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      用作氧化氮合成酶抑制劑的環(huán)狀脒基制劑的制作方法

      文檔序號(hào):838686閱讀:412來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):用作氧化氮合成酶抑制劑的環(huán)狀脒基制劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及脒基衍生物化合物,含有這些新的化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委煼矫娴膽?yīng)用,特別是它們作為氧化氮合成酶抑制劑的應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      早在二十世紀(jì)八十年代初期,人們已發(fā)現(xiàn),乙酰膽堿所引起的血管舒張依賴(lài)于內(nèi)皮的存在并且此活性歸因于一種被稱(chēng)作內(nèi)皮衍生的舒張因子(EDRF)的不穩(wěn)定體液因子。一百多年來(lái),人們?cè)缫压?,氧化?NO)具有血管舒張藥活性并且NO是亞硝酸異戊酯、三亞硝酸甘油酯和其他血管舒張藥的活性成分。最近對(duì)作為NO的EDRF進(jìn)行的鑒定與一種生物化學(xué)途徑的發(fā)現(xiàn)相吻合,通過(guò)該途徑,NO被稱(chēng)作NO合成酶的一種酶由氨基酸L-精氨酸合成。
      NO是可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的內(nèi)原性刺激質(zhì)并且除了內(nèi)皮依賴(lài)性舒張以外,它還與許多生物活性有關(guān),包括吞噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞-細(xì)胞間傳送(參見(jiàn)Moncada等人,BiochemicalPharmacology,38,1709~1715(1989)和Moncada等人,Pharmacological Reviews,43,109~142(1991))?,F(xiàn)在人們認(rèn)為,NO產(chǎn)生過(guò)量可引起許多疾病,特別是與因例如中毒性休克和用某些細(xì)胞因子進(jìn)行治療所引起的全身性低血壓有關(guān)的疾病。
      現(xiàn)已有報(bào)道(WO 91/04024和GB-A-2240041),由L-精氨酸合成NO的反應(yīng)可以用L-精氨酸類(lèi)似物 L-N-單甲基-精氨酸(L-NMMA)抑制,并且治療上可以使用L-NMMA治療中毒性休克和其他類(lèi)型的全身性低血壓癥。除了L-NMMA以外,WO 91/04024和EP-A-0446699中還公開(kāi)了可用于同一目的的治療上可以應(yīng)用的某些其他NO合成酶抑制劑。
      近來(lái)較明顯的是,存在有下列至少三種NO合成酶(i)位于內(nèi)皮中,在受體或物理刺激應(yīng)答中釋放NO的 Ca++/鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴(lài)性組成酶。
      (ii)位于腦中,在受體或物理刺激應(yīng)答中釋放NO的 Ca++/鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴(lài)性組成酶。
      (iii)血管平滑肌、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及許多其他細(xì)胞被內(nèi)毒素和細(xì)胞因子激活后誘導(dǎo)的Ca++非依賴(lài)性酶。一經(jīng)表達(dá),這種NO合成誘導(dǎo)酶合成NO將會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間。
      由組成酶釋放的NO作為一種轉(zhuǎn)導(dǎo)變異機(jī)理起作用,表現(xiàn)為幾種生理應(yīng)答,誘導(dǎo)酶產(chǎn)生的NO是腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性分子并且會(huì)侵襲微生物。而且,很顯然,NO過(guò)量產(chǎn)生的副作用,特別是在病理性血管舒張和組織損傷方面,可能主要由于NO合成誘導(dǎo)酶合成NO所造成的。
      另外,還有證據(jù)表明,NO可能與軟骨變性有關(guān),這種變性發(fā)生在某些病癥例如關(guān)節(jié)炎疾病中,而且,人們還知道,當(dāng)患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí),NO的合成會(huì)增加。因此,進(jìn)而在許多病理?xiàng)l件下,包括自身免疫性疾病和/或影響關(guān)節(jié)的炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎、腸炎、心血管局部缺血、糖尿病、痛覺(jué)過(guò)敏(異常性疼痛)、大腦局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成引起的中風(fēng)和完全性局部缺血、心動(dòng)停止所引起的并發(fā)癥)以及由NO介導(dǎo)的其他CNS疾病中,抑制由L-精氨酸生成NO是有利的。
      在其他疾病包括由各種不同原因引起的與敗血病和/或中毒性休克有關(guān)的、用細(xì)胞因子例如TNF、IL-1和IL-2進(jìn)行治療有關(guān)的、以及在移植中為縮短免疫抑制時(shí)間而進(jìn)行的輔助治療有關(guān)的全身性低血壓中,抑制由L-精氨酸生成NO是較有利的。而且對(duì)于其他疾病,包括自身免疫疾病和/或炎癥疾病例如對(duì)關(guān)節(jié)有影響的疾病,如關(guān)節(jié)炎或ARDS或腸炎,或者哮喘、心血管局部缺血、充血性心力衰竭、心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、消化性食管炎、腹瀉、腸激惹綜合癥、囊纖維變性、肺氣腫、糖尿病、痛覺(jué)過(guò)敏(異常性疼痛)、大腦局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成性中風(fēng)和完全性局部缺血、繼發(fā)于心臟停跳)以及由NO介導(dǎo)的其他CNS疾病,包括長(zhǎng)期依賴(lài)施用鴉片制劑止痛劑的患者的鴉片制劑耐受、施用苯并二氮類(lèi)藥患者中的苯并二氮類(lèi)藥耐受以及其他成癮行為如尼古丁和飲食紊亂,抑制由L-精氨酸生成NO是有利的。
      某些治療上被推薦使用的NO合成酶抑制劑,特別是L-NMMA,是非選擇性,因?yàn)樗鼈兛赏瑫r(shí)抑制NO合成組成酶和誘導(dǎo)酶。為了避免因抑制NO-合成組成酶過(guò)度而引起的潛在的嚴(yán)重后果例如低血壓和可能出現(xiàn)的血栓形成及組織損傷,使用此類(lèi)非選擇性NO合成酶抑制劑需特別小心。特別是,在用L-NMMA用于治療中毒性休克時(shí),已有建議,在整個(gè)治療過(guò)程中必須對(duì)患者的血壓進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。因而,雖然在采取適宜的預(yù)防措施時(shí),非選擇性NO合成酶抑制劑具有治療用途,但具有選擇性的NO合成酶抑制劑,即對(duì)NO合成誘導(dǎo)酶的抑制作用較NO合成組成酶在程度上來(lái)講更加顯著的選擇性NO合成酶抑制劑,將具有更大的治療益處和更易于使用。
      WO 94/12165、WO 94/14780、WO 93/13055、EP 0446699A1和美國(guó)專(zhuān)利5,132,453公開(kāi)了可抑制氧化氮合成并且優(yōu)先抑制氧化氮誘導(dǎo)型合成酶的化合物。這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容均作為本文的參考,就象被寫(xiě)入本文一樣。
      發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的脒基衍生物。這些新的抑制劑化合物可由下列化學(xué)式(I)表示
      R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基(thioalkoxy)、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是鹵素、低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基?;Ⅳ然?、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;L選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-;D選自O(shè)、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7SO2、NR8、POOR7、PO(R7)2、POOR7NR7、NR7POOR7、C(O)、C(O)O;R7是氫、低級(jí)烷基或芳基;R8是氫、低級(jí)烷基、COR9或CO2R9;R9是低級(jí)烷基或芳基;m=0至約7;n=0至約5;其中L可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、內(nèi)酯基、內(nèi)酰胺基、脒基、異脲、異硫脲、胍基、被取代的胍基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基;和X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH;p=0至約4;A選自(CH2)q、CH=CH;q=1至約2;B選自(CH2)v、CH=CH;v=1至約2;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是鹵素、低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和并且R2、R3可一起任意地形成環(huán)外雙鍵、脂環(huán)族烴、雜環(huán)或芳族烴并且所述任意形成的單元可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是可被羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基和低級(jí)烷氧基任意取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      另一方面,本發(fā)明涉及給所述患者施用氧化氮合成抑制量的式(I)化合物,以抑制需要此種抑制或治療的患者中氧化氮合成的方法,所述化合物可相對(duì)氧化氮合成酶的組成酶形式而言?xún)?yōu)先抑制氧化氮合成酶的誘導(dǎo)酶形式。
      本發(fā)明還涉及一種含有式(I)化合物的藥物組合物。
      上述化合物和組合物可用作氧化氮合成酶抑制劑。這些化合物還也可優(yōu)先抑制所述的誘導(dǎo)酶形式。
      在氧化氮介導(dǎo)的疾病中,抑制由L-精氨酸產(chǎn)生NO后能獲得好處的疾病包括各種由各種不同因素引起的與敗血病和/或中毒性休克有關(guān)的、用細(xì)胞因子例如TNF、IL-1和IL-2進(jìn)行治療有關(guān)的以及與移植中為縮短免疫抑制時(shí)間而進(jìn)行的輔助治療有關(guān)的全身性低血壓等。其中抑制由L-精氨酸生成NO較有利的疾病還包括自身免疫疾病和/或炎癥疾病例如對(duì)關(guān)節(jié)有影響的疾病,如關(guān)節(jié)炎或腸炎,心血管局部缺血、糖尿病、充血性心力衰竭、心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、消化性食管炎、腹瀉、腸激惹綜合癥、囊纖維變性、肺氣腫、痛覺(jué)過(guò)敏(異常性疼痛)、大腦局部缺血(包括病灶性局部缺血、血栓形成引起的中風(fēng)和完全性局部缺血,繼發(fā)于心動(dòng)停止)以及由NO介導(dǎo)的其他CNS疾病,包括長(zhǎng)期施用鴉片制劑的患者中鴉片制劑的耐受性、施用苯并二氮類(lèi)藥的患者中苯并二氮類(lèi)藥的耐受性以及其他成癮行為如尼古丁和飲食紊亂。
      本發(fā)明包括鹽,特別是酸加成鹽形式的式(I)化合物。適宜的鹽包括與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成的鹽。此類(lèi)酸加成鹽通常是藥物上可接受的,而藥物上不可接受的鹽可用于所需化合物的分離和純化。這樣,優(yōu)選的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸等形成的鹽。(例如,參見(jiàn)S.M.Berge等人的Pharmaceutical,Salts,J.Pharm.Sci.,1977,66,1~19)所述式(I)化合物的鹽可通過(guò)將游離堿形式的適宜化合物與適宜的酸反應(yīng)制得。
      雖然,式(I)化合物可以以原始的化學(xué)物質(zhì)形式施用,但優(yōu)選的是藥物制劑形式。因此,本發(fā)明另一方面提供了一種藥物制劑,所述藥物制劑含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物和一種或多種藥物上可接受的載體以及任意地一種或多種其他治療組份。所述“載體”必須是藥物上可接受的,即指能與制劑中所述其他成分相容,而又不會(huì)對(duì)受治療者有害。
      所述制劑包括適宜口服、非腸道(包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))、直腸和局部(包括皮膚、頰、舌下和眼內(nèi))施用的制劑,而最優(yōu)選的施用方式取決于例如所述患者的狀況和疾病情況。所述制劑通??梢允菃蝿┬问讲⑶铱捎盟幬镱I(lǐng)域公知的任何方法制備。所有方法均包括將式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物(“活性成分”)與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。通常,所述制劑可以通過(guò)下述方法制得,即將所述活性成分與液體載體或精細(xì)的固體載體或者它們兩種同時(shí)結(jié)合,然后,如果必要,可將產(chǎn)物制成所需的制劑形式。
      本發(fā)明適于口服的制劑可以是物理單元形式例如分別含有預(yù)定量的活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑;也可是粉劑或顆粒劑;水溶液或非水溶液形式的溶液或懸浮液;或者水包油乳液或油包水乳液。所述活性成分也可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式存在。
      片劑可以任意地通過(guò)與一種或多種輔助成分壓制或模壓制得。壓制片可以通過(guò)用適宜的機(jī)械將任意地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)體如粉末或顆粒中的所述活性成分壓制而制得。模印片可以通過(guò)用適宜的機(jī)械將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的所述粉末狀化合物的混合物模壓制得。所述片劑可以任意地被包衣或刻痕并且可以配制成適于緩釋或控釋所述活性成分的形式。
      適于非腸道施用的制劑包括水溶液和非水溶液無(wú)菌注射液,其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和可使所述制劑與所治療患者的血液等滲的溶質(zhì);和水溶液和非水溶液無(wú)菌懸浮液,其可以含有懸浮劑和增稠劑。所述制劑可以置于單劑或多劑量容器中,例如密封的安瓿和小管中,并且可以在冷凍干燥條件下貯存,在使用前,只需加入無(wú)菌液體載體例如生理鹽水、注射用水。臨時(shí)性的注射液和懸浮液可以由上述無(wú)菌粉劑、顆粒劑和片劑制得。
      適于直腸施用的制劑可以是含有通常使用的載體如可可脂或聚乙二醇的栓劑。
      適于口腔中例如經(jīng)頰或舌下局部施用的制劑包括由在所述調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的所述活性成分構(gòu)成的錠劑,和由在基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述活性成分構(gòu)成的軟錠劑。
      適于吸入法施用的制劑可以用例如US 5,458,135和US 5,447,150中所述方法制成氣霧劑形式。
      優(yōu)選的單劑制劑是下文所述的含有有效劑量或者適宜的分?jǐn)?shù)劑量的所述活性成分的制劑。
      可以理解的是,除了上述特別指出的成分以外,本發(fā)明所述制劑還可含有對(duì)于所討論制劑形式而言本領(lǐng)域通常使用的其他試劑,例如,適于口服的制劑可含有調(diào)味劑。
      口服或經(jīng)注射施用本發(fā)明化合物的劑量可以是0.001~2500mg/kg/天。成人的劑量范圍通常是0.005~10g/天。片劑或上述獨(dú)立單元形式的其他制劑通常含有在此種劑量下有效量的或多倍劑量的本發(fā)明化合物,例如,每單位含有5mg~500mg,通常為10mg~200mg范圍內(nèi)。
      式(I)化合物優(yōu)選地是通過(guò)口服或注射(靜脈內(nèi)或皮下)施用。給患者施用化合物的確切劑量有賴(lài)于治療醫(yī)生。但是,所用劑量將取決于許多因素包括患者的年齡和性別,需要治療的具體疾病及其嚴(yán)重程度。而且,根據(jù)所述疾病及其嚴(yán)重程度,可以選用不同的用藥方式。
      本文單獨(dú)或結(jié)合形式使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含1~約10個(gè),優(yōu)選1~約8個(gè)碳原子并且更優(yōu)選的是含1~約6個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)烷基。此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
      術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指至少含有一個(gè)雙鍵的不飽和無(wú)環(huán)烴基。此基團(tuán)可含有約2~約10個(gè)碳原子,優(yōu)選約2~約8個(gè)碳原子并且更優(yōu)選含有約2~約6個(gè)碳原子。適宜的鏈烯基基團(tuán)的實(shí)例包括丙烯基、丁-1-烯基、異丁烯基、戊烯-1-基、2-2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等。
      術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈炔基”是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的不飽和無(wú)環(huán)烴基。此基團(tuán)可含有約2~約10個(gè)碳原子,優(yōu)選約2~約8個(gè)碳原子并且更優(yōu)選含有約2~約6個(gè)碳原子。適宜的鏈炔基基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基等。
      術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)烴”或“環(huán)烷基”是指其中所述環(huán)含有3~約10個(gè)碳原子并且優(yōu)選3~約6個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)。適宜的脂環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。
      術(shù)語(yǔ)“芳族烴基”是指4~約16個(gè)碳原子,優(yōu)選6~約12個(gè)碳原子,更優(yōu)選6~約10個(gè)碳原子的基團(tuán)。適宜的芳族烴基的實(shí)例包括苯基、萘基等。
      本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指可含有0~4個(gè)雜原子的5-和6-元單芳基。有代表性的芳基包括苯基、噻吩基、呋喃基、(異)噁唑基等。
      術(shù)語(yǔ)DCM是指二氯甲烷。
      術(shù)語(yǔ)DEAD是指偶氮二羧酸二乙酯。
      術(shù)語(yǔ)DIBAL-H是指二異丁基氫化鋁。
      術(shù)語(yǔ)DMAP是指二甲基氨基吡啶。
      術(shù)語(yǔ)DMSO是指二甲亞砜。
      術(shù)語(yǔ)EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
      術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指飽和或不飽和環(huán)烴基,包括含有4~約10個(gè)碳原子,優(yōu)選約5~約6個(gè)碳原子;其中1~約4個(gè)碳原子可被氮、氧、硫或羰基替代的芳環(huán)系。所述“雜環(huán)基”可與芳族烴基稠合。適宜的實(shí)例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑啉基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、嗎啉基、1,4-二硫雜環(huán)己烷基、硫代嗎啉基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、1,3,5-三硫雜環(huán)己烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。
      術(shù)語(yǔ)HOBT是指N-羥基苯并三唑。
      單獨(dú)或結(jié)合形式使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指烷基醚基團(tuán),其中所述烷基如上述定義并且最優(yōu)選含有1~約4個(gè)碳原子。適宜的烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
      單獨(dú)或結(jié)合形式使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)硫代烷氧基”是指烷基硫醚基團(tuán),其中所述烷基如上述定義并且最優(yōu)選含有1~約4個(gè)碳原子。適宜的烷基硫醚基團(tuán)的實(shí)例包括硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代-正丙氧基、硫代-異丙氧基、硫代-正丁氧基、硫代-異丁氧基、硫代-仲丁氧基、硫代-叔丁氧基等。
      本文所用術(shù)語(yǔ)烷氧羰基是指與羰基(C=O)相連的上述定義的烷氧基。
      術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
      術(shù)語(yǔ)mcpba是指間氯過(guò)苯甲酸。
      術(shù)語(yǔ)NMM是指N-甲基嗎啉。
      術(shù)語(yǔ)NMMO是指4-甲基嗎啉N-氧化物。
      術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)變得活性更強(qiáng)的化合物。
      術(shù)語(yǔ)亞磺?;侵窼O。
      術(shù)語(yǔ)磺酰基是指SO2。
      術(shù)語(yǔ)TEA是指三乙胺。
      術(shù)語(yǔ)TMSN3是指疊氮三甲基硅烷。
      本文所指對(duì)患者的“治療”意指包括預(yù)防。
      本文所述及的所有美國(guó)或外國(guó)參考文獻(xiàn)、專(zhuān)利或?qū)@暾?qǐng)文件均作為本文參考。
      本發(fā)明所述化合物可以以幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明所有這類(lèi)化合物均被認(rèn)為落入本發(fā)明范圍內(nèi),此類(lèi)化合物包括順-和反-幾何異構(gòu)體,E-和Z-幾何異構(gòu)體,R-和S-對(duì)映體,非對(duì)映體,d-異構(gòu)體,1-異構(gòu)體,及其外消旋混合物以及它們的其他混合物。下文公開(kāi)了可用于制備本發(fā)明化合物的十九種一般合成方法。反應(yīng)路線1
      a)Mg,THF;b)CuI,-30℃;c)-30℃~0℃或室溫;d)DMSO,草酰氯,CH2Cl2,-70℃;e)Et3N,-70℃~0℃;f)NH2OH,NaOAc,EtOH;g)PhSO2Cl,NaOH,H2O,丙酮[隨后拆分和或H2,Pd/C還原,其中R1=苯基];h)Me3O+BF4-;i)NH4Cl;j)K2CO3或NaH,DMF;k)NaCN,DMSO,H2O,加熱;l)DMF,L-R1(其中L′-R1是CH2=CHCO-R1);m)1N LiOH,MeOH。反應(yīng)路線2
      a)NH2OH,NaOAc,EtOH;b)PhSO2Cl,NaOH,H2O,丙酮;c)間氯過(guò)苯甲酸,CH2Cl2;d)Me3O+BF4-,CH2Cl2;e)NH4Cl,MeOH。反應(yīng)路線3
      a)NaH,DMF;b)Ph3P,偶氮二羧酸二乙酯(DEAD),THF;c)Me3O+BF4-,CH2Cl2;d)NH4Cl,MeOH;e)乙酸酐,吡啶。反應(yīng)路線4
      a)Pd(OAc)2,三-鄰甲苯基膦,Et3N,MeCN,其中R1=取代或未被取代的芳族或雜芳族環(huán);b)Me3O+BF4-,CH2Cl2;c)NH4Cl,MeOH;d)H2,Pd/C。反應(yīng)路線5
      a)Cl3CN,NaH,二甲苯,D;b)Ru催化劑;c)Bu3SNH;d)Me3O+BF4-,CH2Cl2;e)NH4Cl,MeOH。反應(yīng)路線6
      a)堿;b)H2/RaNi,55℃;c)Me3O+BF4-,CH2Cl2;d)NH4Cl,MeOH。反應(yīng)路線7
      a)R2COR3;b)堿,R4CH2CO2Me;c)H2/RaNi,55℃;d)Me3O+BF4-;e)NH4Cl反應(yīng)路線8
      a)HCl;b)Zn/BrCH2雜環(huán);c)Et3SiH;d)Me3O+F4-;e)NH4Cl,MeOH反應(yīng)路線9
      a)HCl;b)Zn/BrCH2雜環(huán)-CO2Et;c)NaOH,MeOH;d)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl);e)Me3O+BF4-,CH2Cl2;f)NH4Cl,MeOH;f)HCl反應(yīng)路線10
      a)H2,Rh/C,HOAc或H2,PtO2/C,HOAc反應(yīng)路線11
      Y=芳基、CF3、烷氧羰基Z=5元雜環(huán)(含1~4個(gè)N、和/或O、和/或S),被1~3個(gè)所述基團(tuán)例如CO2H、烷氧羰基、SO2NH2、SO3H、烷基磺酰胺和硝基取代的苯基或吡啶基。
      a)Et3N、甲苯;b)Me3O+BF4-,CH2Cl2;c)NH4Cl,CH3OH;d)DDQ,苯。反應(yīng)路線12
      Y=芳基、CF3、烷氧羰基a)Et3N、乙醚(或甲苯);b)Me3O+BF4-,CH2Cl2;c)NH4Cl,CH3OH;d)MnO2,苯/二噁烷。反應(yīng)路線13
      Y=芳基、CF3、烷氧羰基Z=5元雜環(huán)(含1~4個(gè)N、和/或O、和/或S),被1~3個(gè)所述基團(tuán)例如CO2H、烷氧羰基、SO2NH2、SO3H、烷基磺酰胺、硝基取代的苯基或吡啶基。
      a)Et3N、甲苯;b)Me3O+BF4-,CH2Cl2;c)NH4Cl,CH3OH。反應(yīng)路線14
      R=氫、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羧基、酯、苯基、鹵素、烷氧基、雜環(huán)、碳環(huán)基,其中所述所有基團(tuán)均可被任意取代;E=氰基、羧基、酯、硝基、雜環(huán);G=氫、烷基、鹵代烷基、烷酯基、羧基、酯;R和G可形成含有4~7個(gè)碳原子的碳環(huán)。a)DMF,回流,24小時(shí);加入H2O,回流,1小時(shí);b)NLiOH/CH3OH;c)H2N-O-SO3H,HCO2H,回流,3小時(shí);d)Me3O+BF4-,CH2Cl2;e)NH4Cl,CH3OH;f)(t-butylOCO)2O,DMAP,THF;g)六甲基二硅疊氮化鋰,THF,PhSeCl;h)30%H2O2,THF;i)4 N HCl,HOAc。反應(yīng)路線15
      a)O3/Ph3P;b)Ph3P=CH-CO2CH3;c)(烯丙基)2CuLi;d)CF3CO2H;e)Me3O+BF4-,CH2Cl2;f)OsO4,NMOg)NH4Cl,MeOH;h)稀酸,溫?zé)岱磻?yīng)路線16
      a)二碳酸二叔丁基酯,DMAP,THF;b)O3;c)HN雜環(huán)=含作為環(huán)的一部分的NH的雜環(huán),H2,Pd催化劑;d)HCl,MeOH;e)Et3O+BF4-,CH2Cl2;f)NH4Cl,MeOH;g)有機(jī)鋰堿,TMS2O2;h)Ac2O,吡啶。反應(yīng)路線17
      a)1,4-二氧雜環(huán)己烷;b)H3O+;c)Beckmann重排;d)Me3O+BF4-;e)NH3;f)催化氫化;g)見(jiàn)結(jié)構(gòu)圖(Z=離去基團(tuán);Y=CH2,N,O,S)其中“n”為1~4的數(shù)值。反應(yīng)路線18
      a)1,4-二氧雜環(huán)己烷;b)H3O+;c)Beckmann重排;d)Me3O+BF4-;e)NH3;f)催化氫化;g)見(jiàn)結(jié)構(gòu)圖(Z=離去基團(tuán);Y=CH2,N,O,S)其中“n”為1~4的數(shù)值。反應(yīng)路線19
      a)TBDMSCl,Et3N;b)LiHMDS,ClCO2Me;c)Me3O+BF4-;d)NH4Cl,MeOH;e)催化氫化;f)H3O+。
      無(wú)需進(jìn)一步說(shuō)明,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確信,利用上文所述內(nèi)容,可最大限度地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此,下文所述優(yōu)選的具體實(shí)施方案僅用于說(shuō)明目的,而下文所述內(nèi)容無(wú)論如何均不起任何限定作用。
      所有試驗(yàn)均是在無(wú)水氮?dú)夥障禄驓鍤夥障逻M(jìn)行。除非另有說(shuō)明,所用所有溶劑和試劑均無(wú)需進(jìn)一步純化。反應(yīng)的常規(guī)處理包括將反應(yīng)混合物加入到中性或酸性或堿性水溶液和有機(jī)溶劑混合物中,水層用所述有機(jī)溶劑萃取n次(×),合并的有機(jī)萃取液用所述水溶液洗滌n次(×),用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,真空濃縮并如所述方法純化。在Still所述條件下,可進(jìn)行柱色譜分離(Still,W.C.;Kahn,M.;Mitra,A.RapidChromatograhic Technique for Preparative Separation with ModerateResolution.J.Org.Chem.,1978,43,2923~2925)。由1N HCl、HCl的乙醇(EtOH)溶液、2N甲醇溶液或6N HCl二噁烷溶液可制得鹽酸鹽。薄層色譜可在0.25mm EM預(yù)涂覆硅膠60F254的板上進(jìn)行。高效液相色譜可由C-8或C-18反相柱分幾次進(jìn)行。分析樣品于阿布德哈登干燥器中在56℃或78℃下干燥。1H NMR譜由General Electric QE-300或Varian VXR 400 MHz分光計(jì)上用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)測(cè)得。13C NMR由Varian分光計(jì)上在125.8MHz下用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)測(cè)得。
      實(shí)施例12-(苯甲基)環(huán)己酮肟
      于乙醇(EtOH,90ml)和水(90ml)混合溶劑中,將2-芐基環(huán)己酮(Aldrich,9.3g,49.7mmol)樣品與羥胺鹽酸鹽(NH2OH·HCl,4.8g,69.6mmol)和乙酸鈉(NaOAc,7.3g,89.5mmol)混合,將此混合物于氮?dú)夥障禄亓?5小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后,減壓蒸除所有溶劑,殘余物于乙酸乙酯(EtOAc)和水之間配分,有機(jī)相用1×75ml飽和NaCl(鹽水)洗滌,Na2SO4干燥并于減壓下汽提除去所有溶劑,得到9.7g(97%)乳黃色固體狀所述標(biāo)題化合物。在0.25mm×25M甲基,5%苯基硅氧烷柱的Shimadzu GC-14A氣相色譜(GC)中,此產(chǎn)物的保留時(shí)間為17.3分鐘(經(jīng)峰面積積分,測(cè)得純度為100%)。在檢測(cè)條件下,所述原料酮的保留時(shí)間為14.9分鐘。所述產(chǎn)物的NMR和IR譜與所述結(jié)構(gòu)相一致。
      實(shí)施例2六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮,與六氫-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      將2.7g(13.5mmol)實(shí)施例1所述標(biāo)題產(chǎn)物加入到含有2.4ml80%H2SO4的滴液漏斗中。用攪棒攪拌后,得到一渾濁溶液,將此混合物于機(jī)械攪拌下滴加到1ml 80%H2SO4中(30分鐘)并用外油浴保持溫度在120℃。在開(kāi)始加料的5分鐘內(nèi),可觀測(cè)到放熱并且反應(yīng)溫度升至150℃,然后再次冷卻至120℃。加完料10分鐘后,由油浴中取出燒瓶并令其冷卻至室溫。產(chǎn)物混合物用水(20ml)稀釋并用濃NH4OH調(diào)至pH6,此溶液進(jìn)一步用75ml水稀釋?zhuān)⒂?×35ml CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相用1×35ml鹽水洗滌,干燥(Na2SO4),過(guò)濾并于減壓下汽提除去所有溶劑。經(jīng)柱色譜法將固體粗產(chǎn)物(980mg,36%)分離成所述標(biāo)題異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B兩種組份。在實(shí)施例1所述相同檢測(cè)條件下,異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B兩種組份的GC保留時(shí)間分別為20.7分鐘和17.2分鐘。NMR和IR譜與所述結(jié)構(gòu)相一致。
      將異構(gòu)體-A產(chǎn)物(1.1g)于Chiralpak AD柱上進(jìn)行色譜純化,用3%異丙醇(IPA)/己烷洗脫,得到275mg(50%)(+)異構(gòu)體-A對(duì)映體和254mg(46%)(-)異構(gòu)體-A對(duì)映體。這兩種化合物的NMR和IR譜與外消旋的異構(gòu)體-A完全一致。(+)異構(gòu)體-A對(duì)映體[a]D(1.0,CHCl3)=+16.4±3.9元素分析C13H17NO(Mw=203.28)C H N計(jì)算值76.818.436.89實(shí)測(cè)值76.558.696.63(-)異構(gòu)體-A對(duì)映體[a]D(1.0,CHCl3)=-13.5±2.7元素分析C13H17NO(Mw=203.28)C H N計(jì)算值76.818.436.89實(shí)測(cè)值76.538.506.61實(shí)施例34,5,6,7-四氫-2-甲氧基-7-(苯甲基)-2H-吖庚因
      氬(Ar)氣氛下,向機(jī)械攪拌下的三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Lancaster,0.30g,2.0mmol)和3A分子篩(2g)的CH2Cl2(15ml)漿狀物中加入實(shí)施例2所述異構(gòu)體-A產(chǎn)物(0.31g,1.5mmol),于室溫下將混合物攪拌3天后,將其用10ml CH2Cl2稀釋并于40ml飽和KHCO3和50ml EtOAc之間配分。分出有機(jī)相,用Na2SO4干燥,過(guò)濾并于減壓下汽提除去所有溶劑,得到淺黃色油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物的粗產(chǎn)物。在W.T.Still J.Org.Chem.1978,43,2923~2925所述條件下,將此產(chǎn)物于Merck硅膠上進(jìn)行色譜純化,用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脫。在實(shí)施例1所述條件下,淺黃色液體狀標(biāo)題產(chǎn)物(308mg,93%)的GC保留時(shí)間為15.5分鐘(100%)并且NMR和IR譜與所述產(chǎn)物相一致。
      實(shí)施例44,5,6,7-四氫-2-甲氧基-3-(苯甲基)-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例2的異構(gòu)體-B產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例5六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      在氮?dú)夥障?,將?shí)施例3的標(biāo)題產(chǎn)物(0.30g,1.4mmol)和0.06g(1.1mmol)氯化銨(NH4Cl)于13ml甲醇(MeOH)中回流19小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫后,將其過(guò)濾,減壓下汽提除去所有溶劑并于15ml水和7ml CH2Cl2之間配分。將有機(jī)相和水相分開(kāi),水相用25ml EtOAc洗滌,然后將其冷凍干燥,得到0.24g(92%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS(EI)C13H18N2計(jì)算值 m/e 202.147,實(shí)測(cè)值m/e 202.1471H NMR(CD3OD)d 7.20-7.35(m,5H),3.96(m,1H),2.99(dd,1H,J=14.8 Hz),2.69(dd,1H,J=14.8 Hz),2.82(m,1H),2.64(m,1H)2.05-1.86(m,3H),1.71-1.36(m,3H).
