專利名稱：：抗病毒三氮雜化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一族新合成三胺化合物的應用。它們可用于如抗病毒的藥物組合物。
背景技術：
：可用作抗病毒藥的有生物活性的化合物的數(shù)目是非常有限的，抗-HIV劑尤為有限。目前被許可的抗-HIV藥物包括核苷類如AZT。不幸的是，在無癥狀的HIV-感染患者中AZT的歐洲臨床實驗的最近結果表明，服用該藥在三年后存活者中不產(chǎn)生差別。面對開發(fā)有效的艾滋病疫苗的緩慢進程，成立了對艾滋病藥物開發(fā)的國家“特遣部隊”以探索艾滋病化學療法的新途徑。似乎不象可以發(fā)現(xiàn)治愈艾滋病，因為HIV將自身與宿主的基因組構成整體，而主要的對抗該疾病的策略是阻止HIV病毒增殖。在HIV生命周期中已鑒別出至少16步作為治療性干涉的可能點，雖則至今在美國被許可的所有抗-HIV藥物(AZT，ddI和ddC)都是HIV逆轉錄酶(RT)的核苷抑制劑。病毒的快速突變給抗逆轉錄病毒藥物治療成為一個關鍵挑戰(zhàn)而經(jīng)長期治療后在病人中又出現(xiàn)耐受AZT的HIV株。非核苷RT抑制劑目前尚處于研究中，期望通過不同機制的聯(lián)合用藥更成功地對抗病毒的耐藥性。因此，目前正在迫切尋找作用于HIV生命周期不同階段的新藥。最近發(fā)現(xiàn)了抗HIV劑包括一些bicyclams和喹啉類如喹啉-4-胺。喹啉化合物的作用機制不明，但報道說bicyclams是HIV脫殼的抑制劑。另一類型的化合物，三氮雜大環(huán)化合物，曾主要用于金屬絡合。以前，曾提出這些化合物沒有生物活性。發(fā)現(xiàn)概述本發(fā)明提供了一族三氮雜化合物，它們在用于對抗一些病毒包括HIV-1和HIV-2中表現(xiàn)出抗病毒性質。化合物的基本結構由式I表示其中W代表了橋碳，它另外與至少一個極性的或非極性的側端基團取代基鍵合，所述取代基選自雙鍵碳，雙鍵氧，羥基，約1到10個碳的烷基，約1到10個碳的烷氧基，約7到10個碳的芳基，鹵素，甲基鹵，亞甲基鹵，環(huán)氧化物(或環(huán)氧乙烷)，?；?，CH2OH和氫；鹵素為F，Cl，I或Br；鹵化物為F2，Cl2，I2或Br2。X和Y獨立地代表芳基，烷基，磺酰基或羰基，該芳基選自Ar，Ar磺?；?，Ar羧基和Ar烷基，而其中的Ar是5到7元的芳環(huán)或雜環(huán)。烷基可代表X和Y或作為Ar的取代基，該烷基含1到10個碳。X和Y不都是烷基。優(yōu)選的X或Y中至少一個是芳基。Z代表X和Y中所列舉的基團或稠合的芳基部分；該芳基部分含7到10個碳。Z也可代表氫。a和d獨立地代表0到10的數(shù)目；b和c獨立地代表1到10的數(shù)目；而e代表0到3的數(shù)目；優(yōu)選地，a+b+e≥1。式I代表環(huán)狀或無環(huán)結構并包含足夠的氫以形成穩(wěn)定分子。尤其當式1結構為無環(huán)時，Ca和Cd的部分可包括雙鍵。在一個優(yōu)選的實施方案中，W是1，2-亞乙基，X和Y都是甲苯磺酰基，Z是芐基或-COR2，a，d，和e都是1，b和c都是3。式I的化合物有抗感染活性和一系列用途，包括用作為防止和化學預防病毒疾病的藥物。該化合物也可用作抗感染劑或防腐劑作為涂層或添加劑用在一些物品如醫(yī)療器械，避孕用具，敷料上，和在血液產(chǎn)品制劑和類似生物制品中。抑制病毒的方法包括用抑制病毒量的式I化合物接觸病毒，含有病毒的環(huán)境，可感染病毒的細胞或已被病毒感染的細胞。詳細描述化合物以含有至少三個氮原子(胺位)為特征，氮原子與至少兩個亞烷基橋或連接基團相連以形成三胺化合物。優(yōu)選的亞烷基橋連接基團是含1到10個碳的烷基。三胺化合物可通過第三個亞烷基橋(它優(yōu)選含1到10個碳并連接三胺化合物兩個末端氮)形成三氮雜大環(huán)。連接氮原子的亞烷基橋可另外包含稠合到亞烷基橋上的芳香或非芳香環(huán)。以下舉例說明包含稠環(huán)并連接三胺結構兩個氮原子的橋亞烷基橋優(yōu)選為-(CH2)3-。可用極性基團的側端取代基官能團化(即，結合)第三個亞烷基橋的橋碳(標示為W)。W的代表性基團包括(R和R1為1-10碳的烷基)(鹵素是F，Cl，Br或I)。W也可以是非官能團化的，即，與氫相連。優(yōu)選的W是(＞C＝CH2)X和Y獨立地為芳基，烷基，磺酰基或羰基或氫。代表性的芳基包括五至六元環(huán)，它可具有氮，氧或硫雜原子。環(huán)包括，例如，苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基，等。作為X和Y的芳基(Ar)可被親水基取代。優(yōu)選地Ar被NO，NO2，NH2，NHR，NHR2，OH，OR，SH，SR，SOR，SO3R，鹵素，C(鹵素)3其中R是1到10個碳的烷基；R優(yōu)選1到3個碳的烷基；R較優(yōu)選甲基。更優(yōu)選地，芳基進一步被磺?；?，羧基，1到10個碳的烷基或氨基所取代。X和Y的代表基團是其中，例如，R是1到10個碳的烷基，R2是氨基，硝基，巰基，羥基，1到3個碳的烷氧基，乙酰氨基或甲基。作為X和Y的烷基可以是直鏈或支鏈的并含至多十個碳。作為X和Y的典型烷基實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。烷基可以全部或部分地是環(huán)的形式如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)己基甲基。環(huán)狀基團可進一步被烷基或芳基取代。優(yōu)選地，X和Y都含芳基。更優(yōu)選地，X和Y都是甲苯磺?；蛔鳛閆的基團與作為X和Y的基團相同或為稠合的芳基部分。作為Z位的稠環(huán)包括萘，菲，蒽，吲哚，喹啉，異喹啉，咔唑，苯并咪唑和苯并呋喃。Z優(yōu)選非稠合基團，較優(yōu)選芐基。作為W，X，Y和Z的所有基團都可進一步被極性取代基如NH2，NO，NO2，SH，SO3H，OH，和CO2H取代。這些極性基團有助于增加化合物的溶解性。代表性化合物包括3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，5，9-二(甲苯磺?；?-7-羥甲基-1，5，9-三氮雜雙環(huán)[5，5，0]三癸烷，5，9-二(甲苯磺?；?-13-氧雜-1，5，9-三氮雜三環(huán)[5，5，11，7，17，12]-十四烷，9-芐基-3-羥甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N，N-雙(3-甲苯磺酰氨基丙基)甲苯磺酰胺，1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-亞甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-羥甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-氯甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，11-亞甲基-1，5，9-三氮雜雙環(huán)[7，7，3]十五烷，1，5，9-三氮雜雙環(huán)[9，1，1]十三烷，9-芐基-3-酮-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷-9-氧化物，9-?；?3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-烷基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-酰基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷環(huán)氧化物，9-芐基-1-甲?；?3-亞甲基-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-1-甲?；?3-亞甲基-5-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-亞甲基-1-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-亞甲基-1-?；?5-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-(乙氧?；?-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺，9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽，N-芐基-N-[3-(N′-2-甲基-2丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨丙基)胺硫酸二氫鹽，N-芐基雙[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽。本發(fā)明化合物對人和獸類醫(yī)藥具有有用的藥物性質?；衔镲@示抗病毒和抗腫瘤作用并在防止和化學預防病毒疾病中尤為有用?