專利名稱：牙齒脫敏用可分散微粒系統(tǒng)的制作方法
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及處理過敏牙齒的新的脫敏劑及制備和使用這種脫敏劑的方法。
2.背景技術當被感染牙齒中神經接觸包括溫度及觸覺刺激的某些外界刺激時，牙齒過敏引起患者口腔疼痛。牙齒過敏的原因之一可能是因外傷、疾病或其它原因被感染的牙齒的牙質過度接觸刺激原。牙質中一般帶有通道，稱作髓管。通過髓管在牙質外和存在神經的牙齒內之間轉運物質和能量。這些髓管接觸外界刺激可引起牙神經發(fā)炎，引起不適。雖然過敏的確切機理尚在研究中，最近的研究表明氣流引起的疼痛與每單位面積牙質中暴露髓管的數量有關(Kontturi-Narhi，DentinHypersensitivity-Factors Related to the Occurrence of PainSymptoms(與疼痛癥狀有關的牙齒過敏因素)。Kuopio UniversityPublications B.Dental Sciences 5)。按照牙齒過敏的流體動力學理論，對無釉質的、暴露的牙質表面的機械及熱刺激引起髓管內流體的細微運動。這些流體運動引起疼痛，帶動位于牙質/髓界面附近牙質內神經中的神經反應。最近研究結果證明，實驗數據支持這種聯(lián)系(B.Matthewsand N.Vongsavan Archs Oral Biol，39(增補)875-955，1994)。
一般通過處理牙神經使其對刺激不敏感或通過阻斷，或封閉髓管以防止或限制神經接觸外界刺激，并限制牙髓管中刺激引起的流體運動來治療牙齒過敏。
直接影響神經的治療一般干擾神經附近的電解質平衡以使神經外表面受影響，使得此神經不象為處理神經那樣經常地、強烈地反應。按此方法治療牙齒過敏所用的制劑包括硝酸鉀(見美國專利3863006，Hodosh，1975年1月28日)、氯化鉀(見美國專利4751072，Kim，1988年6月14日)、碳酸氫鉀(見美國專利4631185，Kim，1986年12月23日)、氯化鍶(見美國專利3122483，Rosenthal，1964年2月25日)。
封閉髓管提供了另一種治療方法。所用的、已報道的制劑包括聚合物制劑如水溶乙烯聚合物(Carbopol)(見美國專利5270031，Lim等，1993年12月14日)及某些聚苯乙烯珠(見美國專利5211939，Turesky等，1993年5月18日)。
磷灰石也可用作抗過敏劑。Scheller的美國專利4634589(1987年1月6日)和美國專利4710372(1987年12月1日)公開了含有磷灰石和任意含有局部麻醉劑的、治療過敏牙齒的潔牙劑，磷灰石的平均粒度小于10微米。其它可溶性無機鹽未被允許在患者中發(fā)揮任何干擾作用。磷灰石降低了牙質通道的直徑。
蒙脫石(Montmorrolinite)粘土也已被用作脫敏劑，見美國專利4992258(Mason，1991年2月12日)。遺憾的是，蒙脫石粘土與多數已知氟化劑不相容，因此限制了它的使用。此外，在無機鹽如鉀鹽存在時，蒙脫石粘土失去了其給口腔用組合物增稠的能力，阻斷髓管的能力也降低，故其作脫敏劑的用途受到了限制。
其它類型的粘土已用于牙齒領域，盡管不基于它們的脫敏能力。隨著清澈凝膠潔牙劑的出現(xiàn)，水輝石粘土，特別是合成鋰皂石(Laponite)粘土，已用作潔牙劑的增稠劑，例如Harrison的美國專利4069310及Mayes，B.“Synthetic Hectorite--A New ToòthpasteBinder(合成水輝石--一種新型牙膏粘合劑)”，International Journalof Cosmetic Science，1329-340(1990)。雖然潔牙劑中增稠劑和粘合劑的含量一般約1％(重量)，但Harrison在其專利中指出增稠劑的含量可高達5％。確實，上述Mason的專利指出合成鋰皂石可以是潔牙劑中的增稠劑之一，但是其中并無蒙脫石粘土作為脫敏劑的教導。