      元素分析C13H18N2·HCl·0.15 H2O(MW=241.46)C H N Cl計(jì)算值 64.678.0611.6014.68實(shí)測(cè)值 64.868.4511.5414.60實(shí)施例6六氫-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例4的標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨于MeOH中進(jìn)行反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例77-(環(huán)己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-酮
      將溶于MeOH中的實(shí)施例2的異構(gòu)體-A標(biāo)題產(chǎn)物(0.80g,3.9mmol)與5%Ph/C一起加入到Parr氫化振搖燒瓶中,將反應(yīng)混合物于60℃60 psi H2氣壓下振搖22小時(shí),然后減壓除去所有溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2并將溶液過(guò)濾,汽提除去所有溶劑,得到875mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。在實(shí)施例1所述條件下,無(wú)色半固體狀標(biāo)題產(chǎn)物的GC保留時(shí)間為15.5分鐘(100%)并且NMR和IR譜與所述產(chǎn)物相一致。
      實(shí)施例82-(環(huán)己基甲基)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例7的標(biāo)題產(chǎn)物(0.87g,4.2mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.80g,5.4mmol)反應(yīng),得到0.76g(82%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。在實(shí)施例1所述條件下,淺黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物的GC保留時(shí)間為14.9分鐘(100%)并且NMR和IR譜與所述標(biāo)題產(chǎn)物相一致。實(shí)施例97-(環(huán)己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例8產(chǎn)物(0.76g,3.4mmol)與氯化銨(144mg,2.7mmol)于20ml MeOH中進(jìn)行反應(yīng),得到258mg(30.4%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS(EI) C13H24N2計(jì)算值 m/e 208.194,實(shí)測(cè)值m/e 208.195.1H NMR(CD3OD)d 3.70(m,1H),2.82(m,1H),2.61(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.86-1.62(m,7H),1.62.-1.13(m,8H).
      元素分析C13H24N2·HCl·0.33 H2O(MW=250.81)C H N Cl計(jì)算值62.2710.3111.1714.14實(shí)測(cè)值62.2310.0910.8313.52
      實(shí)施例103-(環(huán)己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-酮一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例7所述方法,將實(shí)施例2的異構(gòu)體-B標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例116-(環(huán)己基甲基)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例10產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例123-(環(huán)己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例11的標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨于MeOH中進(jìn)行反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例13(+)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例2的(+)-異構(gòu)體-A對(duì)映體產(chǎn)物(0.24g,1.2mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.23g,1.6mmol)反應(yīng),得到0.25g(95%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。在實(shí)施例1所述條件下,淺黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物的GC保留時(shí)間為15.4分鐘(100%)并且NMR和IR譜與實(shí)施例3和15的標(biāo)題產(chǎn)物相一致。
      實(shí)施例14(+)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例13的產(chǎn)物(0.25g,1.1mmol)與氯化銨(50mg,0.93mmol)于19ml MeOH中進(jìn)行反應(yīng),得到200mg(88%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。所述標(biāo)題化合物的NMR和IR譜與實(shí)施例5和16的標(biāo)題產(chǎn)物相一致。
      HRMS(EI)C13H18N2計(jì)算值 m/e 202.147,實(shí)測(cè)值m/e 202.147.[a]D(0.095,CHCl3)=+35.6±2.8元素分析C13H24N2·0.95 HCl·0.45 H2O(MW=245.04)C H N Cl計(jì)算值63.728.1711.4313.74實(shí)測(cè)值64.058.7011.1513.91
      實(shí)施例15(-)-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例2的(-)-異構(gòu)體-A對(duì)映體產(chǎn)物(0.23g,1.1mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.21g,1.4mmol)反應(yīng),得到0.21g(88%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。在實(shí)施例1所述條件下,淺黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物的GC保留時(shí)間為15.4分鐘(100%)并且NMR和IR譜與實(shí)施例3和13的標(biāo)題產(chǎn)物相一致。
      實(shí)施例16(-)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例15的產(chǎn)物(0.21g,1.0mmol)與氯化銨(43mg,0.80mmol)于18ml MeOH中進(jìn)行反應(yīng),得到173mg(89%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。所述標(biāo)題化合物的NMR和IR譜與實(shí)施例5和14的標(biāo)題產(chǎn)物相一致。HRMS(EI) C13H18N2計(jì)算值 m/e 202.147,實(shí)測(cè)值m/e 202.147.[a]D(0.149,CHCl3)=-35.6±2.8元素分析C13H24N2·HCl·0.2 H2O(MW=242.36)C H N Cl計(jì)算值64.43 8.0711.5614.63實(shí)測(cè)值64.43 8.3111.1514.88
      實(shí)施例172-(2-丙烯基)環(huán)己酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于25ml EtOH和25ml水混合溶劑中,用1.5g(21.7mmol)羥胺鹽酸鹽和2.0g(24.6mmol)NaOAc將2-烯丙基環(huán)己酮(Frinton,2.0g,14.5mmol)轉(zhuǎn)變成所述標(biāo)題化合物。此方法得到2.6g所述標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
      實(shí)施例18六氫-3-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮,與六氫-7-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照實(shí)施例67所述方法,于含有1N NaOH(14.3ml,52.4mmol)的15ml丙酮中,將實(shí)施例17的標(biāo)題產(chǎn)物(2.0g,13.0mmol)與苯磺酰氯(2.3g,13.1mmol)反應(yīng),經(jīng)硅膠色譜法將粗反應(yīng)混合物分離成異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B兩種組份。
      實(shí)施例19六氫-7-[(環(huán)氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      將實(shí)施例18的標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體B(2.99g,19.5mmol)與間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA,5.05g,29.3mmol)一起于150ml CH2Cl2中回流3小時(shí)。室溫下攪拌過(guò)夜后,再加入1.0g(5.8mmol)MCPBA并將反應(yīng)再加熱回流6小時(shí)。除去溶劑,將殘余物溶于EtOAc(150ml),溶液用3×50ml飽和NaHCO3洗滌并干燥(Na2SO4)后,除去所有溶劑,得到所需粗產(chǎn)物。用100%和EtOAc減活化硅膠進(jìn)行閃式柱色譜純化,得到2.25g(68%)所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例203,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(環(huán)氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例19的產(chǎn)物(2.0g,13mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(2.49g,16.8mmol)于CH2Cl2(80ml)中反應(yīng),經(jīng)色譜法純化后,得到1.8g(83%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例21六氫-7-[(環(huán)氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例20的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例22六氫-7-[(2-羥基-3-(2-羥基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-酮
      于500ml燒瓶中,將氫化鈉(52.4%礦物油中,66.5mmol,3.05g)用己烷洗滌,潷析出己烷-礦物油并加入DMF(35ml)。在所述燒瓶上安裝滴液漏斗,保持氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)反應(yīng)體系。將溶于DMF(150ml)中的1,2-二羥基苯(63.6mmol,7.0g)小心地滴加到攪拌的混合物中,加完后,將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。將實(shí)施例19的標(biāo)題化合物(58mmol)溶于DMF(100ml)并迅速加入到所述反應(yīng)混合物中。將攪拌下的混合物浸入75℃油浴中并令其反應(yīng)24小時(shí)。由油浴中取出混合物,令其升至室溫,并傾入150ml 0.5M KHSO4溶液中。將混合物用水稀釋至500ml并用每份150ml CH2Cl2萃取三次。將有機(jī)相合并,干燥(MgSO4),過(guò)濾并減壓汽提。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例237-[(1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      向裝有電磁攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和Y-型管(氮?dú)馊肟?、干燥管接?的1000ml三口圓底燒瓶中加入實(shí)施例22所得標(biāo)題化合物(21.6mmol)、三苯基膦(5.67g,21.6mmol)和THF(300ml),將溫度降至2℃(冰浴)并滴加50ml THF中的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,3.77g,3.4ml,21.6mmol),使反應(yīng)溫度保持在或低于4℃。加完后,將反應(yīng)于冰浴中進(jìn)一步攪拌45分鐘,除去冰浴并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空汽提,殘余物用于硅膠柱上進(jìn)行純化,用己烷/乙酸乙酯洗脫,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例242-[(1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法處理實(shí)施例23所述標(biāo)題化合物,得到本實(shí)施例所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例257-[(1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法處理實(shí)施例24所述標(biāo)題化合物,得到本實(shí)施例所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例263,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法處理實(shí)施例22所述標(biāo)題化合物,得到本實(shí)施例所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例27六氫-7-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法處理實(shí)施例26所述標(biāo)題化合物,得到本實(shí)施例所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例287-[2-乙酰氧基-3-(2-乙酰氧基苯氧基)丙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      將實(shí)施例22所述標(biāo)題化合物(20mmol)溶于100ml CH2Cl2并冷卻至-5℃(冰-甲醇浴)。將溶液進(jìn)行防潮保護(hù)并加入10ml無(wú)水吡啶,緩慢地加入50mmol乙酸酐的20ml CH2Cl2溶液,使反應(yīng)溫度保持或低于0℃。將混合物再攪拌2小時(shí),然后真空汽提,得到殘余物。將此殘余物于0.1M KHSO4和乙醚之間配分,水相用乙醚洗滌,將有機(jī)相合并,干燥(MgSO4),過(guò)濾并真空汽提,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例29α-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯(酯)
      按照實(shí)施例3所述方法處理實(shí)施例28所述標(biāo)題化合物,得到本實(shí)施例所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例30六氫-α-[(2-羥基苯氧基)甲基]-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法處理實(shí)施例29所述標(biāo)題化合物,得到部分乙?;谋緦?shí)施例所述標(biāo)題化合物。通過(guò)與0.5N HCl回流(1小時(shí))除去乙?;?,隨后真空濃縮至1/3體積。將所得水溶液冷凍干燥,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例31α-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯(酯)一鹽酸鹽
      將干燥的實(shí)施例30所述標(biāo)題化合物于CH2Cl2中用過(guò)量三倍的乙酰氯處理,隨后真空汽提。將所得殘余物溶于水并冷凍干燥,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例32六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-酮
      氮?dú)夥障拢瑢⒁宜徕Z(Johnson Matthey,65mg,0.29mmol)、三-鄰-甲苯基膦(Aldrich,176mg,0.6mmol)、溴苯(Aldich,2.50g,16.0mmol)和三乙胺(Aldrich,1.62g,16mmol)的混合物回流30分鐘。將此混合物冷卻至室溫后,向反應(yīng)混合物中加入實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物的異構(gòu)體B(2.2g,14.5mmol)6ml乙腈溶液,將反應(yīng)回流24小時(shí),冷卻至室溫并減壓汽提除去所有溶劑。殘余物于飽和NaHCO3和EtOAc之間配分并將有機(jī)相干燥(Na2SO4),過(guò)濾并濃縮,得到粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜純化(HPLC),用丙酮/己烷(1∶1)洗脫,得到1.06g(32%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析C15H19NO(MW=229.32)C H N計(jì)算值78.578.35 6.11實(shí)測(cè)值78.148.31 5.89
      實(shí)施例333,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因
      于CH2Cl2(15ml)中并于3A分子篩(1.0g)存在下,按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例32所述標(biāo)題產(chǎn)物(0.50g,2.2mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.39g,2.6mmol)進(jìn)行反應(yīng),得到0.53g(99%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例34六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于18ml MeOH中,將實(shí)施例33的產(chǎn)物(0.50g,2.05mmol與氯化銨(144mg,2.7mmol)反應(yīng),得到258mg(30%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS(EI)C15H20N2計(jì)算值m/e 228.163,實(shí)測(cè)值m/e 228.163.1H NMR(CD3OD) d7.40-7.17(m,5H),6.59(d,1H,J=16Hz),6.26(dt,1H,J=16,7Hz),3.80(m,1H),2.80(td,1H,J=15,2Hz),2.55(m,2H),2.64(dd,1H,J=15,6Hz),2.03-1.92(m,3H),1.70(m,1H),1.55-1.38(m,2H).元素分析C15H20N2·HCl·0.8H2O·0.05 NH4Cl(MW=281.88)C H NCl計(jì)算值63.918.1510.19 13.21實(shí)測(cè)值63.868.109.9713.42
      實(shí)施例35六氫-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-酮
      于常規(guī)Parr儀(125ml瓶)中,將MeOH中的實(shí)施例32所述標(biāo)題產(chǎn)物(0.46g,2.0mmol)與4%Pd/C(0.10g)混合,于室溫5psi H2氣壓下進(jìn)行氫化1小時(shí),然后減壓除去所有溶劑,得到0.50g(99%)白色半固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      元素分析C15H21NO(MW=231.33)C H N計(jì)算值77.289.176.01實(shí)測(cè)值77.158.975.89實(shí)施例363,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因
      于CH2Cl2(10ml)中并于3A分子篩(1.0g)存在下,按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例35所述標(biāo)題產(chǎn)物(0.47g,2.0mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.35g,2.4mmol)進(jìn)行反應(yīng),得到0.42g(87%)淺黃色油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例37六氫-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于18ml EtOH中,將實(shí)施例36的產(chǎn)物(0.41g,1.65mmol)與氯化銨(75mg,1.4mmol)反應(yīng),得到195mg(63%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS(EI) C15H22N2計(jì)算值 m/e 230.178,實(shí)測(cè)值m/e 230.178.1H NMR(CD3OD)d 7.28-7.13(m,5H),3.57(m,1H),2.73(ddd,1H,J=15,12,2Hz),2.67(t,2H,J=8Hz),2.57(dd,1H,J=15,7Hz),1.96(m,2H),1.85-1.57(m,6H),1.47(m,1H),1.35(m,1H).元素分析C15H22N2·HCl·0.25 H2O(MW=271.32)C H N Cl計(jì)算值66.408.7310.3213.07實(shí)測(cè)值66.318.9110.1013.06實(shí)施例382-[(四氫-2-呋喃基)甲基]環(huán)己酮
      于無(wú)水DMF(1.25ml/mmol)中,將2-乙酯基環(huán)己酮(1mmol)、碳酸鉀精細(xì)粉末(2mmol)、2-溴甲基四氫呋喃(1.5mmol)和四丁基溴化銨(10mg/mmol)混合并于55-60℃氮?dú)夥障聰嚢?6-18小時(shí)。將室溫下的反應(yīng)混合物傾入水中并用Et2O和EtOAc萃取,合并的有機(jī)相用鹽水洗滌,干燥并減壓汽提除去所有溶劑,得到2-四氫呋喃基甲基-2-乙酯基環(huán)己酮。將此產(chǎn)物與氯化鋰(5mmol)、水(1.05mmol)和二甲亞砜(5ml/mmol)混合并將混合物回流約4小時(shí),將混合物傾入水中并用Et2O和EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌,干燥并減壓汽提除去所有溶劑,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例392-[(四氫-2-呋喃基)甲基]環(huán)己酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于EtOH和水混合物中,將實(shí)施例38的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例40六氫-7-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮,與六氫-3-[(2-四氫呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照實(shí)施例2所述方法,將實(shí)施例39的產(chǎn)物與80%H2SO4反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例413,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例40的異構(gòu)體-A產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例423,4,5,6-四氫-7-甲氧基-6-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例40的異構(gòu)體-B產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例43六氫-7-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例41所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例44六氫-3-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例42所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例452-[(2-呋喃基)甲基]環(huán)己酮
      按照實(shí)施例38所述方法,將2-乙酯基環(huán)己酮、碳酸鉀精細(xì)粉末、2-溴甲基呋喃和四丁基碘化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例462-[(2-呋喃基)甲基]環(huán)己酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于EtOH和水混合物中,將實(shí)施例45的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例477-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮,與3-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照實(shí)施例2所述方法,將實(shí)施例46的產(chǎn)物與80%H2SO4反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例482-[(2-呋喃基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例47的異構(gòu)體-A產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例496-[(2-呋喃基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例47的異構(gòu)體-B產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例507-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例48的標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例513-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例49的標(biāo)題產(chǎn)物與氧化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例522-[(2-噻吩基)甲基]環(huán)己酮
      按照實(shí)施例38所述方法,將2-乙酯基環(huán)己酮、碳酸鉀精細(xì)粉末、2-溴甲基噻吩和四丁基碘化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例532-[(2-噻吩基)甲基]環(huán)己酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于EtOH和水混合物中,將實(shí)施例52的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例54六氫-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮,與六氫-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照實(shí)施例2所述方法,將實(shí)施例53的產(chǎn)物與80%H2SO4反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例553,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例54的異構(gòu)體-A產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例563,4,5,6-四氫-7-甲氧基-6-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例54的異構(gòu)體-B產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例57六氫-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例55的標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例58六氫-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例56的標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例594-苯基-2-丁烯-1-醇
      于40分鐘內(nèi),向-10℃苯基溴化鎂,3M的乙醚(68ml)溶液中加入乙酸酮(5.6g)和丁二烯一氧化物(6.43ml)的THF(200ml)溶液,同時(shí)保持溫度低于-5℃。將反應(yīng)于-10℃下攪拌1小時(shí),室溫下攪拌16小時(shí),回流15分鐘,然后冷卻至室溫。加入HCl水溶液(10%,100ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)溶液用HCl水溶液(10%)、NaHCO3(飽和)和鹽水(飽和)洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮,得到藍(lán)色液體。殘余物進(jìn)行色譜純化,得到所述標(biāo)題化合物(6.3g,30%)。
      元素分析C10H12O(MW=146.21)C H計(jì)算值82.158.27實(shí)測(cè)值82.188.61實(shí)施例602,2,2-三氯-N-[1-(苯甲基)-2-丙烯基]乙酰胺
      將實(shí)施例59產(chǎn)物(5.15g)的乙醚(20ml)溶液加入到NaH(0.1當(dāng)量)的乙醚(40ml)懸浮液中,將溶液冷卻至-15℃并用三氯乙腈(3.6ml)處理30分鐘,將溶液于室溫下攪拌1小時(shí),用戊烷(100ml)和甲醇(0.4ml)溶液處理,過(guò)濾并濃縮。然后將殘余物溶于二甲苯(500ml)并回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮,隨后進(jìn)行色譜純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(6.9g,69%).