；衔镆部捎糜隗w外并和載體，殺菌劑，殺真菌劑，或肥皂等混合使用，如用作為防腐溶液等，尤其是在醫(yī)院清潔事務管理過程中以對抗病毒如皰疹病毒和HIV。它們也可在美國專利No.5,021,409的方法生產(chǎn)其它聚胺藥物和在金屬螯合物的合成中，例如，在Bradshaw等的方法，Aza-CrownMacrocycles，Wiley，NewYork，1993.用作有用的中間體。本發(fā)明的藥理活性化合物可按傳統(tǒng)藥學方法生產(chǎn)藥用制劑用于病人，例如，哺乳動物包括人類。本發(fā)明的藥理學化合物一般用于動物，包括但不限于哺乳動物和鳥類；較優(yōu)選用于哺乳動物包括人類，靈長目動物和鳥類包括家禽。本發(fā)明的化合物可與常規(guī)的可藥用的稀釋劑，賦形劑，載體和其它成分如維生素混合形成藥物組合物?？砂匆阎哪c胃外的，腸胃道的，局部的應用原則制備藥物組合物。優(yōu)選用于腸胃外。一般的，本發(fā)明的化合物用單位劑量形式配制，每單位劑量可藥用的載體中包含10到1000mg。當用藥于病人時，例如，用于治療人的病毒感染如HIV，按照本發(fā)明化合物的劑量一般為約0.1到100mg/kg體重/天，優(yōu)選為0.1到20mg/kg/天。病毒具有某些共同特征它們由核酸基因組組成，基因組可能為雙鏈DNA，單鏈DNA，正單鏈RNA，負單鏈RNA和雙鏈RNA。保護性蛋白外殼(衣殼)環(huán)繞核酸，蛋白外殼可能包裹于一包膜中，它還包含有膜。治療病毒性疾病可通過抑制病毒的吸收或滲透進入細胞，抑制細胞內(nèi)導致病毒成分合成的過程或抑制新合成病毒從感染細胞中釋放的途徑。抑制一個或多個這些步驟依賴于病毒的作用的化學或模式。本發(fā)明的化合物已顯示有抗病毒作用以對抗各種病毒包括逆轉錄病毒，尤其是HIV，研究者認為后者是一種正鏈RNA病毒。對其它感染人類的病毒包括巨細胞病毒和被認為是雙鏈DNA病毒的皰疹病毒，被認為是負鏈RNA病毒的流感病毒，和感染禽類的勞斯肉瘤病毒也表明有效。以下將用非限制性的實例闡述本發(fā)明。I.A.化合物1和2的合成反應路線1示出了N-芐基雙(3-甲苯磺酰氨丙基)胺(化合物2)和9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷(CADA)(化合物1)的合成。反應路線1a.雙(2氰乙基)胺在配備有加料漏斗，干冰/丙酮-冷卻的杜瓦冷凝器，溫度計和氮氣入口的1升的三頸圓底燒瓶中，加入354g(6.7mol)的丙烯腈。加料漏斗中裝有208ml(3.2mol)的濃氫氧化氨，用氮氣沖洗裝置并用80℃油浴預熱丙烯腈到70-75℃。經(jīng)2小時將氫氧化氨滴加到劇烈攪拌的反應混合物中。之后，反應混合物在無外熱下攪拌30分鐘，然后再用75℃油浴加熱到70-75℃保持30分鐘。用旋轉蒸發(fā)去除過量丙烯腈和大部分水，并將殘余物在真空(0.5mmHg)下干燥到恒重。所得的黃色油(387g，99％)已足夠純可直接用于下一步，但亦可在真空下蒸餾，bp186-190℃(15mm)。1HNMR(CDCl3)δ2.86(t，J＝6.6Hz，4H)，2.44(t，J＝6.6Hz，4H)，1.5(br，1H)13CNMR(CDCl3)δ118.4，44.4，18.8.IR(薄膜，cm-1)3330(s)，2920(s)，2850(s)，2240(s)，1440(s)，1415(s)，1360(m)，1130(s)，750(br)。b.N-芐基雙(2-氰乙基)胺機械攪拌50.0g(0.406mol)的雙(2-氰基乙基)胺，51.45g(0.406mol)的氯芐，1.0g(6.7mmol)的碘化鈉，22.05g(0.208mol)的碳酸鈉和150ml的乙腈的混合物，并在氮氣下加熱回流5小時。過濾冷卻的反應混合物。用乙腈(3×50ml)洗滌固體。用旋轉蒸發(fā)濃縮合并的濾液。用飽和的Na2S2O3水溶液(2×20ml)和飽和的NaCl水溶液(2×50ml)洗滌殘余物在100mlCH2Cl2中的溶液。用CH2Cl2(3×30ml)萃取合并的水層。用MgSO4干燥合并的CH2Cl2溶液，過濾并用旋轉蒸發(fā)濃縮。在真空下(0.5mm)去除剩余的溶液，得到70.4g(89％)淺黃色油狀產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3/TMS)δ7.34(m，5H)，3.70(s，2H)，2.88(t，J＝6.8Hz，4H)，2.44(t，J＝6.8Hz，4H)，13CNMR(CDCl3)δ137.5，128.3，127.4，118.4，57.7，49.1，16.4，IR(薄膜，cm-1)3070(w)，3050(m)，3020(s)，2930(s)，2830(s)，2240(s)，1595(m)，1575(w)，1485(s)，1445(s)，1415(s)，1360(br)，1250(br)，1125(s)，1070(s)，1020(s)，960(s)，730(s)，690(s)。c.N-芐基雙(3-氨基丙基)胺將43.3g(0.203mol)的N-芐基雙(2-氰基乙基)胺，7.8g50％阮內(nèi)鎳水懸濁液和90ml1.4M的NaOH在95％乙醇中的溶液形成的混合物在帕爾裝置中氫化還原48小時。濾除催化劑并用80ml95％乙醇洗滌。用旋轉蒸發(fā)濃縮合并的濾液。用Na2SO4干燥殘余物在100ml己烷/氯仿(1∶1，v/v)的溶液，過濾并用旋轉蒸發(fā)濃縮，在真空(0.5mm)下除去溶劑殘余物，得黃色油狀的產(chǎn)品40.3g(90％)。1HNMR(CDCl3/TMS)δ7.31(m，5H)，3.52(s，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，4H)，2.45(t，J＝6.8Hz，4H)，1.60(quint.，J＝6.8Hz，4H)，1.26(s，4H)，13CNMR(CDCl3)δ139.5，128.3，127.7，126.3，58.3，50.9，40.0，30.6.IR(薄膜，cm-1)3360(br)，3270(br)，3070(w)，3050(w)，3020(m)，2920(br.s)，2850(s)，2800(s)，1600(s)，1485(s)，1450(s)，1360(m)，1110(br)，1070(m)，1020(m)730(m)，690(m)。d.N-芐基雙(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺(化合物2)將對甲苯磺酰氯(20g，105mmol)在50mlCH2Cl2的溶液經(jīng)2小時滴加到劇烈攪拌的N-芐基雙(3-氨丙基)胺(11.07g，50mmol)和NaOH(4.4g，110mmol)在30ml水的溶液中。另外再攪拌1小時后，分離有機層，用等體積的鹽水洗滌，用MgSO4干燥，用旋轉蒸發(fā)濃縮。嘗試結晶粗油狀產(chǎn)品并未成功。在高真空下除去所有的剩余溶劑而產(chǎn)品(25.1g，95％)未經(jīng)進一步純化就使用。1HNMR(CDCl3/TMS)δ7.70(d，J＝8.2Hz，4H，TsH2，6)，7.28(d，J＝8.2Hz，4H，TsH3，5)，7.24(m，5H，Ph)，5.80(br，2H，NH，3.43(s，2H，PhCH2)，2.92(t，J＝6.2Hz，4H，Ts-NCH2)，2.45(m，4H，Bn-N-CH2)，2.42(s，6H，TsCH3)，1.64(quint.，J＝6.3Hz，4H，NCH2CH2)，13CNMR(CDCl3)δ143.1，136.9，129.6，129.0，128.4，127.3，127.0，58.6，51.8，42.2，25.9，21.4.IR(薄膜，cm-1)3280，3050，3020，2940，2850，2810，1595，1490，1450，1320，1150，1085，810，730，690，660。經(jīng)以下方法合成化合物9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷(CADA)(化合物1)。e.9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷(CADA)(化合物1)在通氮氣下，將氫化鈉(3.6g，144mmol，使用前先用己烷洗滌)加到操作d的產(chǎn)品，N-芐基雙(3-甲苯磺酰氨丙基)胺(26.5g，50mmol)在500mlDMF的溶液中?；旌衔锉３衷?0-100℃下1小時，再在通氮氣下經(jīng)玻璃漏斗導入到裝置有橡皮隔膜，溫度計和氮氣入口的2升的三頸圓底燒瓶中。另用500mlDMF以確保完全轉移。在100℃下攪拌溶液同時用注射泵經(jīng)9小時加入3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(6.25g，50mmol)在50mlDMF的另一份溶液。完成加樣后，于通氮下在100℃再攪拌12小時。使用熱水浴用旋轉蒸發(fā)器完全去除溶劑。用水洗滌剩余物在150mlCHCl3的溶液，用MgSO4干燥，并用旋轉蒸發(fā)濃縮。所得粘的黃色粗產(chǎn)品在最小體積的熱甲苯的溶液與己烷混合以沉淀出副產(chǎn)品。