專利名稱：烯丙胺衍生物在制備治療幽門螺桿菌感染和相關(guān)疾病的藥物方面的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些烯丙胺化合物的新的醫(yī)療用途。
已知烯丙胺類是角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑并顯示抗菌活性?，F(xiàn)在出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這類化合物中的某些化合物還具有抗幽門螺桿菌屬(幽門彎曲桿菌屬)的活性。
螺桿菌屬中有許多成員是革蘭氏陰性螺旋桿菌，它們通常發(fā)現(xiàn)在人和動(dòng)物的胃粘液層中。它們是微需氧的細(xì)菌，具有鞭毛并能產(chǎn)生許多種細(xì)胞外產(chǎn)物，包括脲酶、蛋白酶和一些使它們能在胃內(nèi)敵對(duì)環(huán)境中存活的其他化合物。在世界范圍內(nèi)，大約有一半人口屬于幽門螺桿菌屬陽性。由于沒有根除的療法，因此，已經(jīng)建立的幽門螺桿菌屬感染看來要在一生中持續(xù)下去。幽門螺桿菌屬感染通常會(huì)導(dǎo)致慢性的活動(dòng)性胃炎(B型胃炎)，但是很少在臨床上呈現(xiàn)明顯的癥狀。近來，幽門螺桿菌屬感染與胃潰瘍疾病的因果關(guān)系已得到證實(shí)。
此外，在以前傳染病學(xué)資料的基礎(chǔ)上，幽門螺桿菌屬已被WHO(世界衛(wèi)生組織)分類為第I類(明確的)人類致癌物?，F(xiàn)在強(qiáng)調(diào)指出，在不同易感染的人群中面臨著評(píng)價(jià)胃癌危險(xiǎn)的困難性，而新近提出的數(shù)據(jù)支持一種由慢性胃炎導(dǎo)致胃萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致腸組織變形和胃癌的發(fā)展模型。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有抗菌活性的烯丙胺類中的某些化合物顯示出十分優(yōu)良的抗幽門螺桿菌屬的抑制活性。因此它們可用于治療上述的疾病。
本發(fā)明涉及一種以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I化合物的用途
式中，或者R是連接在萘環(huán)的1或2位上的基團(tuán)并且是；或者R是連接在1位上的基團(tuán)并且是或N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2-哌啶基，用于治療幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸組織變形、非潰瘍性消化不良、MALT淋巴瘤(與胃粘膜有關(guān)的淋巴組織的淋巴瘤)、非何杰金氏淋巴瘤和胃癌，以下將此用途簡稱為“本發(fā)明的用途”。
本發(fā)明還涉及以游離堿的形式或以可藥用的鹽的形式存在的如上述限定的式I化合物的用途，用于制備為了治療如上述限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病所需的藥物，任選地與一種或多種其他口服活性劑配合。
本發(fā)明還涉及一種對(duì)如上述限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病的治療方法，包括給需要這類治療的患者服用治療有效量的，以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的如上述限定的式I的化合物。服用時(shí)任選地可以與一種或多種其他的，優(yōu)選為口服的活性劑配合服用。
本發(fā)明還涉及一種用于治療如上述限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病所需的藥劑，其中包含以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I的化合物與至少一種可藥用的載體或稀釋劑，任選地與一種或多種其他的，優(yōu)選為口服的活性劑相配合。
本發(fā)明還涉及一種用于制備如上述限定的藥物的制備方法，該方法包括把以游離堿的形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I的化合物，任選地與一種或多種其他的，優(yōu)選是口服的活性劑相結(jié)合，與至少一種可藥用的載體或稀釋劑一起相配合。