      元素分析C12H12NOCl3(MW=292.59)C HN計(jì)算值 49.264.134.79實(shí)測(cè)值 48.884.074.76實(shí)施例61反-33-二氯-4-(氯甲基)-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮
      將實(shí)施例60產(chǎn)物(2.7g,9.3mmol)的二甲苯(100ml)溶液用雙-三苯基膦-二氯化釕(300mg)處理并回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮,隨后進(jìn)行色譜純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(1.5g,55%)。
      實(shí)施例62反-4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮
      將實(shí)施例61的產(chǎn)物(1.3g)、三丁基氫化錫(3.85g)和AIBN(16mg)的甲苯(50ml)溶液回流4小時(shí),反應(yīng)混合物用KF(20%,40ml)和乙酸乙酯(100ml)溶液處理,過(guò)濾,濃縮并進(jìn)行色譜純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(270mg)。元素分析C12H15NO·0.1CH3CO2C2H5(MN=198.06)C HN計(jì)算值75.198.047.07實(shí)測(cè)值74.847.927.15實(shí)施例63反-3,4-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例62產(chǎn)物(400mg,2.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(361mg,2.4mmol)處理,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(300mg,40%)。
      實(shí)施例64(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例63產(chǎn)物(300mg,1.4mmol)的MeOH(20ml)溶液與氯化銨(77mg,1.6mmol)反應(yīng),隨后進(jìn)行色譜純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(240mg,75%)。
      MS(CI)C12H17N2(Mw=188)m+189(100%)。
      經(jīng)分析HPLC測(cè)得純度為97%。
      實(shí)施例652-(2-丙烯基)環(huán)庚酮
      于氮?dú)夥障?5分鐘內(nèi),向機(jī)械攪拌下冷卻至0℃的叔丁醇鉀(Aldrich,67.0g,0.6mo)和苯(600ml)的混合物中滴加環(huán)庚酮(Aldrich,56.1g,0.5mol)。加料完成10分鐘后,于20分鐘內(nèi)滴加烯丙基溴(Aldrich,61.6g,0.51mol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?,回?小時(shí),于室溫下攪拌18小時(shí),用0.5N KHSO4(300ml)稀釋。將此混合物進(jìn)一步用Et2O(600ml)、0.5N KHSO4(200ml)和H2O(200ml)稀釋后分出有機(jī)層,用H2O(200m)和鹽水(200ml)洗滌,干燥(Na2SO4),過(guò)濾并減壓汽提除去所有溶劑。將粗產(chǎn)物(76.1g)蒸餾,得到24.4g(32%)所述標(biāo)題產(chǎn)物(bp=104~108℃,25mmHg)。
      元素分析C10H16O(MW=152.24)C H計(jì)算值78.9010.59實(shí)測(cè)值78.9610.36實(shí)施例662-(2-丙烯基)環(huán)庚酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于90ml EtOH和60ml水的混合物中,用10.3g(98.5mmol)羥胺鹽酸鹽和14.5g(180.0mmol)NaOAc將實(shí)施例65的標(biāo)題產(chǎn)物(15.0g,98.5mmol)轉(zhuǎn)變成所述標(biāo)題化合物,得到16.4g(97%)所述標(biāo)題化合物。元素分析C10H17NO·0.25H2O(MW=171.75)C H N計(jì)算值69.9310.278.16實(shí)測(cè)值69.6710.088.03實(shí)施例67八氫-8-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮,與八氫-3-(2-丙烯基)吖辛因-2-酮的混合物
      向冷卻至0℃于含有1N NaOH(110ml,110mmol)的115ml丙酮中的實(shí)施例66所述標(biāo)題產(chǎn)物(16.2g,96.9mmol)中滴加苯磺酰氯(17.6g,100mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。減壓除去丙酮后,殘余物用EtOAc(300ml)和水(75ml)稀釋?zhuān)殖鏊畬?pH=1),有機(jī)層用2×100m] 5%KHCO3和2×75ml鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾并減壓汽提除去所有溶劑。經(jīng)硅膠色譜法將所述粗產(chǎn)物(15.6g)分離成異構(gòu)體-A(5.6g,34%)和異構(gòu)體-B(4.8g,29%)兩種組份。
      異構(gòu)體-A元素分析C10H17NO·0.125 H2O(MW=169.50)C H N計(jì)算值70.8610.268.26實(shí)測(cè)值70.6810.228.19異構(gòu)體-B元素分析C10H17NO·0.25 H2O(MW=171.75)C H N計(jì)算值69.9310.278.16實(shí)測(cè)值70.1510.198.06實(shí)施例68八氫-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-酮
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中將實(shí)施例67所述標(biāo)題產(chǎn)物的異構(gòu)體-A與溴苯偶合,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例692,3,4,5,6,7-六氫-8-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例68的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例70八氫-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例69所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例71八氫-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-酮
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例68所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例722,3,4,5,6,7-六氫-8-甲氧基-2-(3-苯基丙基)吖辛因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例72的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例73八氫-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例72所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例741、4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-羧酸乙酯
      向于苯(1.5L)中的2-環(huán)己酮羧酸乙酯(Aldrich,169.5g,1.0mol)和1,2-乙二醇(Sigma,166.7g,2.7mol)中加入吡啶鎓甲苯磺酸鹽(50.2g,0.2mol),于氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)回流并用迪安-斯達(dá)克榻分水器除去所生成的水。將反應(yīng)冷卻至室溫,減壓除去一半苯并將殘余物用25%NaHCO3洗滌,汽提除去所有溶劑,溶于CH2Cl2,干燥(Na2SO4),過(guò)濾并再次減壓汽提除去所有溶劑,得到213g所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例751,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-6-甲醛
      氬(Ar)氣氛下15分鐘內(nèi),向冷卻至-78℃下的實(shí)施例74產(chǎn)物(10.0g,46.7mmol)的150ml甲苯溶液中滴加于甲苯中的93.5ml(93.5mmol)二異丁基氫化鋁(DIBAL)。將此反應(yīng)物攪拌45分鐘后,滴加甲醇(40ml),隨后滴加200ml羅謝爾鹽(四水合酒石酸鉀鈉)的飽和溶液。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?,攪?小時(shí),分出有機(jī)層。水層用EtOAc洗滌,將有機(jī)層汽提除去所有甲苯。將殘余物與EtOAc萃取液合并,用EtOAc稀釋?zhuān)礈?,干?MgSO4),過(guò)濾并汽提除去所有溶劑,得到所需粗產(chǎn)物,此產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化,用1∶1 EtOAc和己烷混合物洗脫,得到6.4g無(wú)色油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例762-乙烯基環(huán)己酮
      Ar氣氛下,向冷卻的甲基溴化鏻的Et2O懸浮液中加入六甲基二硅氨化鉀(KHMDS)的Et2O溶液。將此溶液攪拌1小時(shí)后,向攪拌下的反應(yīng)混合物中滴加溶于Et2O中的實(shí)施例75所述標(biāo)題產(chǎn)物。將反應(yīng)物攪拌冷卻,溫?zé)嶂潦覝夭⒂谑覝叵逻M(jìn)行攪拌。用水使反應(yīng)驟冷后,用Et2O萃取,干燥,減壓汽提除去所有溶劑,得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜法由所述粗產(chǎn)物分離出所述標(biāo)題產(chǎn)物。另外,按照S.Kim和S.Lee,TetrahedronLetters,1991,32,6575~6578中所述方法也可合成所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例772-乙烯基環(huán)己酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于EtOH和水混合物中,將實(shí)施例76的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽和NaOAc反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例787-乙烯基六氫-2H-吖庚因-2-酮,與3-乙烯基六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照實(shí)施例67所述方法,于含有1N NaOH的丙酮中,將實(shí)施例77所述標(biāo)題產(chǎn)物與苯磺酰氯反應(yīng),得到異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例792-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述標(biāo)題產(chǎn)物的異構(gòu)體A與2-溴苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例802-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例79的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例812-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例80所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例822-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例79所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例832-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例82的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例842-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例83所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例852-[2-(六氫-2-氧代-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述標(biāo)題產(chǎn)物的異構(gòu)體B與2-溴苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例862-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例85的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例872-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例86所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例882-[2-(六氫-2-氧代-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例85所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例892-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例88的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例902-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例89所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例913-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述標(biāo)題產(chǎn)物的異構(gòu)體A與3-溴苯乙酸甲酯(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例922-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-6-基)乙烯基]苯乙酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例91的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例933-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH中,將實(shí)施例92所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例946-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽
      將2-芐基吡啶(Aldrich,2.5g,0.015mol)、氨化鈉(780mg,0.02mol)和N,N-二甲基苯胺(25ml)回流過(guò)夜。令反應(yīng)物冷卻并于乙醚(Et2O)和水之間配分,將乙醚層干燥(MgSO4)并真空濃縮,得一油狀物。將油狀物經(jīng)色譜法純化,純化產(chǎn)物溶于1N HCl,冷凍干燥并用EtOAc研制,得到白色固體狀2-氨基-6-芐基吡啶。于55psi氫氣壓下Parr氫化器中,將2-氨基-6-芐基吡啶(470mg)、5%銠/碳(250mg)和冰醋酸(30ml)振搖過(guò)夜,再加入催化劑(300mg)并將反應(yīng)物于55psi氫氣壓下再振搖過(guò)夜。將反應(yīng)物過(guò)濾,濾液真空濃縮,得到一粘稠油狀物(500mg)。產(chǎn)物經(jīng)C-18反相色譜法純化,得到白色固體。將所述固體溶于1N HCl,冷凍干燥并于EtOH/EtOAc中重結(jié)晶,得到白色固體狀所需產(chǎn)物。對(duì)所述產(chǎn)物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),與所述結(jié)構(gòu)相一致。MH+=189.1H NMR(CDCl3)d 9.85(s,1H);8.95(s,1H);8.62(s,1H);7.40-7.10(m,5H);3.80-3.60(m,1H);3.20-3.00(m,1H);2.90-2.70(m,2H);2.65-2.45(m,1H);2.42-2.25(m,2H);1.92(m,2H);1.75(m,1H);1.50-1.35(m,1H).
      實(shí)施例956-(環(huán)己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽
      除了用氧化鉑作催化劑,按照實(shí)施例94所述將2-氨基-6-芐基吡啶進(jìn)行還原。將所得油狀產(chǎn)物溶于1N HCl并冷凍干燥,得到一白色固體。將所述固體于EtOAc中重結(jié)晶,得到白色結(jié)晶狀所需標(biāo)題化合物。對(duì)所述產(chǎn)物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),與所述結(jié)構(gòu)相一致。MH+=195.1H NMR(CDCl3) d 9.60(s,1H);8.90(s,1H);8.70(s,1H);3.60-3.40(m,1H);2.90-2.70(m,1H);2.70-2.50(m,1H);2.10-1.80(m,2H);1.80-1.00(m,13H);1.00-0.80(m,2H).
      實(shí)施例966-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-酮
      按照實(shí)施例32所述方法,將6-丙烯基戊內(nèi)酰胺與溴苯反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例972,3,4,5-四氫-6-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基)吡啶
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例96的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例986-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例97的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例996-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮
      按照實(shí)施例35所述方法,將實(shí)施例96的產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1002,3,4,5-四氫-6-甲氧基-2-(3-苯基丙基)吡啶
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例99的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1016-(3-苯基丙基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例100的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1021-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-2-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯
      于70℃下,將2-甲酯基環(huán)己酮(2.0g,12.8mmol)的50ml DMF溶液與2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)(4.6g,25mmol)和碳酸鉀(4.8g,34.8mmol)反應(yīng)15小時(shí),用水將反應(yīng)混合物稀釋至500ml并用乙醚/乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,得到油狀所述標(biāo)題化合物。FAB-MSm/z 263(M+Li)。
      實(shí)施例1032-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]環(huán)己酮
      于160℃25ml DMSO中,將實(shí)施例102的產(chǎn)物與氰化鈉(0.69g,14.1mmol)反應(yīng),然后用水將反應(yīng)混合物稀釋至700ml并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取。由萃取液中除去溶劑,得到油狀所述標(biāo)題化合物。
      FAB-MSm/z205.7(M+Li)。
      實(shí)施例1042-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]環(huán)己酮肟
      在溫和回流條件下,于30ml乙醇/水(2∶1)中,將實(shí)施例103的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽(1.25g,18mmol)和乙酸鈉四水合物(2.9g,21mmol)反應(yīng)4小時(shí)。蒸除溶劑并將固體溶于乙酸乙酯,用飽和氯化鈉洗滌,硫酸鈉干燥并汽提除去溶劑,得到油狀所述標(biāo)題化合物。
      FAB-MSm/z214.1(M+H)。
      實(shí)施例1057-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例67所述方法,在丙酮/水中,將實(shí)施例104的產(chǎn)物與苯磺酰氯和氫氧化鈉反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1062-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例105的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1077-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例106的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1081-[2-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]-2-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯
      按照實(shí)施例102所述方法,將2-甲酯基環(huán)己酮的DMF溶液與2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環(huán)己烷反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1092-[2-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]環(huán)己酮
      按照實(shí)施例103所述方法,于160℃DMSO中,將實(shí)施例108的產(chǎn)物與氰化鈉反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1102-[2-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]環(huán)己酮肟
      按照實(shí)施例1所述方法,于乙醇/水中,將實(shí)施例109的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1117-[2-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例67所述方法,于丙酮/水中,將實(shí)施例110的產(chǎn)物與苯磺酰氯和氫氧化鈉反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1122-[2-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例111的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1137-[2-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例112的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1147-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮,與7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法,于甲苯中,將實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體B(7-烯丙基己內(nèi)酰胺)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽和三乙胺反應(yīng),得到兩種所述標(biāo)題化合物的混合物。經(jīng)HPLC分離,得到所述標(biāo)題異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B產(chǎn)物。
      實(shí)施例1152-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例114所述標(biāo)題異構(gòu)體-A與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1167-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例115的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1172-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例114所述標(biāo)題異構(gòu)體-B與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1187-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例117所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例119六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法,于苯/二噁烷中,將實(shí)施例114所述標(biāo)題異構(gòu)體-A與二氧化錳反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1203,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例119所述標(biāo)題產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例121六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例120所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例122六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法,于苯/二噁烷中,將實(shí)施例114所述標(biāo)題異構(gòu)體-B與二氧化錳反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1233,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例122所述標(biāo)題產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例124六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例123所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1257-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮,與7-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照R.Huisgen,Ang.Chem.Iht.Ed.1963,2(10),562所述方法,于甲苯中,將實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體-B(7-烯丙基己內(nèi)酰胺)與苯甲醛肟酰氯和三乙胺反應(yīng)向2g(0.013mol)苯甲醛肟酰氯和1g(0.006mol)7-烯丙基己內(nèi)酰胺的30ml乙醚溶液中滴加1.3g(0.013mol)三乙胺,將此混合物于25℃下攪拌18小時(shí),然后將混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)孟Cl洗滌,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到一灰白色半固體狀物。用乙醚研制并過(guò)濾,得到1.1g灰白色固體。經(jīng)柱色譜法純化(乙酸乙酯),得到白色固體狀所述標(biāo)題化合物的混合物,mp=118~128℃,M+H=273。經(jīng)HPLC分離,得到所述標(biāo)題異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B產(chǎn)物。
      實(shí)施例126六氫-7-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法,于苯/二噁烷中,將實(shí)施例125所述標(biāo)題異構(gòu)體-A產(chǎn)物與二氧化錳反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1273,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例126所述標(biāo)題產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例128六氫-7-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例127所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例129六氫-7-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照A.Barco,Synth.Commun.1978,8,219所述方法,于苯/二噁烷中,將實(shí)施例125所述標(biāo)題異構(gòu)體-B產(chǎn)物與二氧化錳反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1303,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例129的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例131六氫-7-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例130的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1327-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-2H-吡唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮,與7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-2H-吡唑-4-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法,于甲苯中,將實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體B(7-烯丙基己內(nèi)酰胺)與三氟乙醛苯腙酰氯和三乙胺反應(yīng),得到兩種所述標(biāo)題化合物的混合物。經(jīng)HPLC分離,得到所述標(biāo)題異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B產(chǎn)物。
      實(shí)施例1332-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例132所述標(biāo)題異構(gòu)體-A產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1347-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例133所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1352-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例132所述標(biāo)題異構(gòu)體-B與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1367-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例135所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例137六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照E.W.Bousquet,J.Org.Chem.1975,40,2208所述方法,于苯中,將實(shí)施例132所述標(biāo)題異構(gòu)體-A產(chǎn)物與DDQ反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1383,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例137所述標(biāo)題產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例139六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例138所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例140六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照E.W.Bousquet,J.Org.Chem.1975,40,2208所述方法,于苯中,將實(shí)施例132所述標(biāo)題異構(gòu)體-B產(chǎn)物與DDQ反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1413,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例140所述標(biāo)題產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例142六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例141所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1437-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮,與7-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮的混合物
      按照R.Huisgen,Arg,Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法,于甲苯中,將實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體-B(7-烯丙基己內(nèi)酰胺)與苯甲醛、苯腙酰氯和三乙胺反應(yīng),得到所述兩種標(biāo)題化合物的混合物。經(jīng)HPLC分離,得到所述標(biāo)題異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B產(chǎn)物。
      實(shí)施例1442-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例143所述標(biāo)題異構(gòu)體-A與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1457-[(4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例144所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1467-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      按照E.W.Bousquet,J.Org.Chem.1975,40,2208所述方法,于苯中,將實(shí)施例143所述標(biāo)題異構(gòu)體-B產(chǎn)物與DDQ反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1472-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3,4,5,6-四氫7 甲氧基-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例146所述標(biāo)題產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1487-[(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例147所述標(biāo)題產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1492-氧代環(huán)己烷乙腈
      按照實(shí)施例65所述方法,將環(huán)己酮與溴代乙腈反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1502-(羥基亞氨基)環(huán)己烷乙腈
      按照實(shí)施例1所述方法,于乙醇/水中,將實(shí)施例149的產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例151六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-乙腈
      按照實(shí)施例67所述方法,于丙酮/水中,將實(shí)施例150的產(chǎn)物與苯磺酰氯和氫氧化鈉反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例152六氫-7-[[1-苯基-3(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照R.Huisgen,Ang.Chem.Int.Ed.1963,2(10),562所述方法,于甲苯中,將實(shí)施例151的產(chǎn)物與三氟乙醛、苯腙酰氯和三乙胺反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1533,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例152的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例154六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例153的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例155六氫-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述異構(gòu)體A標(biāo)題產(chǎn)物與1-溴-2-硝基苯(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1563,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例155的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例157六氫-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例156的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1582-[2-(六氫-7-亞氨基-2H-吖庚因-2-基)乙基]苯胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例157所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,還原所述硝基和雙鍵,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1592-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚固-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例18所述異構(gòu)體B標(biāo)題產(chǎn)物與2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1605-硝基-2-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例159的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1612-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例160的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1625-氨基-2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽
      于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例161所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,選擇性還原硝基功能基,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例163六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述異構(gòu)體A標(biāo)題產(chǎn)物與3-溴-甲氧基苯(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1643,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例163的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例165六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例164的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例166六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例163所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1673,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例166的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例168六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例167的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1697-[2-(3-呋喃基)乙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述異構(gòu)體A標(biāo)題產(chǎn)物與3-溴-呋喃(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1707-[2-(3-呋喃基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例169所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1713,4,5,6-四氫-2-[2-(3-呋喃基)乙基]-7-甲氧基-2H吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例170的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1727-[2-(3-呋喃基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例171的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例173六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述異構(gòu)體A標(biāo)題產(chǎn)物與2-溴噻吩(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1743,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例173的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例175六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例175的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例176六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀MeOH中,用Pd/C將實(shí)施例175所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1775-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例18所述異構(gòu)體B標(biāo)題產(chǎn)物與5-溴-呋喃羧酸甲酯(由5-溴呋喃羧酸(Aldrich)和亞硫酰氯于甲醇中制得)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1785-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-羧酸甲酯
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例177的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1795-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例178的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例1805-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽
      于常規(guī)Parr儀EtOH中,用10%Pd/C將實(shí)施例179所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例181六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2酮
      按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例78所述異構(gòu)體A標(biāo)題產(chǎn)物與2-溴噻唑(Aldrich)偶合,得到單一的或者同時(shí)兩個(gè)Z和E異構(gòu)體形式的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1823,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例181的產(chǎn)物與1當(dāng)量三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物和N-甲基化的噻唑鎓鹽的混合物,將其加熱,異構(gòu)化成所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例183六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例182的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例184六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例35所述方法,于常規(guī)Parr儀EtOH中,用10%Pd/C將實(shí)施例183所述標(biāo)題產(chǎn)物氫化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例185六氫-2-氧代-7-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯
      于Ar氣氛下,向?qū)嵤├?所述異構(gòu)體-A標(biāo)題產(chǎn)物的無(wú)水THF溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP),然后加入二碳酸二叔丁基酯的THF溶液并將反應(yīng)混合物回流。將反應(yīng)冷卻至室溫后,減壓除去所有溶劑,經(jīng)HPLC分離出所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例186六氫-2-氧代-7-(苯甲基)-3-(苯硒基)-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯
      于-78℃下,向攪拌下的實(shí)施例185產(chǎn)物的THF溶液中加入六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰的THF溶液。將溶液于-78℃下攪拌后,加入苯硒酰氯。將反應(yīng)攪拌冷卻,溫?zé)嶂潦覝夭⒂诖藴囟认聰嚢?。然后將混合物用Et2O稀釋?zhuān)谒望}水之間配分,經(jīng)HPLC由異丙基層分離出所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1871,5,6,7-四氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-酮
      187A)將實(shí)施例186的產(chǎn)物于THF中用30%過(guò)氧化氫(H2O2)處理,減壓除去所有溶劑并用HPLC法將不飽和產(chǎn)物,1,5,6,7-四氫-2-氧代-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯純化。
      187)將本實(shí)施例步驟A所得Boc保護(hù)的產(chǎn)物溶于乙酸并用4N HCl的二噁烷溶液處理,減壓除去所有溶劑,經(jīng)HPLC法純化得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1883,4-二氫-7-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吖庚因
      按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例187的產(chǎn)物與1當(dāng)量三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1891,5,6,7-四氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例188的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1902-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因
      于氮(N2)氣氛下,向電磁攪拌下的三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Sigma,0.13g,0.9mmol)和CH2Cl2的漿狀物中加入實(shí)施例125所述異構(gòu)體-B產(chǎn)物(0.22g,0.81mmol)。將此混合物于室溫下攪拌18小時(shí)后,將其用30ml EtOAc稀釋并于有機(jī)層和40ml飽和NaHCO3之間配分。分出有機(jī)相,用MgSO4干燥,過(guò)濾并減壓汽提除去所有溶劑,得到0.17g(73%)淺黃色油狀所述標(biāo)題粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物用于下一實(shí)施例191。
      實(shí)施例1917-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單三氟乙酸鹽
      于N2氣氛下,將實(shí)施例190所述標(biāo)題產(chǎn)物(0.17g,0.6mmol)和0.035g(0.65mmol)NH4Cl于10ml MeOH中回流18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫后,將其過(guò)濾并于15ml水和7ml EtOAc之間配分。分開(kāi)有機(jī)相和水相,水相用15ml EtOAc萃取后,將其冷凍干燥,得到0.13g(71%)桔黃色固體產(chǎn)物。將0.1g于制備C-18柱上進(jìn)行色譜純化后,于三氟乙酸(TFA)/水中冷凍干燥,得到0.04g灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物。1H NMR(D2O)d 7.6(d,2H),7.4(m,3H),4.85(m,1H),3.75(m,1H),3.6(dd,1H),3.15(dd,1H)2.65(m,1H),2.5(m,1H),2.0-1.3(m,8H).M+H=272.
      實(shí)施例192按照實(shí)施例65所述方法,將下列官能化的芳環(huán)甲基鹵化物及其等同物與環(huán)己酮反應(yīng)。如實(shí)施例1所述,將所得2-[(取代的芳環(huán))甲基]環(huán)己酮用羥胺處理,得到相應(yīng)的肟,然后將其如實(shí)施例2所述進(jìn)行處理,得到3-和7-取代的己內(nèi)酰胺混合物。也可以如實(shí)施例2所述,將它們進(jìn)行分離,然后分別如實(shí)施例3所述進(jìn)行處理,得到相應(yīng)的亞氨基醚。如實(shí)施例5所述,將此亞氨基醚于甲醇中用氯化銨處理,得到所需的產(chǎn)物脒
      鹵化物原料 相應(yīng)的產(chǎn)物α-溴-2,6-二氯甲苯 7-[(2,6-二氯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-氟甲苯 7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-2,4-二氟甲苯 7-[(2,4-二氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-2,3,4,5,6-五氟- 7-[(2,3,4,5-五氟苯基)甲基]甲苯六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-三氟甲基-甲苯 六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-3-三氟甲基-甲苯 六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺2-(溴甲基)聯(lián)苯 7-[(2-聯(lián)苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-2-硝基甲苯六氫-7-[(2-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺α-溴-4-硝基甲苯六氫-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺α(-溴-4-甲酯基甲苯 4-[(六氫-7-亞氨基-2H-吖庚因-2-基)甲基]苯乙酸2-氯-5-(氯甲基)噻吩 7-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺4-(氯甲基)-3,5-二甲基 7-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)異噁唑 甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺實(shí)施例1932-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]環(huán)己醇
      向攪拌下并冷卻至-30℃的格氏試劑(由2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃,16mmol和鎂粉,20毫克分子制得)的THF溶液中加入膠塊狀的CuI。約10分鐘后,緩慢地加入環(huán)己烯氧化物(10mmol)溶液,同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于-25℃,直至加完為止。然后將混合物于0℃下攪拌2小時(shí)并用TLC和/或GC進(jìn)行監(jiān)測(cè)。通過(guò)傾入濃NH4Cl溶液使反應(yīng)驟冷(如果還剩有原料,可將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂肨LC或GC進(jìn)行監(jiān)測(cè),直至觀察不到有原料存在)。也可以在劇烈攪拌下加入一些濃NH4OH溶液,由混合物中除去懸浮的CuI。然后將此混合物用2份乙醚1∶1 EA-己烷萃取,合并的萃取液用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。此時(shí),產(chǎn)物的純度足可滿足下步反應(yīng)。另外,所述產(chǎn)物也可以經(jīng)蒸餾或閃式色譜法純化。
