專利名稱：睪酮的經(jīng)皮給藥治療系統(tǒng)的制作方法
根據(jù)本領(lǐng)域目前的情況，睪酮和睪酮衍生物主要用于男性的激素替代治療。除了原發(fā)的和繼發(fā)的性機(jī)能減退之外，其他的適應(yīng)癥是精子減少、交媾不能和早泄。其用于男性骨質(zhì)疏松的試驗(yàn)?zāi)壳耙灿羞M(jìn)展；參見(jiàn)，例如，Rapads et al.，Trends in Osteoporosis(骨質(zhì)疏松的發(fā)展方向)，1(1989)1-9。
由于睪酮的一次通過(guò)效應(yīng)(first-pass effect)很高，當(dāng)它被口服給藥時(shí)，效能大大降低。因此，在替代治療中，要么以口服有效的酯給藥，例如睪酮十一烷酸酯，要么以可注射的貯存制劑給藥，例如睪酮庚酸酯和睪酮丙酸酯。
那些結(jié)果產(chǎn)生了數(shù)個(gè)有意義的研制開(kāi)發(fā)經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的出發(fā)點(diǎn)。使用這種系統(tǒng)，可以避免在口服給藥方式中活性組分的高劑量，阻止了疼痛的注射并且其血液水平可以較好地得到調(diào)節(jié)，并能很好地與約一天的生理節(jié)律相匹配。
例如，US-A-4704282描述了一種具有一個(gè)載體薄膜(增強(qiáng)裝置)，活性組分儲(chǔ)蓄器和可除去的覆蓋薄膜(釋放襯墊)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。活性組分儲(chǔ)蓄器可以是含水的或不含水的凝膠或聚合物材料的形式，其中的活性組分以一種濃度溶解于其中，這種濃度不高于活性組分在基體材料中的飽和濃度。該基體可以包括滲透增強(qiáng)劑。要給藥的活性組分可以例如是睪酮。當(dāng)然，如果在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的睪酮以少于飽和溶液的形式存在，要獲得令人滿意的血液水平，滲透增強(qiáng)劑的存在就是不可避免的了，參見(jiàn)WO-A-9210231，11頁(yè)，33行。
US-A-4849224提議一種其活性組分儲(chǔ)蓄器由載體薄膜(支承箔)和多孔膜形成的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。該活性組分可以是睪酮或睪酮酯。除活性組分外，可提供滲透增強(qiáng)劑。當(dāng)然，該已知系統(tǒng)的使用性主要是在活性組分儲(chǔ)蓄器的限度內(nèi)來(lái)考慮的，該儲(chǔ)蓄器由載體薄膜的疊片和膜形成，借助粘合環(huán)粘附在皮膚上。由于粘合劑是以環(huán)狀形式提供的，實(shí)際上是提供了一個(gè)窗口，通過(guò)該窗口，活性組分和滲透增強(qiáng)劑能經(jīng)膜滲透到皮膚而滲透增強(qiáng)劑不與粘合劑進(jìn)行不必要的接觸，這是因?yàn)檫€提供了額外的環(huán)狀密封元件用于保護(hù)該粘合劑。由于僅能在環(huán)狀粘合劑區(qū)域獲得有限的粘合，所以已知區(qū)域的尺寸受到了限制。
WO-A-9210231＝EP-A-0562041是基于US-A-4849224之現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)之上的，根據(jù)該發(fā)明，在皮膚上提供一粘合環(huán)用于經(jīng)皮治療系統(tǒng)的粘合；參見(jiàn)WO-A-9210231，13頁(yè)，18/19行?；蛘?，推薦一種位于儲(chǔ)蓄器下方的底部粘合層(在儲(chǔ)蓄器下方不相連的底部粘合層)和也有的儲(chǔ)蓄器粘合劑涂層(儲(chǔ)蓄器的粘合劑表層)。但是，由于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，滲透增強(qiáng)劑的使用對(duì)睪酮的給藥方式是不可缺少的，所以，如果粘合劑不是以環(huán)狀形式提供的話，不清楚WO-A-9210231是如何防止?jié)B透增強(qiáng)劑所不需要的滲透的。
WO-A-9503764，WO-A-9423707和US-A-5152997也描述了用于睪酮給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，那些系統(tǒng)是儲(chǔ)蓄器系統(tǒng)，其中，活性組分以低于飽和的形式存在，并且其中還提供了滲透加速劑。那些已知的教導(dǎo)對(duì)應(yīng)于如WO-A-9210231(11頁(yè)，33行)所討論的現(xiàn)有技術(shù)。
基于本發(fā)明的問(wèn)題是提供用于睪酮或睪酮衍生物給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)不需要使用滲透增強(qiáng)劑并能保證活性組分在血液中令人滿意的水平。