美國專利4474750(Gaffar等，1984年10月2日)公開了牙膏、牙齒用霜劑或凝膠，其中增稠劑可以是Laponite CP或SP，其含量不超過約10％(重量)。此專利中未公開為治療過敏牙齒的目的在潔牙劑中摻入合成鋰皂石。
美國專利4081526(Asakawa等，1978年3月28日)公開了潔牙劑，其中含有0.5至13％水輝石粘土例如合成鋰皂石，目的是清除牙斑。
盡管人們在脫敏劑領域已進行了很多工作，本領域依然存在強烈的、長期的要求，要求得到有效的髓管阻斷劑，它與氟化物及其它常規(guī)潔牙劑組份相容。此制劑必須很好地起作用，并易于被人接受。就潔牙劑的典型貨架壽命而言，它必須是穩(wěn)定的，并使消費者在經濟上能夠承受。
本發(fā)明概述本發(fā)明的主要目的是提供與氟化物及其它常規(guī)潔牙劑組份相容的且感官感覺也可接受的髓管阻斷劑。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將在下面的說明書中給出，或從此說明書看來是顯而易見的，或可以通過本發(fā)明的實施而領會到。本發(fā)明的這些目的和優(yōu)點可以通過權利要求書中特別指出的方式和結合形式來體會并得到。
為了達到上述目的并按照本發(fā)明的目的，正如本文中體現(xiàn)并詳細描述的，本發(fā)明提供了一種含水輝石粘土如合成鋰皂石粘土的、過敏牙齒用脫敏劑。
為進一步實現(xiàn)上述目的并按照本發(fā)明的目的，本發(fā)明進一步提供了治療過敏牙齒的方法，即讓含治療量水輝石粘土如合成鋰皂石粘土的脫敏制劑與牙齒接觸。
優(yōu)選實施方案的描述現(xiàn)詳細給出的本發(fā)明優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明包括治療過敏牙齒的組合物，如潔牙劑(牙膏或牙凝膠)或其它適當的口腔用載體。此組合物含有水輝石粘土，其含量及配方足以使牙齒脫敏。優(yōu)選的水輝石粘土包括合成鋰皂石粘土，特別優(yōu)選的是經處理的，所謂“合成”水輝石粘土如合成鋰皂石D(LAPONITE D)和合成鋰皂石DF(LAPONITE DF)，它們都由Southern ClayProducts，Inc.出售。這些粘土經處理后適于牙科用(作為清澈凝膠潔牙劑的增稠劑)，而LAPONITE DF經處理向粘土中加入了氟元素以防止由潔牙劑制劑中吸收氟離子。其它優(yōu)選的合成鋰皂石粘土，商品名LAPONITE，為Laporte Industries Inc.的產品。合成鋰皂石粘土是含鎂、鋰、二氧化硅、氧、氫和鈉的合成水輝石粘土。象其它粘土一樣，合成鋰皂石以干燥圓片堆積而成。每個圓片有兩層結合有氧原子的二氧化硅四面體。在這兩個二氧化硅之間，有一片鎂和鋰以5.3至0.7比例組成的陽離子。這些陽離子與結合氧的硅的內排及OH基團相協(xié)調。用鋰離子(+1)將鎂離子(+2)部分代替向二氧化硅表面?zhèn)鬟f了總的負電荷。作為中間片中心(Mg，Li)的不完全復合陽離子的存在給圓片邊緣傳遞了正電荷。
在個體堆積的圓片之間為可交換陽離子如鈉離子。當合成鋰皂石粘土適當地分散于水中時，這些可交換陽離子通過滲透力將水吸入圓片之間。這種水的大量流入使圓片分離。在低電解質濃度下，當合成鋰皂石粘土適當分散于水中時，陰離子二氧化硅表面及陰離子邊緣可靠靜電互相接觸。這導致所謂的“板房結構”(card house structure)的形成。剪向力可以容易地破壞此板房結構。這種結構的形成和被剪向力的破壞意味著合成鋰皂石粘土分散液具有顯著的觸變性，使它們成為增稠劑，特別是對于清澈凝膠潔牙劑。