      實(shí)施例1942-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]環(huán)己酮
      于-70℃N2氣氛下,向草酰氯(1.25當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中緩慢地加入無(wú)水純DMSO(4當(dāng)量)。攪拌約15分鐘后,緩慢地加入實(shí)施例193產(chǎn)物(1當(dāng)量)的CH2Cl2溶液,然后加入純?nèi)野?4當(dāng)量)并將混合物溫?zé)嶂?℃。30分鐘后,將混合物傾入攪拌下的冰水中并用稀HCl中和。然后分離混合物,水層用CH2Cl2萃取,然后將有機(jī)萃取液合,用稀鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并減壓汽提除去所有溶劑。粗標(biāo)題化合物經(jīng)柱色譜法純化。
      實(shí)施例195六氫-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例39所述方法,將實(shí)施例194的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的肟,然后如實(shí)施例67所述轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的內(nèi)酰胺混合物。也可如實(shí)施例67所述,將內(nèi)酰胺混合物進(jìn)行分離。所得3-取代的己內(nèi)酰胺如實(shí)施例196所述應(yīng)用(參見(jiàn)下文),而7-取代的己內(nèi)酰胺可如實(shí)施例3所述用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理,得到相應(yīng)的亞氨基醚,此亞氨基醚可如實(shí)施例5所述于甲醇中用NH4Cl處理,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例196六氫-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺
      將實(shí)施例195分離得到的3-[(2-四氫吡喃基)甲基]己內(nèi)酰胺如實(shí)施例3所述處理,得到相應(yīng)的亞氨基醚,然后如實(shí)施例5所述于甲醇中用NH4Cl處理,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例197
      A)R=苯基B)R=對(duì)硝基苯基C)R=對(duì)甲氧基苯基按照實(shí)施例193中所述方法,將下列鹵化物原料中所列芳環(huán)乙基鹵化物與環(huán)己烯氧化物反應(yīng),然后按照實(shí)施例194所述方法,將所得2-(芳環(huán)-乙基)環(huán)己醇氧化成相應(yīng)的2-(芳環(huán)-乙基)環(huán)己酮。所述2-(芳環(huán)-乙基)環(huán)己酮如實(shí)施例1所述用羥胺處理,得到相應(yīng)的肟,然后將其如實(shí)施例2所述進(jìn)行處理,得到3-和7-取代的己內(nèi)酰胺混合物。此混合物也可以如實(shí)施例2所述進(jìn)行分離,然后分別如實(shí)施例3所述進(jìn)行處理,得到相應(yīng)的亞氨基醚。如實(shí)施例5所述,此亞氨基醚可于甲醇中用氯化銨處理,得到下列所述所需產(chǎn)物脒鹵化物原料相應(yīng)的產(chǎn)物A)(2-溴乙基)苯六氫-7-(2-苯乙基)-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽B)(2-溴乙基)-4- 六氫-7-[2-(4-硝基苯基)乙基]硝基苯 -1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽C)(2-溴乙基)-4- 六氫-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙甲氧基苯 基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽實(shí)施例1987-[3-[5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例198A) 按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例18所述異構(gòu)體B標(biāo)題產(chǎn)物與2-(5-溴-2-噻吩基)二氧戊環(huán)偶合,得到主要是E異構(gòu)體的7-[3-[5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例198B) 按照實(shí)施例67所述方法,將上述步驟A的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到亞胺醚,2-[3-[5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基)-2-丙基]-3,4,5,6-四氫-7甲氧基-2H-吖庚因。
      實(shí)施例198) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將上述步驟B的粗產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),經(jīng)反相色譜純化后,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例1995-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲酰胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例199A) 將實(shí)施例198步驟A的產(chǎn)物樣品,7-[3-[5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-酮用稀HCl處理,得到醛,5-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲醛。
      實(shí)施例199B) 按照D J.Sam等人在J.Am.Chem.Soc 1972,94,4024中所述方法,用溶于含有二環(huán)己基-18-冠-6的苯中高錳酸鉀將本實(shí)施例上述步驟A的產(chǎn)物氧化成5-[3-(六氫-7-氧代-1H吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸。
      實(shí)施例199C) 向冷卻的亞硫酰氯的甲醇溶液中加入本實(shí)施例上述步驟B的產(chǎn)物,反應(yīng)用KHCO3驟冷,用EtOAc萃取并經(jīng)柱色譜純化后,得到產(chǎn)物甲酯,5-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯。
      實(shí)施例199D) 按照實(shí)施例67所述方法,將本實(shí)施例上述步驟C的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到亞胺醚,5-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯。
      實(shí)施例199E) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將本實(shí)施例上述步驟D的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),得到脒,5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽。
      實(shí)施例199F) 用HCl將本實(shí)施例上述步驟E的產(chǎn)物水解成游離酸,5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-羧酸一鹽酸鹽。
      實(shí)施例199) 在N-甲基嗎啉存在下,將本實(shí)施例上述步驟F的產(chǎn)物與氯甲酸一丁基酯反應(yīng),隨后與氯化銨反應(yīng),經(jīng)反相色譜純化后,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例2002-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽
      實(shí)施例200A) 按照實(shí)施例32所述方法,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下,于乙腈中,將實(shí)施例18所述異構(gòu)體B標(biāo)題產(chǎn)物與2--5-甲氧基苯甲酸甲酯偶合,得到主要是E異構(gòu)體的2-[3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
      實(shí)施例200B) 按照實(shí)施例67所述方法,將本實(shí)施例上述步驟A的產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到亞胺醚,2-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
      實(shí)施例200) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將本實(shí)施例上述步驟B的粗產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),經(jīng)反相色譜純化后,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例201β-(2-氧代環(huán)己基)-4-甲基苯丙酸
      將1-吡咯烷子基-1-環(huán)己烯與α-(2-氧代環(huán)己基)苯丙酸甲酯于二甲基甲酰胺(DMF)中回流24小時(shí)并于加入水后再回流1小時(shí)。減壓除去DMF,殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc萃取液用1N HCl洗滌,然后用鹽水洗滌,有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā),得到b-(2-氧代環(huán)己基)-4-甲基苯丙酸甲酯的粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物用1N LiOH/甲醇處理,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例202異構(gòu)體A六氫-b-(4-甲基苯基)-7-氧代-1H-吖庚因-2-丙酸異構(gòu)體B六氫-b-(4-甲基苯基)-2-氧代-1H-吖庚因-3-丙酸
      于N2氣氛攪拌下,5分鐘內(nèi),將實(shí)施例201所述標(biāo)題產(chǎn)物的甲酸溶液加入到羥胺-O-磺酸的甲酸溶液中,將混合物回流下加熱3小時(shí),然后冷卻至室溫。反應(yīng)用冷水驟冷,溶液用6N NaOH中和,然后用CH2Cl2萃取三次。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。將所需產(chǎn)物純化并經(jīng)HPLC分離,得到兩種3-和7-取代的標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例203異構(gòu)體A六氫-7-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽異構(gòu)體B六氫-2-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-3-丙酸甲酯一鹽酸鹽
      將實(shí)施例202所述標(biāo)題己內(nèi)酰胺分別獨(dú)立地按實(shí)施例3所述進(jìn)行處理,得到相應(yīng)的亞氨基醚。然后將所述亞氨基醚如實(shí)施例5所述于甲醇中用氯化銨處理,得到所需的脒。
      實(shí)施例204按照實(shí)施例201所述方法,將下列活化的乙烯基衍生物與1-吡咯烷子基-1-環(huán)己烯反應(yīng)。如實(shí)施例202所述,將所得2-取代的環(huán)己酮用羥胺-O-磺酸的甲酸溶液處理,得到3-和7-取代的己內(nèi)酰胺混合物。將所述己內(nèi)酰胺如實(shí)施例3所述進(jìn)行處理,得到相應(yīng)的亞氨基醚。如實(shí)施例5所述,將此亞氨基醚于甲醇中用氯化銨處理,得到下列所述的所需脒產(chǎn)物。實(shí)施例204A) 3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲酯六氫-7-亞氨基-b-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽
      實(shí)施例204B) (2-硝基乙烯基)苯六氫-7-(2-硝基-1-苯基乙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例204C) 3-(2-呋喃基)丙烯腈b-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙烯腈一鹽酸鹽
      實(shí)施例204D) 3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯β-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽
      實(shí)施例204E) (乙烯基磺?;?苯六氫-7-[2-(苯磺?;?乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例205六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      經(jīng)催化氫化,將實(shí)施例253的產(chǎn)物(350mg,1.3mmol)還原,得到230mg(產(chǎn)率為75%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H21N3M+H=2321H NMR (D2O)δ7.40-7.20(m,5H);3.90-3.80(m,1H);3.50-3.35(m,1H);3.30-3.05(m,2H);2.80-2.40(m,2H);1.80-1.00(m,6H)實(shí)施例206N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]甲磺酰胺鹽酸鹽
      實(shí)施例206A) 按照實(shí)施例205所述方法,將實(shí)施例204反應(yīng)B中所得7-取代的內(nèi)酰胺,六氫-7-(2-硝基-1-苯乙基)-1H-吖庚因-2-酮的硝基功能基還原成胺,7-(2-氨基-1-苯乙基)六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例206B) 在三乙胺存在下,將本實(shí)施例步驟A的產(chǎn)物用一當(dāng)量甲磺酰氯處理,得到其磺酰胺衍生物,N-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-2-苯基]甲磺酰胺。
      實(shí)施例206C) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將本實(shí)施例步驟B所述磺酰胺產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當(dāng)量)處理,得到亞氨基醚中間體,N-[2-苯基-2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基)乙基]甲磺酰胺。
      實(shí)施例206) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將本實(shí)施例步驟C所述粗產(chǎn)物用氯化銨處理,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例207γ-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙胺二鹽酸鹽
      按照J(rèn).A.Secrist等人在J.Org.Chem.1972,37,335中所述方法,于常規(guī)Parr氫化器中,用Pd/C催化劑,用H2還原實(shí)施例204反應(yīng)C的產(chǎn)物,b-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙腈一鹽酸鹽。
      實(shí)施例208N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]甲磺酰胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例208A) 按照實(shí)施例207所述方法,將實(shí)施例204反應(yīng)C中所得7-取代的內(nèi)酰胺,b-(2-呋喃基)六氫-7-氧代-1H-吖庚因丙腈的氰基功能基還原成胺,g-(2-呋喃基)六氫-7-氧代-1H-吖庚固丙胺一鹽酸鹽。
      實(shí)施例208B) 在三乙胺存在下,將本實(shí)施例步驟A的產(chǎn)物用一當(dāng)量甲磺酰氯處理,得到其磺酰胺衍生物,N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-基)丙基]甲磺酰胺。
      實(shí)施例208C) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將本實(shí)施例步驟B所述磺酰胺產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當(dāng)量)處理,得到亞氨基醚中間體,N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-基)丙基]甲磺酰胺。
      實(shí)施例208) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將本實(shí)施例步驟C所述粗產(chǎn)物用氯化銨處理,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例209六氫-2-(4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯
      實(shí)施例209A) 按照實(shí)施例185所述方法,將實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體B轉(zhuǎn)變成其Boc衍生物,六氫-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
      實(shí)施例209B) 將本實(shí)施例上述步驟A所述的Boc烯丙基內(nèi)酰胺溶于CH2Cl2,冷卻至低于-70℃,用臭氧處理,直至觀察到穩(wěn)定的藍(lán)色。用氧氣清洗除去過(guò)量的臭氧后,加入三苯基膦(1.5當(dāng)量)并將混合物于0℃下攪拌30分鐘,然后于室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮,殘余物于幾倍體積的戊烷研制,除去磷鹽,過(guò)濾并汽提,得到醛粗產(chǎn)物,六氫-2-(2-氧代乙基)-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯,無(wú)需進(jìn)一步純化,將其用于下述步驟C中。
      實(shí)施例209) 將本實(shí)施例上述步驟B所述醛粗產(chǎn)物溶于甲苯并用1.2當(dāng)量(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯。將混合物回流1小時(shí)。冷卻后,將混合物濃縮,殘余物用幾體積的戊烷研制,除去磷鹽。將萃取液過(guò)濾并汽提除去所有溶劑。然后,將殘余物粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例2101-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]六氫-7-氧代-β-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯
      于-50℃氬氣氛下,將4當(dāng)量烯丙基鋰加入到攪拌下的2當(dāng)量碘化銅(I)的THF懸浮液中。混合物呈均相(約20分鐘)后,向冷卻的混合物中加入實(shí)施例209所述標(biāo)題酯(1當(dāng)量)的THF溶液并于低于-50℃溫度下攪拌約30分鐘。將混合物傾入飽和氯化銨溶液中并劇烈攪拌15分鐘。然后將混合物于乙醚和水之間配分,有機(jī)層用水和鹽水洗滌后,將其干燥(Na2SO4)。然后將混合物過(guò)濾并汽提除去所有溶劑,經(jīng)柱色譜法純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例2117-乙氧基-3,4,5,6-四氫-β-(2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-丁酸甲酯
      實(shí)施例211A) 按照實(shí)施例199步驟A所述方法,將實(shí)施例210所述標(biāo)題化合物脫除Boc基團(tuán),得到六氫-7-氧代-b-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯。
      實(shí)施例211) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將本實(shí)施例211步驟A粗產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當(dāng)量)處理,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例212β-(2,3-二羥基丙基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯一鹽酸鹽
      實(shí)施例212A) 將實(shí)施例211所述標(biāo)題產(chǎn)物溶于丙酮和水的1∶1混合物中并用四氧化鋨(2.5當(dāng)量%)處理,于室溫下與4-甲基嗎啉氧化物(2當(dāng)量)一起攪拌過(guò)夜。將混合物小心地用稀HCl中和,于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并用3份EtOAc萃取,然后將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4),汽提并于硅膠上經(jīng)柱色譜法純化,得到b-(2,3-二羥基丙基)-7-乙氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-2-丁酸甲酯。
      實(shí)施例212) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將實(shí)施例211步驟A的產(chǎn)物用氯化銨處理,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例2134-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-3,4,5,6四氫-6-羥甲基-2H-吡喃-2-酮一鹽酸鹽
      將實(shí)施例212所述脒二醇標(biāo)題產(chǎn)物溶于0.5N HCl中并溫?zé)嶂?0℃3小時(shí)。經(jīng)冷凍干燥除去過(guò)量的水和酸,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例214六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
      實(shí)施例214A) 按照實(shí)施例185所述方法,將實(shí)施例78所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體-A轉(zhuǎn)變成其Boc衍生物,2-乙烯基六氫-7-氧代-1H吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
      實(shí)施例214B) 如實(shí)施例209步驟B所述,將本實(shí)施例上述步驟A的產(chǎn)物用臭氧處理,得到醛產(chǎn)物,2-甲酰基六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
      實(shí)施例214C) 于H2和金屬催化劑存在下,將本實(shí)施例上述步驟B的產(chǎn)物于THF中用嗎啉處理,得到六氫-2-[(4-嗎啉基)甲基]-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
      實(shí)施例214D) 按照實(shí)施例199A部分所述方法,將本實(shí)施例上述步驟C的產(chǎn)物脫除Boc基團(tuán),得到六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例214E) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將本實(shí)施例上述步驟D的產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.1當(dāng)量)處理,得到7-乙氧基-3,4,5,6-四氫-2-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因。
      實(shí)施例214) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將本實(shí)施例上述步驟E的產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),然后與稀HCl反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例215六氫-2-亞氨基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-3-醇二鹽酸鹽
      實(shí)施例215A) 于低溫下,將實(shí)施例214步驟A的產(chǎn)物,2-乙烯基六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯用有機(jī)鋰堿處理,得到烯醇化物,隨后按照F.A Davis等人在Tettrahodron Lett1988,29,4269和L.Camici等人在Tettrahodron Lett.1988,29,4197中所述方法,將其與二(三甲基甲硅烷基)過(guò)氧化物反應(yīng),得到六氫-3-羥基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯。
      實(shí)施例215B) 用稀HCl處理本實(shí)施例上述步驟A所述產(chǎn)物,脫除Boc保護(hù)基,得到內(nèi)酰胺六氫-3-羥基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例215C) 在吡啶存在下,將實(shí)施例215步驟B的產(chǎn)物用乙酸酐處理,得到3-乙酰氧基六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例215D) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將本實(shí)施例步驟C的產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.5當(dāng)量)處理,得到3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因-3-醇乙酸酯。
      實(shí)施例215) 按照實(shí)施例5所述方法,于甲醇中,將本實(shí)施例上述步驟D的粗產(chǎn)物與氯化銨反應(yīng),然后與稀HCl反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例2165-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]4,5-二氫異噁唑-3-胺二鹽酸鹽
      216A) 按照P.Caldirola等人在Heterocycles 1985,23(10),2479中所述方法,于甲苯中,將實(shí)施例18所述標(biāo)題產(chǎn)物異構(gòu)體B(7-烯丙基己內(nèi)酰胺)與氯肟酰乙酸乙酯反應(yīng),得到5-[(六氫-7氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯。
      216B) 將本實(shí)施例上述步驟A的粗產(chǎn)物于HCl水溶液中水解,得到5-[(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸。
      216C) 將本實(shí)施例上述步驟B的粗產(chǎn)物于苯中與二苯基磷?;B氮化物和三乙胺反應(yīng),得到7-[(3-氨基-4,5-二氫異噁唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮一鹽酸鹽。
      216D) 將本實(shí)施例上述步驟C的粗產(chǎn)物于氫氧化鈉水溶液中與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng),得到[5-[(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。
      216E) 按照實(shí)施例3所述方法,將本實(shí)施例上述步驟D的粗產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到亞氨基醚。按照實(shí)施例5所述方法,將所述亞氨基醚與氯化銨反應(yīng),得到[5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。
      216) 將本實(shí)施例上述步驟E的粗產(chǎn)物與HCl/二噁烷反應(yīng),得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例2175-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1-甲基吡唑烷基-3-酮二鹽酸鹽
      217A) 于1,4-二氧雜環(huán)己烷中,將1-嗎啉代環(huán)己烯與4-溴巴豆酸乙酯反應(yīng),反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)玫?-(2-氧代環(huán)己基)-2-丁酸乙酯。
      217B) 將本實(shí)施例上述步驟A的粗產(chǎn)物與羥胺-O-磺酸反應(yīng),得到4-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基)-2-丁酸乙酯。
      217C) 將本實(shí)施例上述步驟B的粗產(chǎn)物與甲基肼反應(yīng),得到7-[(4,5-二氫-3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      217D) 將本實(shí)施例上述步驟C的粗產(chǎn)物與乙酸酐反應(yīng),得到7[[3-(乙酰氧基)-4,5-二氫-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      217E) 按照實(shí)施例3所述方法,將本實(shí)施例上述步驟D的粗產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到亞氨基醚。按照實(shí)施例5所述方法,將所述亞氨基醚與氯化銨反應(yīng),得到5-[(六氫-7-亞氨基-1H吖庚因-2-基)甲基]-4,5-二氫-1-甲基-1H-吡唑-3-醇乙酸酯一鹽酸鹽。
      217F) 將本實(shí)施例上述步驟E的粗產(chǎn)物于2N HCl中加熱,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例2185-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮二鹽酸鹽
      218A) 將實(shí)施例217步驟B所述標(biāo)題化合物與肼反應(yīng),得到7-[(4,5-二氫-3-羥基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      218B) 將本實(shí)施例上述步驟A的粗產(chǎn)物與乙酸酐反應(yīng),得到7-[(3-乙酰氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      218C) 按照E.W.Bousquet等人于J.Org.Chem.1975,40,2208中所述方法,將本實(shí)施例上述步驟B的粗產(chǎn)物與DDQ反應(yīng),得到7-[(3-乙酰氧基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      218D) 按照實(shí)施例3所述方法,將本實(shí)施例上述步驟C的粗產(chǎn)物與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng),得到亞氨基醚。按照實(shí)施例5所述方法,將所述亞氨基醚與氯化銨反應(yīng),得到7-[(3-乙酰氧基-1H-吡唑-5-基)甲基]六氫-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽。
      218) 將本實(shí)施例上述步驟D的粗產(chǎn)物于2N HCl中加熱,得到所述標(biāo)題化合物。
      實(shí)施例219和實(shí)施例64異構(gòu)體A(±)(順)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構(gòu)體B(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例219A) 按照Chikashita等人(Synth.Commun.1985,15(6),527)的方法,將反-b-硝基苯乙烯(63.0g,0.42mol)與苯甲醛(53.4g,0.5mol)和1,2-二氨基苯(54.5g,0.5mol)反應(yīng),得到黃色油狀(2-硝基乙基)苯(60.0g,95%)。
      實(shí)施例219B) 將巴豆酸甲酯(6.4g,64mmol)與實(shí)施例219A的產(chǎn)物(9.7g,64mmol)和季銨氯化物(Aliquat)336(20滴)混合,室溫下,混合物用超聲波處理。經(jīng)G.C.監(jiān)測(cè),當(dāng)反應(yīng)完成時(shí),混合物用HCl(1N)酸化,水相用乙醚萃取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4),過(guò)濾并減壓汽提除去溶劑,得到油狀物粗產(chǎn)物。于硅膠上經(jīng)色譜純化,得到b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯(14.7g,91%)。
      實(shí)施例219C) 于55℃和60psi下,用RaNi將實(shí)施例219B所得產(chǎn)物(5.0g,20mmol)于無(wú)水MeOH中氫化24小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化后,得到非對(duì)映體混合物形式的4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.4g,62%)。
      實(shí)施例219D) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例219C的產(chǎn)物(1.35g,7.0mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.26g,8.6mmol)處理,得到非對(duì)映體混合物形式的3,4-二氫-5-甲氧基-3-甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(1.0g,67%)。
      實(shí)施例219和實(shí)施例64) 按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例219D產(chǎn)物(1.0g,4.7mmol)的MeOH(30ml)溶液與氯化銨(200mg,3.8mmol)處理,隨后經(jīng)反相HPLC色譜純化,得到所述順式和反式標(biāo)題產(chǎn)物219(300mg)和64(220mg)。本方法獲得的反式異構(gòu)體樣品與實(shí)施例64方法獲得的樣品一致。
      DSC142.1℃元素分析C12H16N2·1.09 HCl(MW=228.01)C H N Cl計(jì)算值63.217.5512.2916.95實(shí)測(cè)值63.537.5612.1117.29實(shí)施例220異構(gòu)體A(±)(順)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構(gòu)體B(±)(反)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例220A) 按照實(shí)施例219B的方法,將4,4,4-三氟甲基巴豆酸乙酯(5.5g,33mmol)和實(shí)施例219A的產(chǎn)物(5.0g,33mmol)與碳酸鉀(4.6g,33mmol)和季銨氯化物336(10滴)反應(yīng),于硅膠上經(jīng)色譜純化,得到g-硝基-b-(三氟甲基)苯戊酸乙酯(4.4g,42%)。
      元素分析C14H16NO4F3(MW=359.28)C HN計(jì)算值52.675.05 4.39實(shí)測(cè)值52.815.40 4.31實(shí)施例220B) 于55℃和60psi下,用RaNi將產(chǎn)物220A(4.3g,13.5mmol)于MeOH中氫化16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)柱色譜法純化,得到非對(duì)映體混合物形式的5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(2.3g,71%)。
      實(shí)施例220C) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM(.20ml)中,將實(shí)施例220B的產(chǎn)物(0.74g,3mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.54g,3.7mmol)處理,得到非對(duì)映體混合物形式的3,4-二氫-5-甲氧基-2-(苯甲基)-3-(三氟甲基)-2H-吡咯(0.58g,76%)。
      實(shí)施例220)按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例220C產(chǎn)物(0.6g,2.3mmol)的MeOH(20ml)溶液與氯化銨(134mg,2.3mmol)反應(yīng),經(jīng)反相HPLC色譜純化后,得到所述順式和反式標(biāo)題產(chǎn)物220異構(gòu)體A(240mg)和220異構(gòu)體B(250mg)。
      實(shí)施例220異構(gòu)體A元素分析C12H13N2F3·1 HCl·1.1 NH4Cl·0.67 H2O(MW=349.62)C H N Cl計(jì)算值41.235.6912.4221.30實(shí)測(cè)值41.015.3412.6521.67實(shí)施例220異構(gòu)體B元素分析C12H13N2F3·1 HCl·0.1 ACOH(MW=284.71)C H N計(jì)算值51.475.109.84實(shí)測(cè)值51.875.209.59實(shí)施例2214,4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例221A) 于四-正丁基氟化銨的THF溶液(84ml,1M)中,將二甲基丙烯酸乙酯(10.75g,84mmol)與實(shí)施例219A的產(chǎn)物(12.68g,84mmol)混合并于40℃下加熱。經(jīng)G.C.監(jiān)測(cè),反應(yīng)完成后,混合物用鹽水(飽和)處理,水相用乙醚萃取。于硅膠上經(jīng)色譜純化,得到所述產(chǎn)物b,b-二甲基-g-硝基苯戊酸乙酯(9.04g,34%)。
      元素分析C15H21NO4(MW=279.34)C H N計(jì)算值64.507.585.01實(shí)測(cè)值64.607.964.96實(shí)施例221B) 于55℃和60psi下,用RaNi將實(shí)施例221A的產(chǎn)物(3.5g,12.5mmol)于無(wú)水MeOH中氫化6小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化,得到4,4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.41g,95%)。
      實(shí)施例221C) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM(25ml)中,將實(shí)施例221B的產(chǎn)物(1.04g,5.1mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.91g,6.2mmol)處理,得到3,4-二氫-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(0.83g,75%)。
      實(shí)施例221)按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例221C產(chǎn)物(0.8g,3.5mmol)的MeOH(60ml)溶液與氯化銨(187mg,3.5mmol)反應(yīng),經(jīng)反相HPLC色譜純化后,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(570mg,68%)。
      元素分析C13H18N2·1.0 HCl(MW=238.76)C H N Cl計(jì)算值65.408.0211.7314.85實(shí)測(cè)值65.047.7811.8514.75實(shí)施例2225-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例222A) 按照實(shí)施例219B的方法,將丙烯酸甲酯(2.8g,33mmol)與實(shí)施例219A的產(chǎn)物(5.0g,33mmol)、碳酸鉀(4.6g,33mmol)和季銨氯化物336(10滴)混合,于硅膠上經(jīng)色譜純化,得到4.0g(55%)g-硝基苯戊酸甲酯。元素分析.C12H16NO4·0.05·己烷(MW=242.57)C H N計(jì)算值61.166.555.80實(shí)測(cè)值61.546.526.16實(shí)施例222B) 于55℃和5psi下,用Pd/C(4%)將實(shí)施例222A的產(chǎn)物(4.0g,18mmol)氫化40小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化,得到5-(苯甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g,29%)。
      實(shí)施例222C) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM(25ml)中,將實(shí)施例222B的產(chǎn)物(0.5g,3.1mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.55g,3.7mmol)處理,得到3,4-二氫-5-甲氧基-2-(苯甲基)-2H-吡咯(0.5g,78%)。
      實(shí)施例222)按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例222C產(chǎn)物(0.5g,2.4mmol)的MeOH(20ml)溶液與氯化銨(0.14g,2.7mmol)反應(yīng),除去溶劑后,粗產(chǎn)物殘余物進(jìn)行反相HPLC,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(0.31g,55%)。元素分析C11H14N2·1 HCl·0.35NH4Cl·0.25H2O(MW=233.93)C H N Cl計(jì)算值56.487.2814.0720.46實(shí)測(cè)值56.437.4814.3820.83實(shí)施例223異構(gòu)體A(±)(順)5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構(gòu)體A(±)(反)5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例223A) 按照實(shí)施例219B的方法,將4,4,4-三氟甲基巴豆酸乙酯(10mmol)和2-(2-硝基乙基)-1,3-二氧戊環(huán)(12mmol)與碳酸鉀(5mmol)和季銨氯化物336(3滴)反應(yīng),于硅膠上經(jīng)色譜純化,得到g-硝基-b-(三氟甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-2-戊酸乙酯。
      實(shí)施例223B) 于55℃和60psi下,用RaNi將實(shí)施例223A的產(chǎn)物于MeOH中氫化6小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化,得到非對(duì)映體混合物形式的5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮。
      實(shí)施例223C) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM中,將實(shí)施例223B的產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理,得到非對(duì)映體混合物形式的2-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯。
      實(shí)施例223) 按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例223C產(chǎn)物的MeOH溶液與氯化銨反應(yīng),經(jīng)反相HPLC色譜純化后,得到所述順式和反式標(biāo)題產(chǎn)物223異構(gòu)體A和223異構(gòu)體B。
      實(shí)施例224異構(gòu)體A(±)(反)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽異構(gòu)體B(±)(順)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽
      實(shí)施例224A) 將實(shí)施例223的產(chǎn)物于MeOH中用HCl(1N)處理,得到5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙醛,將其直接用于下步反應(yīng)。
      實(shí)施例224B)如Helquist等人于J.Org.Chem.,1992,57,4799-4802中所述,于0℃下,向攪拌下的Zn(7.5mg-atm)和224A產(chǎn)物(5.5mmol)的10ml THF懸浮液中滴加2-溴甲基噁唑-4-羧酸乙酯(美國(guó)專(zhuān)利5,395,932)(5.0mmol)的10ml THF溶液。攪拌2小時(shí)后,反應(yīng)用飽和NH4Cl驟冷并用Et2O萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥,真空濃縮并經(jīng)柱色譜純化,得到2-[2-羥基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。
      實(shí)施例224C) 向攪拌下的224B(5mmol)的10ml MeOH溶液中加入10ml 1N NaOH。
      2小時(shí)后,將反應(yīng)混合物用1M KHSO4調(diào)至pH3,反應(yīng)混合物用3×50ml EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾并汽提,得到2-[2-羥基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸。
      實(shí)施例224D) 向攪拌下的實(shí)施例224C(5mmol)和咪唑(6mmol)的10ml DMF溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(12mmol)。16小時(shí)后,高真空下除去溶劑,殘余物經(jīng)柱色譜純化,得到2-[2-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯。
      實(shí)施例224E) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM中,將實(shí)施例224C的產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理,得到非對(duì)映體混合物形式的2-[3-[3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]-2-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]丙基]噁唑-4-羧酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯。
      實(shí)施例224) 按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例224D所述標(biāo)題產(chǎn)物的MeOH溶液與氯化銨處理。將產(chǎn)物溶于HCl(2N)并回流2小時(shí)。除去溶劑后,粗產(chǎn)物殘余物進(jìn)行反相HPLC,得到所述順式和反式兩種標(biāo)題產(chǎn)物224異構(gòu)體A和224異構(gòu)體B。
      實(shí)施例225異構(gòu)體A(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽異構(gòu)體B(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽
      實(shí)施例225A) 向攪拌下的實(shí)施例224B產(chǎn)物(5mmol)的10ml10%TFA/DCM溶液中加入Et3SiH(7.5mmol)。攪拌30分鐘后,真空除去溶劑,殘余物經(jīng)柱色譜純化,得到2-[3-[5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。
      實(shí)施例225B) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM中,將實(shí)施例225A的產(chǎn)物用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理,得到非對(duì)映體混合物形式的2-[3-[3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯。
      實(shí)施例225) 按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例225B產(chǎn)物的MeOH溶液與氯化銨處理。除去溶劑后,粗產(chǎn)物殘余物進(jìn)行反相HPLC,得到所述順式和反式兩種標(biāo)題產(chǎn)物225異構(gòu)體A和225異構(gòu)體B。
      實(shí)施例226異構(gòu)體A(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽異構(gòu)體B(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例224E所述方法,將實(shí)施例225所述粗標(biāo)題產(chǎn)物混合物的HCl(2N)溶液進(jìn)行反應(yīng)。除去溶劑后,粗產(chǎn)物殘余物進(jìn)行反相HPLC,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物,順式和反式兩種標(biāo)題產(chǎn)物226異構(gòu)體A和226異構(gòu)體B。
      實(shí)施例227異構(gòu)體A(±)(順)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽異構(gòu)體B(±)(反)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例227A) 按照Chikashita等人(Synth Commun.1985,15(6),527)的方法,將4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(25.0g,0.15mol)與苯甲醛(19.1g,0.18mol)和1,2-二氨基苯(19.8g,0.18mol)反應(yīng),得到黃色油狀甲氧基-4-(2-硝基乙基)苯(25.0g,93%)。
      實(shí)施例227B) 將巴豆酸甲酯(6.1g,61mmol)與實(shí)施例227A的產(chǎn)物(10g,61mmol)、碳酸鉀(8.4g,61mmol)和季銨氯化物336(10滴)混合,室溫下,混合物用超聲波處理。經(jīng)G.C監(jiān)測(cè),當(dāng)反應(yīng)完成時(shí),混合物用HCl(1N)酸化,水相用乙醚萃取。于硅膠上經(jīng)色譜純化,得到4-甲氧基-b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯(6.7g,39%)。
      實(shí)施例227C) 于55℃和60psi下,用RaNi將實(shí)施例227B的產(chǎn)物(6.7g, 24mmol)于MeOH中氫化16小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化后,得到非對(duì)映體混合物形式的5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-2-酮(3.3g,67%)。
      實(shí)施例227D) 按照實(shí)施例3所述方法,于DCM中,將實(shí)施例227C的產(chǎn)物(1.4g,6.6mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.2g,7.5mmol)處理,得到非對(duì)映體混合物形式的3,4-二氫-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-2H-吡咯(1.4g,95%)。
      實(shí)施例227) 按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例227D所述標(biāo)題產(chǎn)物的MeOH溶液與氯化銨反應(yīng),除去溶劑后,粗產(chǎn)物殘余物經(jīng)反相HPLC色譜純化,得到所述順式和反式標(biāo)題產(chǎn)物227異構(gòu)體A和227異構(gòu)體B。
      實(shí)施例228六氫-3-[[(甲氧基苯基)甲基]硫基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
      實(shí)施例228A) 向10g(0.088mol)己內(nèi)酰胺的200ml無(wú)水THF溶液中加入38.2g(0.177mol)Boc-酐和0.2g DMAP。將混合物回流下攪拌4天,令其冷卻至25℃,用EtOAc稀釋?zhuān)妓釟溻c水溶液洗滌,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到黃色油狀N-Boc-己內(nèi)酰胺。經(jīng)色譜純化(硅膠,乙酸乙酯/己烷),得到14g淺黃色油狀Boc-保護(hù)的己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例228B) 于-78℃下,向1g(0.0047mol)實(shí)施例228A的Boc-己內(nèi)酰胺產(chǎn)物的10ml無(wú)水THF溶液中加入0.005molLiHMDS。攪拌30分鐘后,加入1.2g(0.005mol)六氯乙烷的5ml無(wú)水THF溶液,將混合物溫?zé)嶂?℃并用稀HCl使反應(yīng)驟冷?;旌衔镉肊tOAc萃取,有機(jī)層用5%HCl洗滌,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到一黃色油狀物。將油狀殘余物溶于40ml 1,4-二氧雜環(huán)己烷(用無(wú)水HCl飽和),攪拌40分鐘,濃縮,得到0.9g灰白色固體狀3-氯己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例228C) 將0.45g(0.003mol)實(shí)施例228B所述3-氯己內(nèi)酰胺產(chǎn)物的5ml二氯甲烷溶液用0.5g(0.0033mol)Me3O+BF4-處理。將混合物于25℃下攪拌18小時(shí),溶液用EtOAC稀釋后,有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到0.3g黃色油狀亞氨基醚。將所述亞氨基醚溶于5ml甲醇并加入0.1g(0.0019mol)氯化銨?;旌衔镉?0℃下攪拌3天,真空除去溶劑,殘余物溶于水,用EtOAc洗滌。經(jīng)色譜純化(C-18,乙腈/水),隨后經(jīng)冷凍干燥,得到白色固體狀2-亞氨基,3-氯六亞甲基亞胺。
      實(shí)施例228) 向4-甲氧基芐硫醇的50ml無(wú)水THF溶液中加入0.55g(0.0135mol)氫化鈉。于25℃下攪拌15分鐘后,加入1.6g(0.006mol)實(shí)施例228C所述2-亞氨基,3-氯六亞甲基亞胺產(chǎn)物?;旌衔镉诨亓飨聰嚢?小時(shí),然后于25℃下攪拌3天。反應(yīng)混合物用稀HCl稀釋?zhuān)瑵饪s,得一粘稠的灰白色固體。將殘余物溶于水,用EtOAc洗滌并經(jīng)色譜純化(C-18,乙腈/水),最多得到1.6g黃色油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C13H18N2S1M+H=265。
      1H NMR(D2O)δ1.2-2.0(m,6H),3.2(m,1H),3.5(m,1H),3.65(bs,5H),3.7(d,2H),6.8(d,2H),7.15(d,2H).
