專利名稱：增加視網(wǎng)膜血液流動的方法
背景技術(shù)：
在本世紀(jì)的大多數(shù)時間里，青光眼被定義為由眼內(nèi)壓力上升引起的眼盲疾病。該壓力會損傷內(nèi)眼組織，導(dǎo)致失去視野。在以往的研究中，人們曾認(rèn)為，若眼內(nèi)壓(IOP)被降至21毫米汞柱以下的水平，則可制止或減緩疾病的發(fā)展。然而，在許多病例中，青光眼患者的IOP在21毫米汞柱以下，因此，IOP水平不是產(chǎn)生該疾病的主要因素。近來的研究結(jié)果提示，青光眼也可能具有血管成分，可能是血管痙攣。新的科學(xué)技術(shù)使我們可更多地看到眼睛的背面并從循環(huán)、代謝和血液學(xué)角度評價青光眼，因此，可更好地確定病因。
為能看見，光透過角膜和水晶體；透過視網(wǎng)膜進入眼睛的背面；經(jīng)過神經(jīng)節(jié)細胞和兩極神經(jīng)細胞；然后透過突觸小泡、內(nèi)纖維、核、外纖維、上皮欄、纖毛(cilium)，向下至外網(wǎng)狀層，最后到達光感受器，這可被認(rèn)為是可見光束的瞬時膜處理。光束在光感受器盤中經(jīng)處理后，逆向經(jīng)過纖毛、橢圓體、肌樣體、繆勒(Mueller)細胞、外纖維、核、內(nèi)纖維、突觸小泡、其他網(wǎng)狀層、內(nèi)核層、兩極神經(jīng)細胞、內(nèi)網(wǎng)狀層，最終到達神經(jīng)節(jié)細胞，在那里被處理成軸突信號。在光束到達神經(jīng)節(jié)細胞后，信號通過視神經(jīng)纖維被傳送至大腦，在那里，視覺腦葉對它進行評定并將其復(fù)合，形成視覺圖像。據(jù)認(rèn)為，由視網(wǎng)膜、視神經(jīng)頭和視神經(jīng)纖維傳送的不間斷的信號是產(chǎn)生視覺圖像的最關(guān)鍵部分，而適當(dāng)血流滋養(yǎng)組織并由此確保軸突流。青光眼被看作視神經(jīng)軸突的進行性喪失，這種喪失導(dǎo)致信號流間斷，其結(jié)果，視野受損，再經(jīng)過較長的一段時間后，變?yōu)槭鳌?br> 發(fā)明的概述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，碳酸酐酶抑制劑(CAI)類的藥物在眼內(nèi)用藥時，可引起視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭血液流速的顯著提高。CAI包括多爾唑胺(dorzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺等藥物以及美國專利No.4,797,413、4,386,098、4,416,890和4,426,388中描述的其他化合物等。多爾唑胺即鹽酸S，S-5，6-二氫-4-乙氨基-6-甲基-4H-噻吩并-〔2，3-b〕噻喃-2-亞磺酰氨基-7，7-二氧化物及其反式對映體近已被FDA批準(zhǔn)用于治療與青光眼相關(guān)的眼內(nèi)高壓。CAI通過抑制碳酸酐酶和阻止其對通過碳酸酐酶途徑形成的房水的作用來顯示它們的活性。CAI通過抑制碳酸酐酶來阻斷或阻礙該流入途徑。最近已被批準(zhǔn)的商品名為TRUSOP的多爾唑胺是第一個用于臨床的局部有效的CAI。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及通過對眼睛局部施用CAI來提高視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭血液流速的方法。
本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)的CAI可通過提高視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭血液流速來保護視力或使視力受益。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，該結(jié)果的得到無需視網(wǎng)膜血管寬度有無任何變化，而視網(wǎng)膜血管寬度的變化曾被猜想是流速提高的原因。
用一種特殊的碳酸酐酶抑制劑Trusopt進行了研究。它是一種可用作碳酸酐酶抑制劑的已知化合物，如美國專利No.4,797,413所述，可用于降低眼內(nèi)壓。
使用的CAI最好以溶液、軟膏或固態(tài)插入物等適合對眼局部給藥的眼科藥學(xué)組合物的形式給藥。該化合物的配方可含0.01-5％，最好是0.5-2％藥劑。可使用高于上述范圍的劑量，例如約10％或低于上述范圍的劑量，只要該劑量對提高血液流速有效即可。對施用于人眼的單次劑量而言，為0.001-5.0mg，較好的是0.005-2.0mg，最好是0.005-1.0mg該化合物。
