專利名稱：三成分放射藥物復合物的制作方法
相關申請的前后對照本申請是我們的共同申請U.S.S.N.08/218,861的接續(xù)申請，該申請又是U.S.S.N.08/040,336(1993年3月30日申請)的接續(xù)申請，這些申請均作為參考文獻包括在本申請內(nèi)。
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及可用作診斷心血管疾病，感染性疾病和癌癥造影劑的新的放射藥物，涉及制備它們的藥盒。該放射藥物由膦或胂結合锝-99m標記的肼或二嗪(diazino)修飾的生物活性分子組成，所述活性分子可選擇性地對疾病位點進行定位，從而通過γ閃爍照相法可得到所處位點的影像。
本發(fā)明背景當前對許多疾病均需要非破壞性的新的診斷方法，這些疾病如血栓形成，動脈硬化，感染和癌癥。由可發(fā)射γ-射線的放射核素標記的生物活性分子組成的放射藥物可滿足這一需要。生物活性分子可使放射核素定位于疾病所在位點，從而通過γ閃爍照相法顯示所述位點。上述分子可以是蛋白質(zhì)，抗體，抗體片段，肽或多肽，或肽類似物。分子與表達疾病的受體或結合位點相互作用，或與內(nèi)生性細胞成分(如血小板和白細胞)上的受體或結合位點相互作用。這種相互作用使得一定百分比的注射入的放射藥物選擇性定位，而其它的則通過腎或肝膽管系統(tǒng)清除。然后在外面通過γ閃爍照相法造影。血管內(nèi)容量凈增，清除和放射核素衰減的比例決定了顯影的容易程度，通常以靶部位一對一背景比例表示。通常，只有某一部分的生物活性分子與受體結合；這些部分被定義為識別序列或識別單位。
已發(fā)展了大量的由放射核素標記的蛋白質(zhì)，抗體或抗體片段組成的放射藥物，但是，至今只有一種得到食品和藥品管理局(Food and DrugAdministration)的批準。這種稀少的結果是由于多種因素的結合使得開發(fā)這樣的放射藥物有困難，這些因素包括制備和質(zhì)量控制的問題，不理想的血管內(nèi)容量凈增和清除率，以及對放射藥物的抗原或過敏反應。這些問題主要是由蛋白質(zhì)，抗體和抗體片段大分子的性質(zhì)決定的。它們的高分子量使得直接的化學合成是不實際的，因此它們必須通過通常低產(chǎn)率的重組體和克隆技術進行合成并需要大量的分離和純化步驟。其分子量減緩了它們定位的速度和通過腎或肝的活性消除機制阻止了它們的清除，導致了循環(huán)中保留時間過長，從而在造影過程中產(chǎn)生高水平背景(噪音)。而且身體的免疫系統(tǒng)對識別外來種類更有效。
采用低分子量肽，多肽或肽類似物作為生物活性分子可以避免一系列這些問題。這些分子可采用傳統(tǒng)化學方法或通過自動肽合成儀直接合成。它們可以高產(chǎn)率獲得并只需要比較簡單純化步驟。它們趨向于通過活性消除通道從循環(huán)系統(tǒng)更快地清除，從而導致造影中更低背景(噪音)。通常它們也不激發(fā)免疫應答。第一個放射核苷標記的多肽放射藥物已獲得食品和藥品管理局的批準。
用放射核素標記生物活性分子作為放射藥物有兩種通用的方法，稱之為直接標記法和間接標記法。直接標記法包括使放射核素與生物活性分子的原子相連；間接標記法包括通過螯合劑與放射核素相連。螯合劑可在與放射核素反應前與生物活性分子相連，或放射核素標記的螯合劑部分與生物活性分子相連。最近的幾項研究描述了標記的方法并在此將它們作為參考文獻包括在內(nèi)S.Jurisson等，Chem.Rev.，1993，93，1137；A.Verbruggen，Eur.J.Nuc.Med.，1990，17，346；和M.Derwanjee，Semin.Nuc，Med.，1990，20，5。
最近已在下述文獻中公開了采用肼或酰肼作為螯合劑修飾將用放射核素標記的蛋白質(zhì)Schwartz等，US專利5,206,370。在用锝-99m標記時，肼-修飾蛋白質(zhì)與被還原的锝(在螯合二氧配體的存在下通過高锝酸鹽與還原劑反應制備)進行反應。據(jù)信是通過與由附屬二氧配體所構成配位范圍相連的酰肼或diazenido鍵，锝結合到蛋白質(zhì)上。附屬二氧配體包括葡庚糖鹽(酯)，葡糖酸鹽(酯)，2-羥基異丁酸鹽(酯)和乳酸鹽(酯)。
最近報道的某些二氧配體對用锝-99m標記的肼-修飾蛋白質(zhì)特別有優(yōu)勢。Bridger等，歐洲專利申請93302712.0公開了一系列官能化氨基羧酸鹽(酯)，據(jù)報道使用氨基羧酸鹽(酯)可改善肼-修飾大分子如單克隆抗體的標記過程。這種改善通過縮短反應時間和提高選擇活性表現(xiàn)出來。這些較好的二氧配體包括羥基烷基取代的甘氨酸衍生物如麥黃酮共同申請U.S.系列號08/218,861(同族專利WO94/22494)，申請日為1993年3月28日，公開了可作為血栓栓塞疾病造影劑的、新的放射標記的血小板IIb/IIIa受體拮抗劑的合成方法。這些試劑包括放射核素標記的螯合劑修飾的環(huán)狀化合物。修飾環(huán)狀化合物的優(yōu)選的螯合劑是肼或diazenido部分。
本發(fā)明提供了新的以最小數(shù)目異構體形式生成的、锝-99m標記的肼或二嗪修飾的生物活性分子，各異構體的比例不隨著時間的變化而變化。發(fā)展這些化合物較為簡單，只需要不太復雜的制備和標記方法控制過程。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了可用作診斷心血管疾病如血栓栓塞或動脈硬化，感染性疾病和癌癥造影劑的新的放射藥物。該放射藥物由膦或胂結合锝-99m標記的肼或二嗪修飾的生物活性分子組成，可選擇性地對疾病位點進行定位，從而通過γ閃爍照相法得到所處位點的影像。本發(fā)明也提供了采用所述放射藥物作為造影劑診斷心血管疾病如血栓栓塞或動脈硬化，感染性疾病和癌癥的方法。本發(fā)明進一步提供了制備所述放射藥物藥盒的方法。
對附圖的簡要說明附

圖1.HPLC色譜，采用方法1和2，本發(fā)明實施例1所得最終產(chǎn)物。
附圖2.通過犬深靜脈血栓癥(Canine Deep Vein Thrombosis)模型得到數(shù)據(jù)，采用的是本發(fā)明實施例1和2的放射藥物和Tc-蛋白質(zhì)(陰性對照)；血栓對血液和血栓對肌肉的比。
附圖3.通過動靜脈分流術(Arteriovenous Shunt)模型得到的血清除曲線，采用的是本發(fā)明實施例1和2的放射藥物和Tc-蛋白質(zhì)(陰性對照)。
本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作診斷心血管疾病如血栓栓塞或動脈硬化，感染性疾病和癌癥的新的放射藥物，涉及采用所述放射藥物作為造影劑診斷心血管疾病的方法和涉及用于制備所述放射藥物的藥盒。本發(fā)明一方面涉及含有下述(成分)的放射藥物過渡金屬放射核素，過渡金屬螫合劑，與所述螯合劑相連的生物活性基團，第一附屬配體，可穩(wěn)定放射藥物的第二附屬配體，在所述螯合劑和所述所述生物活性基團之間任選含有連接基團。本發(fā)明另一方面涉及在所述螯合劑和所述生物活性基團之間含有連接基團的方案[1]的放射藥物。本發(fā)明另一方面涉及式[2]方案的放射藥物及其可藥用鹽[(Q)d’Ln-Ch’]x-Mt(AL1)y(AL2)z(1)其中Q表示生物活性分子；d’是1-20；Ln表示下式的連接基團M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f’Y2]f’-M2其中M1表示-[(CH2)gZ1]g’-(CR55R56)g”；M2表示-(CR55R56)g”-[Z1(CH2)g]g’-；g獨立地表示0-10；g’獨立地表示0-1；g”獨立地表示0-10；f獨立地表示0-10；f’獨立地表示0-10；f’獨立地表示0-1；各種情況下，Y1和Y2獨立地選自一個鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C(＝S)；各種情況下，Z1獨立地選自被0-4個R57取代的C6-C14飽和，部分飽和或芳香的碳環(huán)系；和任選被0-4個R57取代的雜環(huán)系；各種情況下，R55和R56獨立地選自氫；被0-5個R57取代的C1-C10烷基；其中芳基被0-5個R57取代的烷芳基；各種情況下，R57獨立地選自氫；OH；NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58；OC(＝O)OR58；C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者，當與另外的分子Q相連時，R57每次出現(xiàn)時，獨立地選自基團O，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；和R58每次出現(xiàn)時，獨立地選自基團氫；C1-C6烷基；芐基；和苯基；x和y各自獨立的表示1或2；z獨立地表示1-4；Mt表示選自99mTc，186Re和188Re的過渡金屬放射核素；Ch’表示與過渡金屬放射核素Mt配合的放射核素金屬螯合劑，當其每次出現(xiàn)時，獨立地選自R40N＝N+＝，R40R41N-N＝，R40N＝和R40N＝N(H)-，其中當R40每次出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，0-3個R52取代的C1-C10烷基，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的環(huán)烷基，0-3個R52取代的雜環(huán)基，0-3個R52取代的雜環(huán)烷基，0-3個R52取代的芳烷基和0-3個R52取代的烷芳基；R41獨立地選自氫，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的C1-C10烷基，和0-3個R52取代的雜環(huán)基；當R52每次出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，＝NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2NR53a，-SO3H，-SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉子基)乙氧基；R53，R53a，和R54當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C6烷基和與Ln相連的鍵；AL1表示選自下述的第一附屬配體二氧配體，
