專(zhuān)利名稱(chēng)：：殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與環(huán)縮(depsi)肽結(jié)合的來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素、22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素的混合物，當(dāng)選擇性地存在環(huán)吡異喹酮或依西太爾時(shí)，該混合物能增強(qiáng)殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的殺蟲(chóng)作用。在多數(shù)情況下，狗的胃腸線(xiàn)蟲(chóng)感染是由三個(gè)科的線(xiàn)蟲(chóng)所致，即蛔科、鉤口科和鞭蟲(chóng)科。對(duì)于貓，則主要以蛔科和鉤口科這兩類(lèi)世界性分布的線(xiàn)蟲(chóng)為主。線(xiàn)蟲(chóng)在寄主物體內(nèi)各組織中經(jīng)過(guò)一系列發(fā)育階段，最終在胃腸道發(fā)生明顯感染。在明顯或預(yù)明顯的感染的過(guò)程中，蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)和鞭蟲(chóng)的寄生蟲(chóng)病造成許多麻煩，特別是對(duì)于年幼的正在發(fā)育中的狗、貓及人類(lèi)。因此，為了治愈已被感染的動(dòng)物和保持那些健康的未被感染的動(dòng)物，治療和預(yù)防措施都是十分必要的。因此，保護(hù)狗和貓不被感染對(duì)于預(yù)防人類(lèi)，特別是對(duì)兒童不被感染是具有特別重要意義。在動(dòng)物飼養(yǎng)中，一系列殺線(xiàn)蟲(chóng)物質(zhì)已用作驅(qū)腸蟲(chóng)藥。為了獲得有效的保護(hù)，現(xiàn)在不僅在增加純化合物的使用，而且也同時(shí)結(jié)合使用二種或多種藥物。但是，已知的用于防治寄生蟲(chóng)的藥物結(jié)合的效果并不總是令人完全滿(mǎn)意，尤其是低劑量時(shí)。除了上述的狗、貓胃腸蠕蟲(chóng)病之外，還有一些更為嚴(yán)重的寄生蟲(chóng)病，例如絲蟲(chóng)病，它具有高度的寄主專(zhuān)一性。寄生性犬惡絲蟲(chóng)(學(xué)名Dirofilariaimmitis)為一種地方性絲蟲(chóng)，在南美、北美、非洲、亞洲以及澳洲部分地區(qū)均有，它是重要的犬、貓心血管惡絲蟲(chóng)病的病因。當(dāng)犬、貓感染了犬惡絲蟲(chóng)，在其心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重的生理病變，在寄主動(dòng)物體內(nèi)造成非常嚴(yán)重的發(fā)病過(guò)程。已知的具有驅(qū)腸蟲(chóng)作用的化合物中，只有極少數(shù)具有預(yù)防犬惡絲蟲(chóng)的效果。象一些驅(qū)腸蟲(chóng)藥，例如二乙碳酰嗪(DEC)，盡管效果不錯(cuò)，但在有病原傳播(蚊子)期間必須每天給藥。而如果加入大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的驅(qū)腸蟲(chóng)藥異阿凡曼菌素/米爾倍霉素，則可使犬、貓的預(yù)防處理減少至每月給藥一次。雖然現(xiàn)在已有針對(duì)胃腸線(xiàn)蟲(chóng)的高效殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥劑，也有對(duì)犬、貓的犬惡絲蟲(chóng)有作用的其他藥劑，但是還沒(méi)有一種已知的化合物表現(xiàn)出廣譜作用，以適合作為各種胃腸線(xiàn)蟲(chóng)的治療藥劑和作為犬惡蟲(chóng)的預(yù)防藥劑。因此，人們利用各種活性物質(zhì)的結(jié)合來(lái)增進(jìn)藥效和甚至還能降低對(duì)寄主的副作用和毒性。多數(shù)情形下，每月預(yù)防犬惡絲蟲(chóng)是采用阿凡曼菌素，例如異阿凡曼菌素，即與驅(qū)蟲(chóng)藥例如噻嘧啶或苯并咪唑，如丙硫咪唑相結(jié)合的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)物質(zhì)。(參見(jiàn)W.C.Campbell，《微生物學(xué)年度綜述》，45(1991)，pp.445-474，J.N.Clarketal.Am.J.Vet.Res.53(4)，(1992)，pp.517-520)?？梢砸詫?shí)例方式提及的一種結(jié)合物由6.0μg/kg異阿凡曼菌素和5.0mg/kg噻嘧啶雙羥萘酸鹽組成，這種結(jié)合能夠確保防治蛔科線(xiàn)蟲(chóng)(學(xué)名為T(mén).canis和T.lenonina)和鉤蟲(chóng)(學(xué)名為A.canis和U.steneocephala)，卻不能用于防治鞭蟲(chóng)(學(xué)名為T(mén).vulpis)。