為此目的，按本發(fā)明提議一種用于睪酮或睪酮衍生物作為活性組分給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，它具有-載體薄膜(支承箔)，-儲(chǔ)蓄器，-用于活性組分的醇類載體，-用于使該系統(tǒng)與皮膚接觸的粘合劑層，以及-可除去的覆蓋薄膜(釋放襯墊)，其中-該系統(tǒng)不包含滲透增強(qiáng)劑，-活性組分以飽和的形式存在于活性組分的載體中，并且-在儲(chǔ)蓄器和粘合劑層之間提供了一層膜-該膜不控制活性組分的釋放，但粘合劑層控制活性組分的釋放。
本發(fā)明是基于如下驚奇的觀察結(jié)果的基礎(chǔ)之上的，即，當(dāng)活性組分以飽和的形式存在于活性組分的載體中時(shí)，活性組分在血液中令人滿意的水平能夠或者尤其能夠達(dá)到，而WO-A-9210231要求活性組分處于不飽和狀態(tài)。
按照本發(fā)明，作為睪酮衍生物使用的可以是睪酮酯，尤其是睪酮庚酸酯，睪酮環(huán)戊丙酸酯、睪酮丙酸酯或睪酮十一烷酸酯，或低烷基睪酮，尤其是甲基睪酮。
活性組分可以以與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物、尤其是β-環(huán)糊精的復(fù)合物的形式存在。
所說(shuō)的膜可以是聚乙烯或聚丙烯膜。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，儲(chǔ)蓄器由載體薄膜和膜形成。
根據(jù)本發(fā)明，用于活性組分的醇類載體可以是乙醇或低分子量一元醇，如異丙醇，或低分子量多元醇，例如丙二醇，或其混合物。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的粘合劑層，可選用基于例如聚氨酯、異丁烯、聚乙烯醚、硅氧烷或丙烯酸酯的壓敏耐醇類的粘合劑。
基于硅氧烷的粘合劑可以是基于兩種主要組分的硅氧烷粘合劑一種聚合物或粘合劑，尤其是聚硅氧烷，和粘性樹(shù)脂。聚硅氧烷粘合劑通常與用于粘合劑的交聯(lián)劑配制在一起，典型的是高分子量聚二有機(jī)硅氧烷，并且采用合適的有機(jī)溶劑與樹(shù)脂一起產(chǎn)生一種三維的硅酸酯結(jié)構(gòu)。該樹(shù)脂與聚合物的混合物是改變聚硅氧烷粘合劑物理性質(zhì)的最重要的因素；參見(jiàn)，例如，Sobieski et al.，″Silicone Pressure Sensitive Adhesives(硅氧烷壓敏粘合劑)″，Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology(壓敏粘合技術(shù)手冊(cè))，2nd ed.，pp.508-517(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NewYork(1989)。
合適的壓敏硅氧烷粘合劑可以以商標(biāo)BIO-PSA X7通過(guò)商業(yè)途徑獲得。
基于硅氧烷的壓敏粘合劑進(jìn)一步的實(shí)例是三甲基化的二氧化硅，它是經(jīng)具有端基為三甲基甲硅烷氧基的聚二甲基硅氧烷處理過(guò)的。
基于丙烯酸酯的粘合劑可以是由各種丙烯酸衍生物組成的均聚物、共聚物或三元共聚物。
例如，該丙烯酸酯聚合物可以是丙烯酸和其他可共聚單體的一種或多種單體的聚合物。該丙烯酸酯聚合物也可以包含丙烯酸和/或甲基丙烯酸烷基酯和/或可共聚二級(jí)單體或具有官能團(tuán)的單體的共聚物。所得到的丙烯酸酯聚合物的粘結(jié)性可通過(guò)改變加入作為單體的各種典型的單體的量而加以改變。通常情況下，該丙烯酸酯聚合物由至少50％(重量)的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯、0-20％的與丙烯酸酯可共聚的官能化單體、和0-40％不同的單體組成。
以下給出的是丙烯酸酯單體，它們可以與丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯和甲基丙烯酸十三烷基酯一起使用。
例如，可使用的與上述丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯可共聚合的官能化單體為，例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸酐、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯。
適用于本發(fā)明的壓敏丙烯酸酯的其他細(xì)節(jié)和實(shí)例描述在SatasHandbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology″Acrylic Adhesive″(Satas壓敏粘合技術(shù)手冊(cè)″丙烯酸粘合劑″)，2nd ed.，pp.396-456(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，New York(1989)中。
合適的壓敏丙烯酸酯可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得。
本發(fā)明的經(jīng)皮治療系統(tǒng)可以另外包含α-生育酚或α-生育酚衍生物和/或增粘劑，如羥丙基纖維素。