官能化的氨基羧酸鹽(酯)，和鹵化物；AL2表示可穩(wěn)定放射藥物的附屬配體，選自A9和A10-W-A11，其中A9在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62R63和AsR61R62R63；A10和A11在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62和AsR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的雜環(huán)烷基，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；和被0-3個R70取代的芳基烷芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R71，-C(＝O)R71，-C(＝O)N(R71)2，-CH2OR71，-OC(＝O)R71，-OC(＝O)OR71a，-OR71，-OC(＝O)N(R71)2，-NR71C(＝O)R71，-NR71C(＝O)OR71，-NR71C(＝O)N(R71)2，SO3-，-NR71SO2N(R71)2，-NR71SO2R71a，-SO3H，-SO2R71，-S(＝O)R71，-SO2N(R71)2，-N(R71)2，-N(R71)3+，-NHC(＝NH)NHR71，-C(＝NH)NHR71，＝NOR71，NO2，-C(＝O)NHOR71，-C(＝O)NHNR71R71a，-OCH2CO2H；和R71和R71a當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫和C1-C6烷基。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，IIb/IIIa受體配體，血纖維蛋白(單體)結合肽，白細胞結合肽，趨化性肽，生長激素釋放抑制因子類似物，以及選擇蛋白結合肽；d’是1-3；Ln表示下式的連接基團
-(CR55R56)g”-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫，C1-C10烷基，烷芳基x和y各自獨立的表示1或2；z獨立地表示1-2；Mt表示選自99mTc；Ch’表示與過渡金屬放射核素Mt配合的放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40N＝N+＝，R40R41N-N＝，R40N＝和R40N＝N(H)-，其中當R40各自出現(xiàn)時，獨立地選自0-3個R52取代的芳基，和0-3個R52取代的雜環(huán)基；R41獨立地選自氫，0-1個R52取代的芳基，0-1個R52取代的C1-C3烷基，和0-1個R52取代的雜環(huán)基；當R52各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，-CO2R53，-CH2OR53，-SO3H，-SO2R53a，-N(R53)2，-N(R53)3+，-NHC(＝NH)NHR53和-OCH2CO2H；R53，R53a當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C3烷基；AL1選自下述基團吡喃酮，吡啶酮，和官能化的氨基羧酸鹽(酯)；AL2選自下述基團A9和A10-W-A11，其中A9表示PR61R62R63；A10和A11表示PR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2R71，-OR71，SO3-，和-SO3H；和R71表示氫。本發(fā)明另一方面涉及方案[4]的放射藥物，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，趨化性肽，；d’是1；Ln表示下式的連接基團-(CR55R56)g”-([Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；R55和R56表示氫；x和y是1；z是1；Ch’表示與過渡金屬放射核素Mt配合的放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40N＝N+＝，和R40R41N-N＝；R40在其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R52取代的雜環(huán)基；R41表示氫；R52表示與Ln相連的鍵；AL1表示麥黃酮(tricine)；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2H，-OH，-SO3H，-SO3-。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
并且Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
并且Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮(tricine)；AL2表示PR61R62R63，其中R61表示苯基，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；
AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61和R62表示苯基，和R63表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
并且Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基乙基)苯基，其中苯基乙基在對位上可有SO3H或SO3-基團；和x，y和z是1。
方案[10]本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
并且Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基丙基)苯基，其中苯基丙基在對位上可有SO3H或SO3-基團；x，y和z是1。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示R61R62PCH2CH2PR61R62，其中R61，R62各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；
AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示被一個OH取代的C3-烷基；和x，y和z是1。本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示CH2CH2COOH；x，y和z是1。[14]本發(fā)明另一方面涉及方案[3]的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示曲酸；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基；x和z是1；和y是2。本發(fā)明另一方面涉及對哺乳動物進行放射造影的方法，該方法包括(i)給所述哺乳動物施用有效量的方案[1]-[14]任意一項所述的放射藥物，以及(ii)采用放射造影裝置對哺乳動物進行掃描。本發(fā)明另一方面涉及通過放射造影顯示哺乳動物(體內(nèi))血小板沉積位置的方法，該方法包括(i)給所述哺乳動物施用有效量的方案[6]-[14]任意一項所述的放射藥物，以及(ii)采用放射造影裝置對哺乳動物進行掃描。本發(fā)明另一方面涉及測定哺乳動物(體內(nèi))血小板沉積的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用方案[6]-[14]任意一項所述的放射藥物組合物，以及給所述的哺乳動物造影。本發(fā)明另一方面涉及診斷哺乳動物與血小板沉積有關的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用方案[6]-[14]任意一項所述的放射藥物組合物，以及給所述的哺乳動物造影。本發(fā)明另一方面涉及制備放射藥物的藥盒，該藥盒包括(a)下式的預定數(shù)量的無菌可藥用試劑(Q)d’Ln-Ch；(b)選自下列的預定數(shù)量的無菌可藥用附屬配體AL1二氧配體，官能化的氨基羧酸鹽(酯)，和鹵化物；和(c)選自下列的預定數(shù)量的無菌可藥用第二附屬配體AL2A9和A10-W-A11；其中Q表示生物活性分子；d’是1-20；Ln表示下式的連接基團M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f’Y2]f’-M2其中M1表示-[(CH2)gZ1]g’-(CR55R56)g”-；M2表示-(CR55R56)g”-[Z1(CH2)g]g’-；g獨立地表示0-10；g’獨立地表示0-1；g”獨立地表示0-10；f獨立地表示0-10；f’獨立地表示0-10；f”獨立地表示0-1；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C(＝S)；當Z1各自出現(xiàn)時，獨立地選自被0-4個R57取代的C6-C14飽和，部分飽和或芳香碳環(huán)系；和任選被0-4個R57取代的雜環(huán)系；
當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫；被0-5個R57取代的C1-C10烷基；其中芳基被0-5個R57取代的烷芳基；當R57各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫；OH；NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58；OC(＝O)OR58；C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者，當與另外的分子Q相連時，當R57各自出現(xiàn)時，獨立地選自基團O，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；和當R58各自出現(xiàn)時，獨立地選自基團氫；C1-C6烷基；芐基；和苯基；Ch表示放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40R41N-N＝C(C1-C3烷基)2和R40NNH2-，其中當R40各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，0-3個R52取代的C1-C10烷基，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的環(huán)烷基，0-3個R52取代的雜環(huán)基，0-3個R52取代的雜環(huán)烷基，0-3個R52取代的芳烷基和0-3個R52取代的烷芳基；當R41各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的C1-C10烷基，和0-3個R52取代的雜環(huán)基；當R52各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2NR53a，-SO3H，-SO2R53a，SR53，-S(＝O)R53-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-HC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉子基)乙氧基；R53，R53a，和R54當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C6烷基和與Ln相連的鍵；A9在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62R63和AsR61R62R63；A10和A11在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62和AsR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的雜環(huán)烷基，被0-3個R70取代的芳烷基和被0-3個R70取代的烷芳基；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地表示被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；被0-3個R70取代的芳基烷芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R71，-C(＝O)R71，-C(＝O)N(R71)2，-CH2OR71，-OC(＝O)R71，-OC(＝O)OR71a，-OR71，-OC(＝O)N(R71)2-NR71C(＝O)R71，-NR71C(＝O)OR71，-NR71C(＝O)N(R71)2，SO3-，-NR71SO2N(R71)2，-NR71SO2NR71a，-SO3H，-SO2R71，-S(＝O)R71，-SO2N(R71)2，-N(R71)2，-N(R71)3+，-NHC(＝NH)NHR71，-C(＝NH)NHR71，＝NOR71，NO2，-C(＝O)NHOR71，-C(＝O)NHNR71R71a，-OCH2CO2H；和R71和R71a當其各自出現(xiàn)時獨立地表示氫和C1-C6烷基。