米爾倍霉素也一樣，以500μg/kg劑量、對(duì)導(dǎo)致幼犬嚴(yán)重寄生蟲(chóng)血癥的鉤蟲(chóng)(學(xué)名為Uncinaria.stenocephala)(一種胃腸道線(xiàn)蟲(chóng))的作用明顯減弱(參見(jiàn)D.D.Bowmanetal.Am.J.Vet.Res.51(1990)p.487，R.GrieveJ.Am.Vet.Assoc.194(1989)，p.1815)。此外，試驗(yàn)已證明異阿凡曼菌素成功用于人藥，用作防治絲蟲(chóng)感染和多種腸道線(xiàn)蟲(chóng)感染的藥劑。但是，這些研究還表明，異阿凡曼菌素，即使連續(xù)數(shù)日高劑量用藥，對(duì)病人感染的鉤蟲(chóng)和鞭蟲(chóng)無(wú)效(參見(jiàn)Otteson&amp;Campbell，《抗微生物化學(xué)療法雜志》，34，1994，pp.195-203)。這些原因清楚表明，來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素，不論獨(dú)立的或與驅(qū)腸蟲(chóng)藥結(jié)合，至今還都不能以低劑量同時(shí)防治犬、貓胃腸道內(nèi)的蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)和鞭蟲(chóng)。本發(fā)明涉及殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物，該組合物包含至少一個(gè)來(lái)自與環(huán)縮肽結(jié)合的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，或米爾倍霉素，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子，該結(jié)合選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的組合物，即包含至少一種來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，或米爾倍霉素與環(huán)縮肽結(jié)合的結(jié)合物，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子，該組合物顯示出意想不到的協(xié)同效果。根據(jù)本發(fā)明，該殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的這種協(xié)同效果，歸因于至少含一種原自與環(huán)縮肽相聯(lián)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素、22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，或米爾倍霉素的結(jié)合物，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子，該效果即使在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下也可保持。阿凡曼菌素已由微生物阿凡曼菌素鏈霉菌(學(xué)名為Streptomycesavermitilis)(US4310519)的代謝產(chǎn)物中分離得到，并主要以A1a，A1b，A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，和B2b的八種組分的混合物為主(I.Putteretal.Experentia37(1981)p.963，BirkhaüserVerlag(Switzerland))。人們對(duì)其合成的衍生物，特別是22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，(US4199569)也很有興趣。與此相類(lèi)似，米爾倍霉素B-41D也從吸水鏈霉菌(學(xué)名Streptomyceshygroscopicus)的發(fā)酵液中分離得到(參見(jiàn)“米爾倍霉素發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)”I.Junyaetal.Annu.Rep.SankyoRes.Lab.45(1993)，pp.1-98；日本專(zhuān)利8378549；GB1390336)。將來(lái)自大環(huán)由酯類(lèi)的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)，米爾倍霉素用作殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥已早為人知，并成為許多專(zhuān)利申請(qǐng)和論文綜述的主題(例如，有關(guān)生物學(xué)效果“IvermectinandAbamectin”W.C.Campbell，Ed.，SpringerVerlag，NewYork，N.Y，1989；“阿凡曼菌素和米爾倍霉素第II部分”，H.G.Daviesetal.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp271-339；有關(guān)化學(xué)修飾方面G.Lukacsetal.(Eds)。