      實(shí)施例2292-[2-(2-亞氨基六氫-1H-吖庚因-3-基)乙基-1-甲基吡啶鎓氯化物一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例291所述方法,用實(shí)施例290)中所制備的六氫-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H22N3M+H=232。
      1H NMR(D2O)δ8.50(d,J=7 Hz,1H);8.35(t,J=7Hz,1H);7.85(d,J=7 Hz,1H);7.75(t,J=7 Hz,1H);4.2(s,3H);3.42-3.30(m,2H);3.22-3.00(m,2H);3.00-2.80(m,1H);2.30-2.00(m,2H);1.90-1.50(m,6H
      實(shí)施例230六氫-3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例292所述方法,由實(shí)施例229的產(chǎn)物制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H27N3M+H=238。
      1H NMR(D2O)δ3.40-3.20(m,3H);3.20-2.05(m,3H);2.80-2.60(m,4H);1.90-1.20(m,15H).
      實(shí)施例2315-[(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽
      實(shí)施例231A) 于500ml甲苯中,將實(shí)施例18所述異構(gòu)體A標(biāo)題產(chǎn)物(3-烯丙基己內(nèi)酰胺,0.5g,0.033mol)與10g(0.066mol)氯肟基乙酸乙酯反應(yīng),混合物于回流下攪拌18小時(shí)。令反應(yīng)混合物冷卻,然后濃縮,得到一褐色油狀物。將此油狀物經(jīng)色譜純化(硅膠,EtOAc),得到7g黃色油狀3-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      質(zhì)譜分析C13H20N2O4M+H=269。
      實(shí)施例231)于氮(N2)氣氛下,向電磁攪拌下的3g(0.021mol)Me3O+BF4-和60ml CH2Cl2的漿狀物中加入5g(0.019mol)實(shí)施例231A的3-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物。將混合物于室溫下攪拌18小時(shí),然后用30ml EtOAc稀釋并于有機(jī)層和40ml飽和NaHCO3之間配分。分出有機(jī)相,干燥(MgSO4),過(guò)濾并減壓濃縮,得到5.3g紅色油狀亞氨基醚。于氮?dú)夥障?5ml甲醇(MeOH)中,將此亞氨基醚和1.1g(0.021 mol)氯化銨(NH4Cl)回流18小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后,將其濃縮,得一黑色殘余物,將其過(guò)濾并于水和EtOAc之間配分,分開(kāi)有機(jī)相和水相,水相用15ml EtOAc洗滌。水層經(jīng)色譜純化(C-18,乙腈/水),得到2.5g紅色油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C13H21N3O3M+H=268。
      1H NMR(D2O)δ1.2(t,3H),1.4-2.2(m,8H),2.9(m,2H),3.35(m,3H),4.2(q,2H),4.9(m,1H).
      實(shí)施例232六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸環(huán)己基酯一鹽酸鹽
      將0.1g實(shí)施例233d的2-亞氨基,3-甲酯基六亞甲基亞胺產(chǎn)物的5ml環(huán)己醇溶液用5滴乙酰氯處理并回流下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后,將其真空濃縮,得到一粘稠油狀物,冷凍干燥,得到灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物。
      質(zhì)譜分析C13H22N2O2M+H=239。
      1H NMR(D2O)δ1.1-1.85(m,15H),2.05(m,1H),2.55(m,2H),4.35(dd,1H),4.75(h,1H).
      實(shí)施例233六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸苯甲基酯一鹽酸鹽
      實(shí)施例233A) 將無(wú)水HCl通入到25g(0.14mol)2-氨基庚二酸和500ml甲醇混合物中,直至固體溶解。靜置18小時(shí)后,將反應(yīng)濃縮,得到33.5g(產(chǎn)率為100%)白色固體狀二-甲酯鹽。
      實(shí)施例233B) 通過(guò)加入含有1當(dāng)量碳酸氫鈉的少量水,將實(shí)施例233A所述HCl鹽產(chǎn)物中和,溶液用EtOAc萃取,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到22g游離堿。
      實(shí)施例233C) 將17g(0.084mol)實(shí)施例233B所述游離堿產(chǎn)物的900ml對(duì)異丙基苯甲烷溶液回流下攪拌2天。真空除去溶劑,殘余物于環(huán)己烯中重結(jié)晶,得到12.2g(產(chǎn)率為85%)灰白色固體狀7-(甲氧羰基)己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例233D) 將0.3g(0.0018mol)實(shí)施例233C所述內(nèi)酰胺產(chǎn)物的10ml二氯甲烷溶液用0.3g(0.002mol)Me3O+BF4-處理,混合物于25℃下攪拌18小時(shí),溶液用EtOAc稀釋?zhuān)锰妓釟溻c水溶液洗滌,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到0.25g黃色油狀亞氨基醚。將所述亞氨基醚溶于10ml甲醇并向溶液中加入0.08g(0.0014mol)氯化銨,將混合物于60℃下攪拌6小時(shí)。真空除去溶劑,殘余物溶于水,用EtOAC洗滌并冷凍干燥,得到灰白色泡沫狀2-亞氨基,3-甲酯基六亞甲基亞胺。
      實(shí)施例233) 將0.1g實(shí)施例233D所述2-亞氨基,3-甲酯基六亞甲基亞胺產(chǎn)物的5ml芐醇溶液用5滴煙酰氯處理并回流下攪拌18小時(shí)。除去熱源并真空濃縮,得到一粘稠油狀物。冷凍干燥,得到灰白色固體狀所述標(biāo)題化合物。
      1H NMR(D2O)δ1.2-1.95(m,5H),2.05(m,1H),2.5(m,2H),4.4(dd,1H),5.2(q,2H),7.3(s,5H)質(zhì)譜分析C14H18N2O2M+H=247。
      實(shí)施例234六氫-7-[3-(苯基甲氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
      實(shí)施例234A) 氮?dú)夥障?0分鐘內(nèi),向機(jī)械攪拌下冷卻至0℃的KOt-Bu(10.1g,104mmol)和苯(100ml)的混合物中滴加環(huán)己酮(7.4g,83mmol)。加料完成10分鐘后,于20分鐘內(nèi),加入芐基3-溴-丙基醚(20g,87mmol),將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?,回?小時(shí)并用0.5N硫酸氫鉀稀釋。反應(yīng)混合物進(jìn)一步用Et2O、0.5N硫酸氫鉀和水稀釋?zhuān)敝列纬蓛上?。有機(jī)相用水、鹽水洗滌,硫酸鈉干燥,過(guò)濾并減壓除去溶劑,得到19.2g 2-(3-芐氧基丙基)-環(huán)己烷-1-酮。
      質(zhì)譜分析C16H22O2M+H=247。
      1H NMR(CDCl3)δ0.8-2.5(m,13H),3.40-3.45(m,2H),4.5(s,2H),7.2-7.4(m,5H).
      實(shí)施例234B) 向于40ml EtOH和30ml水中的實(shí)施例234A的產(chǎn)物(4.9g,20mmol)中加入羥胺鹽酸鹽(2.1g,30mmol)和乙酸鈉(3.3g,40mmol)。將混合物回流4小時(shí),隨后于室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去EtOH,溶液用100ml水稀釋并用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌,MgSO4干燥并真空濃縮,得到5.7g油狀2-(3-芐氧基丙基)-環(huán)己酮肟。
      實(shí)施例234C) 將實(shí)施例234B所述2-(3-芐氧基丙基)-環(huán)己酮肟產(chǎn)物溶于20ml丙酮并在20ml 1N NaOH存在下,于0℃下,與苯磺酰氯(3.55g,20mmol)反應(yīng)。將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并蒸除丙酮,用100ml水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌并真空濃縮,得到4.3g所述3和7異構(gòu)體芐氧基丙基己內(nèi)酰胺混合物。粗產(chǎn)物于硅膠上經(jīng)HPLC色譜法純化,用30%丙酮的己烷溶液洗脫,得到1.3g油狀7-(芐氧基丙基)己內(nèi)酰胺。
      質(zhì)譜分析C16H23N1O2M+H=262。
      實(shí)施例234D) 向溶于25ml CH2Cl2中的實(shí)施例234C所得產(chǎn)物(1.3g,5.0mmol)中加入Me3O+BF4-(0.8g,1.1當(dāng)量)并將混合物攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑,將殘余的油狀物溶于50ml MeOH,于0℃下溶液用氨氣飽和20分鐘。將燒瓶塞好,反應(yīng)于室溫下攪拌16小時(shí),反應(yīng)經(jīng)蒸發(fā)濃縮,殘余物進(jìn)行反相HLPC(C-18),得到0.87g白色粉末狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C16H24N2OM+H=261。
      1H NMR (CDCl3)δ1.37-1.55(m,3H),1.65-1.83(m,5H),1.90-2.04(m,2H),2.40-2.63(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.43-3.52(m,2H),4.49(s,2H),7.26-7.34(m,5H).
      實(shí)施例235N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲亞氨酰胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例235A) 于冰浴冷卻并保持在氮?dú)夥障?,?0分鐘內(nèi),將2-硝基乙醇(10g,110mmol)加入到乙酸鈉(2.5g)和乙酸酐(13g,127mmol)的混合物中。攪拌1小時(shí)后,除去冰浴并將混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)用200ml水稀釋并用3×100ml EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮除去所有溶劑,得到澄清油狀2-硝基乙酸乙酯。
      實(shí)施例235B) 將實(shí)施例235A所述2-硝基乙酸乙酯產(chǎn)物(13.3g,100mmol)溶于15ml乙腈(AcN)。于-20℃N2氣氛下,將其加入到1-嗎啉代環(huán)己烯(18.4g,110mmol)的30ml AcN溶液中。加完后,于室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。向溶液中加入40ml 1N HCl后,繼續(xù)攪拌4個(gè)多小時(shí)。混合物用100ml水稀釋并用3×100ml EtOAc萃取,合并的有機(jī)相用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮,得到14.5g黑色油狀2-(2-硝基乙基)環(huán)己酮(產(chǎn)率為85%)。
      質(zhì)譜分析C8H13NO3M+H=172,M+Li=178。
      實(shí)施例235 C) 在H2N-OSO3H(2.48g,22mmol)存在下,于25ml甲酸中,將實(shí)施例235B所述2-(2-硝基乙基)環(huán)己酮產(chǎn)物回流30分鐘。真空除去甲酸,將殘余油狀物溶于水(40ml)和AcN(10ml)混合物中,用AcN/H2O(0.05%TFA)梯度液(10-25%AcN,30分鐘),于制備HPLC上分離得到所述異構(gòu)體,得到7-(2-硝基乙基)己內(nèi)酰胺1.95g(產(chǎn)率為52%)和3-(2-硝基乙基)己內(nèi)酰胺0.55g(產(chǎn)率為15%)。
      質(zhì)譜分析C8H14N2O3M+H=187。
      實(shí)施例235D)將實(shí)施例235C所述7-(2-硝基乙基)己內(nèi)酰胺產(chǎn)物(2g,10.7mmol)溶于30ml CH2Cl2并與Me3O+BF4-(2.2g,15mmol)反應(yīng)16小時(shí)。蒸除溶劑,殘余物溶于30ml MeOH,于0℃下溶液用NH3飽和15分鐘并將混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。真空除去所有溶劑,用AcN/H2O(0.05%TFA)梯度液(0-25%AcN,30分鐘),于制備HPLC上分離出所述產(chǎn)物,得到1.85g(產(chǎn)率為93%)白色固體狀2-亞氨基,7-(硝基乙基)六亞甲基亞胺。
      質(zhì)譜分析C8H15N3O2M+H=186。
      1H NMR(D2O)δ4.60-4.45(t,J=7Hz,2H);3.70-3.55(m,1H);2.70-2.40(m,2H);2.30-2.15(m,2H);1.90-1.25(m,6H)實(shí)施例235E) 將實(shí)施例235D的產(chǎn)物(420mg,2.2mmol)溶于30ml EtOH(1%HCl)并在0.5h Pd/C存在下,于55psi下氫化12小時(shí)。濾除催化劑后,真空除去所有溶劑,殘余物于制備HPLC上純化,用H2O作溶劑,得到210mg(產(chǎn)率為62%)透明玻璃狀2-亞氨基,7-(氨基乙基)六亞甲基亞胺。
      質(zhì)譜分析C8H17N3M+H=156。
      1H NMR (D2O)δ3.70-3.55(m,1H);3.05 2.90(m,2H);2.70-2.40(m,2H);2.00-1.25(m,8H).
      實(shí)施例235) 在DIPEA(0.35ml,2mmol)存在下,于5ml DMF中,將實(shí)施例235E的產(chǎn)物(383mg,1mmol)與苯甲亞氨酸甲酯(343mg,2mmol)反應(yīng),純化后,得到160mg(產(chǎn)率為33%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H22N4M+H=259。
      1H NMR(D2O)δ7.65-7.40(m,5H);3.70-3.60(m,1H);3.50-3.40(m,2H);2.70-2.40(m,2H);2.05-1.30(m,8H).
      實(shí)施例236N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)鹽
      于室溫下5ml MeOH中,將實(shí)施例235E的產(chǎn)物(383mg,1mmol)與1-氮雜-2-甲氧基-1-環(huán)庚烯(254mg,1mmol)反應(yīng)16小時(shí)。蒸除MeOH,用AcN/H2O梯度液(0-30%AcN,30分鐘)將殘余物于制備HPLC上純化,得到470mg(產(chǎn)率為98%)油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H26N4M+H=251。
      實(shí)施例237N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺二(三氟乙酸)鹽
      在DIPEA(0.35ml,2mmol)存在下,于20ml MeOH中,將實(shí)施例235E的產(chǎn)物(328mg,0.85mmol)與1-氮雜-2-甲基-硫基-1-環(huán)己烯氫碘酸鹽(211mg,1mmol)回流1小時(shí)?;旌衔镉?0ml H2O稀釋并如實(shí)施例235所述純化,得到260mg(產(chǎn)率為88%)吸濕產(chǎn)物狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。質(zhì)譜分析C13H24N4M+H=237。
      實(shí)施例238N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽
      于20ml MeOH中,將實(shí)施例235E的產(chǎn)物(383mg,1mmol)與2-甲氧基吡咯烷(198mg,2mmol)反應(yīng)16小時(shí)并如實(shí)施例235所述分離產(chǎn)物,得到310mg(產(chǎn)率為69%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H22N4M+H=223。
      實(shí)施例239N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽
      于5ml DMF中,向?qū)嵤├?35E的產(chǎn)物(0.11g,0.6mmol)中加入苯磺酰氯(0.12g,1.1當(dāng)量),通過(guò)滴加N-甲基嗎啉使反應(yīng)混合物保持在pH中性。30分鐘后,通過(guò)加入1ml水使反應(yīng)驟冷,減壓除去溶劑,經(jīng)反相HPLC(C-18)分離所述標(biāo)題產(chǎn)物,得到0.046g白色粉末狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H21N3O2SM+H=296。
      1H NMR(D2O)δ1.13-1.52(m,3H),1.53-1.69(m,3H),1.73-1.77(m,2H),2.30-2.46(m,2H),2.82-2.99(m,2H),3.37-4.51(m,1H),7.48-7.61(m,3H),7.74-7.78(m.2H).
      實(shí)施例240N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲磺酰胺三氟乙酸鹽
      于5ml DMF中,向?qū)嵤├?35E的產(chǎn)物(0.27g,0.7mmol)中加入α-苯甲磺酰氯(0.15g,1.1當(dāng)量),通過(guò)滴加20滴N-甲基嗎啉將所得溶液調(diào)至pH7并攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑,粗殘余物進(jìn)行反相HPLC(C-18),得到0.015g玻璃固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H23N3O2SM+H=310。
      1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.92(m,8H),2.55-2.67(m,2H),2.95-3.04(m,2H),3.56-3.64(m,1H),4.34(s,2H),7.13-7.20(m,1H),7.33-7.39(m,5H).
      實(shí)施例241N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉-4-胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例241A) 氮?dú)夥障?5分鐘內(nèi),向機(jī)械攪拌下冷卻至0℃的KOt-Bu(87g,0.9mol)和苯(700ml)的混合物中滴加環(huán)己酮(67g,0.75mol)。加料完成10分鐘后,于20分鐘內(nèi),滴加溴乙基甲基醚(90g,0.78mol),將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?,回?小時(shí)并于室溫下攪拌18小時(shí),用0.5N硫酸氫鉀(300ml)稀釋?;旌衔镞M(jìn)一步用Et2O(600ml)、0.5N硫酸氫鉀(200ml)和水(200ml)稀釋?zhuān)蠓蛛x出有機(jī)相。有機(jī)層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌,干燥(Na2SO4),過(guò)濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物蒸餾得到41g(產(chǎn)率為25%)2-(2-甲氧基乙基)環(huán)己酮。
      質(zhì)譜分析C9H16O2M+H=157。
      1H NMR(CDCl3)δ3.35(m,2H),3.25(S,3H),2.45(m,1H),2.20-2.35(m,2H),1.30-2.15(m,8H).
      實(shí)施例241B) 于EtOH和水混合物中,將實(shí)施例241A所述標(biāo)題產(chǎn)物(10g,64mmol)與羥胺鹽酸鹽(8.9g,128mmol)和乙酸鈉(13g,160mmol)混合,將此混合物于N2氣氛下回流4小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫并再攪拌18小時(shí)后,減壓除去溶劑。殘余物于EtOAc和水之間配分,有機(jī)相用100ml飽和氯化鈉洗滌,硫酸鈉干燥并減壓濃縮除去所有溶劑,得到10.2g(產(chǎn)率為94%)2-(2-甲氧基乙基)環(huán)己酮肟。
      質(zhì)譜分析C9H17N1O2M+H=172。
      實(shí)施例241C) 向250ml圓底燒瓶中加入(10g,71mmol)實(shí)施例241B所述肟產(chǎn)物、60ml丙酮和78ml 1N NaOH,將此混合物冷卻至0℃并滴加苯磺酰氯(10.5g,74mmol)。將混合物于25℃下攪拌18小時(shí),將反應(yīng)混合物傾入水中,混合物用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮,得到4g黃色油狀殘余物。用己烷和丙酮(8/3,v/v)于硅膠上經(jīng)HPLC分離所述油狀殘余物,得到7-(2-甲氧基乙基)己內(nèi)酰胺。
      質(zhì)譜分析C9H17N1O2M+H=172。
      1H NMR(D2O)δ3.38-3.50(m,3H),3.20(s,3H),2.42-2.52(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.18-1.82(m,8H).
      實(shí)施例241D) 氮?dú)夥障拢螂姶艛嚢柘碌腗e3O+BF4-的二氯甲烷漿狀物中加入實(shí)施例241C所述7-(2-甲氧基乙基)己內(nèi)酰胺產(chǎn)物,將此混合物于室溫下攪拌3天。濃縮除去溶劑并加入冰冷卻的氨-飽和的甲醇,攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)濃縮,殘余物溶于水,將此水溶液的pH調(diào)至3,經(jīng)C-18反相HPLC純化,得到2-亞氨基,7-甲氧基乙基六亞甲基亞胺。
      質(zhì)譜分析C9H18N2O1M+H=171。
      1H NMR(D2O)δ1.30-1.82(m,8H),2.35-2.67(m,2H),3.18(s,3H),3.42(t,3H),3.52(m,1H)
      實(shí)施例241E) 將實(shí)施例241D所述2-亞氨基,7-甲氧基乙基六亞甲基亞胺產(chǎn)物(1.8g,6.6mmol)溶于乙酸(80ml),加入氫溴酸(48%,8.9M,7ml),混合物于氮?dú)夥障禄亓?2小時(shí)。減壓除去所有溶劑后,殘余物溶于水并經(jīng)C-18反相HPLC純化,得到1.0g(產(chǎn)率為70%)2-亞氨基,7-溴乙基六亞甲基亞胺。
      質(zhì)譜分析C8H15Br1N2M+H=219。
      1H NMR(CDCl3)3.68-3.75(m,1H),3.36-3.56(m,2H),2.60-2.65(m,2H),2.42-2.35(m 8H).
      實(shí)施例241) 將實(shí)施例241E的產(chǎn)物(200mg,0.60mmol)和N-氨基嗎啉(300mg,3mmol)溶于1ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)并于25℃下靜置7天。經(jīng)減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,殘余物溶于1ml水并將pH調(diào)至3.0。溶液經(jīng)C-18反相HPLC純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(40mg)。
      質(zhì)譜分析C12H24N4O1M+H=241。
      1H NMR(D2O)δ3.70-3.76(t,4H),3.55-3.66(m,1H),3.10-3.20(t,2H),3.-2-3.08(m,4H),2.40-2.65(m,2H),1.30-1.90(m,8H).
      實(shí)施例242N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-2-甲胺三(三氟乙酸)鹽
      在NaCNBH3存在下,室溫下于10ml DMF(含有0.1ml AcOH)中,將實(shí)施例235E的產(chǎn)物(383mg,1mmol)與2-吡啶甲醛反應(yīng)16小時(shí)。真空除去DMF,殘余物用AcN/H2O梯度液(0-30%AcN,30分鐘)于制備HPLC上進(jìn)行純化,得到170mg(產(chǎn)率為55%)油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H22N4M+H=247。
      實(shí)施例243N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-3-甲胺三(三氟乙酸)鹽
      如實(shí)施例242所述,將3-吡啶甲醛樣品(107mg,1mmol)與實(shí)施例235E的產(chǎn)物反應(yīng),得到175mg(產(chǎn)率為30%)油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H22N4M+H=247。
      實(shí)施例244N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-4-甲胺三(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例242所述方法,將4-吡啶甲醛樣品(107mg,1mmol)與實(shí)施例235E的產(chǎn)物反應(yīng),得到210mg(產(chǎn)率為36%)油狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H22N4M+H=247。
      實(shí)施例2451-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-咪唑二(三氟乙酸)鹽
      將實(shí)施例241E的產(chǎn)物(240mg,0.72mmol)和咪唑(700mg,10.2mmol)溶于0.5ml N,N-二甲基甲酰胺并于50℃下靜置1天。經(jīng)減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后,殘余物溶于1ml水,將pH調(diào)至3.0,溶液經(jīng)C-18反相HPLC純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(200mg)。
      質(zhì)譜分析C11H18N4M+H=207。
      1H NMR(D2O)δ8.62(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),4.20-4.25(t,1H),3.20-3.40(m,2H),2.40-2.65(m,2H),1.30-2.20(m,8H).
      實(shí)施例2461-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與1,2,4-三唑反應(yīng),得到65mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C10H17N5M+H=208。
      1H NMR(D2O)δ9.02(s,1H),8.30(s,1H),4.25-4.40(t,2HO,3.90-3.94(t,1H),3.40-3.60(m,2H),1.10-2.60(m,8H).
      實(shí)施例2474-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與1,2,4-三唑反應(yīng),得到32mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C10H17N5M+H=208。
      1H NMR(D2O)δ9.02(s,2H),4.20-4.26(t,2H),3.50-3.62(m,2H),3.00-3.05(m,1H),1.20-2.60(m,8H)實(shí)施例2481-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與1H-四唑反應(yīng),得到50mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C9H16N6M+H=209。
      1H NMR(D2O)δ8.60(s,1H),4.72-4.80(m,3H),3.40-3.47(m,2H),1.20-2.60(m,8H).
      實(shí)施例2491-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng),得到30mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H25N3O2M+H=268。1H NMR(D2O)δ4.22-4.32(t,1H),3.70(s,3H),3.50-3.60(m,2H),2.96-3.05(m,2H),2.40-2.62(m,2H),1.15-2.05(m,12H).
      實(shí)施例2504-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與嗎啉反應(yīng),得到12mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H23N3O1M+H=226。
      1H NMR(D2O)δ3.95-4.02(m,2H),3.52-3.72(m,3H),3.35-3.45(m,2H),3.00-3.19(4H),2.40-2.65(m,2H),1.30-2.05(m,8H).