本發(fā)明另一方面涉及方案[19]的藥盒，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，IIb/IIIa受體配體，血纖維蛋白(單體)結合肽，白細胞結合肽，趨化性肽，生長激素釋放抑制因子類似物，以及選擇蛋白結合肽；d’是1-3；Ln表示下式的連接基團-(CR55R56)g”-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫，C1-C10烷基，(C1-C10烷基)芳基；AL1選自下述基團吡喃酮，吡啶酮，和官能化的氨基羧酸鹽(酯)；AL2選自下述基團A9和A10-W-A11，其中A9表示PR61R62R63；A10和A11表示PR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2R71，-OR71，SO3-，和-SO3H；和R71表示氫。本發(fā)明另一方面涉及方案[20]的藥盒，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，趨化性肽，；d’是1；Ln表示-(CR55R56)g”-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；R55和R56表示氫；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中
R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2H，-OH，-SO3H，-SO3-。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式
-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61表示苯基，R62和R63各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61和R62表示苯基，和R63表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式
-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基乙基)苯基，其中苯基乙基在對位上可有SO3H或SO3-基團。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基丙基)苯基，其中苯基丙基在對位上可有SO3H或SO3-基團。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式
-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示R61R62PCH2CH2PR61R62，其中R61，R62各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示被一個OH取代的C3-烷基。本發(fā)明另一方面涉及方案[21]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示CH2CH2COOH。[30]本發(fā)明另一方面涉及方案[20]的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL1表示曲酸；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基。本發(fā)明另一方面涉及其中也存在還原劑的方案[19]-[30]任意一項所述的藥盒。本發(fā)明優(yōu)選的方案是其中還原劑為氯化亞錫的方案[31]的藥盒。
在任何組成和任何通式中當任何變化出現(xiàn)多于一次時，在各次出現(xiàn)時其定義與其它出現(xiàn)時定義是彼此獨立的。因此，例如如果一個基團表示可被0-2個R52取代，那就是說所述基團可任選地被至多2個R52取代并且在各種情況下R52獨立地選自可能的R52定義組。而且，通過對基團-N(R53)2舉例說明，N上的兩個R53取代基各自獨立地選自可能的R53定義組。取代基和/或(其)變數(shù)的結合是允許的，只要這種結合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結構”是指足夠穩(wěn)定到可從反應混合物中以可用的純度分離(而不發(fā)生變化)，并配制成有效的診斷劑的化合物。
這里用來描述第二附屬配體AL2的術語“可穩(wěn)定”是指在所述條件下，在第一附屬配體和過渡金屬螯合劑的存在下，配體可與過渡金屬放射核素配位，產(chǎn)生具有最小異構形式的式1放射藥物，隨著時間的變化各異構形式的相對比例并沒有明顯的變化，并且基本上不受稀釋的影響。
這里所用的術語“取代的”是指所述的原子或基團上一或多個氫被從定義組中選擇的基團所替代，條件是不能超過所述的原子或基團的正常的價數(shù)，并且這種取代產(chǎn)生的是穩(wěn)定的化合物。當取代基是酮(即＝O)時，是指該原子上兩個氫原子被取代。
這里所用的術語“鍵”是指單鍵或雙鍵。
這里所用的術語“鹽”，如CRC Handbook of Chemistry andPhysics，65th Edition，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)la，1984，中所定義，是指可產(chǎn)生離子(除了氫離子或羥基離子)的物質(zhì)。
這里所用的術語“烷基”包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈或直鏈飽和脂肪烴基；“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)基，包括單-，雙-或多-環(huán)系，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基和金剛烷基；和“雙環(huán)烷基”包括飽和雙環(huán)烷基如[3.3.0]二環(huán)辛烷，[4.3.0]二環(huán)壬烷，[4 4.0]二環(huán)癸烷(decalin)，[2.2.2]二環(huán)辛烷等等。
這里所用的術語“芳基”或“芳香殘基”包括苯基或萘基，當其被取代時，取代可在任何位置。
這里所用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系”是指飽和，部分飽和或芳香的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)系，上述雜環(huán)(系)是由碳原子和1-4個各自獨立地選自N，O和S的雜原子構成，其中氮雜原子和硫雜原子可被任選氧化，和氮可被任選季銨化，并且包括其中任何上述雜環(huán)系與苯環(huán)稠合的任意雙環(huán)基。雜環(huán)可通過其任何雜原子或碳原子與其側基連接從而獲得一個穩(wěn)定的結構。如果所得的化合物是穩(wěn)定的，那么這里所述的雜環(huán)可在碳或氮原子上被取代。上述雜環(huán)的實例包括但不限于苯并吡喃基，噻二嗪基，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，indolene，喹啉基，異喹啉基或苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮，2-吡咯烷酮，四氫呋喃，四氫喹啉，四氫異喹啉，十氫喹啉，八氫異喹啉，吖辛因，三嗪(包括1，2，3-，1，2，4-，和1，3，5-三嗪)，6H-1，2，5-噻二嗪，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，噻吩，四氫噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，異苯并呋喃，色烯，呫噸，phenoxathiin，2H-吡咯，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，異噻唑，噁唑(包括1，2，4-和1，3，4噁唑)，異噁唑，三唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，中氮茚基，異氮茚基，3H-吲哚，吲哚，1H-吲唑，嘌呤，4H-喹嗪，異喹啉，喹啉，2，3-二氮雜萘，1，5-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，喋啶，4aH-咔唑，咔唑，β-咔啉，菲啶，吖啶，白啶，菲咯啉，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩噁嗪，異苯并二氫吡喃，苯并二氫吡喃，吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌嗪，二氫吲哚，異二氫氮(雜)茚基，奎寧環(huán)或嗎啉。也包括含有上述雜環(huán)的稠合環(huán)或螺化合物。
這里所用的術語“烷芳基”是指具有1-10個碳原子烷基(取代基)的芳基；術語“芳烷基”是指具有芳基(取代基)的1-10個碳原子的烷基；術語“芳基烷芳基”是指具有1-10個碳原子烷基(其上還具有芳基)取代基的芳基；術語“雜環(huán)烷基”是指具有雜環(huán)的1-10碳原子烷基。
生物活性分子Q可以是蛋白質(zhì)，抗體，抗體片斷，肽或多肽，或含有在疾病位點表達的受體或結合位點的識別序列或單位的肽類似物，或者含有在血小板或白細胞上表達的受體或結合位點的識別序列或單位的肽類似物。Q確切的化學組成是基于下述的因素選擇的診斷的疾病狀態(tài)，欲采用的定位機制，和可提供定位率，清除率和放射核素衰減率的理想組合至于本發(fā)明的目的，術語血栓栓塞疾病包括由于形成血塊引起的靜脈和動脈疾病以及肺的栓塞疾病。