但是，重要且出人意料的是，有利于合成鋰皂石粘土分散液構成凝膠制劑的濃度和化學環(huán)境對脫敏能力未必有利。通過髓管阻斷實驗測量，分散有合成鋰皂石粘土以防止或阻礙凝膠結構形成的組合物顯示出極好的脫敏能力。這種組合物一般比具有理想凝膠結構的組合物使用較高量的粘土。此外，無機分散劑和有機聚合物分散劑提高了合成鋰皂石粘土的脫敏能力。加入這種分散劑的、含合成鋰皂石粘土的組合物具有極好的效果，并帶有令人愉快的感官感覺特性，且與氟化物及大多數潔牙劑組份相容。
就其與氟化物共存于潔牙劑中的能力來說，氟化物處理的合成鋰皂石粘土是優(yōu)選的。檢測含氟化物源和水輝石粘土或氟化物處理的合成鋰皂石粘土的潔牙劑及混合物的氟化物生物利用度，含未處理的水輝石粘土的潔牙劑的氟化鈉利用度下降，而氟化物處理的合成鋰皂石粘土潔牙劑保持完全的氟化物生物利用度。
潔牙劑制劑優(yōu)選為牙膏或凝膠的形式，其中含有約0.1％至約25％(重量)的粘土。更優(yōu)選此粘土含量為約1％至約20％(重量)，并且最優(yōu)選約2％至約15％。也可將此粘土摻入其它口腔護理劑如漱口水及潔牙劑制劑中。
粘土的流動降低性能可通過加入分散劑如鹽、增稠劑及其它添加劑被驚人地改善。優(yōu)選的鹽包括鉀鹽、鍶鹽(特別優(yōu)選的鹽包括脫敏用鹽，如硝酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀及氯化鍶)及焦磷酸鹽，特別是焦磷酸四鉀和四鈉及焦磷酸的酸式鉀和鈉鹽。優(yōu)選的增稠劑包括聚合物增稠劑，并特別優(yōu)選纖維素增稠劑，包括離子修飾的纖維素聚合物如羧甲基纖維素鈉(Aquaion的產品)及陽離子修飾的纖維素聚合物，稱為CELQUAT(National Startch and Chemical Company的產品)。就其本身實驗而言，用實施例中的技術測試CELQUAT聚合物引起不連貫的牙質流體流動的降低。相反，當對部分含合成鋰皂石粘土的原形潔牙劑實驗時，觀察到連貫的較大流動降低。
雖然，發(fā)明人不希望生搬硬套任何理論，顯然水輝石粘土，特別是合成鋰皂石粘土，含有多個具正電荷邊緣和負電荷扁平表面的個體無機圓片。似乎陽離子修飾的纖維素及其它正電荷體可以與粘土的陰離子表面作用，使粘土更好地分散，使其具有適于透過牙質髓管的粒度。同時，顆粒的電化學特性的改進，使粘土對髓管壁的靜電粘附力提高。粘土化學方面在上述Mayes的文章及Pinnavaia等的美國專利4621070(1986年11月4日)中討論得更詳細。
使用粘土的漱口液可以是口腔用溶液或懸浮液的形式。漱口液可以含有常規(guī)矯味劑、著色劑及其它具有感官感覺或治療作用的添加劑。
用水輝石粘土制備的潔牙劑一般以水為基質并含有濕潤劑如甘油、山梨醇或其它糖醇、丙二醇或聚乙二醇。此潔牙劑可以是牙膏或牙凝膠。凝膠劑可以是堿金屬羧甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥甲基纖維素、合成生物聚合膠、viscarin、小角叉菜膠(iota carrageenan)、明膠、淀粉、葡萄糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黃蓍膠、gumdaraya、羥丙基纖維素、甲基纖維素及藻酸鈉、硅酸鋁鎂凝膠。優(yōu)選與氟化物相容的試劑。
用于此潔牙劑中的其它試劑為拋光劑如沉淀二氧化硅、水合二氧化硅及其它已知磨擦拋光劑，氟化物，清潔劑、著色或增白劑如二氧化鈦、芳香劑和矯味劑。其它治療劑如牙石控制劑、抗菌劑如三氯生或洗必太。