Springer-Verlag，NewYork，(1990)，第三章；CydectinTM[Moxidectinandderivatives]G.T.Carteretal.《英國(guó)化學(xué)會(huì)志》，化學(xué)通報(bào)，(1987)，pp.402-404；EP423445A1)。將多拉霉素(Pfizer)用作殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥也是已知的(參見(jiàn)“多拉霉素-一種新的強(qiáng)力殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥”A.C.Goudieetal.Vet.parasitol.49(1993)，pp5-15)。而且，阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素，與特殊類(lèi)型的驅(qū)腸蟲(chóng)藥如苯并咪唑類(lèi)、水楊酰胺類(lèi)、左旋咪唑、噻嘧啶或環(huán)吡異喹酮的結(jié)合，是許多的專(zhuān)利申請(qǐng)的主題(例如GB2252730；GB2224933；GB2213722；EP-A-59074)。從EP-A-382173和EP-A-503538已知一種環(huán)縮肽PF1022A及其抗內(nèi)寄生蟲(chóng)的作用(PF1022A的全合成日本專(zhuān)利05229997；MakotoOhyamaetal，Biosci.Biotech.Biochem.58(6)，1994，pp.1193-1194，MakioKobayshietal，Annu.Rep.SankyoRes.Lab.46，1994，pp.67-75，stephenJ.Nelsonetal，《抗生素雜志》，47，(11)，1994，pp.1322-1327)。而且，一些環(huán)縮肽及它們的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)作用是已公開(kāi)的或未預(yù)先公開(kāi)的(環(huán)八縮肽WO93/19053；EP0634408A1；WO94/19334；WO95/07272；EP626375；EP626376環(huán)己縮肽DE-A-4342907；WO93/25543；DE-A-4437198.5；DE-A-4440193.0和環(huán)四縮肽EP-OS664297)專(zhuān)利申請(qǐng)的主題。環(huán)吡異喹酮2-(環(huán)己羰基)-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4-酮，和它的抗內(nèi)寄生蟲(chóng)作用可從DE2362539，US4001411得知。依西太爾-2-(環(huán)己羰基)-2，3，6，7，8，12b-六氫-吡嗪并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-(1H)-酮和它的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)作用可從EP-A-134984，EP-A-185012得知。將環(huán)吡異喹酮和依西太爾用于增強(qiáng)環(huán)縮肽的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)作用，該環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子，這些可從EP-A-662326得知。因此本發(fā)明涉及殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物，該組合物包含至少一個(gè)與環(huán)縮肽相結(jié)合的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子，該結(jié)合選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下進(jìn)行。另外，本發(fā)明還涉及當(dāng)選擇性地存在環(huán)吡異喹酮或依西太爾時(shí)，用與環(huán)縮肽相結(jié)合的來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素來(lái)制備最終的殺寄生蟲(chóng)組合物的方法，其中的環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥基羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子。可以提及的來(lái)自微生物代謝產(chǎn)物的共同組分的實(shí)例是阿凡曼菌素及其衍生物。這些化合物構(gòu)成了通式(I)的大環(huán)內(nèi)酯的混合物其中基團(tuán)R1至R4可以具有下表1中給定的含義，X表示C22與C23位置之間的單鍵或雙鍵(-C22R1-X-C23R2-)。在雙鍵的情況下，在C22與C23位置沒(méi)有取代基(R1和R2)。