在診斷血栓栓塞疾病或動脈硬化時，Q選自共同申請U.S.序列號08/218,861(相當于WO94/22494)所述的環(huán)IIb/IIIa受體拮抗劑化合物；專利4,578,079，4,792,525，PCT申請PCT US88/04403，PCT US89/01742，PCT US90/03788，PCT US91/02356和Ojima等人，204th Meeting ofthe Amer.Chem.Soc.，1992，Abstract44中所述的含RGD的肽；下文中所述的作為纖維蛋白原受體拮抗劑的肽EP專利申請90202015.5，90202030.4，90202032.2，90202032.0，90311148.2，90311151.6，90311537.6，或在PCTWO93/23085中所述的可作為IIb/IIIa受體配體的可特定結合的肽和多肽，纖維蛋白聚合反應位點的配體，層粘連蛋白衍生物，纖維蛋白原配體，或凝血因子配體(锝結合的基除外)；與PCT WO90/00178中所述的IIIa蛋白質(zhì)相對應的低肽；PCT WO90/03391中所述的水蛭素-基肽；PCTWO90/15818中所述的IIb/IIIa受體配體；在PCT WO92/13572(除去锝結合基)或GB9313965.7中所述的血栓，血小板結合或(動脈)粥樣硬化斑結合肽；在U.S.專利4,427,646和5,270,030中所述的纖維蛋白結合肽；在U.S.專利5,279,812中所述的水蛭素-基肽；或在U.S.專利5,217,705中所述的纖維蛋白結合蛋白質(zhì)；在U.S.專利5,086,069中所述與IIb/IIIa受體結合的鳥嘌呤衍生物；或在歐洲專利申請0478328A1和Hartman等，J.Med.Chem.，1992，35，4640中所述的酪氨酸衍生物；或氧化的低密度脂蛋白(LDL)。
在診斷感染，發(fā)炎或移植排斥時，Q選自PCT WO93/17719(锝結合基除外)，PCT WO92/13572(锝結合基除外)或U.S.系列號08-140000中所述的白細胞結合肽；在歐洲專利申請90108734.6或A.Fischman等，Semin.Nuc.Med.，1994，24，154中所述的趨化性肽；或在U.S.專利5,277,892所述的白細胞刺激劑(leukostimulatory)。
在診斷癌癥時，Q選自UK專利申請8927255.3或PCTWO94/00489所述的生長抑素類似物，PCT WO94/05269所述選擇蛋白結合肽，PCT WO93/12819所述的生物-功能區(qū)，血小板因子4或生長因子(PDGF，EGF，F(xiàn)GF，TNF，MCSF或I11-8)。
Q也表示與受體或其它組織，器官，酶或液體上的結合位點結合的蛋白質(zhì)，抗體，抗體片斷，肽，多肽，或多肽類似物。其實例包括已證實在患阿爾茨海默氏病的病人體內(nèi)累積的β-淀粉樣蛋白，與心肌和腎受體結合的atrial naturetic因子衍生肽，與組織壞梗塞區(qū)域結合抗霉菌素抗體，或定位于體內(nèi)低氧(hypoxic)區(qū)域的硝基咪唑衍生物。
附屬二氧配體包括通過至少兩個氧給體原子與金屬離子配位的配體。其實例包括但不限于葡庚糖酸鹽(酯)，葡糖酸鹽(酯)，2-羥基異丁酸鹽(酯)，乳酸鹽(酯)，酒石酸鹽(酯)，甘露糖醇，葡糖二酸鹽(酯)，麥芽酚，曲酸，2，2，-二(羥甲基)丙酸，4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽(酯)，或取代或未取代的1，2-或3，4-羥基吡啶酮。(這些例子中配體的名稱是指配體的質(zhì)子或非-質(zhì)子形式)。
官能化的氨基羧酸鹽(酯)包括含有氮給體原子和氧給體原子的的配體。這些配體包括但不限于亞氨基二乙酸，2，3-二氨基丙酸，腈三乙酸，N，N’-乙二胺二乙酸，N，N，N’-乙二胺三乙酸，羥基乙基乙二胺三乙酸，N，N’-乙二胺二-羥基苯基甘氨酸，或歐洲專利申請93302712.0所述的配體(這些例子中配體的名稱是指配體的質(zhì)子或非-質(zhì)子形式)。
在水溶液中室溫至100℃溫度下，通過將放射核素的鹽，式2試劑，附屬配體AL1和附屬配體AL2，以及任選的還原劑混合，可以很容易地制備本發(fā)明診斷血栓疾病的放射藥物及其可藥用鹽(Q)d’Ln-Ch(2)其中Q，d’，Ln的定義如上和Ch表示放射核素金屬螯合劑，在其各自出現(xiàn)時獨立地選自R40R41N-N＝C(C1-C3烷基)2，和R40NNH2-，其中R40，R41的定義如上。
或者，本發(fā)明的放射藥物可通過首先在水溶液中室溫至100℃溫度下，將放射核素的鹽，附屬配體AL1和還原劑混合，從而與附屬配體AL1形成中間體放射核素復合物，然后加入式2試劑和附屬配體AL2并在室溫至100℃溫度下進一步反應制備。
或者，本發(fā)明的放射藥物可通過首先在水溶液中室溫至100℃溫度下，將放射核素的鹽，附屬配體AL1，式2試劑和還原劑混合，形成中間體放射核素復合物[如共同申請U.S.序列號08/218,861(相當于WO94/22494)所述]，然后加入附屬配體AL2并在室溫至100℃溫度下進一步反應制備。
總的制備時間取決于放射核素的同一性，反應物的同一性和用量以及所采用的制備方法。制備完成可能獲得產(chǎn)率＞80％的放射藥物，在1分鐘內(nèi)完成或需要更多的時間。如果需要或想要更高純度的放射藥物，可采用本領域熟練技術人員公知的任意多種技術純化產(chǎn)物，這些技術如液相色譜，固相提取，溶劑提取，滲透或超濾。
本發(fā)明的放射核素選自99mTc，186Re，或188Re。在用于診斷時，99mTc是優(yōu)選的同位素。其半衰期是6小時，它的140KeVγ射線發(fā)射能量對所用的γ閃爍照相裝置幾乎是理想的，本領域熟練技術人員可以很好地設計進行的步驟。錸同位素也具有與γ閃爍照相法相配的γ射線發(fā)射能量，但是它們也發(fā)射對生物組織危害更大的高能β粒子。也可利用這些β粒子的發(fā)射，例如用于癌癥的放療。
99mTc的鹽優(yōu)選是以高锝酸根及可藥用陽離子的化學形式存在。優(yōu)選的高锝酸鹽形式是高锝酸鈉，如從可Tc-99m發(fā)生器中獲得。制備本發(fā)明放射藥物的高锝酸鹽的量在0.1mCi-1Ci范圍內(nèi)，或優(yōu)選在1-200mCi范圍內(nèi)。
式2試劑可按共申請U.S.序列號08/218,861(相當于WO94/22494)所述進行合成。用于制備本發(fā)明放射藥物的試劑的量在0.1μg-10mg范圍內(nèi)，或更優(yōu)選在0.5μg-100μg范圍內(nèi)。所用試劑的量根據(jù)其它反應物的量和欲制備的式1放射藥物的同一性決定。
用于合成本發(fā)明放射藥物的附屬配體AL1可通過合成得到或通過商業(yè)途徑得到，這些配體包括鹵化物，二氧配體和官能化氨基羧酸鹽(酯)。二氧配體是指通過至少兩個氧給體原子與放射核素配位的配體，其實例包括但不限于葡庚糖酸鹽(酯)，葡糖酸鹽(酯)，2-羥基異丁酸鹽(酯)，乳酸鹽(酯)，酒石酸鹽(酯)，甘露糖醇，葡糖二酸鹽(酯)，麥芽酚，曲酸，2，2，-二(羥甲基)丙酸，4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽(酯)，或取代或未取代的1，2-或3，4-羥基吡啶酮，或它們的可藥用鹽。
官能化的氨基羧酸鹽(酯)包括通過氮給體原子和氧給體原子二者與放射核素配位的配體。這些配體包括但不限于亞氨基二乙酸，2，3-二氨基丙酸，腈三乙酸，N，N’-乙二胺二乙酸，N，N，N’-乙二胺三乙酸，羥基乙基乙二胺三乙酸，N，N’-乙二胺二-羥基苯基甘氨酸，或歐洲專利申請93302712.0所述的配體，或它們的可藥用鹽。
鹵化物包括氟，氯，溴或碘化物。
附屬配體AL1的選擇取決于幾個因素，包括附屬配體的化學和物理性質(zhì)，所得放射藥物生成率，產(chǎn)率，異構物形式的數(shù)目，以及配體在凍干藥盒制劑中的配伍性能。附屬配體的電荷和親油性可影響放射藥物的電荷和親油性。例如采用4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽(酯)可得到具有其它兩個陰離子基團的放射藥物，這是因為磺酸鹽(酯)基在生理條件下是陰離子。采用N-烷基取代的3，4-二羥基吡啶酮可得到具有不同親油性的放射藥物，這種不同取決于烷基取代基的大小。
由Bridger等公開的一系列官能化的氨基羧酸鹽(酯)可改善锝標記肼修飾蛋白質(zhì)的生成率。我們已經(jīng)證實某些這類氨基羧酸鹽(酯)可提高本發(fā)明放射藥物的產(chǎn)率并得到其最少數(shù)目的異構形式。優(yōu)選的附屬配體AL1是二氧配體吡喃酮或吡啶酮和官能化的氨基羧酸鹽(酯)(其為甘氨酸衍生物)；最優(yōu)選的是麥黃酮(三(羥基甲基)甲基甘氨酸)。
附屬配體AL1的用量在0.1mg-1g范圍內(nèi)，或更優(yōu)選在1mg-100mg范圍內(nèi)。對具體放射藥物而言確切的用量受所采用的步驟和其它反應物的用量和同一性的影響。AL1用量過大可導致由锝標記AL1構成的、不存在生物活性分子的副產(chǎn)物以及由锝標記生物活性分子和附屬配體AL1構成的、但不存在附屬配體AL2的副產(chǎn)物的生成。AL1用量過小可導致其它副產(chǎn)物如還原水解的锝或锝膠體的生成。
優(yōu)選的附屬配體AL2是三取代的膦或三取代的胂。取代基可以是烷基，芳基，烷氧基，雜環(huán)，芳烷基，烷芳基和芳基烷芳基并且可以帶有或不帶有含雜原子如氧，氮，磷或硫原子的官能基。這些官能基的實例包括但不限于羥基，羧基，氨基甲酰氨基，醚，酮，氨基，銨，磺酸鹽(酯)，磺酰胺，磷酸鹽(酯)和磷酰胺。這些膦和胂配體可通過商業(yè)途徑得到也可通過本領域普通技術人員公知的一系列方法進行合成。其中許多方法可見Kosolapoff和Maier，Organic PhosphorusCompoundWiley-InterscienceNew York，1972；Vol，1。
附屬配體AL2的選擇取決于幾個因素，包括附屬配體的化學和物理性質(zhì)，所得放射藥物生成率，產(chǎn)率，異構物形式的數(shù)目，以及配體對凍干藥盒制劑的適應性。本發(fā)明優(yōu)選的附屬配體是具有至少一個官能基的配體。官能基的存在影響附屬配體的化學和物理性質(zhì)如堿性，電荷，親油性，大小，對氧化的穩(wěn)定性，水溶解度和室溫下的物理狀態(tài)。優(yōu)選的附屬配體是指在水中的溶解度至少是0.001mg/ml的配體。這樣的溶解度不需加入增溶劑或共-溶劑，即可使配體用于合成本發(fā)明放射藥物。
更優(yōu)選的附屬配體AL2包括具有至少一個官能基的三取代的膦或三取代的胂，所述官能基含雜原子氧，硫或氮原子。這些配體可通過商業(yè)途徑得到也可合成得到。特定的更優(yōu)選配體的合成可參見下面的參考文獻如Bartik等，Inorg.Chem.，1992，31，2667所述合成三(3-磺基苯基)膦，鈉鹽(TPPTS)。如Kuntz，E.，U.S.專利4,248,802所述合成二(3-磺基苯基)苯基膦，鈉鹽(TPPDS)和(3-磺基苯基)二苯基膦，鈉鹽(TPPMS)。如Bartik等，Organometallics，1993，12，164所述制備三(2-(對磺基苯基)乙基)膦，鈉鹽(TPEPTS)和三(3-(對磺基苯基)丙基)膦，鈉鹽(TPPPTS)。如Bartik等，Inorg.Chem.，1994，33，164所述合成1，2-二[二(3-磺基苯基)膦基]乙烷，鈉鹽(DPPETS)。合成其它更優(yōu)選的附屬配體AL2的參考文獻包括Kuntz，E.，Br.專利1,540,242，Sinou，D.，等，J.Chem.Soc.ChemCommun.，1986，202和Ahrland，S.等，J.Chem.Soc.，1950，264，276。