傾出上清液，剩余物用己烷研制幾次，用旋轉蒸發(fā)濃縮合并的上清液，真空干燥所得的剩余物并用氯仿/乙醇重結晶，得白色固體狀CADA(16g，55％)，mp156-158℃.1HNMR(CDCl3/TMS)δ7.66(d，J＝8Hz，4H，TsH2，6)，7.31(d，J＝8Hz，4H，TsH3，5)，7.20(m，5H，Ph)，5.23(s，2H，C＝CH2)，3.84(s，4H，烯丙基的)，3.39(s，2H，PhCH3)，3.12(t，J＝6.8Hz，4H，Ts-NCH2)，2.44(s，6H，TsCH3)，2.36(t，J＝6Hz，4H，Bn-N-CH2)，1.63(quint.，J＝6Hz，4H，NCH2CH2)，13CNMR(CDCl3)δ143.4，139.3，138.3，135.5，129.7，128.7，128.1，127.2，126.9，116.2，59.0，51.0，49.5，44.0，24.4，21.5.IR(薄膜，cm-1)3020，2940，2920，2850，2800，1600，1490，1450，1330，1150，1080。元素分析，理論值C31H39N3S2O4C，64.00；H，6.76；N，7.22；S，11.02。實測值C，63.91；H，6.65；N，7.13；S，11.04。I.B.化合物210和211的合成210N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺和2119-芐基-3-亞甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷的合成如下a.N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺(化合物210)鹽酸鹽，在裝有加料漏斗，攪拌棒和氮氣入口的1升的圓底燒瓶中加入40.2g(0.23mol)的苯磺酰氯，150ml乙醚和175ml飽和的NaCl水溶液。加料漏斗中裝有25.4g(0.12mol)N-芐基雙(3氨基丙基)胺和175ml1.3NNaOH水溶液的溶液。于劇烈攪拌下經(jīng)2小時滴加胺。混合物倒入一個分液漏斗并除去水溶液部分(底層)。用100ml氯仿稀釋兩個有機層并用旋轉蒸發(fā)濃縮所得溶液至得淡黃色油。將剩余物溶于150ml二氯甲烷，加入2NHCl水液(60ml)和60ml飽和的NaCl水溶液形成的溶液，并劇烈攪拌1小時。分層，用飽和的NaCl水溶液(3×50ml)洗滌有機層(較低層)并用旋轉蒸發(fā)濃縮。通過將剩余物的乙醇溶液加熱到沸騰再加入乙酸乙酯以誘發(fā)沉淀來重結晶剩余物。冷卻混合物到室溫再到-25℃兩周。真空過濾沉淀，得N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺鹽酸鹽55.9g(90％)，為白色固體。通過在65℃(1mm)下干燥13小時來制備分析樣品，mp135-136℃，1HNMR(DMSO-d6)δ11.0(br，1H，BnNH)，7.89(t，2H，J＝5.7Hz，SO2NH)，7.79(d，4H，J＝7.2Hz，SO2ArH2，6)，7.59(m，8H，SO2ArH3，4，5，BnArH3，5)，7.41(m，3H，BnArH2，4，6)，4.23(d，2H，J＝4.2Hz，PhCH2N)，2.93(m，4H，ArSO2NCH2CH2)，2.74(m，4H，BnNCH2CH2)，1.88(m，4H，NCH2CH2CH2N)，13CNMR(DMSO-d6)δ140.3，132.6，131.5，129.8，129.6，129.4，128.9，126.6，56.0，49.4，40.1，23.3，IR(KBr，cm-1)3242(br)，3073(s)，2976(m)，2855(m)，2609(s)，1470(m)，1446(s)，1330(s)，1163(s)，1092(s)，740(s)，689(s)。元素分析，理論值C25H31N3S2O4HCl；C，55.80；H，5.99；N，7.81；S，11.92；Cl，6.59。實測值C，55.47；H，6.13；N，7.63；S，11.63；Cl，6.92％。游離堿，在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中，混合6.51g(12.1mmol)N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺鹽酸鹽，40mlCH2Cl2，15ml1NNaOH水液和15ml飽和的NaCl水液形成的溶液。劇烈攪拌30分鐘后，分層，并用MgSO4干燥有機層。濾除干燥劑，用旋轉蒸發(fā)濃縮濾液，并進一步在真空干燥(0.4mm，45℃)24小時，給出粘稠無色油狀N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺5.96g(98％)。TLC(硅膠)Rf＝0.21，1∶1(v/v)乙酸乙酯∶己烷，1HNMR(CDCl3/TMS)δ7.82(d，4H，J＝7Hz，SO2ArH2，6)，7.51(m，6H，SO2ArH3，4，5)，7.22(m，3H，BnArH2，4，6)，7.16(m，2H，BnArH3，5)，5.9(br，2H，SO2NH)，3.40(s，2H，PhCH2N)，2.92(t，4H，SO2NCH2CH2)，2.38(t，4H，BnCH2CH2)，1.62(quint，4H，NCH2CH2CH2N)，13CNMR(CDCl3)δ139.9，138.2，132.4，129.0，128.4，127.2，126.9，58.7，51.8，42.2，26.1.IR(NaCl片，cm-1)3277(br)，3061(w)，1446(s)，1325(s)，1160(s)，1093(s)。b.9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷(化合物211)在裝有橡皮隔膜和氣體入口的500ml三頸圓底燒瓶中，在通氮氣下用己烷(3×15ml)洗滌氫化鈉在礦物油(0.55gNaH，23mmol)中的60％(w/w)分散體0.92g。攪拌下緩慢加入5.78g(11.5mmol)的N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺在220mlDMF中的溶液。在通氮氣下攪拌所得澄清溶液，同時經(jīng)10小時往里滴加1.44g(11.5mmol)3-氯-2-氯甲基-1-丙烯在8mlDMF中的溶液，于氮氣下繼續(xù)在室溫攪拌24小時，用熱水浴旋轉蒸發(fā)去除溶劑，用水(3×30ml)和飽和的NaCl水溶液(2×30ml)洗滌剩余物在50mlCHCl3中的溶液而后干燥(MgSO4)。濾除干燥劑，用旋轉蒸發(fā)濃縮濾液給出粘稠黃色油狀粗產(chǎn)品。油狀物溶于100ml1∶1(v/v)乙酸乙酯/己烷中并經(jīng)過一層16g堿性氧化鋁(活度1，80-200目)墊過濾，另外用50ml1∶1乙酸乙酯/己烷洗滌，真空下濃縮合并的濾液，得9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷4.93g(77％)為泡沫薄膜狀，它被轉化為鹽酸鹽。鹽酸鹽.用10ml2NHCl水液和10ml飽和NaCl水液攪拌粗產(chǎn)品在30mlCHCl3中的溶液30分鐘。分離有機層，用飽和的NaCl水液20ml洗滌，再用旋轉蒸發(fā)濃縮。將剩余物重結晶通過將其乙醇溶液加熱到沸騰，并緩慢加入乙酸乙酯直至產(chǎn)生渾濁，冷至室溫后，再冷卻混合物到-25℃8小時，給出白色固體。真空過濾分離固體并用同樣方法從丙酮/乙酸乙酯中重結晶，得純化合物2113.03g(45％)(hplc)，m.p.135-136℃。一份樣品于78℃(0.3mm)干燥24小時送元素分析。1HNMR(DMSO-d6)δ11.6(br，1H，BnNH)，7.79(d，J＝7.8Hz，4H，SO2ArH2，6)，7.68(m，8H，SO2ArH3，4，5BnH3，5)，7.43(m，3H，BnH2，4，6)，5.37(s，2H，C＝CH2)，4.30(d，2H，PhCH2N)，3.69(s，4H，烯丙基的)，3.09(m，8H，SO2NCH2CH2CH2NBn)，1.95(m，4H，NCH2CH2CH2N)。13CNMR(CDCl3)δ141.5，136.9，133.4，131.1，130.4，129.7，129.4，128.8，127.3，118.8，57.1，51.8，48.2，46.3，20.2.IR(KBr，cm-1)3060(w)，2928(w)，2873(w)，2445(br)，1447(s)，1335(s)，1163(s)，1090(m)，931(m)，737(s)，696(m)，UV(CH3OH)λmax(loge)，224(4.2)，F(xiàn)ABMSm/z554(M+H+，100)。元素分析，理論值C29H35N3S2O4HClC，59.02；H，6.15；N，7.12；S，10.86；Cl，6.01.實測值C，59.39；H，6.28；N，7.21；S，11.34％I.C.