下面通過(guò)附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
根據(jù)

圖1，本發(fā)明的經(jīng)皮治療系統(tǒng)可以包括載體薄膜(支承箔)(1)，它可以是略微凸形的，并與膜(3)一起形成儲(chǔ)蓄器(2)，膜(3)不控制活性組分的釋放。按圖1，涂于膜(3)的是一粘合劑層(5)，粘合劑層(5)控制活性組分的釋放。該粘合劑層(5)再被覆蓋薄膜(釋放襯墊)(6)覆蓋，在給藥前除去該覆蓋薄膜。根據(jù)該圖，載體薄膜(1)可以提供一個(gè)位于粘合劑層(5)周緣區(qū)域的環(huán)形沿口(4)，并在接觸區(qū)域密封膜(3)。
實(shí)施例對(duì)于粘合劑層，所用的是基于硅氧烷的壓敏粘合劑(已用具有端基為三甲基甲硅烷氧基的聚二甲基硅氧烷處理的三甲基化二氧化硅；干燥時(shí)，層的厚度約為35-45μm；單位表面積重量約為50-60g/m2)。用涂敷裝置將PET覆蓋薄膜(厚度約75μm；單位表面積重量約100g/m2)涂敷于硅氧烷粘合劑上。然后，在該涂敷的覆蓋薄膜上層壓一微孔聚乙烯膜或微孔聚丙烯膜(可熱封的；厚度約50μm；單位表面積重量約為10g/m2)，以形成覆蓋薄膜、粘合劑和膜的層壓件。然后，用封合機(jī)(有熔接環(huán))將該層壓件熔接在聚酯的載體薄膜上(鋁與聚烯烴密封層(可熱封的)一起蒸汽化；厚度約為70μm)，熔接的方式是使得引入活性組分的縫隙得以保留。裝填可裝填的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，例如，使用Hamilton注射器或裝有插管的管式泵(tube pump)，裝填如下活性組分溶液
每一個(gè)TTS的活性組分溶液的組成mg/TTS睪酮 60.5696％乙醇 157.18丙二醇 48.11α-生育酚 56.78羥丙基纖維素 5.98共計(jì) 328.61儲(chǔ)蓄器的裝填體積 360μl活性組分溶液的密度 0.91285g/cm2儲(chǔ)蓄器的裝填量 328.6mg裝填后，熔接裝填縫隙。借助一個(gè)打孔器，裝填的經(jīng)皮治療系統(tǒng)穿孔輸出。
權(quán)利要求
1.一種用于睪酮或睪酮衍生物作為活性組分給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，它具有-載體薄膜(支承箔)，-儲(chǔ)蓄器，-用于活性組分的醇類載體，-用于使該系統(tǒng)與皮膚接觸的粘合劑層，以及-可除去的覆蓋薄膜(釋放襯墊)，其中-該系統(tǒng)不包含滲透增強(qiáng)劑，-活性組分以飽和的形式存在于活性組分的載體中，并且-在儲(chǔ)蓄器和粘合劑層之間提供了一層膜，該膜不控制活性組分的釋放，但粘合劑層控制活性組分的釋放。
2.如權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其特征在于，睪酮酯，尤其是睪酮庚酸酯，睪酮環(huán)戊丙酸酯、睪酮丙酸酯或睪酮十一烷酸酯，或低烷基睪酮，尤其是甲基睪酮作為睪酮衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2的系統(tǒng)，其特征在于，所述的活性組分以與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，尤其是β-環(huán)糊精的復(fù)合物的形式存在。
4.如前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的系統(tǒng)，其特征在于，該儲(chǔ)蓄器是由載體薄膜和膜形成的。
5.如前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的系統(tǒng)，其特征在于，乙醇或低分子量的一元醇或多元醇，尤其是丙二醇，或其混合物，作為活性組分的醇類載體。
6.如前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的系統(tǒng)，其特征在于，粘合劑層的粘合劑是壓敏的、耐醇類的、基于聚氨酯、異丁烯、聚乙烯醚、硅氧烷或丙烯酸酯的粘合劑。
7.如前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的系統(tǒng)，其特征在于，活性組成的載體還包含α-生育酚或α-生育酚衍生物。
8.如前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的系統(tǒng)，其特征在于，活性組分的載體還包含增粘劑，如羥丙基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及睪酮或睪酮衍生物作為活性組分給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61K47/30GK1183723SQ96193748
公開(kāi)日1998年6月3日 申請(qǐng)日期1996年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月10日
發(fā)明者維爾弗里德·費(fèi)舍爾, 丹尼爾·布拉赫爾 申請(qǐng)人:赫克薩爾股份公司