更優(yōu)選的配體AL2含有至少一個官能基或式2試劑的肼基或二嗪基(diazino)部分，該官能基由雜原子構成，其中所述的雜原子不和與附屬配體AL1的給體原子競爭的锝結合。配體只通過磷或砷給體結合。這保證了所得的式I放射藥物是以最少數(shù)目異構物混合物的形式得到。配體也是親水性的，這已由其水溶解度至少為0.01mg/ml得到證實。配體的這種親水性保證了足夠的濃度以合成高產(chǎn)率的放射藥物。本發(fā)明對適用溶解度的上限沒有限制，因此，更優(yōu)選的附屬配體AL2的親水性還可覆蓋一個寬的范圍。
附屬配體的電荷和親水性可影響放射藥物的電荷和親水性。正如在表1中可以看到的，僅在附屬配體AL2的同一性方面不同的一系列式I放射藥物的親水性，如反相色譜HPLC的保留時間所測定的那樣，也系統(tǒng)地變化。
所用的附屬配體AL2的量在0.001mg-1g，或更優(yōu)選在0.01mg-10mg范圍內(nèi)。對具體放射藥物而言，確切用量隨著所采用的步驟和其它反應物的量和同一性而變化。AL2用量過大可導致由锝標記AL2構成的、不存在生物活性分子的副產(chǎn)物或由锝標記生物活性分子和附屬配體AL2構成的、但不存在附屬配體AL1的副產(chǎn)物的生成。
合成式I放射藥物可任選采用還原劑。合適的還原劑包括錫鹽，連二亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽，硼氫化物鹽，以及甲脒亞磺酸，其中的鹽僅指可藥用的形式，優(yōu)選的還原劑是錫鹽。還原劑的使用是任意的，這是因為附屬配體AL2也可作為還原劑還原Tc-99m-高锝酸鹽。所用還原劑的量在0.001mg-10mg，或更優(yōu)選在0.005mg-1mg范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥盒由下述(成分)的無菌、無熱的混合物組成式2試劑，附屬配體AL1，附屬配體AL2，和任選含有還原劑。優(yōu)選的，上述藥盒由下述(成分)的凍干混合物組成預定量的式2試劑，預定量的附屬配體AL1，預定量的附屬配體AL2，和任選含有預定量的還原劑。藥盒還可任選含有填充劑或冷凍干燥輔劑或緩沖液?？山邮艿囊幌盗刑畛鋭┗蚶鋬龈稍镙o劑和可接受的一系列緩沖液可見United StatesPharmacopeia。
本發(fā)明的放射藥物的具體結構取決于生物活性分子Q的同一性，數(shù)字d’，連接基團Ln的同一性，螯合劑部分Ch’的同一性，附屬配體AL1的同一性，附屬配體AL2的同一性，和放射核素Mt的同一性。Q，Ln，和Ch’的同一性以及數(shù)字d’通過式2試劑的選擇確定。對給定的式2試劑來說，試劑的量，附屬配體AL1和AL2的量和同一性，放射核素Mt的同一性以及所采用的合成條件即可確定式1放射藥物的結構。
采用式2試劑濃縮物(＜100μg/ml)合成的放射藥物含有一個酰肼基或diazenido基Ch’；x的值為1。采用＞1mg/ml濃縮物合成的(放射藥物)含有兩個酰肼基或diazenido基；x的值為2。兩個Ch’基團可相同或不同。對大多數(shù)應用來說，只注射入有限量的生物活性分子而且并不產(chǎn)生不需要的副作用如放射藥物的化學毒性，對生物過程或變化的生物分布的干擾。因此，x是2的放射藥物，它需要更高濃度的含在生物活性分子部分的式2試劑來合成，在合成后必須進行稀釋或純化以避免副作用。
所用的附屬配體AL1和AL2的量和同一性將決定y和z的值，y可為0-3的整數(shù)，z可為1-4的整數(shù)。結合起來，上述y和z的值可產(chǎn)生一個锝配位范圍，組成為至少5個，不超過7個給體原子，優(yōu)選6個給體原子。對單齒配位的式A9膦或砷來說，z表示1-4的整數(shù)；對雙齒配位的式A10-A11膦或砷來說，z表示1或2。對單齒膦或砷來說，優(yōu)選的組合為y是1或2和z是1。對雙齒膦或砷來說，優(yōu)選的組合為y是0或1和z是1或2。
放射藥物通常溶于生理鹽水通過靜脈注射，劑量為1-100mCi/70kg體重，或優(yōu)選的劑量是5-50mCi。采用已知的方法進行造影。
實施例部分在下面實施例中所述的，用于合成本發(fā)明放射藥物的物質(zhì)可如下所述獲得式2試劑如共同申請U.S序列號08/218,861(相當于WO94/22494)所述制備。附屬配體麥黃酮和曲酸可分別由ResearchOrganic Inc.和Aldrich Chemical Co.，得到。膦可如上所述合成，只有三(羥基丙基)膦是由Cytec Canada Limited公司得到和三(羥基乙基)膦是由Aldrich Chemical Co.得到。去離子水從Milli-Q水系統(tǒng)獲得，其質(zhì)量＞18MΩ。锝-99m-高锝酸鹽(99mTcO4-)是從Dupont Pharma99Mo/99mTc發(fā)生器得到的。氯化亞錫二水合物是從Aldrich Chemical Co.得到。D-Phe(OMe)是從Bachem Bioscience Inc.得到。
這里采用下述縮寫TPPTS 三(3-磺基(sulfonato)苯基)膦，鈉鹽
TPPDS 二(3-磺基苯基)苯基膦，鈉鹽TPPMS(3-磺基苯基)二苯基膦，鈉鹽TPEPTS三(2-(對磺基苯基)乙基)膦，鈉鹽TPPPTS三(3-(對磺基苯基)丙基)膦，鈉鹽THPP三(3-羥基丙基)膦TCEP三(2-羧基乙基)膦DPPETS 1，2-二[二(3-磺基苯基)膦]乙烷，鈉鹽實施例1合成99mTc(麥黃酮)(TPPTS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))向干凈的10cc管瓶中加入溶于0.7ml去離子水中的40mg麥黃酮，溶于水中的5μg環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))，溶于生理鹽水中的20mCi99mTcO4-，溶于水中的1mgTPPTS，和溶于0.1N HCl中的20μgSnCl2·2H2O?？偟姆磻w積是1-1.5ml，用1N鹽酸將PH調(diào)至4，在50℃加熱溶液30分鐘，然后通過HPLC方法1和ITLC方法1進行分析。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例2合成99mTc(麥黃酮)(TPPDS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))如實施例1所述進行合成，但是取代以TPPDS作為膦共-配體和在80℃加熱30分鐘。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例3合成99mTc(麥黃酮)(TPPMS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))如實施例1所述進行合成，但是取代以TPPMS作為膦共-配體。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例4合成99mTc(麥黃酮)(TPEPTS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))向10cc管瓶中加入溶于0.5ml去離子水中的40mg麥黃酮，溶于100μl水中的5μg XV-120，溶于0.5ml 0.9％生理鹽水中的50mCi99mTcO4-，溶于0.2ml水中的1.0mgTPEPTS，和溶于0.1N HCl中的20μg SnCl2·2H2O?？偟姆磻w積是1-1.4ml，用1N氫氧化鈉將PH調(diào)至7，在80℃加熱溶液30分鐘，然后通過HPLC方法1和ITLC方法1進行分析。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例5合成99mTc(麥黃酮)(TPPPTS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))如實施例4所述進行合成，但是取代以TPPPTS作為膦共-配體。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例6合成99mTc(麥黃酮)(DPPETS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))向干凈的10cc管瓶中加入溶于0.7ml去離子水中的40mg麥黃酮，溶于水中的5μg環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))，溶于生理鹽水中的20mCi99mTcO4-，和溶于0.1N HCl中的20μgSnCl2·2H2O?？偟姆磻w積是1-1.5ml。在室溫放置溶液5分鐘，然后加入溶于水中的1mg DPPETS，將PH調(diào)至4，然后在80℃加熱溶液20分鐘，然后通過HPLC方法1和ITLC方法1進行分析。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例7合成99mTc(麥黃酮)(THPP)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))試劑分兩步合成，即首先形成試劑99mTc(麥黃酮)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))，然后與THPP反應制備。
步驟1 合成99mTc(麥黃酮)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))向10ml管瓶中加入0.3ml99mTcO4-(～100mCi/ml)的生理鹽水溶液，接著加入溶于生理鹽水中的10μg環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))，溶于水中的20mg麥黃酮(PH＝7)，和溶于1N HCl中的20μg SnCl2·2H2O。在室溫放置反應混合物15-20分鐘，然后通過HPLC方法1和ITLC方法1進行分析。形成復合物的產(chǎn)率是90-95％。
步驟2 與THPP的反應向上述反應溶液中加入溶于生理鹽水的5mg THPP，在50℃加熱混合物15-20分鐘，通過HPLC方法1和ITLC方法1分析所得的溶液。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例8合成99mTc(麥黃酮)(TCEP)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))試劑分兩步合成，即首先形成試劑99mTc(麥黃酮)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))，然后與TCEP反應制備。