化合物214，003和004的合成214N-芐基-N-[3-(N-′2-甲基-2-丙烯基-甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氫鹽003N-芐基雙[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽004N-芐基雙[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽的合成如下所示a.N-芐基雙[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽(化合物004)在裝有橡皮隔膜，溫度計，冷凝器和氮氣入口的250ml的三頸圓底燒瓶中，將432mg(0.79mmol)N-芐基雙(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺(化合物2)在25ml無水DMF中的溶液加到125mg60％(w/w)事先用己烷(3×15ml)洗過的氫化鈉礦物油(75mgNaH，1.88mmol)。于室溫下攪拌混合物1小時，同時滴加0.30ml(3.68mmol)的3-氯丙烯在4.0ml無水DMF中的溶液。完成滴加后，在通氮氣下繼續(xù)室溫攪拌19小時。真空過濾反應混合物，真空中濃縮濾液給出黃色油狀的粗產(chǎn)品0.5g(100％)。游離堿202mg粗產(chǎn)品在硅膠GF板(1000μm)行制備性TLC，用在己烷中的40％EtOAc為展開劑，得無色粘性油的游離堿166mg(82％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.27(d，4H，TsH3，5)，7.24(m，5H，PhH)，5.61(ddt，2H，HC＝CH2)，5.11(ddd，4H，CH2C＝CHCH2)，3.76(d，J＝6.3Hz，2H，NCH2CH＝CH2)，3.44(s，2H，PhCH2)，3.09(dd，4H，TsNCH2CH)，2.40(s，6H，NSO2PhCH3)，2.35(t，J＝6.9Hz，4H，BnNCH2)，1.66(quintet，J＝7.2Hz，4H，NCH2CH2CH2)，13C-NMR(CDCl3)δ142.95，139.36，136.94，133.27，129.52，128.65，128.01，127.00，126.72，118.43，58.3，51.03，50.70，45.82，25.98，21.34.FT-IR(NaCl片，cm-1)3064，3027，2924，2802，1920，1643，1598，1494，1453，1418，1337，1159，1091，1020，928，815，736，700，660。化合物004將純化的游離堿(84mg，0.138mmol)溶于醚中，并在0℃下劇烈攪拌，同時小心滴加0.43MH2SO4在乙醚(0.32ml)中的冷溶液，通過真空過濾分離沉淀的白色固體，用冷乙醚洗滌并真空干燥，得94mg(96％)化合物0.04。1H-NMR(CDCCl3)δ7.66(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.27-7.42，(m，5H，PhH)，7.30(d，8.1Hz，4H，TsH3，5)，5.50(ddd，2H，HC＝CH2)，5.19(dd，J＝16.8Hz，2H，trans-HC＝CH2)，5.16(dd，J＝9.9Hz，2H，cisHC＝CH2)，4.32(s，2H，PhCH2)3.72(d，J＝6.6Hz，4H，NCH2CH＝CH2)，3.13(m，8H，BnCH2CH2)，2.41(s，4H，TsNCH2CH2)，2.16(s，4H，NCH2CH2CH2).UV(MeOH)s(λmax)24,000(232).FABMSm/z610(MH+，100).b.N-芐基雙[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽(化合物003)和N-芐基-N-[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氫鹽(化合物214)自50ml無水DMF，1.14g(2.15mmol)N-芐基雙(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺和先用己烷(2×10ml)洗的92mg60％(w/w)氫化鈉礦物油(55mgNaH，2.30mmol)制備的溶液，經(jīng)2小時加入到由290mg(3.23mmol)3-氯-2-甲基丙烯在20ml無水DMF的冷(0℃)溶液中。在通氮下將混合物于室溫攪拌22小時，然后真空過濾，濾液在真空中濃縮，得1.49g產(chǎn)品混合物，它溶于CH2Cl2中并用閃式柱層析分離，使用230-400目硅膠(Merck)和在己烷中的45-50％EtOAc為展開劑。用TLC分析收集的部分洗脫液，用在己烷中的50％EtOAc為展開劑。首先洗脫并得到化合物003游離堿，為無色油，234mg(19％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.26(d，J＝7.8Hz，4H，TsH3，5)，7.22(m，5H，PhH)，4.84(d，J＝5.1Hz，4H，CH2＝CHCH2)，3.63(s，4H，NCH2CH＝CH2)，3.38(s，2H，PhCH2)，3.04(dd，J＝7.8Hz，4H，TsNCH2CH2)2.40(s，6H，NSO2PhCH3)，2.26(t，J＝6.6Hz，4H，BnNCH2)，1.70(s，3H，CH3-CH＝CH2)，1.60(quintet，J＝7.8Hz，4H，NCH2CH2CH2)。13C-NMR(CDCl3)δ142.97，140.94，139.98，136.98，129.54，128.70，128.07，127.10，126.78，114.22，58.14，54.77，51.14，46.50，25.79，21.40，19.75.FT-IR(NaCl片，cm-1)3028，2944，1813，1658，1598，1494，1454，1336，1160，1005，918，817，699，655，元素分析，理論值C33H47N3O4S2C，65.90；H，7.43；N，6.59；S，10.05％。實測值C，65.81；H，7.31；N，6.59；S，10.14％。接著得到洗脫的游離堿化合物214，為無色油，422mg(35％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝8.3Hz，4H，TsH2，6)，7.5(m，9H，PhH，TsH)，6.10(brs，1H，TsNH)，4.87(s，2H，CH2＝CMeCH2)，3.64(s，4H，NCH2CH＝CH2)，3.42(s，2H，PhCH2)，3.06(dd，2H，TsRNCH2CH2)，2.94(brdd，2H，NHTsCH2)，2.42(s，6H，NSO2PhCH3)，2.39(t，2H，BnNCH2CH2CH2NRTs)，2.33(t，2H，(BnNCH2CH2CH2NHTs)，1.69(s，3H，CH3-CH＝CH2)，1.69(五重峰，2H，TsRNCH2CH2CH2)，1.58(五重峰，2H，TsHNCH2CH2CH2)，13C-NMR(CDCl3)δ143.15，141.00，138.61，129.66，129.56，128.98，128.43，127.22，127.07，114.47，58.68，54.96，52.55，51.25，46.61，42.79，25.76，21.44，19.18?；衔?14于0℃下劇烈攪拌純化的游離堿(366mg，0.627mmol)在40ml乙醚中的溶液，同時小心滴加0.18MH2SO4在乙醚(2.0ml)中的冷溶液。真空過濾分離沉淀的白色固體，用冷乙醚洗滌，真空干燥給出410mg(96％)化合物214。1H-NMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H，TsH2，6)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H，TsH2，6)，7.39-7.48(m，5H，PhH)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H，TsH3，5)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H，TsH3，5)，6.49(brs，2H，TsNH，HSO4)，4.80(dd，2H，CH2＝CMeCH2)，4.28(dd，2H，TsRNCH2CH2)，3.52(dd，2H，PhCH2)，3.21(brdd，2H，TsHNCH2CH2)，3.01(brdt，6H，NCH2CE=CH2)，2.39(t，3H，NSO2PhCH3)，2.34(s，3H，NSO2PhCH3)，2.08(五重峰，4H，NCH2CH2CH2N)，1.54(s，3H，CH3-CH＝CH2).13C-NMR(CDCl3)δ143.57，142.97，140.06，137.12，135.79，131.42，130.03，129.81，129.68，129.39，128.11，127.332，127.15，115.56，57.042，55.55，51.122，49.96，45.80，40.16，24.08，23.24，21.41，21.38，19.79，UV(MeOH)s(λmax)24,000(232)。c.