表122，23-二氫阿凡曼菌素B1表示異阿凡曼菌素B1；sec-Bu＝仲丁基；iso-Pr＝異丙基；Chx＝環(huán)己基；Me＝甲基通式(I)的阿凡曼菌素和22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)通常作為混合物使用。本文中特別有趣的是產(chǎn)物abamectin，或基本上是含有阿凡曼菌素B1，和它的氫化產(chǎn)物，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)。大環(huán)內(nèi)酯的標(biāo)有“b”的化合物在C25位置上有一個(gè)異丙基團(tuán)，不必將它從在C25位置上有仲丁基的“a”化合物中分離。一般是分離到這兩種化合物的混合物，其中仲丁基衍生物B1a占80％以上，異丙基衍生物(B1b)不足20％，根據(jù)本發(fā)明可以使用該混合物。另外，在立體異構(gòu)體情況下，C13和C23位置的取代基會(huì)在環(huán)上以α和β構(gòu)型排列，即可能位于分子平面之上或之下。在每種情形下，所有立體異構(gòu)體都在本發(fā)明考慮范圍內(nèi)。米爾倍霉素象阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)一樣有相同的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但在13位沒(méi)有取代基(即丟失齊墩果糖的雙糖片斷)(R5＝氫)。由于米爾倍霉素來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，以實(shí)例方式可以提及的化合物具有通式(II)其中基團(tuán)R1和R5具有下表2中給定的含義表2iso-Pro＝異丙基式(I)和(II)的化合物的共同成分當(dāng)中，根據(jù)本發(fā)明下列的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特別有用阿凡曼菌素B1a/B1b22，23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(或異阿凡曼菌素B1a/B1b)多拉霉素Moxidectin根據(jù)本發(fā)明，具有式(I)、(II)的上述大環(huán)內(nèi)酯的優(yōu)選的共同成分是指含24個(gè)環(huán)原子的環(huán)縮肽。含24個(gè)環(huán)原子的環(huán)縮合肽包括通式(III)化合物其中基團(tuán)R1表示選擇性取代的苯甲基，可以提及的取代基是氫，C1-4-烷基，尤其是甲基，羥基，鹵素，尤其是氟，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基或叔丁氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基或二乙氨基，N-嗎啉基，N-吡咯烷基或N-哌啶基。R2表示氫，C1-4-烷基，尤其是甲基，羥基，鹵素，尤其是氟，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基或叔丁氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基或二乙氨基，N-嗎啉基，N-吡咯烷基或N-哌啶基。其中a)當(dāng)R1表示苯甲基時(shí)，R2表示氫，羥基，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基，鹵素，尤其是氟，鏈烯氧基，尤其是烯丙氧基，b)當(dāng)R1表示甲基時(shí)，R2表示氫，羥基，C1-6-烷氧基，尤其是甲氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基，N-嗎啉基。本發(fā)明的下文中可能使用通式(III)的所有化合物，它們可以以光活性立體異構(gòu)體形式或外消旋混合物形式存在。但是，本發(fā)明優(yōu)選使用通式(III)的化合物的光活性立體異構(gòu)體形式。特別優(yōu)選的是使用以L(fǎng)-構(gòu)型的氨基酸和D-構(gòu)型的羥基羧酸作為環(huán)形結(jié)構(gòu)單位所組成環(huán)縮肽。可以提及的環(huán)縮肽的一個(gè)實(shí)例是化合物PF1022A，其從EP-A-382173和EP-A-503538獲知，其具有下面的式(IIIa)，其中R1表示苯甲基，R2表示氫其它可以提及的縮肽是從PCT申請(qǐng)WO93/19053和EP0634408A1中已知的化合物。特別要提到的是從PCT申請(qǐng)WO93/19053和EP0634408A1中已知的化合物，其具有下列的式(IIIb)結(jié)構(gòu)，其中R1表示(R3)取代的苯甲基其中R2和R3表示N-嗎啉基，硝基，氨基，單或二甲基氨基。可以提及的另一縮肽是從PCT申請(qǐng)WO94/19334已知的化合物。特別要提到的是來(lái)自PCT申請(qǐng)WO94/19334的化合物，其具有下列的式(IIIc)結(jié)構(gòu)，其中R1表示苯甲基其中R2表示羥基，甲氧基或叔丁氧基。最后可以提及的縮肽是從PCT申請(qǐng)WO95/07272已知的化合物。特別要提到的是來(lái)自PCT申請(qǐng)WO95/07272的化合物，其具有下列的結(jié)構(gòu)式(IIId)，其中R1表示甲基其中R2表示甲氧基，二甲氨基或N-嗎啉基。