本發(fā)明的潔牙劑可以通過將組份以任何常規(guī)方法混合制備，例如通過用水及凝膠劑制備凝膠，然后加入水溶性組份。最后，加入表面活性劑，并再加疏水性組份。然后將此混合物裝于常規(guī)潔牙劑容器如管中，并通過常規(guī)方法如刷、包被、涂敷或其它直接或間接使用技術用于牙表面。
本發(fā)明的優(yōu)點將在下列實施例中給出。
實施例實驗方法用Pashley首先描述(J.Periodontology，Vol.55，No.9 p.522，1984年9月)的牙質敏感性體外模型檢測水輝石粘土和多種組份在水中的分散液及含水輝石粘土的原形潔牙劑。美國專利5270031(Lim等，1993年12月14日)也描述了這種方法。
在此方法中，完整的、無齲或修補的臼齒被冶金鋸垂直于牙齒的長軸方向切成厚約0.4至0.6mm的切片。含牙質而無釉質的切片留作實驗。然后將這些切片用EDTA(乙二胺基四乙酸)溶液侵蝕除去涂層。將此片置于裂解室裝置上，如J.Dent.Research，57187(1978)所述。此特殊防漏室與含組織培養(yǎng)液的加壓流體庫相連。通過使用加壓的氮氣和二氧化碳氣，此流體可以維持生理pH。為了進一步確保準確，用人唾液將此片潤濕至接近口腔內條件。包括玻璃毛細管的儀器放置于標尺或其它測量儀器上。將空氣泡注入玻璃毛細管中。通過測量此氣泡的位移來測量流體通過牙質片的時間。(已有報道流體準確地從正常人齒內的牙質髓管中流出。)檢測了牙質片中基準流體流動后，用尼龍刷將實驗混合物或潔牙劑涂于外片表面。經一段確定時間的涂刷后，將實驗物質清洗掉，并測量涂刷后的水傳導力。以這種方式，可以測量不同實驗物質阻塞牙質髓管中流體流動的能力，不論是單獨的還是作為潔牙劑系統(tǒng)組份的。然后計算涂刷實驗物質引起的流動降低的百分率。
實施例1-5制備合成鋰皂石粘土與水及其它特定組份的組合物并用上述方法測定其降低流動的能力。每種結合形式的組份見表1，其降低流動的能力也見表1。這些實施例表明水輝石粘土具有良好的降低牙質流體流動的能力，特別是當粘土與分散劑如聚合物分散劑或鹽合用時更是這樣。表1合成鋰皂石的含水組合物的降低流動百分率
實施例6-13按照下列方式制備下列潔牙劑制劑。向裝有真空系統(tǒng)的、適當的混合器(如實驗室用whipmixer或工廠大批量用Koruma混合器)中，加入需要量的純水。向混合器中加入關鍵組份如氟化鈉(或MFP鈉)、焦磷酸四鉀、磷酸三鈉、適當的鉀鹽或鍶鹽，然后加入糖精鈉、二氧化硅及LAPONITE DF。將上述混合物混合約10-30分鐘(真空下)，然后加入磨擦劑、預先混合的樹膠(濕潤劑和樹膠)、矯味劑和清潔劑。最后真空混合20-30分鐘除去產品中的空氣。
實施例6組份 重量百分數合成鋰皂石DF 5.0氟化鈉 0.24山梨醇溶液 20.0甘油 20.0二氧化硅 1.0無定型二氧化硅 10.0羧甲基纖維素 1.5聚羧乙烯制劑 0.1糖精鈉 0.3二氧化鈦 0.5可可酰氨基丙基甜菜堿 5.0無水磷酸三鈉 1.0矯味劑 1.5純水 適量至100.0實施例7組份 重量百分數合成鋰皂石DF 8.0氟化鈉 0.32氯化鉀 4.0水合二氧化硅 10.0羥乙基纖維素 1.5糖精鈉 0.3十二烷基硫酸鈉 1.5三氯生 0.3山梨醇溶液 40.0矯味劑 1.3純水 適量加至100.0實施例8組份 重量百分數合成鋰皂石DF 6.0MFP鈉 0.8二氧化硅 2.0二水合磷酸二鈣 30.0羧甲基纖維素 1.0糖精鈉 0.25二氧化鈦 0.5可可酰氨基丙基甜菜堿 7.0可可甲基酸(cocomethyl acid)?