本發(fā)明還涉及一種適用于上述限定用途的藥用組合物，該組合物含有以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I的化合物，任選地與一種或多種其他活性劑結(jié)合并與一種可口服的膠囊外殼或可飲用的溶液相配合，以便使藥物在胃腸道系統(tǒng)中釋放和具有活性。
以游離堿形式或鹽形式存在的通式I的化合物、其制備方法及其作為抗菌藥的用途可從下列文獻(xiàn)得知，例如EP24587、USP4,282,251、EP00896、GB 2,051,799和/或A.Stütz，Ann.N.Y.Acad.Sci.544(1988)46-62。
通式I的化合物可以游離堿的形式或以鹽的形式，特別是以酸加成鹽的形式存在。它優(yōu)選是以鹽的形式，例如以鹽酸鹽的形式存在。當(dāng)R包括2-哌啶基作為其一部分時(shí)，該化合物也可以旋光的形式，例如R(+)對(duì)映體的形式存在。
R優(yōu)選是連接在1的位置上。R優(yōu)選包含三重鍵。R特別優(yōu)選是連接在1的位置上同時(shí)包含三重鍵；當(dāng)該化合物是鹽酸鹽的形式時(shí)，它被稱為特比萘芬(Lamisil_)。
通式I化合物的一個(gè)小組是上述限定的通式I的化合物中除了特比萘芬以外的化合物。
術(shù)語“治療”應(yīng)理解為進(jìn)行預(yù)防以及有療效的治療處理。幽門螺桿菌感染的患者優(yōu)選不是真菌病感染的患者或者不是被作為真菌感染病治療的患者；在一個(gè)小組中，幽門螺桿菌感染的患者優(yōu)選不是真菌病、癬菌病或酵母感染的患者或者不是被作為這些病治療的患者。
通式I化合物的抗幽門螺桿菌活性可通過例如MIC(最小抑制濃度)的測(cè)定來鑒定，在進(jìn)行這種測(cè)定時(shí)使用從各次臨床分離的幽門螺桿菌屬，按下述方法進(jìn)行將臨床分離的幽門螺桿菌屬在-70℃下貯存于一種含有20％甘油的布魯氏肉湯中。將所有分離物都在一種新鮮的血液瓊脂(血液瓊脂培養(yǎng)基No.2，Unipath，含有5％脫纖維蛋白的馬血)上進(jìn)行再次培養(yǎng)，并通過革蘭氏染色、過氧化氫酶、氧化酶和快速脲酶試驗(yàn)加以確認(rèn)。最初的培養(yǎng)是在一個(gè)可變氣氛的恒溫箱(6％O2、10％CO2、3％H2、81％N2)中，在37℃下按微需氧的條件進(jìn)行。再次培養(yǎng)和MIC試驗(yàn)是在含有5％CO2的潮濕空氣中，在37℃下進(jìn)行。將被試化合物加到一種含有7％脫纖維蛋白馬血，其pH值為7.2的Mueller-Hinton瓊脂(Unipath)上。在血液瓊脂上培養(yǎng)72小時(shí)之后，制備一種幽門螺桿菌屬在布魯氏肉湯(Unipath)中的懸浮液，使其相當(dāng)于McFarland標(biāo)準(zhǔn)No.3。該懸浮液含有108cfu/ml的幽門螺桿菌屬。由一種多點(diǎn)式接種器對(duì)每一點(diǎn)釋放1μl懸浮液(約為105cfu)。在每次實(shí)驗(yàn)中使用NCTC11637型菌株作為對(duì)照。將培養(yǎng)平板培養(yǎng)72小時(shí)并以MIC表示能使被試化合物完全抑制生長所需的最低濃度。所有試驗(yàn)皆重復(fù)進(jìn)行三次。
在上述的試驗(yàn)中，通式I化合物的MIC為約0.06mg/l至約30mg/l。這樣已發(fā)現(xiàn)，以R(+)-對(duì)映體形式和以鹽酸鹽形式存在的通式I化合物以及其中的R為連接在1位上的N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2-哌啶基的化合物的MIC值為0.06-4mg/l，通式I的其余三種鹽酸鹽形式化合物的MIC值為8-32mg/l。