根據(jù)本發(fā)明的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的最優(yōu)選的組合物，將屬于通式(Ia)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的22，23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(或異阿凡曼菌素B1a/B1b)其中R5表示甲基和乙基，與式(IIIa)環(huán)縮肽PF1022A，選擇性地在作為本發(fā)明共同成分的環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下，以起協(xié)同作用的比例相互組合。根據(jù)本發(fā)明的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的另一特別優(yōu)選的組合物，將屬于通式(Ia)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的22，23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(或異阿凡曼菌素B1a/B1b)其中R5表示甲基和乙基選擇性地在作為本發(fā)明共同成分的環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下，以起協(xié)同作用的比例與式(IIIb)的環(huán)縮肽相互組合。其中R2和R3表示N-嗎啉基。根據(jù)本發(fā)明，式(I)或(II)和(III)化合物也可以與所列舉的兩種或多種活性物質(zhì)選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下相結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明，活性物質(zhì)結(jié)合后的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)活性要比預(yù)計(jì)的單獨(dú)組分的作用高很多。因此，通過(guò)使用這些組合，就可能降低單獨(dú)組分的用量。由此，該組合物的使用會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)上和生態(tài)上的好處。由于對(duì)溫血?jiǎng)游锞哂械投拘裕景l(fā)明的組合物可適用于驅(qū)殺人體和動(dòng)物體內(nèi)的致病內(nèi)寄生蟲(chóng)，和適用于飼養(yǎng)中的有用動(dòng)物畜養(yǎng)動(dòng)物、動(dòng)物園內(nèi)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物和寵物。本文中，這些組合物對(duì)害蟲(chóng)的所有發(fā)育階段或某個(gè)階段有效，和對(duì)那些有抗性的或正常敏感的寄生蟲(chóng)種有效。通過(guò)驅(qū)殺致病性?xún)?nèi)寄生蟲(chóng)，目的是要減少疾病，死亡率減少和產(chǎn)量降低(例如肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等的生產(chǎn)量)，因而這些活性物質(zhì)的使用能夠使動(dòng)物的飼養(yǎng)更為經(jīng)濟(jì)更為簡(jiǎn)便。這些致病性?xún)?nèi)寄生蟲(chóng)包括絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)、線(xiàn)蟲(chóng)和棘頭綱的蟲(chóng)，特別是假葉目的寄生蟲(chóng)，例如二葉槽蟲(chóng)、Spirometraspp.，裂頭絳蟲(chóng)、舌絳蚴、槽絳蟲(chóng)、復(fù)殖孔蟲(chóng)屬。圓葉目的寄生蟲(chóng)，例如中殖孔絳蟲(chóng)屬、裸頭絳蟲(chóng)屬、Paranoplocephalaspp.，蒙尼絳蟲(chóng)屬、隧體絳蟲(chóng)屬、隧體屬、Avitellinaspp.，Stilesiaspp.，鳴絳蟲(chóng)屬、Andyraspp.，伯特絳蟲(chóng)屬、絳蟲(chóng)屬、棘球絳蟲(chóng)屬、泡尾絳蟲(chóng)屬、斧鉤絳蟲(chóng)屬、瑞立絳蟲(chóng)屬、膜殼絳蟲(chóng)屬、Echinolepisspp.，Echinocotylespp.，兩睪絳蟲(chóng)屬、復(fù)孔絳蟲(chóng)屬、Joyeuxiellaspp.，雙孔絳蟲(chóng)屬。單殖亞綱的寄生蟲(chóng)，例如，三代蟲(chóng)屬、指環(huán)蟲(chóng)屬、多盤(pán)吸蟲(chóng)屬。復(fù)殖亞綱的寄生蟲(chóng)，例如復(fù)口吸蟲(chóng)屬、Posthodiplostomumspp.裂體吸蟲(chóng)屬、毛睪吸蟲(chóng)屬、鳥(niǎo)畢吸蟲(chóng)屬、Austrobilharziaspp.Gigantobilharziaspp.