步驟1合成99mTc(麥黃酮)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))向10ml管瓶中加入溶于0.5ml水中的40mg麥黃酮，溶于100μl水中的5μg環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))，0.5ml99mTcO4-(～100mCi/ml)的生理鹽水溶液，和溶于1N HCl中的20μgSnCl2·2H2O。總的反應體積是1-1.5ml。在室溫放置反應混合物15-20分鐘，然后通過HPLC方法1和ITLC方法1進行分析。形成復合物的產(chǎn)率是90-95％。
步驟2與TCEP的反應向上述反應溶液中加入溶于0.2ml水的1.0mgTCEP，采用1N HCl將PH調(diào)至4，在50℃加熱混合物15-20分鐘，通過HPLC方法1和ITLC方法1分析所得的溶液。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示(產(chǎn)物以可拆分的兩種異構形式存在)。
實施例9合成99mTc(曲酸)(TPPTS)-環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca))如實施例1所述進行合成，以曲酸(30mg)取代麥黃酮。分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率如表1所示。
實施例10合成99mTc(麥黃酮)(TPPTS)-(肼基-煙堿基-D-Phe(OMe))步驟1合成2-肼基-煙堿基-D-Phe(OMe)如共同申請U.S.序列號，實施例3所述進行合成，但是以D-Phe(OMe)取代環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb-(5-Aca)。
步驟2合成99mTc(麥黃酮)(TPPTS)-(肼基-煙堿基-D-Phe(OMe))如實施例1所述進行合成，但是以2-肼基-煙堿基-D-Phe(OMe)取代環(huán)(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(肼基-煙堿基-5-Aca)。產(chǎn)物通過保留時間(17.6分鐘和18.0分鐘)識別(HPLC方法1)，產(chǎn)率為85％。
純化作為一般規(guī)律，正如下述分析手段所測定的那樣，這里所述的方法提供的化合物是純的。但是如果需要更高的純度，這里提供的化合物可進一步在HPLC上純化，即如下所示，通過采用方法1收集HPLC柱洗脫液中的化合物進行。然后蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘留物再溶于2％麥黃酮的生理鹽水溶液中。
分析方法HPLC方法1柱Vydac，C18，250mm×4.6mm，300?？讖搅魉?.0ml/分鐘溶劑A10mM一磷酸鈉，PH＝6.0溶劑B100％乙腈梯度0％B 30％B 75％B 0％B0分鐘 15分鐘 25分鐘 30分鐘通過NaI探針測定HPLC方法2柱Zorbax-RX，C18，250mm×4.6mm，流速1.0ml/分鐘溶劑A95％5mM四丁基銨離子，30mM磷酸鹽，PH＝3.7；5％乙腈溶劑B20％溶劑A/乙腈梯度0％B10％B40％B60％B100％B
0分鐘20分鐘30分鐘35分40分鐘通過NaI探針測定ITLC方法1Gelman ITLC-SG條，1cm×7.5cm，在1∶1丙酮∶生理鹽水(0.9％)中展開。
表199mTc試劑的分析數(shù)據(jù)和產(chǎn)率
表1中所列的數(shù)值是采用HPLC方法1得到的。對大多數(shù)這些實施例只給出了一個保留時間。含有這些放射藥物的兩類通常不能通過這種HPLC方法完全分開。典型的，在顯示的主峰上有一個肩峰。
應用這里提供的放射藥物可用作心血管疾病如血栓形成疾病或動脈硬化，感染疾病和癌癥的造影診斷試劑。該放射藥物由膦或胂結合锝—99m標記的肼或二嗪修飾的生物活性分子組成，所述活性分子可選擇性地對疾病位點進行定位，從而通過γ閃爍照相法可得到所處位點的影像。通過對犬深層靜脈血栓形成模型進行造影研究，來評估實施例1-3所述復合物作為診斷血栓形成疾病的放射藥物的潛在的臨床實用性。通過動靜脈分流術(shunt)模型測定復合物的血清除率。上述的造影研究表明這里提供的放射藥物可用來對血栓造影。
犬深層靜脈血栓形成模型該模型包括三個一組的行為(凝固性過高的狀態(tài)，停滯階段，低切力(shear)環(huán)境)，這些行為對靜脈富-纖維蛋白的生長活性的血栓的形成是必須的。試驗步驟如下用戊巴比妥鈉(35mg/kg，靜脈)麻醉成年的兩種性別的雜種狗(9-13kg)并通過氣管內(nèi)管(12次(stroke)/分鐘，25ml/kg)與室內(nèi)空氣相通。在測定動脈壓時，用生理鹽水填充的聚乙烯導管(PE-240)向右股動脈插套管并與Statham壓力轉換器(P23ID；Oxnard，CA)相連。通過阻抑脈壓信號測定平均動脈血壓。采用心動計數(shù)器(Biotach，GrassQuincy，MA)測定心率，所述的心動計數(shù)器是由導程II心電圖(通過肢導程產(chǎn)生)起動的。向右股靜脈插套管(PE-240)進行給藥。分離出兩側頸靜脈的5厘米片斷，剝離筋膜并絲線縫合。向管內(nèi)插入低溫植物(microthermister)探針，它可作為靜脈血流的一種非直接的測定方法。采用氣球栓子切除術導管以引發(fā)一15分鐘的停滯期，在此期間將5U凝血酶施用至堵塞的片斷，可隨之引發(fā)凝固性過高的狀態(tài)(AmericanDiagnosticia，Greenwich CT)。15分鐘后，通過給氣球放氣重新恢復原有流動。在恢復流動的第一個5分鐘內(nèi)注入放射藥物，采用γ閃爍照相法監(jiān)測摻入速率。
動靜脈分流術模型用戊巴比妥鈉(35mg/kg，靜脈)麻醉成年的兩種性別的雜種狗(9-13kg)并通過氣管內(nèi)管(12次/分鐘，25ml/kg)與室內(nèi)空氣相通。在測定動脈壓時，用生理鹽水填充的聚乙烯導管(PE-240)向左頸動脈插套管并與Statham壓力轉換器(P23ID；Oxnard，CA)相連。通過阻抑脈壓信號測定平均動脈血壓。采用心動計數(shù)器(Biotach，GrassQuincy，MA)測定心率，所述的心動計數(shù)器是由導程II心電圖(通過肢導程產(chǎn)生)起動的。向頸靜脈插套管(PE-240)進行給藥。用二氧化硅處理過的(Sigmacote，Sigma Chemical Co.St Louis，MO)，生理鹽水填充的聚乙烯導管(PF-240)向股動脈和股靜脈內(nèi)插套管并與二氧化硅處理過的管(PE-240)的5厘米片斷相連，形成體外動-靜脈分流術(A-V)。采用多普勒流動系統(tǒng)(型號VF-1，Crystal BiotechInc，Hopkinton，MA)和置于分流位點附近的流體探針(2-2.3mm，Titronics Med.Inst.，Iowa City，IA)監(jiān)測分流(術)的開放情況。在多種波動描計器(型號7D Grass)上連續(xù)測定所有的參數(shù)，走紙速度10mm/分鐘或25mm/秒。
15分鐘的術后穩(wěn)定期后，通過向分流處之一(另一個作為對照)引入血栓形成表面(4-0股絲線，長5厘米，Ethicon Inc.，Somerville，NJ)形成阻塞性血栓。連續(xù)兩個1小時分流術期間均采用灌注液形式用5分鐘施用試驗劑，在插入血栓形成表面之前5分鐘開始進行。各個1小時分流術之后，小心地拆除絲線和稱重并通過計數(shù)(gamma wellcounting)測定結合％。分流術中分離的絲線的總重量減去植入前絲線的重量，可以計算出血栓的重量。在第一次分流術前動脈取血回收并在之后每30分鐘取血以測定血清除率，總的血膠原-誘導血小板凝集，血栓-誘導血小板脫顆粒(血小板ATP的釋放)，血栓形成前時間和血小板計數(shù)。在30分鐘間隔內(nèi)也有樣板取血時間。
結果對實施例1和2放射藥物的造影研究的結果如圖2和Tc-99m-白蛋白，陰性對照所示。上圖表示血栓對血液的比例，下圖表示血栓對肌肉的比例，上述結果是通過畫出合適的感興趣的區(qū)域并比較各個區(qū)域計數(shù)從造影得到的。造影結果數(shù)值的記錄是在灌注化合物后的第15，60和120分鐘進行的，甚至早在15分鐘，這三種放射藥物的比值高于陰性對照組；在60-120分鐘區(qū)別是顯著的。
其中生物活性分子Q為趨化性肽的復合物，通過在病灶感染的兔模型中進行造影研究，可被評價為診斷感染的有效的臨床應用的放射藥物。
兔病灶感染模型采用滅菌技術，用氯胺酮/甲苯噻嗪(15/1.5mg/kg，靜脈)通過耳緣靜脈對兩種性別的成年兔子(2-3kg)進行麻醉。向各個動物的后股肌肉內(nèi)施用1ml2×10E9的eColi的懸浮液。在18-48小時后合適的時間點，各動物用戊巴比妥鈉(35mg/kg，靜脈)麻醉，然后進行氣管造口術和采用嚙齒動物呼吸機使動物通氣。在測定動脈壓時，用生理鹽水填充的聚乙烯導管(PE-240)向左頸動脈插套管并與壓力轉換器相連。通過阻抑脈壓信號測定平均動脈血壓。采用心動計數(shù)器測定心率，所述的心動計數(shù)器是由導程II心電圖(通過肢導程產(chǎn)生)起動的。向頸靜脈插套管進行給藥。用多種波動描計器上連續(xù)測定所有的參數(shù)。
15分鐘的術后穩(wěn)定期后，在1-5分鐘內(nèi)注入藥劑(1-20mCi)。對與發(fā)炎位點的結合率的聯(lián)機測定，是采用治療后0-3和18-24小時的系列閃爍曲線獲得的。造影目前是按5分鐘/觀察進行的。為了確定肽的位置，感興趣的區(qū)域(的確定)是在相應時間下通過將感染股與對照動脈(contralateral)正常肌肉比較得到。在給藥之前抽取動脈血并在之后每30分鐘抽血測定血清除率，血液圖譜和白細胞功能。這一計劃完成后，殺死動物并通過γ孔計數(shù)(gamma well counting)測定化合物的生物分布。
權利要求
1.含有下述成分的放射藥物過渡金屬放射核素，過渡金屬螯合劑，與所述螯合劑相連的生物活性基團，第一附屬配體，可穩(wěn)定放射藥物的第二附屬配體，在所述螯合劑和所述所述生物活性基團之間任選含有連接基團。
2.根據(jù)權利要求1的放射藥物，其中所述螯合劑和所述生物活性基團之間含有連接基團。