      實(shí)施例2511-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]哌嗪二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng),得到370mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H24N4M+H=225。
      1H NMR(D2O)δ3.55-3.65(m,1H),3.45-3.54(m,8H),3.22-3.30(t,2H),2.40-2.65(m,2H),1.30-2.10(m,8H).
      實(shí)施例2521-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4-甲基哌嗪三(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例245所述方法,將實(shí)施例241E的產(chǎn)物與1-甲基哌嗪反應(yīng),得到60mg所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C13H26N4M+H=239。
      實(shí)施例253六氫-7-(2-硝基-1-苯基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
      實(shí)施例253A) 于5ml AcN中,將2-硝基苯乙烯樣品(2g;13.4mmol)冷卻至-10℃并于氮?dú)夥障孪蛉芤褐屑尤?-嗎啉代環(huán)己烯。于1小時(shí)內(nèi)將溫度升至25℃,然后真空除去溶劑。殘余物溶于15mlMeOH并向溶液中加入5ml 1N HCl,將其溫和回流15分鐘。沉淀出產(chǎn)物,過(guò)濾并干燥,得到1.6g(產(chǎn)率54%)白色固體狀2-(2-硝基-1-苯乙基)環(huán)己酮。
      質(zhì)譜分析C14H17N1O3M+H=248,M+Li=254。
      實(shí)施例253B) 于20ml甲酸中,將實(shí)施例253A所述2-(2-硝基-1-苯乙基)環(huán)己酮產(chǎn)物(2.47g;10mmol)與H2N-OSO3H(1.24g;11mmol)進(jìn)行Beckmann重排反應(yīng),經(jīng)純化,得到2.1g(產(chǎn)率為80%)白色固體狀7-[(2-硝基-1-苯基)乙基]己內(nèi)酰胺。
      質(zhì)譜分析C14H18N2O3M+H=263。
      實(shí)施例253)按照實(shí)施例228所述方法,將實(shí)施例253所述7-[(2-硝基-1-苯基)乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成脒,得到0.85g(產(chǎn)率為78%)白色固體狀所述標(biāo)題化合物。
      質(zhì)譜分析C14H19N3O2M+H=262。
      1H NMR(D2O)δ7.40-7.20(m,5H);5.00-4.70(m,2H);3.95-3.85(m,1H);2.80-2.45(m,2H);1.85-1.05(m,6H).
      實(shí)施例254N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)鹽
      在N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(0.38ml,2mmol)存在下,于15m MeOH中,將實(shí)施例205的產(chǎn)物(459mg;1mmol)與甲脒磺酸(124mg;1mmol)反應(yīng)18小時(shí)。將MeOH溶劑蒸發(fā),殘余物用AcN/H2O梯度液(0-30%AcN,30分鐘)于制備HPLC上純化,得到380mg(產(chǎn)率為75%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H23N5M+H=274。
      實(shí)施例255六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例236所述方法,將實(shí)施例205的產(chǎn)物與1-氮雜-2-甲氧基-1-環(huán)庚烯反應(yīng),得到320mg(產(chǎn)率為58%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C20H30N4M+H=327。
      1H NMR(D2O)7.40-7.10(m,5H);3.95-3.85(t,J=7Hz,1H);3.60-3.35(m,2H);.20-3.00(m,3H);2.80-2.60(m,1H);2.55-2.40(m,1H);2.35-2.10(m,2H);1.35-1.00(m,12H).
      實(shí)施例256六氫-7-(2-硝基-1-苯丙基)-2H-吖庚因-20-亞胺三氟乙酸鹽
      按照實(shí)施例253A所述方法,將2-甲基-2-硝基苯乙烯樣品與1-嗎啉代環(huán)己烯反應(yīng)并按照實(shí)施例253所述方法,將所得中間體轉(zhuǎn)變成600mg(產(chǎn)率為68%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H21N3O2M+H=276。
      1H NMR(D2O)δ7.40-7.05(m,5H);4.22-4.10,4.00-3.90,3.80-3.70,3.50-3.30(m,2H);2.80-2.45(m,2H);1.90-1.10(m,9H).
      實(shí)施例257六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      異構(gòu)體-1于25ml EtOH中,經(jīng)催化氫化,將實(shí)施例256的產(chǎn)物(600mg,2.2mmol)還原。如實(shí)施例205所述將粗產(chǎn)物純化,得到兩種非對(duì)映體。由首先洗脫的#1峰得到135mg(產(chǎn)率為31%)白色固體狀所述標(biāo)題異構(gòu)體-1。
      質(zhì)譜分析C15H23N3M+H=246。
      1H NMR(D2O)δ7.40-7.17(m,5H);4.10-4.00(m,1H);3.85-3.70(m,1H);3.07-2.96(m,1H);2.80-2.65(m,1H);2.50-2.35(m,1H);1.90-1.70(m,3H);1.60-1.00(m,6H).
      實(shí)施例258六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      異構(gòu)體-2于25ml EtOH中,經(jīng)催化氫化,將實(shí)施例256的產(chǎn)物(600mg,2.2mmol)還原。如實(shí)施例257所述將粗產(chǎn)物純化,得到兩種非對(duì)映體。由第二個(gè)洗脫的#2峰得到120mg(產(chǎn)率為22%)白色固體狀所述標(biāo)題異構(gòu)體-2。
      質(zhì)譜分析C15H23N3M+H=246。1H NMR(D2O)δ7.40-7.15(m,5H);4.10-4.00(m,1H);3.85-3.70(m,1H);3.30-3.20(m,1H);2.85-2.70(m,1H);2.60-2.45(m,1H);1.90-1.55(m,2H);1.50-1.30(m,3H);1.30-1.05(m,4H).
      實(shí)施例259六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-環(huán)己基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      在300mg PtO2存在下,于20ml EtOH(5%HCl)中,將實(shí)施例253的產(chǎn)物(240mg,0.88mmol)氫化2天。經(jīng)處理和純化后,得到110mg(產(chǎn)率為53%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H27N3M+H=238。
      實(shí)施例2607-[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-硝基丙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
      按照實(shí)施例253A所述方法,于25ml AcN中,將3,4-二氧亞甲基-1-硝基苯乙烯樣品(3.86g;20mmol)與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯反應(yīng),隨后按照實(shí)施例253所述方法,將所得中間體轉(zhuǎn)變成1.25g(產(chǎn)率為74%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。質(zhì)譜分析C15H19N3O4M+H=306。1H NMR(D2O)6.80-6.65(m,3H);5.85(s,2H);4.95-4.70(m,2H);3.90-3.80(m,1H);3.70-3.60(m,1H);2.70-2.45(m,2H);1.80-1.10(m,6H).
      實(shí)施例261β-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)六氫-7-亞氨基-α-甲基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      如實(shí)施例205所述,將實(shí)施例260的產(chǎn)物(600mg,1.43mmol)還原并純化,將粗產(chǎn)物純化,得到420mg(產(chǎn)率為58%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C15H21N3O2M+H=276。
      1H NMR(D2O)δ6.85-6.70(m,3H);5.90(s,2H);3.82-3.70(m,1H);3.42-3.30(m,1H);3.20-3.00(m,2H);2.80-2.40(m,2H);1.85-1.05(m,6H).
      實(shí)施例262六氫-7-[2-硝基-1-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因三氟乙酸鹽
      按照實(shí)施例253A所述方法,于20ml AcN中,將2-(2-硝基乙烯基)噻吩樣品(3.1g;20mmol)與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯反應(yīng),隨后按照實(shí)施例253所述方法,將所得中間體轉(zhuǎn)變成1.1g(產(chǎn)率為74%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H17N3O2SM+H=268。
      1H NMR(CDCl3)δ10.00(br,1H);9.85(br,1H);8.45(br,1H);7.35-6.95(m,3H);5.20-5.00(m,1H);4.90-4.75(m,1H);4.30-4.10(m,1H);3.70-3.50(m,1H);2.70-2.50(m,1H);2.40-2.25(m,1H);2.10-1.90(m,2H);1.85-1.25(m,4H)實(shí)施例263六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      如實(shí)施例205所述,將實(shí)施例262的產(chǎn)物(600mg,1.57mmol)還原并純化,得到390mg(產(chǎn)率為73%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H19N3SM+H=238。
      1H NMR(D2O)δ7.45-7.32(m,1H);7.10-7.05(m,1H);7.05-6.95(m,1H);3.95-3.40(m,4H);2.70-2.20(m,2H);2.00-1.20m,6H).
      實(shí)施例264六氫-7-亞氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例253A所述方法,于10ml AcN中,將3-(2-硝基乙烯基)噻吩樣品(3.1g;20mmol)與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯反應(yīng),隨后按照實(shí)施例253和實(shí)施例205所述方法,將所得中間體轉(zhuǎn)變成380mg(產(chǎn)率為78%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H19N3SM+H=238。
      1H NMR(D2O)7.50-7.40(m,1H);7.40-7.30(m,1H);7.05-7.00(m,1H);3.90-3.75(m,1H);3.60-3.50(m,3H);2.75-2.40(m,2H);1.8501.60(m,2H);1.60-1.30(m,3H);1.30-1.05(m,1H).
      實(shí)施例265六氫-7-亞氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例253A所述方法,于25ml AcN中,將2-(2-硝基乙烯基)呋喃(1.39g;10mmol)與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯反應(yīng),隨后按照實(shí)施例253和實(shí)施例205所述方法,將所得中間體轉(zhuǎn)變成140mg(產(chǎn)率為48%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H19N3O1M+H=222。
      1H NMR(D2O)δ7.42(s,1H);6.45-6.30(m,2H);3.90-3.80(m,1H);3.40-3.22(m,3H);2.70-2.40(m,2H);1.90-1.70(m,2H);1.60-1.10(m,4H).
      實(shí)施例266六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      將實(shí)施例263的產(chǎn)物(23mg;0.5mmol)與1-氮雜-2-甲氧基-1-環(huán)庚烯(127mg;0.5mmol)反應(yīng)并如實(shí)施例236所述分離出產(chǎn)物,得到225mg(產(chǎn)率為80%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C18H28N4SM+H=333。
      1H NMR(D2O)7.35-7.25(m,1H);7.00-6.90(m,2H);4.25-3.75(m,2H);3.60-3.40(m,1H);3.35-3.15(m,2H);2.80-2.60(m,1H);2.60-2.05(m,4H);1.90-1.10(m,12H).
      實(shí)施例267六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      如實(shí)施例236所述,將實(shí)施例263的產(chǎn)物(100mg;0.21mmol)與2-甲氧基-吡咯烷(99mg;1mmol)反應(yīng),得到80mg(產(chǎn)率為71%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C16H24N4SM+H=305。
      實(shí)施例268六氫-7-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-硝基乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
      按照實(shí)施例253A所述方法,于5ml AcN中,將3-(2-硝基乙烯基)吲哚(500mg;2.6mmol)與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯(0.5g;3mmol)反應(yīng),隨后按照實(shí)施例253所述方法,將所得中間體轉(zhuǎn)變成255mg(產(chǎn)率為65%)亮黃色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C16H20N4O2M+H=301。
      1H NMR(D2O)δ7.60(d,J=8Hz,1H);7.40(d,J=8Hz,1H);7.22(s,1H);7.18-7.00(m,2H);5.00-4.80(m,2H);4.08-3.90(m,2H);2.70-2.40(m,2H);1.80-1.15(m,6H).
      實(shí)施例269六氫-7-亞氨基-β-(1H-吲哚-3-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      如實(shí)施例205所述,將實(shí)施例268的樣品(255mg;0.62mmol)還原并純化,經(jīng)純化后,得到120mg(產(chǎn)率為52%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。質(zhì)譜分析C16H22N4M+H=271。1H NMR(D2O)δ7.60(d,J=8Hz,1H);7.45(d,J=8Hz,1H);7.33(s,1H);7.22-7.00(m,2H);4.10-3.95(m,1H);3.60-3.30(m,2H);3.20-3.00(m,1H);2.80-2.35(m,2H);2.00-1.00(m,6H).
      實(shí)施例270六氫-7-[(2-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例270A) 將市售(上海有機(jī)化學(xué)所)7-(2-硝基芐基)己內(nèi)酰胺(0.50g,2.01mmol)溶于CH2Cl2(25ml,0.1M溶液)并按照實(shí)施例3所述方法,用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.57g,3.02mmol)處理,得到0.68g乙基亞氨基醚粗產(chǎn)物。
      實(shí)施例270) 將實(shí)施例270A的產(chǎn)物溶于甲醇(25ml,0.1M溶液)并按照實(shí)施例4所述方法,用氯化銨(0.20g,3.73mmol)處理,得到0.36g所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      元素分析C13H17N3O2·1.05 HCl·0.50 H2O(MW=294.59).
      C H NCl計(jì)算值53.00 6.52 14.26 12.64實(shí)測(cè)值53.22 6.45 13.94 12.61實(shí)施例2712-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽
      將實(shí)施例270的產(chǎn)物(0.150g,0.59mmol)溶于乙醇并于5psi氫氣壓下用5%鈀/碳處理,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(141mg,0.46mmol)。元素分析C13H19N3·2.00 HCl·1.00 H2O(MW=308.25).
      C HN Cl計(jì)算值50.65 7.52 13.63 23.00實(shí)測(cè)值50.99 7.47 13.44 22.90實(shí)施例2722-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽
      將實(shí)施例270的產(chǎn)物(0.262g,0.9mmol)溶于乙醇,于60psi氫氣壓下用5%銠/碳處理并溫?zé)嶂?0℃,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(66mg,0.22mmol)。元素分析C13H25N3·2.00 HCl·1.00 H2O(MW=308.25).
      C HN Cl計(jì)算值46.28 8.64 12.12 24.16實(shí)測(cè)值46.25 8.24 12.30 24.25
      實(shí)施例273六氫-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例273A) 將市售(上海有機(jī)化學(xué)所)7-(對(duì)-硝基芐基)己內(nèi)酰胺(1.1g,4.6mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實(shí)施例3所述方法,用Me3O+BF4-(0.7g,4.6mmol)處理,得到850mg亞氨基醚。
      實(shí)施例273) 按照實(shí)施例4所述方法,于50ml MeOH中,將實(shí)施例273A所述亞氨基醚產(chǎn)物(0.83g,3.2mmol)用NH4Cl(0.15g,2.9mmol)處理,得到0.77g(87%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      HRMS(EI) C13H17N3O2計(jì)算值 m/e 247.132,實(shí)測(cè)值m/e247.132元素分析C13H17N3O2·1.2 HCl·0.9 H2O(MW=307.26).
      C H N Cl計(jì)算值50.82 6.56 13.68 13.85實(shí)測(cè)值50.54 6.33 13.85 14.14實(shí)施例2744-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽
      于5psi氫氣壓下30ml EtOH中,用5%鈀/碳處理,將實(shí)施例273所得產(chǎn)物(0.55g,1.8mmol)還原。真空除去溶劑后,于水中冷凍干燥,得到0.46g(97%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS(EI) C13H19N3計(jì)算值m/e 217.158,實(shí)測(cè)值m/e 217.158元素分析C13H19N3·1.1 HCl·0.4 H2O(MW=266.45).
      C HN Cl計(jì)算值58.60 7.93 15.77 15.30實(shí)測(cè)值58.46 7.54 15.72 15.17實(shí)施例275六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例275A) 將市售(上海有機(jī)化學(xué)所)7-(對(duì)-三氟甲基芐基)己內(nèi)酰胺(0.9g,3.4mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實(shí)施例3所述方法,用Me3O+BF4-(0.5g,3.4mmol)處理,得到835mg亞氨基醚。
      實(shí)施例275) 按照實(shí)施例4所述方法,于50ml MeOH中,將實(shí)施例275A所述亞氨基醚產(chǎn)物(0.78g,2.7mmol)與NH4Cl(0.13g,2.5mmol)反應(yīng),得到0.45g(56%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS(EI) C14H17N2F3計(jì)算值 m/e 270.139,實(shí)測(cè)值m/e270.137元素分析C14H17N2F3·1.0 HCl·0.75 H2O(MW=320.27).
      C H N Cl計(jì)算值52.50 6.14 8.75 11.56實(shí)測(cè)值52.31 6.18 8.71 11.36實(shí)施例2767-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例276A) 將市售(上海有機(jī)化學(xué)所)7-(對(duì)-氟芐基)己內(nèi)酰胺(1.3g,6.0mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實(shí)施例3所述方法,用Me3O+BF4-(1.2g,7.8mmol)處理,得到1.3g亞氨基醚。
      實(shí)施例276) 按照實(shí)施例4所述方法,于25ml MeOH中,將實(shí)施例276A所述亞氨基醚產(chǎn)物(1.2g,5.1mmol)與NH4Cl(0.26g,4.9mmol反應(yīng),得到1.1g所述標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析C13H17N2F·1.0 HCl·0.75 H2O(MW=270.26).
      CHN Cl計(jì)算值57.77 7.27 10.37 13.12實(shí)測(cè)值57.80 7.39 10.34 13.43實(shí)施例277六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例277A) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2(10ml)中,將市售7-(3-三氟甲基苯甲基)己內(nèi)酰胺(上海有機(jī)化學(xué)所,1.12g,3.5mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.11g,5.3mmol)處理,得到粘稠油狀亞氨基醚衍生物(1.23g)。
      實(shí)施例277) 按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例277A所述亞氨基醚產(chǎn)物(1.20g,3.5mmol)的MeOH(12ml)溶液與NH4Cl(0.17g,3.1mmol)反應(yīng)。除去溶劑后,殘余物于水中冷凍干燥,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物(1.27g)。元素分析C14H17N2F3·1 HCl·0.55 H2O(MW=316.36)C H N Cl計(jì)算值53.106.088.8511.20實(shí)測(cè)值53.186.008.4611.33實(shí)施例2787-[(2,4-二氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例278A) 于氬氣氛下,將7-(2′-4′-二氟芐基)己內(nèi)酰胺(上海有機(jī)化學(xué)所,1.24g,5.2mmol)溶于CH2Cl2(25ml)。向其中加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Me3O+BF4-)并按照實(shí)施例3所述方法進(jìn)行反應(yīng)。殘余物經(jīng)閃式柱色譜法(80%己烷/丙酮)純化,得到950mg(72%)純亞氨基醚。
      實(shí)施例278B) 按照實(shí)施例5所述方法,于MeOH(10ml)中,將實(shí)施例278A所述亞氨基醚產(chǎn)物(910mg,3.6mmol)和NH4Cl進(jìn)行反應(yīng)。真空除去所有溶劑后,將殘余物溶于H2O(40ml)并用EtOAc(20ml)洗滌一次。然后將水層用水冷凍干燥兩次,得到所述標(biāo)題化合物。元素分析C13H16N2F2·1 HCl·0.5 H2O(MW=283.75).
      C H N計(jì)算值55.03 6.39 9.87實(shí)測(cè)值55.08 6.57 9.66實(shí)施例2797-[(2,6-二氯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例279A) 將市售(上海有機(jī)化學(xué)所)7-(2.6-二氯芐基)己內(nèi)酰胺(0.50g,1.84mmol)溶于CH2Cl2(25ml,0.1M溶液)并按照實(shí)施例3所述方法,用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.52g,2.76mmol)處理,得到0.56g乙基亞氨基醚粗產(chǎn)物。
      實(shí)施例279B) 將實(shí)施例279A所述乙基亞氨基醚產(chǎn)物溶于MeOH(25ml,0.1M溶液)并按照實(shí)施例4所述方法,用氯化銨(0.150g,2.79mmol)處理,得到0.58g所述標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析C13H16N2Cl2·0.9 HCl·0.75 H2O(MW=317.52).
      C H N Cl計(jì)算值49.18 5.84 8.82 32.38實(shí)測(cè)值49.47 5.64 8.57 32.32實(shí)施例280六氫-7-[3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例280A) 于氮?dú)夥障?,?50ml圓底燒瓶中將乙酸鈀(0.063g,0.28mmol)和三-O-甲苯基膦(0.170g,0.56mmol)混合,向其中加入三乙胺(1.62g,16mmol)和2-溴噻吩(2.55g,15.6mmol)。將混合物攪拌5分鐘后,與5ml乙腈一起加入實(shí)施例18所述異構(gòu)體B標(biāo)題產(chǎn)物(7-烯丙基己內(nèi)酰胺,2.17g,14.2mmol)。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)后,加入10ml乙腈,將混合物回流過(guò)夜。冷卻的混合物于75ml飽和NaHCO3和100ml EtOAc之間配分,然后進(jìn)行色譜純化,得到1.7g(67mmol)產(chǎn)物。
      實(shí)施例280B) 將實(shí)施例280A的產(chǎn)物(1.0g,4.26mmol)溶于50ml CH2Cl2并按照實(shí)施例3所述方法,用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.82g,5.5mmol)處理,得到1.1g甲基亞氨基醚。
      實(shí)施例280) 按照實(shí)施例4所述方法,將實(shí)施例280B所述甲基亞氨基醚產(chǎn)物(0.88g,3.53mmol)用氯化銨(0.17g,3.18mmol)和甲醇(50ml,0.05M溶液)處理,得到0.68g(71%)所述標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析C13H18N2S·1.1 HCl·0.4 H2O·0.3NH4Cl(MW=297.72).
      C HN Cl計(jì)算值52.45 7.14 10.82 16.67實(shí)測(cè)值52.21 7.02 11.10 16.40實(shí)施例281α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例281A) 將2-碘-3-硝基丙酸甲酯(如Org.Synth.VI,799(1988)所述制備)與環(huán)己酮的嗎啉烯胺反應(yīng),進(jìn)行溫和水解后,得到2-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]環(huán)己酮。
      實(shí)施例281B) 經(jīng)Beckmann重排,將實(shí)施例281A所述2-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]環(huán)己酮產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成取代的己內(nèi)酰胺。經(jīng)分離和純化后,得到7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例281C) 經(jīng)實(shí)施例出228c所述方法,將實(shí)施例281B所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的脒,得到7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例281D) 如實(shí)施例205所述方法,將實(shí)施例281C所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶產(chǎn)物經(jīng)催化氫化還原,得到7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例281) 按照實(shí)施例236所述方法,將實(shí)施例281D所述7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶與2-甲氧基吡咯烷反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例2824,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑--3-羧酸一鹽酸鹽
      將0.2g(0.00048mol)實(shí)施例283產(chǎn)物的18.5ml水、25ml丙酮和7.5ml濃HCl溶液回流下加熱44小時(shí)。真空除去所有溶劑后,殘余物溶于水并冷凍干燥,得到黃色泡沫狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      1H NMR(D2O) 1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.9(m,1H).
      質(zhì)譜分析C11H17N3O3M+H=240。
      實(shí)施例2834,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑--3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽
      實(shí)施例283A) 于700ml甲苯中,將實(shí)施例18所述異構(gòu)體B標(biāo)題產(chǎn)物(3-烯丙基己內(nèi)酰胺,7g,0.046mol)與13.9g(0.092mol)氯肟基乙酸乙酯反應(yīng),混合物于回流下攪拌18小時(shí)。令反應(yīng)混合物冷卻,然后濃縮,得到13g褐色油狀物。經(jīng)色譜純化(硅膠,EtOAc),得到10.5g灰白色固體狀7-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      質(zhì)譜分析C13H20N2O4M+H=269。
      實(shí)施例283) 于氮(N2)氣氛下,向電磁攪拌下的1.16g(0.0078mol)Me3O+BF4-和20ml CH2Cl2的漿狀物中加入2g(0.0075mol)實(shí)施例283A所述7-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物。將混合物于室溫下攪拌18小時(shí),然后用30ml EtOAc稀釋并于有機(jī)層和40ml飽和NaHCO3之間配分。分出有機(jī)相,干燥(MgSO4),過(guò)濾并減壓濃縮,得到1.6g黃色油狀亞氨基醚。于氮?dú)夥障?5ml甲醇(MeOH)中,將此亞氨基醚(1.6g,0.0057mol)和0.3g(0.0057mol)氯化銨(NH4Cl)回流22小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后,將其過(guò)濾并于25ml水和7ml EtOAc之間配分,水相用15ml EtOAc洗滌后,冷凍干燥,得到1.3g黑色泡沫狀物。此產(chǎn)物于制備C-18柱上進(jìn)行色譜純化,用乙腈/水洗脫,冷凍干燥后,得到1.1g黑色油狀所述標(biāo)題化合物。
      質(zhì)譜分析C13H21N3O3M+H=268。
      進(jìn)一步進(jìn)行色譜分離(C-18,乙腈/水),分離出兩種非對(duì)映體。
      (較慢洗脫的非對(duì)映體)1H NMR(D2O)δ1.15(t,3H),1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.2(q,2H),4.9(m,1H).
      (較快洗脫的非對(duì)映體)1H NMR(D2O)δ1.15(t,3H),1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.2(q,2H),4.95(m,1H).
      實(shí)施例2844,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽
      將0.1g(0.00024mol)實(shí)施例283產(chǎn)物的10ml甲醇(用無(wú)水氨氣飽和)溶液蓋好并于60℃下加熱18小時(shí)。真空除去所有溶劑后,殘余物溶于水并冷凍干燥,得到黃色泡沫狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(D2O)δ1.25-2.0(m,8H),2.4-2.7(m,2H),2.85(m,1.H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.9(m,1H).質(zhì)譜分析C11H18N4O1M+H=239。
      實(shí)施例2853-氨基-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]四氫呋喃-2-酮二(三氟乙酸)鹽
      向0.1g(0.00024mol)實(shí)施例283產(chǎn)物(預(yù)先進(jìn)行非對(duì)映體分離)的10ml甲醇溶液中加入0.02g鈀/碳(10%),混合物加50psi H2氣壓并于25℃下攪拌3天,過(guò)濾并濃縮,得到一無(wú)色油狀物。經(jīng)色譜純化(C-18,乙腈/水),得到30mg白色固體狀所述標(biāo)題化合物。
      1H NMR(D2O)δ1.2-2.1(m,9H),2.45(m,1H),2.6(m,1H),32.8(m,1H),3.75(m,2H),4.4(m,1H).
