(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)8.60(1H，s，咪唑H)).
1-[(4-(N-甲基氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4二羧酸乙酯可按如下獲得氮?dú)饬飨?，?.77g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、6.14g碳酸鉀和0.117g冠醚18-c-6在225ml二甲基甲酰胺中的溶液于85℃加熱2小時(shí)。冷卻至20℃左右后。向反應(yīng)介質(zhì)中滴加5g N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酰胺在75ml二甲基甲酰胺中的溶液。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)過夜。減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)至干，殘余物重懸于蒸餾水中，用二氯甲烷萃取的有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，用3S碳黑處理，過濾并減壓濃縮至干。這樣得到的棕色油重懸于丙酮，形成沉淀，過濾并干燥。得到白色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物(1.5g)，在166℃分解。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300 Mhz)1,12(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,33和3,81(每個(gè)1H，各自為dd，J＝16和5Hz，etdd，J＝16和8Hz，CH2)，3,55(2H，s，COCH2)，4,12(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，)，4,30(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，5,90(1H，dd，J＝8和5Hz，NCH)，7,51(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,60-7,75(2H，m，2CH芳香)，8,05(1H，q，J＝5Hz，NH)，8,32(1H，s，咪唑H)).
N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酰胺可按以下方式制備在氮?dú)夂图s0℃下，約30分鐘內(nèi)向4.18g N-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酰胺在100ml二氯甲烷和150ml乙醇混合物中的溶液中滴加1.05ml溴在25ml二氯甲烷中的溶液。在20℃左右繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮至干，殘余物重懸于二氯甲烷中。過濾不溶物，用乙酸乙酯洗滌。得到5g黃色固體形式的目標(biāo)溴化化合物，不用進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,32和3,88(chacur每個(gè)1H，各自為dd，J＝16和2Hz，和dd，J＝16和8Hz，CH2)，3,50(2H，s，COCH2)，5,05(1H，dd，J＝8和2Hz，BrCH)，7,35-7,70(3H，m，3CH芳香.)，8,00(1H，s，NHCO))
N-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酰胺可按以下方式制備在氮?dú)夥蘸?℃下，4.5g(1-氧代-茚-4-基)乙酸在100ml四氫呋喃中的溶液用5.7g N，N’-羰基二咪唑處理。在20℃左右的溫度下進(jìn)行反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至-5℃后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入2.67g鹽酸甲胺，在20℃左右保持?jǐn)嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)得到的殘余物重溶于二氯甲烷中，該有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮至干。這樣得到3.9g黃色油形式的目標(biāo)酰胺，其結(jié)晶。EI質(zhì)譜(70ev)M/z203(M+)，146，117，58。
實(shí)施例33在氮?dú)饬骱?0℃左右的溫度下，向1.9g 9-(1-乙氧羰基乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在二噁烷(245ml)和蒸餾水(65ml)的混合物中的懸液中滴加19ml1N氫氧化鈉。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)4.5小時(shí)。部分蒸發(fā)溶劑后過濾不溶物，用水洗，再用二甲基甲酰胺(10ml)和甲醇(80ml)的混合物洗滌并干燥，然后溶解在20ml 1N氫氧化鈉中，20℃左右攪拌4小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)用1N鹽酸酸化至pH1。過濾所形成的沉淀，水洗，再用丙酮洗，并干燥，產(chǎn)生0.62g粉紅色粉末形式的9-(1-羧乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔點(diǎn)大于260℃。元素分析C17H13N3O5.1.4H2O的計(jì)算值C60.18％；H3.86％；N12.38％；實(shí)測值C60.1％；H3.2％；N12.5％。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)1,5(3H，CH3)，3,9(1H，CH)，4,1(2H，CH2)，7,3，7,5，7,9(各為1H，3 CH芳香)，8,6(1H，咪唑CH)，12-13,5(3H，2COOH和NHCO))9-(1-乙氧羰基乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制備將3.67g 1-[4-(1-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯、40g乙酸銨和80ml乙酸的混合物回流3小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾不溶物，用水洗。這樣得到1.9g粉紅色粉末形式的目標(biāo)化合物，熔點(diǎn)大于260℃。不用進(jìn)一步純化用于以后的合成。