可通過將該化合物與無毒性的藥用有機載體或無毒性的藥用無機載體混合而容易地制成藥學(xué)組合物。藥學(xué)上可接受的的載體的例子包括水、水和可與水相容的溶劑如低級鏈烷醇或芳烷醇等的混合物、植物油、聚(亞烷基)二醇、石油基凝膠、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸異丙酯和其他慣用的可接受的載體。藥學(xué)制劑還可含有無毒性的輔助物質(zhì)，如乳化劑、防腐劑、濕潤劑、增稠劑和其他物質(zhì)，例如，聚乙二醇200、300、400和600，carbowax(聚乙二醇)1000、1500、4000、6000和10000，季銨化合物等抗菌組分、已知具有冷消毒性能且使用時無害的苯基汞鹽、硫柳汞、對羥甲基苯甲酸甲酯、對羥甲基苯甲酸丙酯、芐醇、苯乙醇，緩沖成分如硼酸鈉、乙酸鈉、葡糖酸鹽緩沖液等，以及其他慣用成分，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽、一硫代甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。此外，也可使用合適的眼用媒介物作為用于本發(fā)明目的的載體媒介，這些合適的眼用媒介物包括慣用的磷酸鹽緩沖媒介物系統(tǒng)、等滲硼酸媒介物、等滲氯化鈉媒介物、等滲硼酸鈉媒介物等。藥學(xué)制劑還可以是固態(tài)插入物的形式。例如，可以使用固態(tài)水溶性聚合物作為藥劑的載體。用來形成插入物的聚合物可以是任何水溶性的無毒性聚合物，例如，纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(羥基低級烷基纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；丙烯酸酯類如聚丙烯酸鹽、乙基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺；天然產(chǎn)物如明膠、藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、刺梧桐膠、角叉菜膠、瓊脂、阿拉伯膠；淀粉衍生物如乙酸淀粉、羥甲基淀粉醚、羥丙基淀粉；以及其他合成衍生物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基·甲基醚、聚環(huán)氧乙烷、中性聚羧乙烯和黃原膠，和上述聚合物的混合物。
固態(tài)插入物最好由纖維素衍生物如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素制備，或由其他合成材料如聚乙烯醇。聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧丙烷或聚乙烯基·甲基醚制備。用于制備插入物的優(yōu)選的聚合物之一的羥丙基纖維素可以數(shù)種聚合物形式存在，它們均適合制備這些插入物。因此，特拉華州Wilmington市Hercules公司銷售的擬用于藥用食品的商品名為KLUCELTM如KLUCEL HF、HWF、MF、GF、JF和EF等的產(chǎn)品尤其有用?？捎糜诖颂幟枋龅哪康牡倪@些聚合物的分子量可至少為30,000至約1,000,000或更大。同樣地，可使用分子量高達5,000,000或更大，最好為100,000至5,000,000的環(huán)氧乙烷聚合物。而且，例如可使用Union Carbide公司提供的分子量約為50,000至5,000,000或更大，最好為3,000,000至4,000,000的聚合物POLYOXTM。其他可使用的具體聚合物是分子量約為10,000至1,000,000或更大，較好的是高達約350,000，最好約為20,000至60,000的聚乙烯吡咯烷；分子量約為30,000至1,000,000或更大，較好的是約為400,000，最好約為100,000至200,000的聚乙烯醇；分子量約為10,000至1,000,000或更大，較好的是高達約200,000，最好約為80,000至125,000的羥丙基甲基纖維素；分子量約為10,000至1,000,000或更大，較好的是高達約200,000，最好約為50至100,000的甲基纖維素；和B.F.Goodrich and Co.的標(biāo)定為934、940和941等級的CARBOPOLTM(羧乙烯聚合物)。
很清楚，就本發(fā)明的目的而言，聚合物的類型和分子量并不是關(guān)鍵性的?？墒褂萌魏纹淦骄肿恿靠墒咕酆衔锶芙獠⒁蚨顾巹┰谒钑r間段內(nèi)溶出的水溶性聚合物。因此，可將插入物制備成可在任何所需的時間里在眼中保留并具有藥效。插入物的形狀可以是正方形的、長方形的、橢圓形的、圓形的、圓環(huán)形的、半圓形的、1/4月亮形的，等等。優(yōu)選桿形、圓環(huán)形、橢圓形和1/4月亮形的。插入物可容易地通過例如下述方法進行制備將藥劑和聚合物溶解在合適的溶劑中，蒸發(fā)溶液，形成聚合物薄膜，然后將其細分，由此制得適當(dāng)大小的插入物?；蛘呖赏ㄟ^將聚合物和藥劑溫?zé)?，然后模制所得混合物，形成薄膜來加以制備。最好用本領(lǐng)域公知的模制或擠出方法來制備插入物。接著可將模制或擠出制品細分，形成供眼用的適當(dāng)大小的插入物。插入物可以是容易置入眼睛的任何適當(dāng)?shù)拇笮?。例如，可將厚約0.25-15.0mm的鑄?；驂耗Ｖ频玫哪ぜ毞郑纱说玫胶线m的插入物。可將厚度約在0.5-1.5mm之間的鑄?；驂耗Ｖ频玫哪さ拈L方形片段切成如4×5-20mm的長方形片或類似大小的橢圓形等形狀。同樣地，可將擠出法制得的直徑約在0.5-1.5mm之間的桿狀物切成合適的切片，以提供所需量的聚合物。例如，發(fā)現(xiàn)直徑1.0-1.5mm、長約20mm的桿狀物令人滿意。還可用注模法直接形成插入物。形成的含本發(fā)明藥劑的眼用插入物最好是光滑的，沒有任何可能引起對眼睛傷害的銳邊或尖角。由于術(shù)語光滑和銳邊或尖角是帶有主觀性的用語，在本申請中，這些術(shù)語用來表示眼睛將不會由于使用這些插入物而被過度刺激。