      質(zhì)譜分析C11H19N3O2M+H=226。
      實(shí)施例2867-[2-(2,2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例286A) 將氫化鈉,60%礦物油溶液(8.3g,200mmol)用2份己烷洗滌,然后于N2氣流下干燥。將此產(chǎn)物懸浮于DMF中并于N2氣氛25℃水浴冷卻下緩慢地加入2-環(huán)己酮羧酸乙酯(34.1g,200mmol)。加完后,將混合物于25℃下攪拌約1小時(shí),加入4-溴-1-丁烯(35.1g,260mmol)和四丁基碘化銨(2.0g),將攪拌下的混合物加熱至50℃18小時(shí)(過(guò)夜)。然后,將反應(yīng)冷卻至室溫,將全部混合物傾入水中,用稀HCl中和并用兩份1∶1乙醚-己烷萃取。合并的有機(jī)相用兩份水和飽和鹽水洗滌,MgSO4干燥,過(guò)濾并汽提,得到41.8g不純的產(chǎn)物混合物。將所述產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化(硅膠5%甲基叔丁基醚/90%己烷),得到28.4g 2-(丁烯基)-2-乙酯基環(huán)己酮。
      實(shí)施例286B) 于N2氣氛下,將實(shí)施例286A的產(chǎn)物(11.2g,50mmol)、氯化鋰(10.6g,250mmol)、水(0.99g,55mmol)和DMSO(250ml)混合并回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至25℃,反應(yīng)混合物傾入水中并用兩份1∶1乙醚-己烷萃取。將有機(jī)相合并,然后用MgSO4干燥。過(guò)濾并汽提后,產(chǎn)物于1.5mmHg下經(jīng)分級(jí)蒸餾純化(所述產(chǎn)物的沸點(diǎn)為65-70℃,1-2mmHg),得到5.5g 2-(1-丁烯基)環(huán)己酮。
      實(shí)施例286C) 按照實(shí)施例1所述方法,于70ml乙醇和70ml水混合物中,用5.3g(76mmol)羥胺鹽酸鹽和7.0g(85mmol)NaOAc,將實(shí)施例286B所述2-(1-丁烯基)環(huán)己酮產(chǎn)物(7.70g,51mmol)轉(zhuǎn)變成肟,得到8.48g白色固體狀2-(1-丁烯基)環(huán)己酮肟。
      實(shí)施例286D) 按照實(shí)施例18所述方法,用4.6g(26mmol)將實(shí)施例286C的產(chǎn)物(4.2g,25mmol)轉(zhuǎn)變成兩種區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的所述標(biāo)題化合物的混合物。所述粗產(chǎn)物混合物用Et2O研制,得到1.8g 7-(1-丁烯基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮(異構(gòu)體A)。將濾液濃縮,得到異構(gòu)體混合物,但主要是異構(gòu)體A。經(jīng)色譜分離,將此話分離成異構(gòu)體-A和異構(gòu)體-B(3-(1-丁烯基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮)。
      實(shí)施例286E) 按照實(shí)施例285所述方法,于350ml THF中,將實(shí)施例286D所述異構(gòu)體-A標(biāo)題產(chǎn)物(15.2g,91mmol)與二碳酸二叔丁基酯(25.8g,118mmol)和DMAP(1.55g,12.6mmol)反應(yīng),得到20.9g(86%)所述N-Boc衍生物。
      實(shí)施例286F) 按照實(shí)施例212A所述方法,將實(shí)施例286所得產(chǎn)物(3.46g,13mmol)溶于1∶1丙酮和水的混合物中并用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(3.0ml,2.5當(dāng)量%)和4-甲基嗎啉氧化物(3.1g,26.4mmol)處理。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4),汽提并于硅膠上經(jīng)柱色譜純化,得到(2.98g,76%)(3,4-二羥基丁基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例286G) 于20ml CH2Cl2中,將實(shí)施例286F所得產(chǎn)物(2.18g)用2ml三氟乙酸處理,真空汽提,然后與12ml2,2-二甲氧基丙烷和100mg對(duì)甲苯磺酸一起加入25ml甲苯并令其回流4小時(shí)。將混合物冷卻并于乙醚和稀碳酸氫鈉水溶液之間配分。有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(硫酸鈉),汽提并于硅膠上經(jīng)柱色譜純化,得到(0.98g)(3,4-二羥基丙酮基丁基)-六氫-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例286H) 按照實(shí)施例3所述方法,將實(shí)施例286G所得產(chǎn)物(0.44g,1.3mmol)與三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.27g,1.8mmol)反應(yīng),得到0.46g(100%)甲基亞氨基醚衍生物。
      實(shí)施例286) 按照實(shí)施例5所述方法,于3ml MeOH中,將實(shí)施例286H的產(chǎn)物(0.31g,0.87mmol)與氯化銨(43mg,0.8mmol)反應(yīng),得到0.38g六氫-7-(1,2-丙酮基丁基)-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽。
      1H NMR (CD3OD)4.2-4.0(m,2H),3.65(m,1H),3.55(t,1H)2.85-2.55(m,2H),2.1-1.5(m,10H),1.4-1.3(d,6H)實(shí)施例287六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      按照實(shí)施例290所述方法,由4-乙烯基吡啶和環(huán)己酮制得所述標(biāo)題化合物。
      質(zhì)譜分析C13H19N3M+H=218。
      1H NMR (D2O)δ8.52(d,J=7 Hz,2H);7.80(d,J=7Hz,2H);3.60-3.45(m,1H);3.00=2.80(m,2H);2.68-2.38(m,2H);2.00-1.63(m,5H);1.60-1.20(m.3H).
      實(shí)施例2884-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶鎓-1-氧化物二(三氟乙酸)鹽
      向溶于pH5磷酸鹽緩沖液(50ml)和乙醇(50ml)中的實(shí)施例287產(chǎn)物(500mg,1.7mmol)中加入過(guò)硫酸氫鉀試劑(2.1g,3.5mmol),將反應(yīng)物攪拌3天并冷凍干燥。殘余物經(jīng)C-18反相色譜法純化,用CH3CN/H2O(0.05%TFA)梯度液洗脫,得到白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物(350mg,產(chǎn)率60%)。
      質(zhì)譜分析C13H19N3OM+H=234。
      1H NMR (D2O)δ8.20(d,J=7Hz,2H);7.45(d,J=7Hz,2H);3.50-3.40(m,1H);2.80-2.60(m,2H);2.60-2.35(m,2H);2.00-1.60(m,5H);1.60-1.20(m,3H).
      實(shí)施例2894-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物一鹽酸鹽
      如實(shí)施例290所述,通過(guò)將4-乙烯基吡啶和環(huán)己酮縮合制得六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮。如實(shí)施例291所述,由六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮可制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H22N3M+H=232。1H NMR(D2O)δ8.48(d,J=7Hz,2H);7.75(d,J=7Hz,2H);4.20(s,3H);3.60-3.40(m,1H);3.00-2.80(m,2H);2.65-2.40(m,2H);2.00-1.65(m,5H);1.60-1.20(m,3H).
      實(shí)施例290六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例290A) 于二甘醇二甲醚中,將1-吡咯烷子基-1-環(huán)己烯樣品(7.1ml,44mmol)和2-乙烯基吡啶(4.3ml,40mmol)回流過(guò)夜。然后加入水,混合物再攪拌2小時(shí),之后,用Et2O萃取。乙醚層用MgSO4干燥并真空濃縮,得到一油狀物。所述殘余油狀物于60-80℃(0.1mm)Kugelrohr儀上蒸餾,得到黃色油狀2-(2-吡啶基)乙基-2-環(huán)己酮(6.5g)。
      實(shí)施例290B) 將于甲酸(99%,200ml)中的實(shí)施例290A所述2-(2-吡啶基)乙基-2-環(huán)己酮產(chǎn)物(6.6g,32mmol)滴加到于甲酸(200ml)中的羥胺-O-磺酸(2.0g,36mmol)中,將放熱反應(yīng)攪拌過(guò)夜并真空濃縮,殘余物于CH2Cl2和水之間配分。水層用50%NaOH中和至pH5.5并用CH2Cl2萃取,用MgSO4干燥并真空濃縮,得到一油狀物(3.5g),令其固化。所述固體于EtOAc中重結(jié)晶,得到亮琥珀色固體狀六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(1.6g)。濾液含有六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮和六氫-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮混合物。所述異構(gòu)體于硅膠上經(jīng)色譜法分離,用60%丙酮/己烷洗脫。首先洗脫的組分是六氫-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮,而第二個(gè)洗脫的是六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮。
      實(shí)施例290) 向于CH3CN(20ml)中的實(shí)施例290A所述六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物(684mg,3mmol)中滴加磷酰氯(0.6ml,6mmol)。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜,然后真空濃縮。殘余物溶于甲醇(10ml),向溶液中通入無(wú)水氨氣,將反應(yīng)物蓋好并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮,殘余物溶于1N HCl并冷凍干燥。冷凍干燥的產(chǎn)物經(jīng)C18反相色譜純化,用CH3CN/H2O(0.05%TFA)梯度液洗脫,得到一固體。將此固體溶于1N HCl并冷凍干燥,得到白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物(220mg)。
      質(zhì)譜分析C13H19N3M+H=218。
      1H NMR(D2O)δ8.50(d,J=7Hz,1H);8.40(t,J=7Hz,1H);7.85-7.75(m,2H);3.60-3.50(m,1H);3.10-3.00(m,2H);2.70-2.40(m,2H);2.10-1.70(m,5H);1.60-1.25(m,3H).
      實(shí)施例2912-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例228c所述方法,將實(shí)施例290A所述六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物(1.7g,8mmol)轉(zhuǎn)變成脒,得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl并冷凍干燥,得到白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物(1.1g,產(chǎn)率45%)。
      質(zhì)譜分析C14H22N3M+H=232。
      1H NMR(D2O)δ8.60(d,J=7Hz,1H); 8.32(t,J=7Hz,1H);7.82(d,J=7Hz,1H);7.77(t,J=7Hz,1H);4.20(s,3H);3.75-3.60(m,1H);3.20-3.00(m,2H);2.75-2.40(m,2H);2.15-1.95(m,2H);1.95-1.75(m,3H);1.70-1.30(m,3H).
      實(shí)施例292六氫-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
      于55psi氫氣壓下,將實(shí)施例291產(chǎn)物(300mg,1mmol)、氧化鉑(200mg)、H2O(5ml)和HOAc(30ml)于Parr氫化器中振搖過(guò)夜。過(guò)濾并真空濃縮,得到一無(wú)色油狀物(490mg)。所述油狀物經(jīng)C-18反相色譜純化,用CH3CN/H2O(0.05%TFA)梯度液洗脫,得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl并冷凍干燥,得到白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物(285mg,產(chǎn)率92%)質(zhì)譜分析C14H27N3M+H=238。
      1H NMR(D2O)δ3.55-3.40(m,1H);3.40-3.25(m,1H);3.15-2.80(m,2H);2.70(s,3H);2.65-2.35(m,2H);2.00-1.20(m,16H).
      實(shí)施例293六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
      于55psi氫氣壓下,將實(shí)施例290產(chǎn)物(138mg,0.5mmol)、氧化鉑(100mg)、濃HCl(0.5ml)和乙醇(30ml)于Parr氫化器中振搖過(guò)夜。過(guò)濾并真空濃縮,得到一無(wú)色油狀物。所述油狀物經(jīng)C-18反相色譜純化,用CH3CN/H2O(0.05%TFA)梯度液洗脫,得到一白色固體。將所述固體溶于1NHCl并冷凍干燥,得到無(wú)色泡沫狀所述標(biāo)題產(chǎn)物(81mg,產(chǎn)率55%)質(zhì)譜分析C13H25N3M+H=224。
      1H NMR(D2O)δ3.60-3.40(m,1H);3.35-3.20(m,1H);3.05-2.92(m,1H);2.90-2.75(m,1H);2.70-2.50(m,1H);2.50-2.40(m.1H);2.00-1.00(m,16H).
      實(shí)施例294六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例293所述方法,由實(shí)施例287所述產(chǎn)物制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C13H25N3M+H=224。
      1H NMR(D2O)δ3.45-3.35(m,1H);3.30-3.15(m,2H);2.85-2.70(m,2H);2.60-2.30(m,2H);1.90-1.10(m,15H).
      實(shí)施例295六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例292所述方法,由實(shí)施例289所述產(chǎn)物制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H27N3M+H=238。1H NMR(D2O)δ3.50-3.25(m,3H);2.90-2.70(m,2H);2.67(s,3H);2.65-2.32(m,2H);1.90-1.60(m,5H);1.60-1.10(m,10H).
      實(shí)施例296六氫-7-[2-[1-(甲磺?;?哌啶-2-基]乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
      實(shí)施例296A) 于55psi氫氣壓下,將實(shí)施例290b所述六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物樣品(2.4g,11mmol)、氧化鉑(500mg)和冰醋酸(30ml)于Parr氫化器中振搖過(guò)夜。將反應(yīng)物過(guò)濾并真空濃縮,殘余物溶于水并用2.5N NaOH調(diào)至pH9。水溶液用CH2Cl2萃取,有機(jī)層用MgSO4干燥并真空濃縮,得到白色固體狀六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮(2.3g)。
      實(shí)施例296B) 向于無(wú)水吡啶(8ml)和CH2Cl2(4ml)中的實(shí)施例296A所述六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物(2.3g,10mmol)中滴加甲磺酰氯(0.74ml)的CH2Cl2(2ml)溶液,將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜,真空濃縮并于CH2Cl2和水之間配分。CH2Cl2層用MgSO4干燥并真空濃縮,得到一油狀物、所述油狀物經(jīng)C18反相色譜純化,用CH3CN/H2O(0.05%TFA)梯度液洗脫,得到六氫-7-[2-(2-甲磺?;哙せ?乙基]-1H-吖庚因-2-酮(1.5g)。
      實(shí)施例296) 按照實(shí)施例291所述方法,由實(shí)施例296B所述由六氫-7-[2-(2-甲磺?;哙せ?乙基]-1H-吖庚因-2-酮產(chǎn)物制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C14H27N3O2SM+H=302。1H NMR(D2O)δ3.85-3.70(m,1H); 3.60-3.40(m,2H);3.05-2.90(m,1H);2.95(s,3H);2.70-2.35(m,2H);1.90-1.20(m16H).
      實(shí)施例2973-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-(4-嗎啉基)丙-1-酮三氟乙酸鹽
      實(shí)施例297A)在TBTU(6.4g,20mmol)和3.5ml(20mmol)DIPEA存在下,于25ml DMF中,將環(huán)己酮-2-丙酸樣品與嗎啉偶合2小時(shí)。真空除去DMF,用AcN/H2O梯度液(10-50%AcN,30分鐘)于制備HPLC上分離所述產(chǎn)物(4.4g,18.4mmol)。
      實(shí)施例297B) 按照實(shí)施例253b所述方法,將實(shí)施例297A的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成內(nèi)酰胺,得到1.3g(產(chǎn)率28%)白色固體狀所述內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例297) 按照實(shí)施例228c所述方法,將實(shí)施例297B所述內(nèi)酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成810mg(產(chǎn)率62%)固體狀所述標(biāo)題脒產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C13H23N3O2M+H=254。
      實(shí)施例2986-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽
      實(shí)施例298A) 將2-芐基吡啶樣品(Aldrich,2.5g,0.015mol)、氨化鈉(780mg,0.02mol)和N,N-二甲氨基苯胺(25ml)回流過(guò)夜。令反應(yīng)物冷卻并于乙醚和水之間配分,將乙醚層干燥(MgSO4)并真空濃縮,得到一油狀物。所述油狀物經(jīng)色譜純化,將純化的產(chǎn)物溶于1N HCl,冷凍干燥并用EtOAc研制,得到白色固體狀2-氨基-6-芐基吡啶。
      實(shí)施例298)在氫氣壓下,用5%Rh/C催化劑,于乙酸中將實(shí)施例298A所述2-氨基-6-芐基吡啶產(chǎn)物樣品還原,得到油狀2-亞氨基-6-芐基哌啶。所述油狀物經(jīng)C-18反相色譜純化,得到一白色固體。將所述固體溶于1N HCl,冷凍干燥并于EtOH/EtOAc中重結(jié)晶,得到白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H16N2M+H=189。
      1H NMR(CDCl3)δ9.85(s,1H);8.95(s,1H);8.62(s,1H);7.40-7.10(m,5H);3.80-3.60(m,1H);3.20-3.00(m,1H);2.90-2.70(m,2H);2.65-2.45(m,1H);2.42-2.25(m,2H);1.92(m,2H);1.75(m,1H);1.50-1.35(m,1H).
      實(shí)施例2996-(環(huán)己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽
      在氫氣壓下,用氧化鉑催化劑,于乙酸中將實(shí)施例298A所述2-氨基-6-芐基吡啶產(chǎn)物還原,得到油狀2-亞氨基-6-環(huán)己基甲基哌啶。將所述油狀物溶于1N HCl,冷凍干燥,得到一白色固體。所述固體于EtOAc中重結(jié)晶,得到白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H22N2M+H=195。
      1H NMR(CDCl3)δ9.60(s,1H);8.90(s,1H);8.70(s,1H);3.60-3.40(m,1H);2.90-2.70(m,1H);2.70-2.50(m,1H);2.10-1.80(m,2H);1.80-1.00(m,13H);1.00-0.80(m,2H).
      實(shí)施例300反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽
      實(shí)施例300A) 以1,1-二甲氧基-3-硝基丙烷和巴豆酸甲酯為原料,按照(R.Ohrlein,W.Schwab,R.Eheler,V.Jager,Synthesis1986,535-538)所述方法,制得順和反-5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮。
      實(shí)施例300B) 向攪拌下的實(shí)施例300A產(chǎn)物(1.0g,5.3mmol)的40ml CHCl3溶液中加入20ml H2O和10ml TFA,攪拌2小時(shí)后,將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物溶于EtOAc,有機(jī)層用最少量飽和NaHCO3洗滌,MgSO4干燥,過(guò)濾并減壓濃縮,得到0.75g粗品醛。
      實(shí)施例300C和D)向攪拌下的實(shí)施例300B產(chǎn)物(0.75g,5.3mmol)和芐基胺(0.62g,5.8mmol)的20ml MeOH溶液中加入NaBH3CN(0.17g,2.7mmol),通過(guò)加入HOAc使反應(yīng)保持在pH4。攪拌3天后,將反應(yīng)混合物真空濃縮,向殘余物中加入1N HCl和EtOAc。分層后,水相用NaHCO3中和并用EtOAc萃取。將有機(jī)相濃縮后,殘余物用1N HCl處理并冷凍干燥。所得固體于C-18柱上經(jīng)反相柱色譜純化,分離得到順式(300C)和反式(300D)內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例300E) 按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2(DCM,10ml)中,將實(shí)施例300D產(chǎn)物(0.28g,1.2mmol)用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(0.21g,1.4mmol)處理,得到0.19g。
      實(shí)施例300)按照實(shí)施例5所述方法,將實(shí)施例300E產(chǎn)物(0.19g,0.78mmol)的MeOH(10ml)溶液與氯化銨(0.05g,0.93mmol)反應(yīng),經(jīng)反相HPLC色譜純化后,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物300(0.10g)。元素分析C14H21N3·1.86HCl 1 H2O(MW=317.1.7)C H N Cl計(jì)算值 53.027.90 13.2520.79實(shí)測(cè)值 52.677.87 12.9020.44
      實(shí)施例301N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)鹽
      于20ml MeOH中,將N-Boc-2-甲硫基-2-咪唑啉(0.46g;2mmol)與實(shí)施例235 E所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產(chǎn)物(0.383g;1mmol)混合并于室溫下將混合物攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑,殘余物再溶于20ml CH2Cl2/TFA(1∶1)。攪拌30分鐘后,真空蒸除溶劑,于制備HPLC上分離所述標(biāo)題化合物,得到320mg(產(chǎn)率71%)白色固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C11H21N5M+H=224。
      1H NMR(D2O)δ3.58(m,5H);3.16(m,2H);2.72-2.40(m,2H);1.90-1.20(m,8H)實(shí)施例302N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)鹽
      按照實(shí)施例301所述方法,于20ml MeOH中,將N-Boc-(3,4,5,6-四氫)-2-甲硫基-2-嘧啶(0.46 g;2mmol)與實(shí)施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產(chǎn)物(0.383g;1mmol)反應(yīng),得到280mg(產(chǎn)率60%)白色吸濕固體狀所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C12H23N5M+H=238。
      1H NMR(D2O)δ3.56(m,1H);3.18(m,4H);3.06(m,2H);2.68-2.38(m,2H);1.96-1.20(m,10H).
      實(shí)施例303N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例303A)將3-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich,5g,50mmol)和Lawesson試劑(10g,25mmol)加入到120ml甲苯中并回流3小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后,殘余物溶于二氯甲烷并經(jīng)硅膠柱色譜純化,得到固體狀3-甲基-2-吡咯烷硫酮。
      質(zhì)譜分析C5H9N1S1M+H=116。
      實(shí)施例303B)將實(shí)施例303A所述3-甲基-2-吡咯烷硫酮產(chǎn)物(1.7g,17mmol)和碘甲烷(3.3g,20mmol)溶于丙酮并于25℃下攪拌12小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后,殘余物溶于EtOAc并用水萃取。EtOAc相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾,將濾液蒸發(fā),殘余物用己烷研制,得到固體狀3-甲基-2-甲硫基吡咯烷。
      質(zhì)譜分析C6H11N1S1M+H=130。
      實(shí)施例303)將實(shí)施例235E所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產(chǎn)物(0.6g,4.3mmol)和實(shí)施例303B所述3-甲基,2-甲硫基-吡咯烷產(chǎn)物(0.3g,2.2mmol)溶于乙腈(5ml)并于氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后,殘余物溶于水并用Et2O洗滌。水相冷凍干燥,殘余物溶于0.05%TFA并于C18-反相HPLC上純化。
      質(zhì)譜分析C13H24N4M+H=237。
      1H NMR(D2O)δ1.10-1.20(d,3H),1.30-2.65(m,13H),2.90-3.70(m,5H).
      實(shí)施例304N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例304A)將5-甲基-2-吡咯烷酮樣品(Aldrich,5g,50mmol)和Lawesson試劑(10g,25mmol)加入到120ml甲苯中并回流3小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后,殘余物溶于二氯甲烷并經(jīng)硅膠柱色譜純化,得到固體狀5-甲基-2-吡咯烷硫酮。
      質(zhì)譜分析C5H9N1S1M+H=116。
      實(shí)施例304B)將實(shí)施例304A所述5-甲基-2-吡咯烷硫酮產(chǎn)物(1.7g,17mmol)和碘甲烷(3.3g,20mmol)溶于丙酮并于25℃下攪拌12小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后,殘余物溶于EtOAc并用水洗滌。EtOAc相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾,將濾液蒸發(fā),殘余物用己烷研制,得到固體狀5-甲基-2-甲硫基吡咯烷。
      質(zhì)譜分析C6H11N1S1M+H=130。
      實(shí)施例304)將實(shí)施例235e所述7-(2-氨基乙基)高亞氨基哌啶產(chǎn)物(0.6g,4.3mmol)和實(shí)施例304B所述5-甲基,2-甲硫基-吡咯烷產(chǎn)物(0.3g,2.2mmol)溶于乙腈(5ml)并于氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后,殘余物溶于水并用Et2O洗滌。水相冷凍干燥,殘余物溶于0.05%TFA并于C18-反相HPLC上純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      質(zhì)譜分析C13H24N4M+H=237。
      1H NMR(D2O)δ1.05-1.10(m,3H),1.14-2.85(m,13H),3.08-4.03(m,5H).
      實(shí)施例305(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      實(shí)施例306(±)反-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以實(shí)施例223B產(chǎn)物為原料制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例307(±)順-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以實(shí)施例223B產(chǎn)物為原料制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例308(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以實(shí)施例300C產(chǎn)物為原料制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例309(±)反-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以實(shí)施例223B產(chǎn)物為原料制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例310(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以實(shí)施例300C產(chǎn)物為原料制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例311(±)順-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以實(shí)施例223B產(chǎn)物為原料制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例312(±)反-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      實(shí)施例312A)向攪拌下的苯基硝基甲烷和DBU的CH3CN溶液中加入實(shí)施例300B的產(chǎn)物。16小時(shí)后,將反應(yīng)真空濃縮,殘余物于鹽水和EtOAc之間配分。有機(jī)層用鹽水洗滌,Na2SO4干燥,過(guò)濾并汽提,得到所述硝基烯烴。
      實(shí)施例312B)按照實(shí)施例300E和300所述相同方法,由實(shí)施例312A的產(chǎn)物可制得硝基脒。
      實(shí)施例312)在催化氫化條件下,用Pd黑將實(shí)施例312B產(chǎn)物溶液還原。產(chǎn)物于C-18柱上經(jīng)反相色譜純化,用H2O和CH3CN作洗脫劑。
      實(shí)施例313(±)順-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽
      由實(shí)施例312所述反相色譜分離,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例314(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以順和反-5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例315(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以順和反-5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例316(±)反-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以順和反-5-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例317(±)順-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽
      按照實(shí)施例300所述相同方法,以順和反-5-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-4-(甲基)吡咯烷-2-酮為原料可制得所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例318六氫-7-亞氨基-α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]-1H-吖庚因-2-乙酰胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例318A)令實(shí)施例281D所述7-[1-甲氧羰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶產(chǎn)物與氨的乙醇溶液反應(yīng),得到7-[1-氨基甲?;?2-氨基乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例318)按照實(shí)施例236所述方法,令實(shí)施例318A所述7-[1-氨基甲?;?2-氨基乙基]高亞氨基哌啶產(chǎn)物與2-甲氧基吡咯烷反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例319β-環(huán)丙基六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例319A)于MeOH中,向環(huán)丙基甲醛中加入硝基甲烷和三乙胺。攪拌后,真空除去溶劑,殘余物溶于CH2Cl2。由二氯甲烷溶液中分離得到2-硝基-1-環(huán)丙基乙醇并于N2氣氛下加入到乙酸鈉和乙酸酐混合物中。攪拌后,混合物用水稀釋并用EtOAc萃取,合并的萃取液用鹽水洗滌,MgSO4干燥并真空除去溶劑。無(wú)需進(jìn)一步純化,直接使用2-硝基乙烯基環(huán)丙烷。
      實(shí)施例319B)將實(shí)施例319A所述2-硝基乙烯基環(huán)丙烷產(chǎn)物與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯反應(yīng),隨后進(jìn)行溫和水解,得到2-[1-環(huán)丙基-2-硝基乙基]環(huán)己酮。
      實(shí)施例319C)將實(shí)施例319B所述2-[1-環(huán)丙基-2-硝基乙基]環(huán)己酮產(chǎn)物進(jìn)行Beckmann重排,得到7-[1-環(huán)丙基-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例319D)按照實(shí)施例228所述方法,將實(shí)施例319C所述7-[1-環(huán)丙基-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的脒,得到7-[1-環(huán)丙基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例319)如實(shí)施例205所述,將實(shí)施例319D所述7-[1-環(huán)丙基-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶產(chǎn)物溶于乙酸并經(jīng)催化氫化進(jìn)行還原,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例320六氫-7-亞氨基-α-(1H-咪唑-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例320A)于MeOH中,向2-咪唑甲醛中加入硝基甲烷和三乙胺。攪拌后,真空除去溶劑,殘余物溶于CH2Cl2。由二氯甲烷溶液中分離得到2-硝基-1-(2-咪唑)乙醇并于N2氣氛下加入到乙酸鈉和乙酸酐混合物中。攪拌后,混合物用水稀釋并用EtOAc萃取,合并的萃取液用鹽水洗滌,MgSO4干燥并真空除去溶劑。無(wú)需進(jìn)一步純化,直接使用4-(2-硝基乙烯基)咪唑。
      實(shí)施例320B)將實(shí)施例320A所述4-(2-硝基乙烯基)咪唑產(chǎn)物與1-嗎啉代-1-環(huán)己烯反應(yīng),隨后進(jìn)行溫和水解,得到2-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]環(huán)己酮。
      實(shí)施例320C)將實(shí)施例320B所述2-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]環(huán)己酮產(chǎn)物進(jìn)行Beckmann重排,得到7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例320D)按照實(shí)施例228所述方法,將實(shí)施例320C所述7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的脒,得到7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例320)如實(shí)施例205所述,將實(shí)施例320D所述7-[1-(4-咪唑)-2-硝基乙基]高亞氨基哌啶產(chǎn)物溶于乙酸并經(jīng)催化氫化進(jìn)行還原,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例3214-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽
      于60℃60psi氫氣壓下,30ml EtOH中,用銠/碳將實(shí)施例274產(chǎn)物(0.31g,1.2mmol)進(jìn)行還原。真空除去溶劑,隨后于水中冷凍干燥,得到0.3g所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例322α-氨基六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽
      實(shí)施例322A)于N2氣氛環(huán)境溫度下,在50ml CH2Cl2中,將實(shí)施例253產(chǎn)物(2.4g,9mmol)與Et3N(1.9ml,14mmol)和TBDMSCl(1.5g,10mmol)反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)混合物于水和CH2Cl2之間配分,干燥(Na2SO4)有機(jī)層,隨后除去溶劑,得到3.3g(98%)所需甲硅烷基化的內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例322B)于-75℃N2氣氛下,在80ml無(wú)水THF中,將實(shí)施例322A產(chǎn)物(2.3g,6.0mmol)與LiHMDS(9.6ml,9.6mmol)反應(yīng),逐漸溫?zé)嶂?30℃(45分鐘),隨后加入氯甲酸甲酯(1.0g,11mmol),此后,將反應(yīng)混合物于-30至-20℃之間溫度下攪拌1小時(shí)。加入20ml 4N HCl的二噁烷溶液使反應(yīng)驟冷并用水萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4),除去溶劑并經(jīng)色譜純化(硅膠100%EA),得到1.24g(64%)所需7-(2-甲酯基-2-硝基-1-苯乙基)己內(nèi)酰胺。
      元素分析C16H20N2O5·0.8H2O(MW=334.75).