1-[(4-(1-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯可按如下獲得氮?dú)饬飨?，?.24g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和16g碳酸鉀在100ml丙酮中的溶液加熱回流。然后滴加7.7g2-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)丙酸乙酯在50ml丙酮中的溶液。繼續(xù)回流3小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾不溶物，用丙酮洗，濾液減壓濃縮至干。所得粗產(chǎn)物在硅膠柱上快速層析純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷-甲醇混合物(98/2，體積)洗脫。在硅膠柱上第二次快速層析，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(60/40，體積)洗脫，得到3.67g橙色油形式的目標(biāo)產(chǎn)物。
2-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)丙酸乙酯可按以下方式制備在氮?dú)夂图s15℃下，向5.64g α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加1.2ml溴在10ml二氯甲烷中的溶液。在20℃左右繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。然后向反應(yīng)介質(zhì)中加入40ml蒸餾水，分離有機(jī)相，水洗，干燥并減壓濃縮至干。得到7.7g鐵銹色油狀目標(biāo)溴化化合物，不用進(jìn)一步純化用于下步反應(yīng)。
α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯可按以下方式制備向8.6g α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸在140ml二氯甲烷和32ml絕對(duì)乙醇混合物中的溶液中滴加4ml草酰氯，溫度保持低于25℃。在20℃左右的溫度下攪拌4小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)至干，殘余物重懸于蒸餾水和二氯甲烷中。分離有機(jī)相，用水洗，干燥，并減壓濃縮至干。所得棕色油在硅膠柱上快速層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到5.64g鐵銹色油形式的目標(biāo)酯。
α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸可按下述方法制備向40g磷酸中加入50g五氧化磷，130℃下加熱混合物3小時(shí)。然后冷卻混合物至90℃，在此溫度下加入10.4g 3-[鄰-(1-羧乙基)苯基]丙酸。90℃下反應(yīng)30分鐘。冷卻至20℃左右后，將反應(yīng)介質(zhì)傾倒在碎冰上。有機(jī)相用乙酸乙酯提取，水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。這樣得到8.6g黃色烤蛋白樣目標(biāo)茚酮。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)1,42(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，2,70(2H，m，COCH2)，3,12(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3,97(1H，q，J＝6Hz，CH)，7,40-7,75(3H，m，3CH芳香)).
3-[鄰-(1-羧乙基)苯基]丙酸可按如下制備13g鄰-(1-羧乙基)肉桂酸在130ml二甲基甲酰胺中的溶在0.9g 10％鈀碳存在下于20℃左右1.2巴壓力下氫化3小時(shí)。在硅藻土上過濾反應(yīng)混合物后，不溶物用二甲基甲酰胺洗滌，濾液減壓濃縮至干。這樣得到淺黃色粉末形式的目標(biāo)丙酸(10.4g)，熔點(diǎn)為154℃。1HNMR，T＝300K，δppm(200MHz)1,30(3H，d，J＝6Hz，CH3)，2,50(2H，m，COCH2)，2,90(2H，m，CH2)，3,90(1H，q，J＝6Hz，CH)，7,10-7,40(4H，m，4CH芳香)，12,30(2H，s，2COOH)).
鄰-(1-羧乙基)肉桂酸可按下述方法合成在氮?dú)庀碌膱A底燒瓶中相繼加入23.34g 2-(鄰溴苯基)丙酸、400ml蒸餾水、185ml 1.6M碳酸鈉水溶液、2.24g醋酸鈀和10.35ml丙烯酸。加熱回流該懸液17小時(shí)。再加入5ml丙烯酸和1g醋酸鈀，再加熱回流18小時(shí)。冷卻至20℃左右后，過濾反應(yīng)混合物，水洗然后用6N鹽酸酸化。過濾所形成的沉淀，水洗，然后用二氯甲烷洗滌并干燥。得到13g棕色粉末形式的目標(biāo)肉桂酸，熔點(diǎn)為176℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300MHz)1,35(3H，d，J＝6Hz，CH3)，4,08(1H，q，J＝6Hz，CH)，6,48(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，7,30-7,55(3H，m，3CH芳香)，7,75(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，8,00(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，12,50(2H，s，2COOH)).