通式I以游離堿的形式或以可藥用的鹽的形式存在的化合物可用作治療下列疾病的藥劑，所說疾病包括幽門螺桿菌屬感染及與此有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸組織變形、非潰瘍性消化不良、MALT淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和胃癌。對(duì)于這種用途，當(dāng)然，其有效劑量應(yīng)根據(jù)所用的具體藥劑、給藥的方式和所需的治療處理而變化。然而，當(dāng)服藥方法按照每日劑量為約0.02mg/Kg至約50mg/Kg動(dòng)物體重，每日適當(dāng)?shù)胤殖?至4次服藥時(shí)，通?？梢垣@得滿意的效果。對(duì)于最大型的哺乳動(dòng)物來說，每日的總劑量從約1mg至約3500mg，優(yōu)選從約10mg至約2000mg，更優(yōu)選從約500mg至約1500mg，特別優(yōu)選從約550mg至約1200mg，最優(yōu)選為約600mg，每日按一次或兩次服藥。它們可以按與所指出的用途中已知的標(biāo)準(zhǔn)相類似的方式服用?？梢灾赋觯瓦@種用途而言，它們可以按照接近于或低于在這類說明的用途中通常使用的已知標(biāo)準(zhǔn)的類似服藥方式，給較大型的哺乳動(dòng)物，例如人類，服藥。
以游離堿或以可藥用的鹽的形式存在的通式I的化合物的有效性也在標(biāo)準(zhǔn)的臨床檢查中得到證實(shí)。一種代表性的臨床檢查可以按下述方式進(jìn)行對(duì)一組已被確定為呈現(xiàn)幽門螺桿菌屬的志愿者(具有平均體重的男性和女性混合組)進(jìn)行檢查，通過例如一種適當(dāng)?shù)暮粑囼?yàn)(脲酶試驗(yàn))或抗體試驗(yàn)以及進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查來進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)對(duì)象主要是從長期患者和那些對(duì)常規(guī)治療不起作用的患者中選擇。每一位試驗(yàn)對(duì)象皆服用本發(fā)明的組合物，例如藥片。該組合物按照約10mg至約1000mg的用量進(jìn)行經(jīng)口投藥。按照每日1、2或3次進(jìn)行服藥。對(duì)每個(gè)試驗(yàn)對(duì)象在7日至10周，優(yōu)選2至4周的期間內(nèi)進(jìn)行連續(xù)治療。在經(jīng)過另一段沒有治療的7日至6周，優(yōu)選約4周的期間之后，進(jìn)行第二次檢查，例如進(jìn)行呼吸試驗(yàn)以測(cè)定被試對(duì)象的幽門螺桿菌屬病情，并進(jìn)行第二次內(nèi)窺鏡檢查。在使用被試化合物治療之前或同時(shí)，進(jìn)行另一種治療。在開始治療之前，對(duì)每一位試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行充分的胃部檢查以測(cè)定所患疾病的嚴(yán)重程度和部位。對(duì)每位試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行提問以確定他對(duì)所患疾病的感受。在治療結(jié)束時(shí)重復(fù)進(jìn)行檢查并注明所有情況的變化。在治療結(jié)束時(shí)再次對(duì)每位試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行提問以確定他對(duì)所患疾病的感受。注明被試驗(yàn)對(duì)象的所有情況變化，物別是在病灶的范圍和程度以及任何副作用方面的情況，特別強(qiáng)調(diào)要測(cè)定幽門螺桿菌屬病是否已根除。把服用了本發(fā)明組合物所獲的結(jié)果與那些服用不含被試化合物的安慰劑組合物的對(duì)照組所獲的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與那些服用了安慰劑的對(duì)照組相比，服用了本發(fā)明組合物的患者，其胃炎癥狀已明顯減輕。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，被試驗(yàn)的本發(fā)明的組合物具有很好的耐藥性。
該藥劑具有很好的耐藥性。通式I的代表性化合物對(duì)小鼠的急性毒性如下-通式I以鹽酸鹽形式存在以及其中的R連接在1位上并且R是的化合物L(fēng)D50P.O.＞1000mg/Kg；LD50i.p.
560mg/kg；-通式I以鹽酸鹽形式存在以及其中的R連接在1位上并且R是的化合物L(fēng)D50P.O.＞1000mg/Kg；LD50i.p.