      CH N計(jì)算值 57.41 6.50 8.37實(shí)測(cè)值 57.34 6.11 8.01實(shí)施例322C)按照實(shí)施例3所述方法,將溶于50ml CH2Cl2中的實(shí)施例322B產(chǎn)物(1.1g,3.6mmol)用Me3O+BF4-(0.6g,4.3mmol)處理,得到850mg亞氨基醚。
      實(shí)施例322D)按照實(shí)施例4所述方法,于50ml EtOH中,將實(shí)施例322C的產(chǎn)物(0.85g,2.5mmol)與NH4Cl(0.13g,2.5mmol)一起回流,得到脒鹽酸鹽。
      實(shí)施例322E)按照實(shí)施例205所述方法,于5psi氫氣壓下,將AcOH中的實(shí)施例322D粗產(chǎn)物用20%鈀黑處理,以還原所述硝基。然后將粗混合物進(jìn)行真空汽提除去溶劑,再溶于2N HCl,于N2氣氛下回流3小時(shí),以水解所述酯基。經(jīng)色譜純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例323α-氨基六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽
      實(shí)施例323A)按照實(shí)施例322A所述方法,將實(shí)施例262所述標(biāo)題產(chǎn)物的硝基內(nèi)酰胺前體用TBDMSCl(1.1當(dāng)量)和Et3N(1.5當(dāng)量)處理,得到所需的甲硅烷基化的內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例323B)按照實(shí)施例322B所述方法,將實(shí)施例323A產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成所需的7-(2-甲酯基-2-硝基-1-噻吩基乙基)己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例323C)按照實(shí)施例3所述方法,于CH2Cl2中,將實(shí)施例323B產(chǎn)物用Me3O+BF4-(1.0當(dāng)量)處理,得到亞氨基醚。
      實(shí)施例323D)按照實(shí)施例4所述方法,于EtOH中,將實(shí)施例323C的產(chǎn)物與NH4Cl(1.1當(dāng)量)一起回流,得到脒鹽酸鹽。
      實(shí)施例323)按照實(shí)施例205所述方法,于5psi氫氣壓下,將AcOH中的實(shí)施例323D粗產(chǎn)物用20%鈀黑處理,以還原所述硝基。然后將粗混合物進(jìn)行真空汽提除去溶劑,再溶于2N HCl,于N2氣氛下回流3小時(shí),以水解所述酯基。經(jīng)色譜純化,得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      實(shí)施例324α-(氨基甲基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙腈二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例324A)令實(shí)施例281C所述7-[1-甲氧羰基-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺樣品與乙醇化的氨反應(yīng),得到7-[1-甲酰胺-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例324B)將實(shí)施例324A所述7-[1-甲酰胺-2-硝基乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物經(jīng)催化氫化還原,得到7-[1-甲酰胺-2-氨基乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例324C)將實(shí)施例324B所述7-[1-甲酰胺-2-氨基乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物用Fmoc保護(hù)基在伯氨基上進(jìn)行保護(hù),得到7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例324D)令實(shí)施例324C所述7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物與三氟乙酸酐和吡啶反應(yīng),溫和水解后,得到7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內(nèi)酰胺。
      實(shí)施例324E)按照實(shí)施例228所述方法,將實(shí)施例324D所述7-[1-甲酰胺-2-(Fmoc-氨基)乙基]己內(nèi)酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的脒,得到7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例324F)將實(shí)施例324E所述7-[1-氰基-2-(Fmoc-氨基)乙基]高亞氨基哌啶產(chǎn)物用二乙胺進(jìn)行脫保護(hù),得到7-[1-氰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶。
      實(shí)施例324)按照實(shí)施例236所述方法,將實(shí)施例324F所述7-[1-氰基-2-氨基乙基]高亞氨基哌啶與2-甲氧基吡咯啉反應(yīng),得到所述標(biāo)題產(chǎn)物。
      通過(guò)對(duì)本申請(qǐng)所述適宜方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎?,可制備下列?shí)施例。
      實(shí)施例3255-亞氨基-3-亞甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2S-乙胺二鹽酸鹽
      實(shí)施例326β-乙炔基六氫-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例327六氫-β-(1H-咪唑-1-基)-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽
      實(shí)施例3283-[[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]丙氨酸三鹽酸鹽
      生物學(xué)數(shù)據(jù)在下列試驗(yàn)中,將上述所述化合物作為氧化氮合成酶抑制劑,測(cè)定其活性。氧化氮合成酶的瓜氨酸試驗(yàn)通過(guò)監(jiān)測(cè)[3H]-精氨酸向[3H]-瓜氨酸的轉(zhuǎn)變測(cè)定氧化氮合成酶(NOS)的活性。(Bredt and Snyder,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87.682~685,1990和Misko等人,Eur.J.Pharm.,233,119~125,1993)由人組織提取的RNA克隆人誘導(dǎo)型NOS(hiNOS)、人內(nèi)皮組成型NOS(hecNOS)和人神經(jīng)元組成型NOS(hncNOS),由從患潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸樣品提取的RNA制得的λcDNA文庫(kù)中分離出編碼人誘導(dǎo)型NOS(hiNOS)的cDNA,由從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)提取的RNA制得的λcDNA文庫(kù)中分離出編碼人內(nèi)皮組成型NOS(hecNOS)的cDNA,并且由從人尸體小腦提取的RNA制得的λcDNA文庫(kù)中分離出編碼人神經(jīng)元組成型NOS(hncNOS)的cDNA。在Sf9插入細(xì)胞中,用桿狀病毒載體表達(dá)重組體酶(Rodi等人,The Biologv ofNitric Oxide.Pt.4Enzvmologv.Biochemistrv and Immunologv;Moncada,S.,F(xiàn)eelisch,M.,Busse,R.,Higgs,E.,Eds.;Portland Press Ltd.London,1995;pp 447~450)。由可溶性細(xì)胞提取物中分離活性酶,并經(jīng)DEAE-Sepharose色譜法部分純化。為了測(cè)定NOS活性,在有或沒(méi)有試驗(yàn)化合物存在下,向40μl 50mM Tris(pH7.6)中加入10μl酶,并通過(guò)加入50μl含有50mM Tris(pH7.6)、2.0mg/ml牛血清白蛋白、2.0mM DTT、4.0mM CaCl2、20μM FAD、100μM四氫生物喋呤、0.4-2.0mM NADPH以及含0.9μCi L-[2,3-3H]-精氨酸的60μM L-精氨酸的反應(yīng)混合物使反應(yīng)激活。所述試驗(yàn)中,L-精氨酸的最終濃度為30μM。對(duì)于hecNOS和hncNOS,還含有最終濃度為40-100mM的鈣調(diào)節(jié)蛋白。于37℃孵育15分鐘后,通過(guò)加入300μl含10mM EGTA、100mM HEPES,pH5.5和1mM瓜氨酸的冷卻終止緩沖液使反應(yīng)終止。于Dowex 50W X-8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂上經(jīng)色譜分離[3H]-瓜氨酸并用液體閃爍記數(shù)器測(cè)定放射性?;衔飳?duì)hiNOS、HecNOS和hncNOS的IC50值結(jié)果如表I所示。當(dāng)IC50值大于100μM時(shí),所述化合物在100μM下的抑制作用低于50%,而當(dāng)IC50值小于100μM時(shí),所述化合物在100μM下的抑制作用大于50%。RAW細(xì)胞亞硝酸鹽試驗(yàn)為誘導(dǎo)NOS,在LPS存在下,將RAW 264.7細(xì)胞置于96-孔組織培養(yǎng)皿中,生長(zhǎng)過(guò)夜(17小時(shí)),使細(xì)胞融合。保留一排3-6孔未處理并用作扣除了非特異性背景的對(duì)照。除去每孔中的培養(yǎng)基并將各孔用含2mg/ml葡萄糖的Krebs-Ringers-Hepes(25mM,pH7.4)洗滌兩次,將各孔置于冰水上并與50μl含L-精氨酸(30μM)+/-抑制劑的緩沖液一起孵育1小時(shí),通過(guò)將所述培養(yǎng)皿置于37℃水浴中溫?zé)?-2小時(shí)使所述試驗(yàn)激活。細(xì)胞內(nèi)的NOS所產(chǎn)生的亞硝酸鹽與時(shí)間呈線性關(guān)系。為了結(jié)束細(xì)胞試驗(yàn),將所述細(xì)胞培養(yǎng)皿置于冰上并除去含有亞硝酸鹽的緩沖液,對(duì)亞硝酸鹽進(jìn)行測(cè)定(Misko等人,Anal.Biochem.,214,11-16,1993)。所有數(shù)值均為一式三份孔所得的平均值并將所有數(shù)值與扣除背景所誘導(dǎo)的一組細(xì)胞所得數(shù)值(數(shù)值為100%)進(jìn)行比較?;衔飳?duì)小鼠RAW細(xì)胞誘導(dǎo)型NOS的IC50值如表I中所示。
      對(duì)下列實(shí)施例進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果如下所示。
      表I當(dāng)IC50值大于100μM時(shí),所述化合物在100μM下的抑制作用低于50%,而當(dāng)IC50值小于100μM時(shí),所述化合物在100μM下的抑制作用大于50%。
      IC50[μM]實(shí)施例號(hào) hiNOS hecNOS hncNOS 細(xì)胞56.2792156699.757574 >10014 62 6513017016 3.6599141.821 4.31477.8 5834 8.11832437 19 836118 8064 3 4588.3 5.494 8.640 0.71 7.995 5.937528191 9.31620 9545205 <100 >100 >100219A <100 >100 <100220A <100 >100 <100220B <100 >100 <100221 >100 >100 >100222 >100 >100 >100227 <100 >100 <100228 >100 >100 <100
      IC50[μM]實(shí)施例號(hào)hiNoS hecNOS hncNoS 細(xì)胞229 >100 >100 >100230 >100 >100 >100231 >100 >100 >100232 >100 >100 >100233 >100 >100 >100234 <100 >100 >100235 <100 >100 <100236 <100 <100 <100237 <100 <100 <100238 <100 <100 <100239 <100 >100 <100240 <100 >100 >100241 <100 >100 <100242 <100 >100 <100243 <100 >100 <100244 <100 >100 <100245 <100 >100 <100246 <100 >100 <100247 <100 <100 <100248 <100 >100 <100249 <100 >100 <100250 <100 >100 <100251 <100 >100 >100252 <100 >100 <100253 >100 >100 >100
      IC50[μM]實(shí)施例號(hào)hiNOS hecNOShncNOS細(xì)胞254<100 >100 >100255<100 >100 >100256>100 >100 >100257>100 >100 >100258<100 >100 >100259<100 >100 >100260>100 >100 >100261<100 >100 <100262<100 >100 >100263<100 >100 <100264<100 >100 <100265<100 <100 <100266<100 >100 >100267<100 >100 <100268>100 >100 >100269<100 >100 >100270<100 >100 <100271<100 >100 <100272<100 >100 <100273<100 >100 <100274<100 >100 <100275>100 >100 <100276<100 >100 <100277<100 >100 <100278<100 >100 <100
      IC50[μM]實(shí)施例號(hào) hiNOShecNOShncNoS 細(xì)胞279<100>100<100280<100 100<100282<100<100<100283<100>100<100283A <100>100<100283B <100>100<100284<100<100<100285<100<100<100286<100>100<100287<100>100<100288<100>100>100289<100>100<100290<100>100>100291<100>100>100292<100>100<100293<100>100<100294<100<100<100295<100>100<100296>100>100>100297>100>100>100298<100<100<100299<100>100<100300<100>100<100301<100<100<100302<100>100<100
      IC50[μM]實(shí)施例號(hào) hiNOShecNoShncNOS細(xì)胞303 <100 <100<100304 <100 >100<100體內(nèi)試驗(yàn)經(jīng)腹膜內(nèi)注射10-12.5mg/kg內(nèi)毒素(LPS)處理大鼠,以誘導(dǎo)誘導(dǎo)型氧化氮合成酶的系統(tǒng)性表達(dá),結(jié)果血漿中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平顯著提高。在施用LPS之前1小時(shí),口服化合物,測(cè)定施用LPS后5小時(shí)后血漿中亞硝酸鹽/硝酸鹽的水平。結(jié)果如表II所示。所述兩種化合物均抑制LPS誘導(dǎo)的血漿中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的增加,說(shuō)明在體內(nèi),所述化合物能夠抑制誘導(dǎo)型氧化氮合成酶的活性。
      表IILPS處理的大鼠的血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的百分抑制作用。實(shí)施例號(hào)%抑制作用(10mg/kg,p.o.)64355 37根據(jù)上文所述內(nèi)容,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的必要特征并且在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下,可對(duì)本發(fā)明作出各種變化和修飾,以使其適合于各種應(yīng)用和各種疾病。
      權(quán)利要求
      1.下式化合物
      R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、脒基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是鹵素、低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基?;Ⅳ然?、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;L選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-;D選自O(shè)、S、SO、SO2、SO2NR7、NR7SO2、NR8、POOR7、PO(R7)2、POOR7NR7、NR7POOR7、C(O)、C(O)O;R7是氫、低級(jí)烷基或芳基;R8是氫、低級(jí)烷基、COR9或CO2R9;R9是低級(jí)烷基或芳基;m=0至約7;n=0至約5;其中L可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、內(nèi)酯基、內(nèi)酰胺基、脒基、異脲、異硫脲、胍基、被取代的胍基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基、異脲、異硫脲;和X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH;p=0至約4;A選自O(shè)、NR7、(CH2)q和CH=CH;q=1至約2;B選自(CH2)v和CH=CH;v=1至約2;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、烷氨基芳基、酰氨基、羧基、烷酯基、芳酯基、芳烷酯基、氰基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基烷基、鹵代烷基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是鹵素、低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基?;Ⅳ然?、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和并且R2、R3可一起任意地形成環(huán)外雙鍵、脂環(huán)族烴、雜環(huán)或芳族烴并且所述可任意形成的單元可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是可被羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基和低級(jí)烷氧基任意取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、脒基、烷氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和L選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-;D選自O(shè)、S、SO、SO2、NR8、C(O)、C(O)O或POOR7;R7是氫、低級(jí)烷基或芳基;R8是氫、低級(jí)烷基、COR9或CO2R9;R9是低級(jí)烷基或芳基;m=0至約4;n=0至約3;其中L可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、烷氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、內(nèi)酯基、脒基、異脲、異硫脲、胍基、被取代的胍基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基、異脲、異硫脲;和X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH;p=0至約3;A選自O(shè)、NR7、(CH2)q和CH=CH;q=1至約2;B選自(CH2)v和CH=CH;v=1至約2;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、烷氨基、氨基烷基、芳基氨基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、烷氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、烷芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和并且R2、R3可一起任意地形成環(huán)外雙鍵、脂環(huán)族烴、雜環(huán)或芳族烴;R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      3.權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基因任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和L選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基和-(CH2)m-D-(CH2)n-;D選自O(shè)、S、SO、SO2、NR8、C(O)、C(O)O;R7是H、低級(jí)烷基或芳基;R8是H、低級(jí)烷基、COR9或CO2R9;R9是低級(jí)烷基或芳基;m=0至約4;n=0至約3;其中L可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、內(nèi)酯基、脒基、胍基、被取代的胍基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;Ⅳ然?、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基;和X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH;p=0至約3;A選自O(shè)、NR7、(CH2)q和CH=CH;q=1;B選自(CH2)v和CH=CH;v=1;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、S(O)R9、S(O)2R9、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基、SO2NR7R9,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      4.權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和L選自可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞炔基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基;X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH;p=0至約3;A選自CH2、CH=CH;B選自CH2、CH=CH;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      5.權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和L選自可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的連接基團(tuán)如亞烷基、亞烯基、亞炔基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;Ⅳ然⑼轷セ?、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基;X選自(CH2)p和CH=CH;p=0至3;A選自CH2和CH=CH;B選自CH2和CH=CH;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      6.權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物選自下列化合物六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-3-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-(環(huán)己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;3-(環(huán)己基甲基)六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;(+)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;(-)-六氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[(環(huán)氧乙烷-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[(1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-a-[(2-羥基苯氧基)甲基]-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇一鹽酸鹽;a-[(2-乙酰氧基苯氧基)甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙醇乙酸酯一鹽酸鹽;六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-(3-苯基丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-3-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺-鹽酸鹽;3-[(2-呋喃基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-3-[(2-噻吩基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;八氫-8-(3-苯基-2-丙烯基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽;八氫-8-(3-苯基丙基)吖辛因-2-亞胺一鹽酸鹽;2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽;2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽;2-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙烯基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽;2-[2-(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)乙基]苯甲酸甲酯一鹽酸鹽;3-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙烯基]苯乙酸甲酯一鹽酸鹽;6-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;6-(環(huán)己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;6-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;6-(3-苯基丙基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[[3-(三氟甲基)異噁唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[(3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[[4,5-二氫-1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[[1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯胺二鹽酸鹽;2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-硝基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽;5-氨基-2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽;六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[2-(3-呋喃基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽;5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]呋喃-2-羧酸甲酯一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-噻唑基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;1,5,6,7-四氫-7-(苯甲基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單三氟乙酸鹽;7-[(2,6-二氯苯基)甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;7-[(2,4-二氟苯基)甲基]-六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;7-[(2,3,4,5-五氟苯基)-甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺;六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺;7-[(2-聯(lián)苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;六氫-7-[(2-硝基苯基)-甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺;六氫-7-[(4-硝基苯基)-甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺;4-[(六氫-7-亞氨基-2H-吖庚因-2-基)甲基]苯乙酸;7-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;7-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺;六氫-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺;六氫-7-(2-苯乙基)-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[3-[5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基)-2-丙烯基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;5-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]噻吩-2-甲酰胺一鹽酸鹽;2-[3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯一鹽酸鹽;六氫-7-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽;六氫-2-亞氨基-b-(4-甲基苯基)-1H-吖庚因-3-丙酸甲酯一鹽酸鹽;3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸甲酯六氫-7-亞氨基-b-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽;(2-硝基乙烯基)苯六氫-7-(2-硝基-1-苯乙基)-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;3-(2-呋喃基)丙烯腈b-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙腈一鹽酸鹽;3-(2-呋喃基)丙烯酸甲酯 β-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙酸甲酯一鹽酸鹽;(乙烯基磺?;?苯 六氫-7-[2-(苯磺酰基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]甲磺酰胺一鹽酸鹽;γ-(2-呋喃基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丙胺二鹽酸鹽;N-[3-(2-呋喃基)-3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)丙基]甲磺酰胺一鹽酸鹽;β-(2,3-二羥基丙基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯一鹽酸鹽;4-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-3,4,5,6-四氫-6-羥基-2H-吡喃-2-酮一鹽酸鹽;六氫-7-[(4-嗎啉基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽六氫-2-亞氨基-7-[(4-嗎啉基)甲基]-1H-吖庚因-3-醇二鹽酸鹽;5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]4,5-二氫異噁唑-3-胺二鹽酸鹽;5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1-甲基吡唑烷基-3-酮二鹽酸鹽;5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮二鹽酸鹽;(±)(順)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(順)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)5-(苯甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽4,4-二甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(順)5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)5-[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽;(±)(順)2-[2-羥基-3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽;(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽;(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸乙酯一鹽酸鹽;(±)(反)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽;(±)(順)2-[3-[5-亞氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]丙基]噁唑-4-羧酸一鹽酸鹽;(±)(順)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-3-[[(甲氧基苯基)甲基]硫基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;2-[2-(2-亞氨基六氫-1H-吖庚因-3-基)乙基-1-甲基吡啶鎓氯化物一鹽酸鹽;六氫-3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;5-[(六氫-2-亞氨基-1H-吖庚因-3-基)甲基]-4,5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽;六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸環(huán)己基酯一鹽酸鹽;六氫-7-亞氨基吖庚因-2-羧酸苯甲基酯一鹽酸鹽;六氫-7-[3-(苯基甲氧基)丙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲亞氨酰胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]苯甲磺酰胺三氟乙酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉-4-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-2-甲胺三(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-3-甲胺三(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶-4-甲胺三(三氟乙酸)鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-咪唑二(三氟乙酸)鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽;4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4H-1,2,4-三唑二(三氟乙酸)鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸)鹽;4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]嗎啉二(三氟乙酸)鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]哌嗪二(三氟乙酸)鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4-甲基哌嗪三(三氟乙酸)鹽;六氫-7-(2-硝基-1-苯基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)鹽;六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-(2-硝基-1-苯丙基)-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-α-甲基-β-環(huán)己基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;7-[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-硝基丙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;β-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)六氫-7-亞氨基-α-甲基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-[2-硝基-1-(2-噻吩基)乙基]-2H-吖庚因三氟乙酸鹽;六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-硝基乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;六氫-7-亞氨基-β-(1H-吲哚-3-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-[(2-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽;2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽;六氫-7-[(4-硝基苯基)甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;4-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽;六氫-7-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[(4-氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[(2,4-二氟苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;7-[(2,6-二氯苯基)甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙酸甲酯二(三氟乙酸)鹽;4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑-3-羧酸一鹽酸鹽;4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽;4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽;3-氨基-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]四氫呋喃-2-酮二(三氟乙酸)鹽;7-[2-(2,2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]吡啶鎓-1-氧化物二(三氟乙酸)鹽;4-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;2-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1-甲基吡啶鎓氯化物二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;六氫-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;六氫-7-[2-[1-(甲磺酰基)哌啶-2-基]乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽;3-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-1-(4-嗎啉基)丙-1-酮三氟乙酸鹽;6-(苯甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;6-(環(huán)己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)反-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)順-5-亞氨基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)順-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-[(2-噻吩基)甲基]吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)反-5-亞氨基-N-[(2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)反-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)順-5-亞氨基-3-甲基-α-苯基吡咯烷-2-乙胺二鹽酸鹽;(±)反-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽;(±)順-5-亞氨基-3-甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽;(±)反-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽;(±)順-5-亞氨基-α,3-二甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2-丙胺二鹽酸鹽;六氫-7-亞氨基-α-[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)氨基]甲基]-1H-吖庚因-2-乙酰胺二(三氟乙酸)鹽;β-環(huán)丙基六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-α-(1H-咪唑-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;4-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽;α-氨基六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽;α-氨基六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-丙酸二鹽酸鹽;α-(氨基甲基)六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-乙腈二(三氟乙酸)鹽;5-亞氨基-3-亞甲基-N-(苯甲基)吡咯烷-2S-乙胺二鹽酸鹽;β-乙炔基六氫-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-β-(1H-咪唑-1-基)-7-亞氨基-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;3-[[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]丙氨酸三鹽酸鹽。
      7.一種抑制需要這種抑制作用的患者中的氧化氮合成的方法,所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
      8.一種選擇性地抑制需要這種抑制作用的患者中的氧化氮合成的方法,所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物,所述方法相對(duì)組成型NO合成酶而言選擇性抑制誘導(dǎo)型NO合成酶產(chǎn)生的氧化氮合成。
      9.一種降低需要所述降低作用的患者中的氧化氮水平的方法,所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
      10.一種降低需要所述降低作用的患者中的氧化氮水平的方法;所述方法包括施用治療有效量的含有權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物和至少一種無(wú)毒的藥物上可接受的載體的藥物組合物。
      11.一種藥物組合物,所述藥物組合物含有權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物和至少一種非毒性藥物上可接受的載體。
      12.下式化合物及其鹽、藥物上可接受的酯和前藥
      其中R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和L選自可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;Ⅳ然?、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基;X選自NH、O、S、(CH2)p和CH=CH;p=0至約3;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基?;?、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      13.下式化合物及其鹽、藥物上可接受的酯和前藥
      其中R1選自可被下列所述一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和L選自可被下列一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基,所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、脒基、胍基、被取代的胍基;X選自(CH2)p;p=0至3;R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)硫代烷氧基、氨基、氨基烷基、羧基、烷酯基、芳酯基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基氨基,其中所述所有取代基均可被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任意取代,所述基團(tuán)是低級(jí)烷基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、羧基、烷酯基、芳酯基、羥基、低級(jí)烷氧基;和R5、R6獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
      14.權(quán)利要求13所述的化合物,其中所述化合物選自下列優(yōu)選的一組化合物N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-(3-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-(2-呋喃基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)-2-苯乙基]胍二(三氟乙酸)鹽;4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]異噁唑--3-羧酸一鹽酸鹽;7-[(4,5-二氫-3-苯基異噁唑-5-基]甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單三氟乙酸鹽;六氫-7-[2-(4-吡啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽;六氫-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)鹽;2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]苯胺二鹽酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-4-甲基-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽;6-(環(huán)己基甲基)哌啶-2-亞胺一鹽酸鹽;(±)(反)4-甲基-5-(苯甲基)吡咯烷-2-亞胺一鹽酸鹽;反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)丙基]苯胺二鹽酸鹽。
      15.權(quán)利要求13所述的化合物,其中所述化合物選自最優(yōu)選的下列一組化合物六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽;N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽;六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽;六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽;六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽和2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽。
      16.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是六氫-7-[2-(2-哌啶基)乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽。
      17.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是N-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺二(三氟乙酸)鹽。
      18.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是六氫-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
      19.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是1-[2-(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)乙基]-1H-四唑三氟乙酸鹽。
      20.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是反-N-[3-(5-亞氨基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯基甲胺二鹽酸鹽。
      21.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是六氫-7-亞氨基-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
      22.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基)-7-亞氨基-β-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
      23.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是六氫-7-亞氨基-N-(2-吡咯烷亞基)-β-(2-噻吩基)-1H-吖庚因-2-乙胺二(三氟乙酸)鹽。
      24.權(quán)利要求15所述的化合物,其中所述化合物是2-[(六氫-7-亞氨基-1H-吖庚因-2-基)甲基]環(huán)己烷胺二鹽酸鹽。
      全文摘要
      本發(fā)明公開(kāi)了用作氧化氮合成酶抑制劑的脒基衍生物,其中R
      文檔編號(hào)A61K31/165GK1189823SQ96194802
      公開(kāi)日1998年8月5日 申請(qǐng)日期1996年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月20日
      發(fā)明者小·D·W·漢森, E·A·哈利南, T·J·哈根, S·W·克雷默, S·梅茨, K·B·彼得森, D·P·斯潘格勒, M·V·托特, K·F·福克, A·A·伯格曼伊斯, R·K·韋伯, M·特里維迪, F·S·祖恩格, B·S·皮策利 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司
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