2-(鄰溴苯基)丙酸可按下述方法制備17g 2-(鄰溴苯基)丙酸甲酯與100ml 1N氫氧化鈉在100ml四氫呋喃中20℃下攪拌4小時(shí)。然后用1N鹽酸酸化反應(yīng)介質(zhì)，有機(jī)相用二氯甲烷提取，水洗，干燥并減壓濃縮至干，得到16.4g烤蛋白樣目標(biāo)酸，不用進(jìn)一步純化用于以后的合成中。
2-(鄰溴苯基)丙酸甲酯可按下述方法制備20℃左右的溫度下，向15g鄰溴苯基乙酸在150ml二氯甲烷中的溶液中加入54g硫酸二甲酯。冷卻該溶液至5℃，加入37g研碎的鉀，再加入4.98g三乙基芐基氯化銨。反應(yīng)在20℃左右持續(xù)過夜。然后將反應(yīng)混合物傾倒在100ml水中，傾析有機(jī)相，用1N鹽酸洗滌，然后水洗，干燥并減壓濃縮至干。得到黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物17g。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(250MHz)1,45(3H，d，J＝6Hz，CH3)，3,65(3H，s，OCH3)，4,20(1H，q，J＝6Hz，CH)，7,20-7,50(3H，m，3CH芳香)，7,67(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)).
本發(fā)明的藥物由純態(tài)或與任何其它藥物相容性物質(zhì)(可以是惰性的或生理活性的)結(jié)合的一種式(I)化合物或這種化合物的鹽組成。本發(fā)明的藥物可經(jīng)口服、胃腸外、直腸或表皮途徑使用。
作為口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊、扁囊劑)或粒劑。這些組合物中，本發(fā)明的活性成分與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、多糖、乳糖或二氧化硅在氬氣流下混合。這些組合物還可以含有稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，著色劑，糖衣(糖衣丸劑)或上光劑。
作為口服給藥的液體組合物，可以使用藥物可接受的溶液、懸液、乳液、糖漿和酏劑，其中含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油。這些組合物可以含有稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如潤濕劑、甜矯味劑、增稠劑、芳香劑或穩(wěn)定劑。
用于胃腸外給藥的無菌組合物優(yōu)選為水溶液或非水溶液、懸液或乳液。作為溶劑或載體，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(特別是橄欖油)，可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)或其他適宜的有機(jī)溶劑。這些組合物也可以含有佐劑，特別是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑或穩(wěn)定劑。可用多種方式滅菌，例如滅菌過濾，組合物中加入滅菌劑，照射或加熱。也可以制成無菌固體組合物的形式，使用時(shí)溶解在無菌水或任何其它可注射無菌介質(zhì)中。
直腸給藥的組合物是栓劑或直腸膠囊，除活性成分外，其含有諸如可可脂，半合成甘油酯或聚乙二醇的賦形劑。
表皮給藥的組合物例如可以是霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠、漱口劑、滴鼻劑或氣溶膠。
用于人體治療時(shí)，本發(fā)明化合物特別可治療和/或預(yù)防需要使用AMPA受體拮抗劑或NMDA受體拮抗劑的疾病。這些化合物尤其可用于治療或預(yù)防任何缺血(特別是大腦缺血)；缺氧引起的后果；用于治療或預(yù)防下列疾病的發(fā)展神經(jīng)衰退疾病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和其他精神病，肌萎縮性側(cè)索硬化或其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，橄欖體腦橋小腦萎縮和帕金森氏??；用于癲癇和/或痙攣癥狀，用于治療腦或脊柱創(chuàng)傷、與內(nèi)耳或視網(wǎng)膜退化有關(guān)的創(chuàng)傷、耳鳴、焦慮、抑郁、精神分裂癥、圖雷特綜合征、肝腦病、睡眠障礙、注意力缺乏病、激素狀態(tài)混亂(HG或HL分泌過多，皮質(zhì)酮的分泌)；作為止痛藥、抗炎藥、抗厭食藥、抗偏頭痛藥、鎮(zhèn)吐藥，用于治療神經(jīng)毒素或其他NMDA或AMPA受體激動(dòng)劑物質(zhì)中毒，以及病毒相關(guān)的神經(jīng)病如病毒性腦膜炎和病毒性腦炎、艾滋病、狂犬病、麻疹和破傷風(fēng)；用于預(yù)防麻醉品、酒精耐受和依賴的戒斷后、吸食阿片制劑、巴比妥藥、安非他明和苯并二氮雜類藥物習(xí)性和依賴性抑制后的癥狀；用于治療與線粒體異常相關(guān)的缺陷，如線粒體性肌病、勒伯爾綜合癥、韋尼克氏胞病、Rett綜合癥、高胱氨酸血、高脯氨酸血、羥丁酸-氨基酸尿、鉛腦病(慢性鉛中毒)和亞硫酸鹽氧化酶缺乏。
劑量取決于所尋求的效果、治療持續(xù)時(shí)間和所用給藥途徑；成人口服劑量一般為10毫克到100毫克之間，單位劑量含有5-50毫克活性物質(zhì)。