，彩蚴吸蟲(chóng)屬、短咽吸蟲(chóng)屬、棘口吸蟲(chóng)屬、棘緣吸蟲(chóng)屬、棘隙吸蟲(chóng)屬、低頸吸蟲(chóng)屬、片吸蟲(chóng)屬、擬片形吸蟲(chóng)屬、姜片蟲(chóng)屬、環(huán)腸吸蟲(chóng)屬、盲腔屬、同口屬、杯殖吸蟲(chóng)屬、殖盤(pán)吸蟲(chóng)屬、Gigantocotylespp.，菲吸蟲(chóng)屬、食羊胃吸蟲(chóng)屬、背孔吸蟲(chóng)屬、Catatropisspp.，斜睪吸蟲(chóng)屬、前殖吸蟲(chóng)屬、雙腔吸蟲(chóng)屬、闊口吸蟲(chóng)屬、隱孔吸蟲(chóng)屬、并殖吸蟲(chóng)屬、餅吸蟲(chóng)屬、鮭隱孔吸蟲(chóng)、后睪吸蟲(chóng)屬、支睪吸蟲(chóng)屬、次睪吸蟲(chóng)屬、異形吸蟲(chóng)屬、后殖吸蟲(chóng)屬。嘴棘目的寄生蟲(chóng)，例如鞭蟲(chóng)屬、毛細(xì)線(xiàn)蟲(chóng)屬、毛滴蟲(chóng)屬、旋毛蟲(chóng)屬。小桿目的寄生蟲(chóng)，例如Micronemaspp.，糞類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)屬。圓線(xiàn)蟲(chóng)目的寄生蟲(chóng)，例如圓線(xiàn)蟲(chóng)屬、三齒線(xiàn)蟲(chóng)屬、Oesopha-godontusspp.，毛線(xiàn)線(xiàn)蟲(chóng)屬、似六齒線(xiàn)蟲(chóng)屬、Cylindropharynxspp.，Poteriostomumspp.，Cyclococercusspp.，Cylicoste-phanusspp.，結(jié)節(jié)線(xiàn)蟲(chóng)屬、Chabertiaspp.，腎線(xiàn)蟲(chóng)屬、鉤口線(xiàn)蟲(chóng)屬、鉤蟲(chóng)屬、仰口線(xiàn)蟲(chóng)屬、球頭線(xiàn)蟲(chóng)屬、比翼線(xiàn)蟲(chóng)屬、Cyathostomaspp.，后圓線(xiàn)蟲(chóng)屬、網(wǎng)尾線(xiàn)蟲(chóng)屬、米勒線(xiàn)蟲(chóng)屬、原圓肺蟲(chóng)屬、Neostrongylusspp.，Cystocaulusspp.，Pneumostrongylusspp.，Spicocaulusspp.，Elaphostrohgylusspp.，Parelapho-strongylusspp.，環(huán)體線(xiàn)蟲(chóng)屬、Paracrenosomaspp.，Angio-strongylusspp.，Aelurostrongylusspp.，絲蟲(chóng)屬、Parafilaroidesspp.，毛圓線(xiàn)蟲(chóng)屬、血矛線(xiàn)蟲(chóng)屬、骨線(xiàn)蟲(chóng)屬、馬歇爾線(xiàn)蟲(chóng)屬、古柏線(xiàn)蟲(chóng)屬、細(xì)頸線(xiàn)蟲(chóng)屬、漆紅豬圓蟲(chóng)屬、Obeliscoidesspp.，裂口線(xiàn)蟲(chóng)屬、Ollulanusspp.。蟯蟲(chóng)目的寄生蟲(chóng)，例如尖尾線(xiàn)蟲(chóng)屬、蟯蟲(chóng)屬、栓尾線(xiàn)蟲(chóng)屬、管狀線(xiàn)蟲(chóng)屬、Aspiculurisspp.，異刺線(xiàn)蟲(chóng)屬?；紫x(chóng)目的寄生蟲(chóng)，例如蛔蟲(chóng)屬、弓蛔線(xiàn)蟲(chóng)屬、弓蛔蟲(chóng)屬、副蛔蟲(chóng)屬、無(wú)飾蛔蟲(chóng)屬、雞蛔蟲(chóng)屬。旋尾目的寄生蟲(chóng)，例如顎口線(xiàn)蟲(chóng)屬、泡翼屬、吸吮線(xiàn)蟲(chóng)屬、筒線(xiàn)蟲(chóng)屬、麗線(xiàn)蟲(chóng)屬、Parabronemaspp.、德斯線(xiàn)蟲(chóng)屬、龍線(xiàn)屬。絲蟲(chóng)目的寄生蟲(chóng)，例如冠絲蟲(chóng)屬、Parafilariaspp.，腹腔線(xiàn)蟲(chóng)屬、非洲絲蟲(chóng)屬、惡絲蟲(chóng)屬、光絲蟲(chóng)屬、布魯線(xiàn)蟲(chóng)屬、吳笨線(xiàn)蟲(chóng)屬、Onchocercaspp..。巨吻棘頭目的寄生蟲(chóng)，例如Filicollisspp.、念珠棘蟲(chóng)屬、巨吻棘蟲(chóng)屬、Prosthenorchisspp.。有用動(dòng)物和飼養(yǎng)動(dòng)物包括哺乳類(lèi)，諸如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、白斑小鹿、馴鹿、產(chǎn)皮毛動(dòng)物，諸如貂、栗鼠或浣熊、鳥(niǎo)類(lèi)諸如雞、鵝、火雞、鴨或鴕鳥(niǎo)，淡水魚(yú)，如鱒魚(yú)、鯉魚(yú)、鰻魚(yú)爬行類(lèi)和昆蟲(chóng)，諸如蜜蜂和絲蠶。實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括老鼠、大鼠、豚鼠、金腮鼠、狗和貓。龐物包括狗和貓。給藥可以起到治療和預(yù)防作用?