；撬徕c0.75無水磷酸三鈉 1.0山梨醇溶液 10.0甘油 25.0矯味劑 1.2純水 適量加至100.0實施例9組份 重量百分數合成鋰皂石DF 75MFP鈉 0.8二氧化硅 1.0碳酸鈣 15.0羧甲基纖維素 1.0聚羧乙烯制劑 0.1糖精鈉 0.3二氧化鈦 0.5十二烷基硫酸鈉 1.5焦磷酸二鈉 0.3山梨醇溶液 30.0甘油 10.0矯味劑 1.3純水 適量加至100.0實施例10組份 重量百分數合成鋰皂石DF 5.0氯化鉀 3.75氟化鈉 0.24二氧化硅 1.5無定型二氧化硅 10.0羧甲基纖維素 2.0聚羧乙烯制劑 0.1糖精鈉 0.35二氧化鈦 0.5可可酰氨基丙基甜菜堿 6.0可可甲基酸牛磺酸鈉 0.5焦磷酸四鉀 3.0三氯生 0.3矯味劑 1.3山梨醇溶液 40.0純水 適量加至100.0實施例11組份 重量百分數合成鋰皂石DF 5.0氟化鈉 0.243焦磷酸四鉀 3.0枸櫞酸鉀 5.0水合二氧化硅 12.0羥乙基纖維素 1.4糖精鈉 0.3可可甲基酸?；撬徕c 1.5無水磷酸三鈉 0.5山梨醇溶液 12.0甘油 12.0矯味劑 1.2純水 適量加至100.0實施例12組份 重量百分數合成鋰皂石DF 5.0氟化鈉 0.243焦磷酸四鉀 3.0碳酸氫鉀 3.0水合二氧化硅 12.0羥乙基纖維素 1.4糖精鈉 0.3可可甲基酸牛磺酸鈉 1.5無水磷酸三鈉 0.5山梨醇溶液 12.0甘油 12.0矯味劑 1.2純水 適量加至100.0實施例13組份 重量百分數合成鋰皂石DF 6.0氯化鍶六水合物 10.0二氧化硅 1.0水合二氧化硅 12.0糖精鈉 0.3二氧化 1.0羧甲基纖維素 1.5可可甲基酸?；撬徕c 1.2山梨醇溶液 12.0矯味劑 12.0甘油 1.2純水 適量加至100.0對上述幾種潔牙劑制劑的降低牙質流體流動的能力進行實驗。實驗結果見表2。表2所選潔牙劑降低流動的百分數
上述說明的目的在于舉例說明本發(fā)明的一些實施方式，而不是限制本發(fā)明。對本領域技術人員來說，在不背離本發(fā)明的范圍和精神的前提下，用本發(fā)明的儀器或按照本發(fā)明的方法作出不同的修飾和變化是顯而易見的。
權利要求
1.一種治療過敏牙齒的組合物，其中含有水輝石粘土。
2.權利要求1所述的組合物，其中所述粘土是合成鋰皂石粘土。
3.權利要求2所述的組合物，其中所述粘土含有氟化物。
4.權利要求1所述的組合物，其中還含有分散劑。
5.權利要求4所述的組合物，其中所述分散劑是鹽。
6.權利要求5所述的組合物，其中所述離子鹽是堿金屬鹽。
7.權利要求5所述的組合物，其中所述鹽選自焦磷酸、硝酸、氫鹵酸、枸櫞酸、碳酸、碳酸氫的堿金屬鹽，及鍶鹽及其混合物。
8.權利要求4所述的組合物，其中所述分散劑是纖維素化合物。
9.權利要求8所述的組合物，其中所述纖維素化合物是陽離子修飾的。
10.權利要求9所述的組合物，其中所述纖維素化合物含有陽離子修飾的纖維素。
11.權利要求10所述的組合物，其中還含有鹽。
12.權利要求11所述的組合物，其中所述鹽是堿金屬鹽。
13.權利要求12所述的組合物，其中所述鹽選自焦磷酸、硝酸、氫鹵酸、枸櫞酸、碳酸、碳酸氫的堿金屬鹽，及鍶鹽及其混合物。
14.一種治療過敏牙齒的方法，包括給所述牙齒使用治療有效量的權利要求1所述的組合物。
15.一種治療過敏牙齒的方法，包括給所述牙齒使用治療有效量的權利要求4所述的組合物。
16.水輝石粘土作為脫敏劑的用途。
17.合成鋰皂石粘土作為脫敏劑的用途。
18.合成鋰皂石粘土與分散劑聯(lián)合作為脫敏劑的用途。
19.為牙科目的修飾的合成鋰皂石粘土作為脫敏劑的用途。
全文摘要
通過用含水輝石粘土,特別是合成鋰皂石粘土的口腔用組合物處理牙齒來治療過敏牙齒的方法。
文檔編號A61K47/04GK1186426SQ96194361
公開日1998年7月1日 申請日期1996年4月10日 優(yōu)先權日1995年4月11日
發(fā)明者K·馬爾科威茨, M·Y·格爾費 申請人:布洛克醫(yī)藥公司