化合物003于0℃下劇烈攪拌純化的游離堿(210mg，0.329mmol)在15ml乙醚中的溶液，同時小心滴加0.43MH2SO4在乙醚(0.76ml)中的冷溶液，用真空過濾分離沉淀的白色固體，用冷乙醚洗滌，真空干燥，給出238mg(98％)化合物003。1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，J＝7.8Hz，4H，TsH2，6)，7.53(brd，J＝4.2Hz，2H，PhH)，7.43(d，J＝3.3Hz，3H，PhH)，7.30(d，J＝7.8Hz，4H，TsH3，5)，4.86(d，J＝4.2Hz，4H)，4.28(s，2H，PhCH2)，3.58(s，4H，NCH2CH＝CH2)，3.09(m，8H，TsNCH2CH2)，2.40(s，6H，NSO2PhCH3)，2.13(quintet，4H，NCH2CH2CH2)，1.61(s，3H，CH3-CH＝CH2)，13C-NMR(CDCl3)δ142.97，140.94，139.98，136.98，129.54，128.70，128.07，127.10，126.78，114.22，58.14，54.77，51.14，46.50，25.79，21.40，19.75。UV(MeOH)s(λmax)23,000(232)，元素分析，理論值C35H47N3O4S2·H2SO4C，57.12；H，6.71；N，5.71；S，13.07％。實測值C，57.97；H，6.90；N，5.77；S，12.45％，F(xiàn)ABMSm/z638(MH+，100)。II化合物12，13，14，15，16，17的合成123-亞甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，135，9-二(甲苯磺酰基)-7-羥甲基-1，5，9-三氮雜雙環(huán)[5，5，0]十三烷，145，9-二(甲苯磺酰基)-13-氧雜-1，5，9-三氮雜三環(huán)[5，5，11，7，17，12]十四烷，159-芐基-3-羥甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，169-芐基-3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，和173-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷的合成示于反應路線2中。反應路線2a.化合物1(CADA)的芐基通過與氯甲α-氯乙基酸酯(ACE-Cl)反應而被除去，給出仲胺(化合物12)。b.通過與乙酸汞反應進行化合物12的分子內(nèi)氨基汞化，隨之進行堿性還原，用色譜分離產(chǎn)品混合物后，給出雙環(huán)醇13(53％)。c.用間-氯過苯甲酸氧化化合物12，給出異噁唑烷14(20％)，顯然是通過在氮上氧化產(chǎn)生硝酮，而先于環(huán)氧化環(huán)外雙鍵。d.烯烴部分的官能化作用是通過用1，1，2-三甲基丙基(thexyl)硼烷與化合物1通過硼氫化反應進行的，在堿性過氧化氫后處理后，得到醇15。e.通過化合物15與三苯基膦和四氯化碳反應制備氯的類似物16，并通過將化合物16與甲酸和5鈀碳反應脫芐基至化合物17。III化合物18，19，21，22，23，24，和26的合成18N，N-雙(3-甲苯磺酰氨基丙基)甲苯磺酰胺，191，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，2111-亞甲基-1，5，9-三氮雜雙環(huán)[7，3，3]十五烷，223-亞甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，233-羥甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，243-氯甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，261，5，9-三氮雜雙環(huán)[9，1，1]十三烷的合成示于反應路線3中。反應路線3a.通過甲苯磺?；疦，N-雙(3-氨基丙基)胺(商業(yè)可購得)制備三甲苯磺酰胺酰胺(化合物18)。b.用丙二醇二甲苯磺酸酯環(huán)化18的二鈉鹽，給出大環(huán)化合物19(50％)。c.通過用98％硫酸在100℃處理。大環(huán)化合物19脫甲苯磺?；o出1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷20(60％)。d.大環(huán)三胺20是商業(yè)可購得的，但很易以大量克數(shù)制備，而且化合物19的收率已提高至70％。e.化合物20與3-碘-2-碘甲基-1-丙烯的反應給出雙環(huán)類似物21，收率為60％-70％。f.烯烴22(59％)是通過用3-氯-2-氯甲基-1-丙烯進行Richman-Atkins環(huán)化18來制備的。g.其它系列的類似物由烯烴22制備。通過使用前面所述的方法官能化化合物2(反應路線1)，硼氫化/氧化化合物22給出醇23，之后將它轉化成氯化物24，總產(chǎn)率大于90％?；衔?5的氯甲基在甲苯磺?；_裂時所需的劇烈條件下未發(fā)生變化，得到化合物25。將該化合物在異丙醇中用碳酸鉀處理，試圖進行跨環(huán)的環(huán)化，但得到59％的氮雜環(huán)丁烷26和少量的消除產(chǎn)物(27)。在反應路線(1-3)中出現(xiàn)的所有類似物可用這些方法以大量克數(shù)制備。大部分可用重結晶純化。這些系列中的一些胺以粘稠油或玻璃狀物存在，但在許多情況下可得到結晶的鹽酸鹽。也制備了化合物1和2的鹽酸鹽，以期望增加水溶性使得易于服用這些藥物。IV化合物41，42，43，44，45和46的合成本發(fā)明使用的三氮雜化合物族中其它對稱的類似物419-芐基-3-酮-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷429-芐基-3-甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷439-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷-9-氧化物449-?；?3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷459-烷基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷469-酰基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷環(huán)氧化物示于反應路線4中。反應路線4化合物41至46與CADA緊密相關。它們被設計以加強水溶性并且有修飾生物分子的能力，而后者是在雙鍵位置以靜電的或疏水性相互作用與一些蛋白質，如HIV的衣殼蛋白，整合酶或前病毒的DNA通過SN2′進攻W上的O，N或S原子，而發(fā)生可逆結合的?；衔?1，42和43是通過在一步中氧化或還原1而制備的。酮41是通過在甲醇中臭氧解1-HCl，隨之以甲硫醚還原性后處理而制備的。環(huán)外雙鍵通過催化氫化還原得42，而氫化條件為已知的在芐基胺官能團存在下氫化二取代的烯烴的條件?；衔?1增加了水溶性而42有與1相同的極性，但兩者均不能進行上述SN2′共價鍵結合的機理。酮41可以和氨基(如賴氨酸側鏈上的)進行席夫-堿縮合。用1與過氧化氫在甲醇中反應制備胺N-氧化物43。此化合物的水溶性應與1·HCl相同，因此用于檢驗質子化作用平衡(11·H+)對作用機理是否重要?；衔?2，先前曾依照反應路線2制備，是一重要的1的類似物并且是合成44-46的中間體。用大小不同的酰基基團?；?4(R＝H，烷基或芳基)取代芐基以試驗該位置的空間的和電性的要求。如果氮原子的質子化作用是重要的，那么12烷基化至45(R＝甲基，乙基，β-羥乙基，異丙基，等)以獨立試驗在此位置上的空間位阻和極性的效應?？梢灾苽涫?5的一系列類似物，其中R為一帶有極性取代基(OH，NO2，SO3H，CO2H，NH2或NMe2)的芐基，以溶解藥物。最后，以m-CPBA或過硫酸氫鉀制劑環(huán)氧化44給出46，以增加極性和在環(huán)外位置對親核進攻的反應活性?；衔?3的合成如下所示9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜-9-N-氧化物-環(huán)十二烷(ARB95-212)(化合物43)。H2O2法。在一250mL的圓底燒瓶中，用100mL乙醇和30克的30％H2O2稀釋3.00克(5.2mmol)的CADA。加入磁力攪拌棒，安裝冷凝器并用油浴加熱至回流。5小時后，將透明溶液放置至冷，并用旋轉蒸發(fā)濃縮。殘余物用50mL的CHCl3和30mL的水稀釋，短時間攪拌以溶解內(nèi)容物。分離有機層，用水(2×25mL)再用25mL的飽和NaCl的水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾干燥劑，濃縮濾液得到泡膜狀物。用中性氧化鋁(活度1，60-325目)重力柱層析，用CHCl3隨之再用20∶1(v/v)的氯仿∶乙醇洗脫化合物43進行進一步純化。濃縮含產(chǎn)物的洗脫液部分至泡膜狀，隨之用丙酮研制，得出1.44克(47％)化合物43，為白色固體，熔點129-130℃。