790mg/kg。
屬于該范圍內(nèi)的其他化合物的耐藥性可按常規(guī)方法測(cè)定，結(jié)果表明其耐藥性與上述代表性實(shí)例屬于相同的數(shù)量級(jí)。
該藥劑任選地可與其他一種或多種其他的，優(yōu)選是經(jīng)口的活性劑配合服用。所說的其他藥劑例如有一種H2受體阻滯劑，例如西米替丁、雷尼替丁或法莫替丁；一種吡咯，例如奧美拉唑或滅滴靈；或者一種堿式鋁配合物，例如硫糖鋁。這類配合方式的各組分的劑量都相似于或者低于它們的常規(guī)使用量。
以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I的化合物，任選地與一種或多種其他的，優(yōu)選為經(jīng)口的活性藥劑的組合物，可以與通常在化學(xué)治療上適用的稀釋劑和載體一起混合和投藥，例如按胃腸外或靜脈內(nèi)投藥，優(yōu)選是以藥片或膠囊的形式經(jīng)口投藥。當(dāng)然，活性物質(zhì)的濃度應(yīng)根據(jù)所用的化合物，所希望的治療以及該劑型的性質(zhì)而變化。
用于口服的藥物組合物優(yōu)選是配合成單位劑量的形式，例如將其裝入一種口服用的膠囊外殼中，所說的膠囊外殼可以是軟的或硬的明膠膠囊外殼。但是，如果希望該藥用組合物是一種供飲用的溶液形式，那末可以包含水或任何其他含水體系，以便提供一種適合于飲服的乳濁液或微乳濁液。
權(quán)利要求
1.一種以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I化合物的用途
式中，或者R是連接在萘環(huán)的1或2位上的基團(tuán)并且是或者R是連接在1位的基團(tuán)并且是或N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2-吡啶基，用于制備為了治療幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病所需的藥物，所說有關(guān)疾病的例子有胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸組織變形、非潰瘍性消化不良、MALT淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和胃癌。
2.如權(quán)利要求1所述的，以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的，在權(quán)利要求1中限定的通式I化合物的用途，其中所說的R是連接在1位上的基團(tuán)并且是。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所說的化合物是以鹽酸鹽的形式存在。
4.一種用于治療在權(quán)利要求1中限定的，幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1中限定的化合物給需要這種治療的患者服用。
5.權(quán)利要求1限定的化合物的用途，用于治療權(quán)利要求1中限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病。
6.一種用于治療權(quán)利要求1中限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病所需的藥劑，其中含有以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的，在權(quán)利要求1中限定的通式I的化合物以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑。
7.一種適合于治療權(quán)利要求1中限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病使用的醫(yī)藥組合物，該組合物含有以游離堿形式或以可藥用的鹽的形式存在的通式I的化合物，任選地同時(shí)含有一種或多種其他活性劑并且該組合物與一種可以口服的膠囊外殼或可飲用的溶液配合，以便使藥物在胃腸道系統(tǒng)中釋放和具有活性。
8.如權(quán)利要求1或5所述的用途、如權(quán)利要求4所述的方法、如權(quán)利要求6所述的藥劑或者如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所說患有幽門螺桿菌屬感染的患者不是真菌感染病患者，或者不是被作為真菌感染病治療的患者。
9.如權(quán)利要求1或5所述的用途、如權(quán)利要求4所述的方法、如權(quán)利要求6所述的藥劑或者如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，在權(quán)利要求1中限定的通式I的化合物與一種或多種其他的口服活性藥劑相配合，所說口服藥劑的例子有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、滅滴靈和硫糖鋁。
10.一種用于制備為了治療權(quán)利要求1中限定的幽門螺桿菌屬感染和與此有關(guān)的疾病所需藥物的制備方法，該方法包括，將權(quán)利要求1中限定的化合物，任選地和一種或多種其他的活性劑相結(jié)合，與至少一種可藥用的載體或稀釋劑一起混合。
全文摘要
以游離堿形式或以其可藥用鹽形式存在的通式Ⅰ化合物,作為一種抗幽門螺桿菌屬感染劑和與治療有關(guān)的疾病的藥劑的用途,式中,R具有各種不同的含義。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1189775SQ96195289
公開日1998年8月5日 申請(qǐng)日期1996年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月6日
發(fā)明者I·J·D·林德萊, N·S·賴德爾 申請(qǐng)人:諾瓦蒂斯有限公司