；钚晕镔|(zhì)可以直接給藥或者以適當(dāng)?shù)闹苿┬问浇o藥，可以經(jīng)腸、胃腸外、經(jīng)皮、經(jīng)鼻給藥、通過(guò)處理環(huán)境或借助于含活性物質(zhì)的成形物品，諸如小片、小盤(pán)、長(zhǎng)帶、頸箍、耳垂，翼帶或標(biāo)記設(shè)計(jì)。活性物質(zhì)經(jīng)腸給藥是有效的，如以粉劑，片劑、膠囊劑、膏劑、飲劑、顆料劑、可口服液劑、懸浮劑、浮劑、丸劑、含藥飼料或飲用水等形式口服。經(jīng)皮給藥是有效的，如以滴、噴、潑、和點(diǎn)滲的形式給藥。胃腸外給藥是有效的，如以注射(肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))或植入形式給藥。下列是適當(dāng)?shù)闹苿┮簞?、諸如注射液、口服液、給藥前需稀釋的濃液口服液、用于表皮或體腔的液劑、潑灑用液劑，凝膠劑；用于經(jīng)口或經(jīng)皮給藥的及用于注射的乳化劑和懸浮劑；半固體制劑；活性物質(zhì)摻入膏基或摻入水包油或油包水乳化基的制劑；固體制劑，諸如粉劑，預(yù)混或濃縮劑，顆粒劑，小粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑；煙霧劑和內(nèi)吸劑，各種形狀的含活性物質(zhì)的制品。注射用液經(jīng)靜脈，肌肉和皮下給藥。注射用液劑通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芙饣钚晕镔|(zhì)制備，如果需要，可加添加劑，諸如加溶物，酸，堿，緩沖劑鹽，抗氧化劑或防腐劑，這些液劑要無(wú)菌過(guò)濾和分裝入容器中。下面要提到的是溶劑生理學(xué)上可接受的溶劑，諸如水，醇類(lèi)，如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及它們的混合物。如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，活性物質(zhì)也可溶解于生理學(xué)上可接受的適于注射用的植物油或合成油中。下面要提到的是加溶劑在主溶劑中使活性物質(zhì)易于溶解的或阻止活性物質(zhì)沉淀的溶劑，加溶劑的實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油和聚氧乙基化山梨醇酯。下面是防腐劑苯甲醇、三氯丁醇、對(duì)-羥基苯甲酸酯或正丁醇?？诜簞┦侵苯咏o藥。濃縮液要事先稀釋到給藥濃度再經(jīng)口服給藥，口服液劑及濃縮液的配制與上述注射液劑的情況相同，但不必?zé)o菌處理。用于皮膚的液劑使用方法有滴、敷、擦、浸或噴。這些液劑的配制與上述注射液的配制情況相同。在配制過(guò)程中添加增稠劑是有益的。下列為增稠劑無(wú)機(jī)增稠劑諸如斑脫土、膠體硅，單硬脂酸鋁，或有機(jī)增稠劑諸如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。凝膠用于皮膚表面敷用或?qū)塍w腔。凝膠的制備是向如同上述制備注射液方法制得的液劑中加入一定量的增稠劑，形成一個(gè)透明組合物，具有軟膏狀的稠度。使用的增稠劑是上述說(shuō)明的增稠劑。灑潑或點(diǎn)滲劑型為在皮膚局部潑灑或浸濕，活性物質(zhì)滲透皮膚并全身性發(fā)揮作用。灑潑或點(diǎn)滲劑型的配制是將活性物質(zhì)溶解，懸浮或乳化于皮膚能夠承受的適宜溶劑或混合溶劑中。如果合適，還可另添加其他輔佐劑，如著色劑、促吸收劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑或膠粘劑。下面要提到溶劑水，鏈烷醇，二元醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳族醇，諸如苯甲醇，苯乙醇或苯氧基乙醇，酯類(lèi)諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或苯甲酸苯甲酯，醚類(lèi)諸如二元醇烷基醚類(lèi)，如二丙二醇單甲醚或二甘醇單丁基醚，酮類(lèi)諸如丙酮或甲乙酮，芳族和/或脂肪族烴，植物油或合成油，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或2，2-二甲基-4-氧-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。著色劑是所有適用于動(dòng)物的、可溶或可懸浮的著色劑。促吸收劑的實(shí)例有二甲亞砜(DMSO)，擴(kuò)散油類(lèi)，諸如十四碳酸異丙酯、二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、三甘油酯或脂肪醇。下列是抗氧化劑亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚或生育酚。光穩(wěn)定劑的實(shí)例是苯基苯并咪唑磺酸。膠粘劑是，例如，纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸鹽或天然聚合物如藻酸鹽或明膠。乳劑可徑口、皮膚或注射給藥。乳劑可以是油包水型也可以是水包油型。