過硫酸氫鉀制劑法。將由2.50克(4.29mmol)的CADA，1.25克(14.8mmol)的碳酸氫鈉，2.71克(4.4mmol)的過硫酸氫鉀制劑，25mL的水和75mL的乙醇的混合物用磁力攪拌棒攪拌并加熱(油浴)至45-50℃共24小時。冷卻至室溫后，抽濾除去固體并用40mL乙醇洗滌(通過用CHCl3洗滌固體并濃縮氯仿濾液可回收CADA)。濃縮合并的乙醇濾液并將殘余物的氯仿溶液用MgSO4干燥。過濾除去干燥物，濃縮濾液得1.20克(46％)的化合物43(1HNMR)，為泡膜狀。通過前述方法用中性氧化鋁進行重力柱層析，隨之用丙酮研制，得0.35克的化合物43，為白色固體。用于元素分析的樣品在40℃(0.2mm)干燥4小時。TLC(氧化鋁)Rf＝0.36，20∶1(v/v)氯仿∶乙醇。1HNMR(CDCl3/TMS)δ7.65(m，2H，BnArH3，5)，7.62(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.40(m，3H，BnArH2，4，6)，7.32(d，J＝8.1Hz，4H，TsH3，5)，5.33(s，2H，C＝CH2)，4.29(s，2H，PhCH2)，3.70(s，4H，allylic)，3.45(t，4H，Bn-N(O)-CH2)，3.10(t，4H，Ts-NCH2)，2.45(s，6H，TsCH3)，2.10(m，4H，NCH2CH2)，13CNMR(CDCl3)δ144.0，141.7，133.7，132.4，130.0，129.8，129.3，128.3，127.5，118.8，71.9，61.2，52.7，48.8，22.0，21.5.IR(KBr，Cm-1)3063(w)，3032(w)，2951(w)，2925(w)，2867(w)，1598(w)，1458(m)，1339(s)，1162(s)，1090(m)，1034(w)，UV(CH3OH)λmax(loge)，230(4，4)，F(xiàn)ABMSm/z598(M+H+，41)。元素分析，理論值C31H39N3S22O5C，62.29；H，6.58；N，7.03；S，10.73，實測值C，61.92；H，6，53；N，7.24；S，10.97％。IX化合物211的合成化合物44的一個類似物是化合物213，9-(乙氧基羰基)-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷?；衔?13的制備如下9-(乙氧基羰基)-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷(化合物213)。在烘箱干燥過的250mL圓底燒瓶中，用65mL新蒸餾的(P2O5)1，2-二氯乙烷稀釋8.20克(14.1mmol)的CADA。安置磁力攪拌棒，有一氣體入口的回流冷凝器和油浴，然后通入氮氣吹洗。用注射器加入氯甲酸乙酯(1.70mL；17.8mmol)并加熱溶液回流5小時。在40℃水浴下用旋轉蒸發(fā)器除去溶劑。用60mL的2∶3(v/v)乙酸乙酯∶己烷溶液稀釋油狀殘余物，使得在室溫下摩擦玻璃后生成一白色沉淀。過濾此固體，并用3×30mL2∶3(v/v)乙酸乙酯∶己烷溶液洗滌，得6.63克(83％)的化合物213，熔點125-126℃(在78℃0.9mm干燥19小時之后)。TLC(硅膠)Rf＝0.24，1∶1(v/v)乙酸乙酯∶己烷。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ7.68(d，J＝8.3Hz，4H，SO2ArH2，6)，7.33(d，J＝8.3Hz，4H，SO2ArH3，5)，5.21(s，2H，C＝CH2)，4.07(quart.，J＝7Hz，2H，CO2CH2CH3)，3.85(s，4H，allylic)，3.33(t，J＝6.4Hz，4H，EtO2CNCH2)，3.11(m，4H，SO2NCH2)，2.44(s，6H，PhCH3)，1.85(m，4H，NCH2CH2CH2N)，1.21(t，J＝7Hz，3H，CO2CH2CH3)，13CNMR(CDCl3)δ157.0，143.6，139.4，135.7，129.8，127.2，116.9，61.2，51.4，45.5，45.2，28.0，21.4，14.7IR(KBr，cm-1)2990(w)，2990(w)，2948(w)，1688(s)，1598(w)，1485(m)，1424(m)，1343(s)，1230(s)，1154(s)，1093(s)，1027(m)，903(m)，818(m)，788(m)。FABMSm/z564(M+H+，100)。元素分析，理論值C27H37N3S2O6C，57.53；H，6.62；N，7.45；S，11.37。實測值C，57.36；H，6.54；N，7.73；S，11.74％。V.化合物50，51，52，和53的合成其它系列的化合物用式II說明。這些化合物包括509-芐基-1-甲酰基-3-亞甲基-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷519-芐基-1-甲?；?3-亞甲基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷529-芐基-3-亞甲基-1-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷53例如9-芐基-3-亞甲基-1-?；?5-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷這些化合物在12元環(huán)的三個氮原子上有三個不同的取代基(X，Y，Z)。合成計劃采用了一系列的反應，據(jù)報導可選擇地，不對稱地取代1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷。中間體是3-亞甲基-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷(27)，它可由反應路線3從25消除HCl而定量得到。純DMF二甲基縮羰與27反應，以高產(chǎn)率給出47，如反應路線5所示。用溴芐單烷基化給出48或49(或兩者)。這兩種鹽均合成上有用，而全合成的完成用48闡明。反應路線5堿性水解將產(chǎn)生甲酰胺50，它是式29的一個不對稱例子，其中X＝H，Y＝CHO和Z＝芐基。甲苯磺?；?0和堿性水解將分別給出51和52?；衔?2是1的單脫甲苯磺?；念愃莆?，缺失的甲苯磺?；捎脦缀跞我涣钊烁信d趣的烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；〈?53，Y＝各種)。例如，Y＝芐基顯示出兩個質子化位置的效應，而Y＝對溴苯磺酸酯顯示出增強磺酰胺離去基能力的效應。改進水溶性的候選化合物包括式29的化合物，其中Z＝芐基和X與Y為帶有極性基團，如NH2，OH或CO2H的苯磺酰基團。VI.不同環(huán)大小的大環(huán)三胺的合成化合物55和60不同的環(huán)大小和在大環(huán)內(nèi)酰胺中的大環(huán)中加入酰胺官能團如反應路線6所示。反應路線6幾乎任何式54的線形的三胺(m，n＝2-6，R＝烷基，芳基或?；?是可用合成線形的和大環(huán)的多胺的方法合成。用丙烯酸甲酯或氯乙酰氯環(huán)化這些三胺類，給出相應的大環(huán)化物(55；a＝分別為2或1)。通過用肉桂酸甲酯與三胺反應，丙烯酸酯環(huán)化是先于形成55(a＝2，m＝1，n＝1，R＝H)的苯基-取代的類似物。通過所謂的“蟹樣”環(huán)化，氯乙酰氯已用于合成眾多的聚氮雜大環(huán)化合物，它通常在回流的乙腈中進行，并不需要高度-稀釋狀態(tài)。55的酰胺上氮原子的低活性使得可以選擇性的官能團化第三個氮原子，給出56(Y＝烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；?。然后，兩個系列的大環(huán)內(nèi)酰胺(55和56)均可在還原酰胺至胺的不同條件下被還原至大環(huán)的三胺。得到的化合物是式29的飽和類似物，帶有三個不同的X，Y，Z基團，其中任何一個均可帶有水溶性的取代基，并有9-18個碳和氮原子的環(huán)。VII開鏈或非大環(huán)類似物58，59，60，61，62，63和64的合成開鏈和非大環(huán)類似物示于反應路線7。反應路線7這些類似物是通過N-甲苯磺?；彵蕉柞啺费苌?57，n＝2-7)，從一系列的1，n-烷基二胺合成的。用2-氯甲基-3-氯-1-丙烯或2-碘甲基-3碘-1-丙烯烷基化57的鈉，鉀，或銫鹽，將給出鏈延長的中間體58或59。通過變化化學計算量和反應劑加入的順序，可以控制反應產(chǎn)物的選擇性。式58的中間體帶有第二個離去基團(X)，它將被不同的胺或磺酰胺親核劑取代，得到60(Y＝R1，SO3R1，或SO2Ar)。用肼脫除鄰苯二甲酰亞胺保護基將得到伯胺61，它可被酰化或磺?；令愃莆锵盗?2。同樣的Gabriel合成方法可用于59(n＝2-8)；一不對稱的系列化合物，僅在鏈長上和59不同，可通過58與57反應制備。所得的系列化合物包括對稱的和不對稱的1開鏈類似物，包括烯丙基甲苯磺酰胺官能團和總數(shù)為3-4的氮原子。VIII.