一般而言，醫(yī)生將根據(jù)治療對(duì)象的年齡、體重和所有其他特有因素來決定適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 下述實(shí)施例說明本發(fā)明的組合物。
實(shí)施例A按常規(guī)技術(shù)操作，制備含有50毫克活性產(chǎn)物且組成如下的膠囊式(I)化合物50mg纖維素 18mg乳糖 55mg硅膠 1mg羧甲基淀粉鈉 10mg滑石 10mg硬脂酸鎂 1mg實(shí)施例B按?，F(xiàn)技術(shù)操作，制備含有50毫克活性產(chǎn)物且組成如下的片劑式(I)化50mg纖維素 40mg乳糖 104mg聚乙烯吡咯烷酮 10mg硅膠 2mg羧甲基淀粉鈉 22mg滑石 10mg硬脂酸鎂 2mg羥甲基纖維素、甘油、氧化鈦的混足量至最終包膜片劑達(dá)到合物(72-3.5-24.5) 245mg實(shí)施例C制備含有10毫克活性產(chǎn)物且組成如下的注射液式(I)化10mg苯甲酸 80mg苯甲醇 0.06ml苯甲酸鈉 80mg95％乙醇 0.4ml氫氧化鈉 24mg聚乙二醇 1.6ml水 足量至4ml
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其鹽、對(duì)映體和非對(duì)映體異構(gòu)體
其中-R代表氫原子或羧基、烷氧羰基、-CONR4R5、-PO3H2或-CH2OH，-R1代表-alk-NH2、-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-alk-CO-NH-R7，-R3代表烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基或-NR6R8，-R4代表氫原子或烷基，-R5代表氫原子或烷基、苯基、環(huán)烷基或苯基烷基，-R6代表氫原子或烷基，或者R5和R6與它們所連氮原子一起形成含1-6個(gè)碳原子并可另含有選自O(shè)、S、N的一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，-R7代表苯基、苯基烷基或-alk-COOR4，-R8代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，-alk代表烷基或亞烷基，作為基團(tuán)或烷氧基一部分的烷基和亞烷基含有1-6個(gè)碳原子，為直鏈或支鏈，環(huán)烷基含有3-6個(gè)碳原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，當(dāng)R5和R6與它們所連氮原子一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)選自氮丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R1取代基在-8或-9位。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表氫原子或羥基，R1代表-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-CO-NH-R7，R3代表烷基或-NR6R8，R4代表氫原子，R5代表氫原子，R6代表烷基，R7代表苯基烷基或-alk-COOR4，其鹽、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為下列化合物(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸，N-甲基-2-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]乙酰胺，9-[(3-甲基脲基)甲基]-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，N-甲基-[4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺，8-N-甲基氨基甲?；谆?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(3-甲基脲基)甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，N-芐基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，N-[(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸，N-芐基-(4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，9-N-芐基氨基甲?；?4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(2-羧乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-羧甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，9-N-甲基氨基羰基甲基-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-(1-羧乙基)-4，5-二氫-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，它們的鹽，對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于式(II)衍生物在醋酸銨存在下環(huán)化