眼藥插入物還可含增塑劑、緩沖劑和防腐劑。當(dāng)然，適合本目的的增塑劑也必須是完全溶于眼睛的淚液的。合適的增塑劑的例子包括水、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三羥甲基丙烷、二丙二醇和三丙二醇、羥丙基蔗糖、等。通常，這些增塑劑在眼用插入物中的量約在1-30重量％之間。尤其優(yōu)選的增塑劑是水，它的量至少約5％至高達約40％。在實際應(yīng)用中，含水量最好約為10-20％，因為這容易做到且可增加插入物的柔和性和柔順性。
當(dāng)用水對固態(tài)藥用產(chǎn)品進行增塑時，使產(chǎn)品與相對濕度至少為40％的空氣接觸，直至該產(chǎn)品獲得至少約5％的水并變得更柔和和更柔順。在優(yōu)選的實施方式中，空氣的相對濕度約為60-99％，并保持接觸直至在產(chǎn)品中的水量達到約10-20％。
可在插入物中使用的合適的水溶性防腐劑是硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、對羥甲基苯甲酸酯、芐醇和苯乙醇。這些物質(zhì)的量可占固態(tài)插入物的0.001-5重量％，最好占0.1-2％。
合適的水溶性緩沖劑是堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉。這些物質(zhì)的量應(yīng)足以使系統(tǒng)的pH在5.5-8.0之間，最好在7-8之間；通常高達聚合物重量的約2％。插入物可含約1-100mg，更好的為5-50mg，最好的為5-20mg水溶性聚合物。藥劑的量占插入物重量的約0.1-25％。
要求保護的化合物在提高視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭血液流速中的使用曾是確定與安慰劑滴劑相比，Trusopt滴劑是否對健康受驗者的視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭血液流速具有顯著效果的研究課題。
在該研究中，健康受驗者將隨機在一個眼滴安慰劑，在另一個眼滴2.0％Trusopt滴劑，進行雙盲臨床試驗。在施用開始時和開始后120分鐘評估眼內(nèi)壓和掃描激光視頻熒光生血管造影結(jié)果(scanning laser video fluorescinangiography)。用Trusopt治療的受驗者的動靜脈通過時間加快，視神經(jīng)頭流速提高。此外，發(fā)現(xiàn)預(yù)期的眼內(nèi)壓減小。
權(quán)利要求
1.使視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的健康達到最佳程度的方法，它包括對眼施用有效量的碳酸酐酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，局部施用所述碳酸酐酶抑制劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制劑選自多爾唑胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺等。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制劑是多爾唑胺。
5.提高視網(wǎng)膜血液流速的方法，它包括對眼睛施用有效量的碳酸酐酶抑制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，局部施用所述碳酸酐酶抑制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制劑是多爾唑胺。
8.提高視神經(jīng)頭血液流速的方法，它包括對眼睛施用有效量的碳酸酐酶抑制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，局部施用所述碳酸酐酶抑制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制劑是多爾唑胺。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制劑是以在眼科學(xué)上可接受的載體中的0.01-5％溶液的形式施用的。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制劑是以在眼科學(xué)上可接受的載體中的0.5-2％溶液的形式施用的。
全文摘要
公開了一種通過對眼睛局部施用碳酸酐酶抑制劑來提高視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭血液流速的方法。
文檔編號A61K31/00GK1199336SQ96194093
公開日1998年11月18日 申請日期1996年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月22日
發(fā)明者F·W·阿蒙, A·哈里斯 申請人:默克公司, 印第安納大學(xué)基金會