雙環(huán)化合物66，67和68的合成另外系列的類似物包括雙環(huán)化合物34-36，如下所示這些雙環(huán)化合物的實例和它們的合成示于反應路線8中。反應路線8在橋連的吡啶化合物66中，對應于34，叔氨基的堿性位置被吡啶氮原子取代并且芳香芐基被芳香吡啶環(huán)所取代。圖示的Richman-Atkins合成方法已成功地用于許多橋連的吡啶族化合物的制備。通過類似于已知的65(n＝1)的環(huán)化反應，與2-氯甲基-3-氯丙烯或2-碘甲基-3-碘丙烯在高度稀釋條件下反應，給出類似物66(n＝1)。其中n＝1-6的整個系列可用此法制備。在35和36中，第二個環(huán)稠合到CADA的兩個碳原子，使得中央的氮原子空出以連接取代基Z。35與36的兩個苯稠合的例子是67和68，它們及其合成示于反應路線8中。在每種情況下所示的五步平行于CADA(反應路線1)的五步合成，而且產(chǎn)率應可相比。稠合的苯環(huán)類似CADA的芐基，使得取代基Z可變。在這所有三個情況下(66-68)，稠合的芳香環(huán)可帶有極性取代基以增強水溶性。其它的類似物，如那些為增加溶解度而帶有極性基團官能化的，可用上述合成方法再加上文獻中以及例如T.J.Richmanetal.，大環(huán)多胺1，4，7，10，13，16-己氮雜環(huán)十八烷，在OrganicSynthesis，Coll，Vol，VI，Noland，W.E.，Ed.，Wiley，NewYork，1988，pp.652-662；Bradshawetal.氮雜-冠大環(huán)化合物，Wiley，NewYork，1993，chap.IV.，中所述的已知的各種步驟加以合成。這樣的極性基團包括，例如，NO，NO2，NH2，OH，SH，OR，SR，COR，SO2R，SOR，鹵素原子(F，Cl，Br，I)，NHR，NR2，HCO，COOH，COOR，C≡N，烷基鹵等。(R＝1-10碳的烷基)?？共《净钚匀缦略囼瀸嵗?在這些試驗中，IC50(50％抑制濃度)是產(chǎn)生50％細胞毒性的濃度。EC50(半數(shù)有效濃度)是減少50％感染所需的化合物濃度?；衔飳共《镜男Ч怯肨I50(半數(shù)治療指數(shù))表示，它由IC50/EC50比率決定。對本發(fā)明的化合物進行了試驗以評價化合物對HIV抑制作用的效能。篩選是按照Weislowetal.J.Natl.CancerInst.81577-586，1989的四氮唑法，在可溶formazan分析中進行的。將化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中(最終濃度小于25％)，然后以1∶100稀釋于細胞培養(yǎng)基中。因DMSO在濃度大于1％時對細胞有毒性，所以化合物在DMSO中的濃度在用水溶液稀釋前應至少10μM。試驗了不同濃度的化合物在CEM-IW細胞中對抗HIV-1。于37℃下在5％二氧化碳氣氛中孵育6天后，對能生存的細胞可通過加入四唑鹽XTT并隨之孵育以生成formazan顏色進行分析。顯微鏡下觀察細胞的可生存性并用分光光度法檢測定量formazan的生成。在對抗HIV-I(6S)-AZT敏感性的試驗中，發(fā)現(xiàn)化合物CADA(化合物1)有活性。IC50指數(shù)大于5.00×10-5M；EC50為1.20×10-6M；TI50(IC/EC)大于2.6×10+1。第二次試驗中，來自另一批號的CADA化合物被確認在初篩中有活性。IC50指數(shù)大于6.00×10-6M；EC50為2.40×10-6M；并且TI50大于2.50×100。實例2試驗如實例1中所述進行對抗另外的HIV病毒株。化合物CADA對下列指明的細胞系的病毒有效HIV-1/MT-4細胞系IIIB株HIV-2/CEM細胞系SIV/MT-4細胞系AZT-抗性HIV-1/MT-2和MT-4細胞系AZT-敏感的HIV-1/MT-4細胞系A17，對大部分非核苷逆轉錄酶抑制劑抗性的HIV-1株/MT-2和MT-4細胞系WeJo，臨床分離的HIV-1/PBMCs(新鮮人外周血單核細胞)發(fā)現(xiàn)此化合物對這些病毒有活性，EC50為2μM，IC50大于30μM和TI50大于15。這表明化合物在微摩爾濃度范圍內(nèi)觀測到好的活性和低的細胞毒性。實例3進行了研究以確定化合物在HIV生命周期中的作用機理。在HIV的生命周期中已鑒定出至少有16步可作為治療性干涉的可能點，然而迄今所有在美國獲許可的抗-HIV藥物(AZT，ddI和ddC)都是HIV的逆轉錄酶(RT)的核苷抑制劑。另一組抗病毒劑，bicyclams，相信是作用于逆轉錄病毒復制周期中的早期階段，顯然是抑制了病毒的脫殼。其它抗-HIVs劑如喹啉的作用未明。實驗是基于化合物對抗外周血淋巴細胞的HIV-1的活性。對化合物的不同溶液和不同批號所得的結果證實，該化合物在亞微摩爾水平(EC50)上有活性并有低的細胞毒性(IC50)。對作用機理的研究結果概括如下表表1批號1批號2ABPBL/HIV-1Wejo感染EC50(μM)0.550.160.65IC50(μM)＞100＞100＞100吸附基于p24無抑制RT活性(rA.dT)ID50(μM)無抑制作用時間作用過程LTR/gag對前病毒DNA合成無抑制蛋白酶活性(rpHPLC)ID50(μM)40Mo-Mo/HIV-1Ba-L感染EC50(μM)1.5(新鮮)IC50(μM)大于30(高試驗)潛伏感染(U1/TNF)無抑制作用的初步機理研究表明，在體外分析中測定的有效濃度下，CADA似乎并不抑制HIV逆轉錄酶或HIV蛋白酶。據(jù)信CADA的作用早于病毒整合至細胞基因組，但它似乎并不抑制病毒的吸附作用或細胞的融合。結論是這些新化合物的作用機理是不同于目前使用的或在臨床實驗中(逆轉錄酶和蛋白酶抑制劑)的任兩類抗艾滋病藥物。實例4進行了關于穩(wěn)定性，溶解度，制劑和藥代動力學的附加實驗。檢查了靜注給藥后自小鼠的血漿清除率和尿中回收率。檢查了化合物在人，小鼠，大鼠血漿和血漿超濾液中的溶解度。測定了化合物在人尿液中的穩(wěn)定性。這些研究的結論如下1.此化合物在小鼠和大鼠血漿中穩(wěn)定(t1/2大于200小時)并在pH為4.0的緩沖液中(t1/2139小時)和人血漿中(t1/2126小時)穩(wěn)定。2.此化合物在37℃可溶于人血漿(1-2ug/mL＝2-3uM)。3.此化合物在1∶20的DMSO和生理鹽水(pH2.7)的混合液中可被配制成濃度為1.2uM以供動物研究。4.活體靜注給藥后至多2小時仍可在小鼠血漿中檢出此化合物。實例5進行了附加的抗病毒實驗以評價本發(fā)明的化合物對人類巨細胞病毒(HCMV)，單純皰疹病毒(HSV)，勞斯肉瘤腫瘤病毒(RSV)和流感病毒(FLUWSN)的效能。實驗化合物為產(chǎn)品化合物(1)，(2)和(12)的鹽酸鹽及非鹽化合物(1)。結果概括如下表2病毒IC50，ug/mL2·HClCADA(1)1·HCl12·HClHCMV5＞30，＞50PDR3HSV1110，30PDR1.5RSV4＞30，＞50PDR4PDRFLUWSN＞50＞30，＞50＞5012PDR＝差的劑量反應表中數(shù)據(jù)代表對病毒產(chǎn)生50％保護作用的化合物濃度。雖然不希望被任何一種理論束縛，但一個假設是，本發(fā)明的作用機理為，藥物通過與一種HIV衣殼蛋白上的疏水袋結合以抑制逆轉錄病毒脫殼。一系列疏水化合物，如disoxaril或Win51711是已知的通過此機理來抑制小核酸病毒的復制，并且許多其它藥物似乎通過與在病毒顆粒衣殼蛋白中特定的疏水袋結合以中和鼻病毒。主要的HIV衣殼蛋白(p24)為一潛在的靶，雖然尚未表明這樣的化合物抵抗包膜病毒可與它們抵抗簡單二十面體病毒一樣有效?？?流感A藥物金剛烷胺和rhimantidine通過阻滯與衣殼蛋白M2相關的質子通道來抑制病毒的復制，因此干擾病毒的脫殼。bicyclams是唯一報道的HIV脫殼的抑制劑。CADA表面上與bicyclams相似，為一大環(huán)的多胺。CADA的堿性叔氨基團在生理的pH中應被質子化并且該兩個化合物均可以金屬螯合劑發(fā)揮作用。這些與bicyclams的相似之處僅為表面的，然而，因為1的甲苯磺酰氨基團應使它為一非常弱的金屬螯合物而且1要比bicyclams更親脂(疏水)，后者在生理pH中應被多質子化。雖然是磺酰胺，CADA為陽離子而不是陰離子并且不屬于抑制病毒顆粒與靶細胞結合的抗HIV劑中的多陰離子磺酸酯類。抑制HIV酶整合酶是第二個假設的作用機理，這是與觀察到的CADA作用于HIV復制的早期階段相符。整合酶控制病毒轉錄DNA摻入至宿主的基因組，這是HIV復制中的關鍵步驟。已發(fā)現(xiàn)許多藥在體外酶促實驗中結合和抑制HIV的整合酶，但這些化合物沒有一個在完整細胞中阻止HIV復制的。CADA有可能是通過抑制整合酶的第一個有治療活性的藥物。無論CADA是否是一個脫殼抑制劑，整合酶抑制劑或通過其它機理起作用，它的發(fā)現(xiàn)導致產(chǎn)生了一類新的藥物，它補充了逆轉錄酶和蛋白酶的抑制劑，可以單獨或聯(lián)合治療中使用。CADA具獨特的活性特點并且它不通過涉及吸附，融合或逆轉錄的抑制等機理作用于HIV復制的早期階段。該發(fā)現(xiàn)顯示了艾滋病化學治療新方法的潛力。因此有可能在合成千百個類似物后將產(chǎn)生具有改善了溶解度和生物利用度的強的抗HIV劑。