3.下式表示的權利要求2的放射藥物及其可藥用鹽[(Q)d’Ln-Ch’]x-Mt(AL1)y(AL2)z(1)其中Q表示生物活性分子；d’是1-20；Ln表示下式的連接基團M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f’Y2]f’-M2其中M1表示-[(CH2)gZ1]g’-(CR55R56)g”；M2表示-(CR55R56)g”[Z1(CH2)g]g’-；g獨立地表示0-10；g’獨立地表示0-1；g”獨立地表示0-10；f獨立地表示0-10；f’獨立地表示0-10；f”獨立地表示0-1；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自一個鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C(＝S)；當Z1各自出現(xiàn)時，獨立地選自被0-4個R57取代的C6-C14飽和，部分飽和或芳香的碳環(huán)系；和任選被0-4個R57取代的雜環(huán)系；當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫；被0-5個R57取代的C1-C10烷基；其中芳基被0-5個R57取代的烷芳基；當R57各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫；OH；NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58；OC(＝O)OR58；C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者，當與另外的分子Q相連時，當R57各自出現(xiàn)時，獨立地選自基團O，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；和當R58各自出現(xiàn)時，獨立地選自基團氫；C1-C6烷基；芐基；和苯基；x和y各自獨立的表示1或2；z獨立地表示1-4；Mt表示選自9mTc，186Re和188Re的過渡金屬放射核素；Ch’表示與過渡金屬放射核素Mt配合的放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40N＝N+＝，R40R41N-N＝，R40N＝和R40N＝N(H)-，其中當R40各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，0-3個R52取代的C1-C10烷基，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的環(huán)烷基，0-3個R52取代的雜環(huán)基，0-3個R52取代的雜環(huán)烷基，0-3個R52取代的芳烷基和0-3個R52取代的烷芳基；R41獨立地選自氫，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的C1-C10烷基，和0-3個R52取代的雜環(huán)基；當R52各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a，-NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2NR53a，-SO3H，-SO2R53a，-SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉子基)乙氧基；R53，R53a，和R54當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C6烷基和與Ln相連的鍵；AL1表示選自下述的第一附屬配體二氧配體，官能化的氨基羧酸鹽(酯)，和鹵化物；AL2表示可穩(wěn)定放射藥物的附屬配體，選自A9和A10-W-A11，其中A9在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62R63和AsR61R62R63；A10和A11在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62和AsR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的雜環(huán)基烷基，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地表示被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；被0-3個R70取代的芳基烷芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R71，-C(＝O)R71，-C(＝O)N(R71)2，-CH2OR71，-OC(＝O)R71，-OC(＝O)OR71a，-OR71，-OC(＝O)N(R71)2，-NR71C(＝O)R71，-NR71C(＝O)OR71，-NR71C(＝O)N(R71)2，SO3-，-NR71SO2N(R71)2，-NR71SO2R71a，-SO3H，-SO2R71，-S(＝O)R71，-SO2N(R71)2，-N(R71)2，-N(R71)3+，-NHC(＝NH)NHR71，-C(＝NH)NHR71，＝NOR71，NO2，-C(＝O)NHOR71，-C(＝O)NHNR71R71a，-OCH2CO2H；和R71和R71a當其各自出現(xiàn)時獨立地表示氫和C1-C6烷基。
4.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，IIb/IIIa受體配體，血纖維蛋白(單體)結合肽，白細胞結合肽，趨化性肽，生長激素釋放抑制因子類似物，以及選擇蛋白結合肽；d’是1-3；Ln表示下式的連接基團-(CR55R56)g”-([Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫，C1-C10烷基，和烷芳基x和y各自獨立的表示1或2；z獨立地表示1-2；Mt表示99mTc；Ch’表示與過渡金屬放射核素Mt配合的放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40N＝N+＝，R40R41N-N＝，R40N＝和R40N＝N(H)-，其中當R40各自出現(xiàn)時，獨立地選自0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的雜環(huán)基；當R41各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫，0-1個R52取代的芳基，0-1個R52取代的C1-C3烷基，和0-1個R52取代的雜環(huán)基；當R52各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，-CO2R53，-CH2OR53，-SO3H，-SO2R53a，-N(R53)2，-N(R53)3+，-NHC(＝NH)NHR53和-OCH2CO2H；R53，R53a當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C3烷基；AL1選自下述基團吡喃酮，吡啶酮，和官能化的氨基羧酸鹽(酯)；AL2選自下述基團A9和A10-W-A11，其中A9表示PR61R62R63；A10和A11表示PR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2R71，-OR71，SO3-，和-SO3H；和R71表示氫。
5.根據(jù)權利要求4的放射藥物，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，趨化性肽；d’是1；Ln表示下式的連接基團-(CR55R56)g”-([Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；R55和R56表示氫；x和y是1；z是1；Ch’表示與過渡金屬放射核素Mt配合的放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40N＝N+＝，和R40R41N-N＝；R40在其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R52取代的雜環(huán)基；R41表示氫；R52表示與Ln相連的鍵；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2H，-OH，-SO3H，-SO3-。
6.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。
7.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61表示苯基，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基；和x，y和z是1。
8.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過以*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過以*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61和R62表示苯基，和R63表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。
9.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
并且Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基乙基)苯基，其中苯基乙基在對位上帶有SO3H或SO3-基團；和x，y和z是1。
10.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基丙基)苯基，其中苯基丙基在對位上帶有SO3H或SO3-基團；x，y和z是1。
11.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示R61R62PCH2CH2PR61R62，其中R61，R62各自表示在間位上可有SO3H或SO3-基團的苯基；x，y和z是1。
12.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示被一個OH取代的C3-烷基；和x，y和z是1。
13.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示CH2CH2COOH；和x，y和z是1。
14.根據(jù)權利要求3的放射藥物，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；Ch’是
或
和Ch’與Ln通過*表示的碳原子相連；Mt表示99mTc；AL1表示麥曲酸；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基；x，和z是1；和y是2。
15.對哺乳動物進行放射造影的方法，該方法包括(i)給所述哺乳動物施用有效量的權利要求1-14任意一項所述的放射藥物，以及(ii)采用放射造影裝置對哺乳動物進行掃描。
16.通過放射造影顯示哺乳動物(體內(nèi))血小板沉積位置的方法，該方法包括(i)給所述哺乳動物施用有效量的權利要求6-14任意一項所述的放射藥物，以及(ii)采用放射造影裝置對哺乳動物進行掃描。
17.測定哺乳動物(體內(nèi))血小板沉積的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用權利要求6-14任意一項所述的放射藥物組合物，以及給所述的哺乳動物造影。
18.診斷哺乳動物與血小板沉積有關的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用權利要求6-14任意一項所述的放射藥物組合物，以及給所述的哺乳動物造影。