其中R和R1與權(quán)利要求1中的定義相同，alk代表烷基，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R代表羧基和/或R1代表-alk-COOR4而R4代表氫原子，或-CO-NH-R7而R7代表-alk-COOR4、R4代表氫原子的式(I)化合物，其特征在于水解R代表烷氧羰基和/或R1代表-alk-COOR4而R4代表烷基，或-CO-NH-R7而R7代表-alk-COOR4、R4代表烷基的式(I)化合物，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R代表-PO3H2，其特征在于水解式(V)衍生物
其中R1與權(quán)利要求1中定義相同，Ra代表甲基、乙基或芐基，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R代表-CH2OH，其特征在于還原R代表烷氧羰基的相應(yīng)式(I)化合物，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R代表-CO-NR4R5，其特征在于一種鋁復(fù)合物作用于R代表烷氧羰基的式(I)化合物，所述鋁復(fù)合物是從三烷基鋁和胺HNR4R5的鹽酸鹽制得，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表烷基(1C)，其特征在于R1代表-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于乙酸酐，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表-NHR6R8，R6代表氫原子及R8代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，其特征在于R1為-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于異氰酸酯Rb-NCO，然后必要時(shí)水解甲硅烷基化衍生物，其中Rb代表三甲基甲硅烷基、烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R1代表-alk-NH-COR3，R3代表-NHR6R8，R6代表氫原子，R8代表烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，其特征在于R1為-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于式(VI)衍生物
其中Rc代表烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基或NR6R8、R6代表烷基、R8代表烷基、環(huán)烷基或苯基烷基，其特征在于R1代表-alk-NH2的相應(yīng)式(I)化合物作用于Hal-CO-R3衍生物，其中Hal代表鹵原子，R3與權(quán)利要求1中定義相同，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R1代表-alk-CO-NR5R6，其特征在于R1代表-alk-COOR4的相應(yīng)式(I)化合物或R4為氫原子時(shí)該酸的反應(yīng)活性衍生物與胺HNR5R6作用，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中R1代表-alk(1C)-NH2，其特征在于氫化式(VII)衍生物
其中R與權(quán)利要求1中定義相同，分離產(chǎn)物，必要時(shí)轉(zhuǎn)化成鹽。
17.含有權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的至少一種式(I)化合物或其鹽作為活性成分的藥物。
18.含有權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的至少一種式(I)化合物或其鹽作為活性成分的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體的拮抗劑藥物。
19.含有權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的至少一種式(I)化合物或其鹽作為活性成分的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點(diǎn)的非競爭性拮抗劑藥物。
20.式(II)化合物
其中R和R1與權(quán)利要求1中的定義相同，alk代表含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R代表氫原子或羧基、烷氧羰基、－CONR
文檔編號(hào)A61P25/24GK1180357SQ96193049
公開日1998年4月29日 申請(qǐng)日期1996年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月5日
發(fā)明者J·C·阿羅普, F·奧狄亞尤, M·巴里奧, D·達(dá)莫爾, A·吉尼沃斯泊里拉, J·C·哈迪, P·吉莫耐特, F·曼夫里, S·米格納尼, P·尼姆塞克, Y·里貝爾 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司