實例6進行了附加的抗病毒實驗以檢查本發(fā)明化合物對抗人類巨細胞病毒(HCMV)和其它皰疹病毒，水痘帶狀皰疹病毒(VZV)。實驗的化合物為化合物(1)，化合物(1)的鹽酸鹽，化合物211，43，213和214。結果概括如下表。表3對皰疹病毒的抗病毒篩選結果</tables>1篩選系統(tǒng)人的包皮成纖維細胞。EC50值是50％抑制病毒細胞致病性所需的濃度(μM)。CC50值是50％抑制細胞增殖(細胞毒性)所需的濃度(μM)。SI(選擇指數(shù))＝CC50/EC50。注沒有一個實驗的化合物對單純皰疹病毒(HSV1型或2型)或愛潑斯坦巴爾皰疹病毒(EBV)顯示顯著的活性，除了化合物213表現(xiàn)出抗-EBV活性(EC506.7μMCC50＞180μMSI＞26.9)。2括號外的數(shù)據(jù)是對人類巨細胞病毒(HCMV)的半自動CPE-抑制測定的結果。括號中的數(shù)據(jù)來自蝕斑減少測定。3VZV(Ellen株)的蝕斑減少測定的結果。實例7如實例1所述進行實驗對抗另外HIV株MB48和2h。結果概括如下表。表41對HIV株和指明細胞系50％抑制病毒細胞致病性所需的濃度。2在MT-2細胞中的逆轉錄酶(RT)測定3HeLa-MAGIC細胞的MAGI測定(蝕斑抑制)。4主要從兒科的臨床分離的PBMC細胞與2h中進行的蛋白(p24)測定。這些結果表明在亞微摩爾范圍內(nèi)的抗病毒活性。實例8測定了在家兔眼的水痘帶狀皰疹病毒(VZV)感染期間，靜注給藥CADA·HCI的效能。比較了用5mg/kg/天CADA·HCl靜注治療11天和20mg/kg/天的無環(huán)鳥苷(ACV)靜注治療。用效價為105/mL，的McKrae株VZV100μL基質內(nèi)注射于兩側接種家兔。在接種后(PI)第2至第3天對動物進行評價并分成相等的兩組。動物分組后立即開始CADA·HCl，無環(huán)鳥苷和空白對照鹽水的靜注治療并持續(xù)到接種后的第11天。兩個組接受CADA·HCl的靜注治療9天，一組以5mg/kg/天的“低劑量”和另一組以10mg/kg/天的“高劑量”。其它組接受用ACV20/mg/kg/天和空白對照的相似的靜注治療。結果為，VZV-誘導的角膜基質和虹膜的疾病顯示出對用CADA·HCl和ACV治療的正性反應。CADA·HCl在兩個濃度下對減少基質的疾病的發(fā)展有效。在接種后第6天，無環(huán)鳥苷的效果介于空白對照和低劑量CADA·HCl之間。CADA·HCl和ACV在降低虹膜疾病發(fā)展中顯示出正性治療反應。對虹膜疾病(眼色素層炎)CADA·HCl和ACV在效能上均表現(xiàn)出正性作用。在接種后第5天，CADA·HCl在降低虹膜炎的發(fā)展和加速VZV疾病的消退中要比無環(huán)鳥苷更有效。權利要求1.抑制病毒的方法，它包括用式I化合物接觸病毒，可感染病毒的細胞或已感染病毒的細胞其中W是橋碳，其有極性或非極性側端基團；X和Y獨立地為芳基，烷基，磺?；螋驶?，所述芳基選自Ar，Ar磺?；?，Ar羧基和Ar烷基，其中Ar是5至7元的芳環(huán)或芳雜環(huán)所述烷基含1到10個碳；X和Y不都是烷基；Z是X和Y中所列舉的基團，含7到10個碳的稠合的芳基部分或氫；a，d和e獨立地為0到10的數(shù)目；c和b獨立地為1到10的數(shù)目；所述化合物是環(huán)狀或無環(huán)的并包含足夠氫以形成穩(wěn)定分子。2.權利要求1的方法，其中W的極性或非極性側端基團選自雙鍵碳，雙鍵氧，羥基，1到約10個碳的烷基，1到約10個碳的烷氧基，約7到約10個碳的芳基，鹵素，甲基鹵，亞甲基鹵，環(huán)氧化物，?；珻H2OH和氫。3.權利要求1的方法，其中作為X和Y的Ar進一步被親水基團所取代。4.權利要求1的方法，其中作為X和Y的Ar進一步被下列基團取代NO，NO2，NH2，NHR，NHR2，OH，OR，SH，SR，SOR，SO2R，halo，C(鹵素)3。此處R是C1-10的烷基。5.權利要求1的方法，其中X和Y獨立地為n＝0到9R＝1到10個碳的烷基R2＝氨基，硝基，巰基，羥基，1到3個碳的烷氧基，乙酰氨基或甲基6.權利要求1的方法，其中c和b是3而a，d和e獨立為0或1。7.權利要求1的方法，其中W是1，2-亞乙基，X和Y都是甲苯磺?；蚙是芐基。8.權利要求1的方法，其中化合物是3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3羥甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9三氮雜環(huán)十二烷，1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-亞甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-羥甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，3-氯甲基-1，5，9-三(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-酮-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷-9-氧化物，9-?；?3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-烷基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-酰基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷環(huán)氧化物，9-芐基-1-甲?；?3-亞甲基-5-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-亞甲基-1-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-芐基-3-亞甲基-1-?；?5-甲苯磺?；?1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，9-(乙氧羰基)-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺，9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽，N-芐基-N-[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基-甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氫鹽，N-芐基雙[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽；和這些化合物的鹽或非鹽形式。9.權利要求1的方法，其中化合物是9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺，3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷9-(乙氧羰基)-3-亞甲基-1，5-二(甲苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙(3-苯磺酰氨基丙基)胺，9-芐基-3-亞甲基-1，5-二(苯磺?；?-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷，N-芐基雙[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽N-芐基-N-[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基-甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氫鹽N-芐基雙[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氫鹽，或這些化合物的鹽。10.權利要求1的方法，其中病毒是逆轉錄病毒，皰疹病毒，流感病毒或勞斯肉瘤病毒。11.權利要求10的方法，其中逆轉錄病毒是HIV。12.治療病毒感染的人或動物的方法，包括給予這些人或動物抗病毒有效量的式I化合物。13.有藥理活性的藥物組合物，它包括式I化合物和可藥用的載體。全文摘要抑制病毒的方法,其中使病毒與抗病毒量的式(Ⅰ)化合物接觸。對HIV和其它病毒表明有活性。式(Ⅰ)中,W是具極性或非極性側端基團的橋碳;X和Y獨立地為芳基,烷基,磺酰基或羰基,所說的芳基選自Ar,Ar磺?；?Ar羧基和Ar烷基,其中Ar是5至7元的芳環(huán)或芳雜環(huán);所述烷基含1到10個碳;Z是X和Y中所列舉的基團,含7到10個碳的稠合芳基部分或氫;a,d和e獨立地為0到10的數(shù)目;c和b獨立地為1到10的數(shù)目;結構式是環(huán)狀或無環(huán)的,并包含足夠氫以形成穩(wěn)定分子。文檔編號A61P31/12GK1181013SQ96193110公開日1998年5月6日申請日期1996年2月16日優(yōu)先權日1995年2月17日發(fā)明者T·W·貝爾申請人:紐約州州立大學研究基金會