19.制備放射藥物的藥盒，該藥盒包括(a)下式的預定數(shù)量的無菌可藥用試劑(Q)d’Ln-Ch；(b)選自下列的預定數(shù)量的無菌可藥用第一附屬配體AL1二氧配體，官能化的氨基羧酸鹽(酯)，和鹵化物；和(c)選自下列的預定數(shù)量的無菌可藥用第二附屬配體AL2A9和A10-W-A11；其中Q表示生物活性分子；d’是1-20；Ln表示下式的連接基團M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)f’Y2]f’-M2其中M1表示-[(CH2)gZ1]g’-(CR55R56)g”-；M2表示-(CR55R56)g”-[Z1(CH2)g]g’-；g獨立地表示0-10；g’獨立地表示0-1；g”獨立地表示0-10；f獨立地表示0-10；f’獨立地表示0-10；f’獨立地表示0-1；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自一個鍵，O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C(＝S)；當Z1各自出現(xiàn)時，獨立地選自被0-4個R57取代的C6-C14飽和，部分飽和或芳香碳環(huán)系；和任選被0-4個R57取代的雜環(huán)系；當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫；被0-5個R57取代的C1-C10烷基；其中芳基被0-5個R57取代的烷芳基；當R57各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫；OH；NHR58，C(＝O)R58，OC(＝O)R58；OC(＝O)OR58；C(＝O)OR58，C(＝O)NR58-，C≡N，SR58，SOR58，SO2R58，NHC(＝O)R58，NHC(＝O)NHR58，NHC(＝S)NHR58；或者，當與另外的分子Q相連時，當R57各自出現(xiàn)時，獨立地選自基團O，NR58，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)N-，C＝NR58，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；和當R58各自出現(xiàn)時，獨立地選自基團氫；C1-C6烷基；芐基；和苯基；Ch表示放射核素金屬螯合劑，當其各自出現(xiàn)時，獨立地選自R40R41N-N＝C(C1-C3烷基)2和R40NNH2-，其中當R40各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，0-3個R52取代的C1-C10烷基，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的環(huán)烷基，0-3個R52取代的雜環(huán)基，0-3個R52取代的雜環(huán)烷基，0-3個R52取代的芳烷基和0-3個R52取代的烷芳基；R41獨立地選自氫，0-3個R52取代的芳基，0-3個R52取代的C1-C10烷基，和0-3個R52取代的雜環(huán)基；當R52各自出現(xiàn)時，獨立地選自與Ln相連的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R53，-C(＝O)R53，-C(＝O)N(R53)2，-CHO，-CH2OR53，-OC(＝O)R53，-OC(＝O)OR53a，-OR53，-OC(＝O)N(R53)2，-NR53C(＝O)R53，-NR54C(＝O)OR53a-NR53C(＝O)N(R53)2，-NR54SO2N(R53)2，-NR54SO2NR53a，-SO3H，-SO2R53a，SR53，-S(＝O)R53a，-SO2N(R53)2，-N(R53)2，-NHC(＝NH)NHR53，-C(＝NH)NHR53，＝NOR53，NO2，-C(＝O)NHOR53，-C(＝O)NHNR53R53a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉子基)乙氧基；R53，R53a，和R54當其各自出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C6烷基和與Ln相連的鍵；A9在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62R63和AsR61R62R63；A10和A11在其各自出現(xiàn)時獨立地表示選自下述的基團PR61R62和AsR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的雜環(huán)烷基，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地表示被0-3個R70取代的C1-C10烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的環(huán)烷基，被0-3個R70取代的雜環(huán)，被0-3個R70取代的芳烷基，被0-3個R70取代的烷芳基；被0-3個R70取代的芳基烷芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R71，-C(＝O)R71，-C(＝O)N(R71)2，-CH2OR71，-OC(＝O)R71，-OC(＝O)OR71a，-OR71，-OC(＝O)N(R71)2，-NR71C(＝O)R71，-NR71C(＝O)OR71，-NR71C(＝O)N(R71)2，SO3-，-NR71SO2N(R71)2，-NR71SO2NR71a，-SO3H，-SO2R71，-S(＝O)R71，-SO2N(R71)2，-N(R71)2，-N(R71)3+，-NHC(＝NH)NHR71，-C(＝NH)NHR71，＝NOR71，NO2，-C(＝O)NHOR71，-C(＝O)NHNR71R71a，-OCH2CO2H；和R71和R71a當其各自出現(xiàn)時獨立地表示氫和C1-C6烷基。
20.根據(jù)權利要求19的藥盒，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，IIb/IIIa受體配體，血纖維蛋白(單體)結合肽，白細胞結合肽，趨化性肽，生長激素釋放抑制因子類似物，以及選擇蛋白結合肽；d’是1-3；Ln表示下式的連接基團-(CR55R56)g”-([Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表不1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，SO，SO2，SO3，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；當R55和R56各自出現(xiàn)時，獨立地選自氫，C1-C10烷基，(C1-C10烷基)芳基；AL1選自下述基團吡喃酮，吡啶酮，和官能化的氨基羧酸鹽(酯)；AL2選自下述基團A9和A10-W-A11，其中A9表示PR61R62R63；A10和A11表示PR61R62；W表示選自下列的間隔基團被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基，被0-3個R70取代的雜環(huán)；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2R71，-OR71，SO3-，和-SO3H；和R71表示氫。
21.-根據(jù)權利要求20的藥盒，其中Q表示選自下述的生物活性分子IIb/IIIa受體拮抗劑，趨化性肽；d’是1；Ln表示下式的連接基團-(CR55R56)g”-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g”-其中g”表示0-5；f表示0-5；f’表示1-5；當Y1和Y2各自出現(xiàn)時，獨立地選自O，NR56，C＝O，C(＝O)O，OC(＝O)O，C(＝O)NH-，C＝NR56，S，NHC(＝O)，(NH)2C(＝O)，(NH)2C＝S；R55和R56表示氫；AL1表示麥黃酮；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63當其各自出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個R70取代的C1-C3烷基，被0-3個R70取代的芳基；當R70各自出現(xiàn)時獨立地選自-CO2H，-OH，-SO3H，-SO3-。
22.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基。
23.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61表示苯基，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基。
24.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61和R62表示苯基，和R63表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基。
25.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基乙基)苯基，其中苯基乙基在對位上帶有SO3H或SO3-基團。
26.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示對-(2-苯基丙基)苯基，其中苯基丙基在對位上帶有SO3H或SO3-基團。
27.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示R61R62PCH2CH2PR61R62，其中R61，R62各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基。
28.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示被一個OH取代的C3-烷基。
29.根據(jù)權利要求21的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63表示CH2CH2COOH。
30.根據(jù)權利要求20的藥盒，其中Q表示
d’是1；Ln與Q通過*表示的碳原子相連，并具有下面的通式-(C＝O)NH(CH2)5C(＝O)NH-；AL1表示曲酸；AL2表示PR61R62R63，其中R61，R62和R63各自表示在間位上帶有SO3H或SO3-基團的苯基。
31.權利要求19-30任意一項所述的藥盒，其中還存在還原劑。
32.權利要求31的藥盒，其中還原劑為氯化亞錫。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作診斷心血管疾病,感染性疾病和癌癥造影劑的新的放射藥物。該放射藥物由膦或胂結合锝－99m標記的肼或二嗪修飾的生物活性分子組成,所述活性分子可選擇性地對疾病位點進行定位,從而通過γ閃爍照相法可得到所處位點的影像。本發(fā)明也提供了使用放射藥物和含有放射藥物前體的藥盒的方法。本發(fā)明的放射藥物的結構如下:[(Q)
文檔編號A61K51/08GK1185116SQ96194172
公開日1998年6月17日 申請日期1996年4月3日 優(yōu)先權日1995年4月3日
發(fā)明者D·S·愛瓦爾斯, S·劉 申請人:杜邦麥克制藥有限公司