乳劑的配制是將活性化合物溶解于疏水相或親水相，并借助于適當(dāng)?shù)娜榛瘎┦蛊渑c不同相的溶劑、如果合適還與其它的輔助劑、諸如著色劑、促吸收劑、防腐劑、抗氧化劑，光穩(wěn)定劑和增稠劑均勻化。下面要提到的疏水相(油類(lèi))石蠟油，硅油，天然植物油，如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成三甘油酯如辛酸/癸酸二甘油酯，鏈長(zhǎng)為C8-12的植物脂肪酸或其他特別選擇的天然脂肪酸的三甘油酯混合物，可以含羥基的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯與C8/C10脂肪酸的單甘油酯或雙甘油酯的混合物。脂肪酸酯類(lèi)，諸如硬脂酸乙酯，雙-正丁?；憾狨?，月桂酸己酯，壬酸二丙二醇酯，具有中等鏈長(zhǎng)的支鏈脂肪酸與鏈長(zhǎng)為C16-C18的飽和脂肪醇的酯類(lèi)，肉豆蔻酸異丙基酯，棕櫚酸異丙基酯，鏈長(zhǎng)C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯類(lèi)，硬脂酸異丙酯，油酸油烯基酯，油酸癸基酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟脂肪酸酯類(lèi)如人工鴨尾脂，鄰苯二甲酸二丁基酯，己二酸二異丙基酯及其相關(guān)的酯混合物等。脂肪醇類(lèi)，諸如異十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基硬脂?；蓟蛴拖┗?。脂肪酸類(lèi)，例如油酸及其混合物。下面要提到親水相水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨醇和它們的混合物。下面要提到乳化劑非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化山梨醇單油酸酯，單硬脂酸山梨醇酯，單硬脂酸甘油酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚類(lèi)。兩性表面活性劑，例如N-月桂酰-β-亞胺基二丙酸二鈉或卵磷脂。陰離子表面活性劑，例如月桂酰硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，以及單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽。陽(yáng)離子表面活性劑，例如鯨蠟基三甲基氯化銨。下面要提到其它輔助劑增加粘度和使乳劑穩(wěn)定的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素，甲基纖維素及其它纖維素和淀粉的衍生物，聚丙烯酸鹽，藻酸鹽，明膠，阿拉伯樹(shù)膠，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醚/馬來(lái)酸酐的共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體硅，或上述物質(zhì)的混合物。懸浮劑可徑口，皮膚或注射給藥。其配制方法是將活性物質(zhì)懸浮于一種液體賦形劑中，如果合適的話(huà)，可添加其它輔助劑，諸如潤(rùn)濕劑、著色劑、助吸收劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑?？梢蕴峒暗囊后w賦形劑指所有均質(zhì)溶劑和它們的混合物?？梢蕴峒暗臐?rùn)濕劑(分散劑)是指前面列舉的表面活性劑。可以提及的其它輔助劑是指前面所列舉的其他輔助劑。半固體制劑可經(jīng)口或皮膚給藥。它們僅僅由于本身的高粘度而區(qū)別于前面所述的懸浮劑和乳化劑。固體制劑的配制是將活性物質(zhì)與合適的賦形劑混合，如果合適的話(huà)還可加輔助劑，再將混合物配成所需的劑型?？梢蕴峒暗馁x形劑是各種生理學(xué)上可接受的固體惰性物質(zhì)。適合該用途的是無(wú)機(jī)物和有機(jī)物。無(wú)機(jī)物是例如普通的鹽，碳酸鹽，如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，硅石，粘土，沉積的或膠體的二氧化硅，及磷酸鹽。有機(jī)物是例如蔗糖，纖維素，食物和動(dòng)物飼料，如奶粉，動(dòng)物制品，谷類(lèi)制品，谷類(lèi)粗制品和淀粉。輔助劑為前面已提及的各種防腐劑，抗氧化劑和著色劑。其它適宜的輔助劑為潤(rùn)滑劑和glidants，諸如硬酯酸鎂，硬酯酸，滑石粉，斑脫土，崩解劑如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑如淀粉，明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮，干粘合劑如微晶纖維素。在這些制劑中，活性物質(zhì)也可以與協(xié)同作用物質(zhì)或其它對(duì)病原內(nèi)寄生蟲(chóng)有活性的活性化合物混合存在。這樣的活性化合物的實(shí)例有L-2，3，5，6，-四氫-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，噻嘧啶。成品制劑所含活性物質(zhì)濃度為10ppm至20％(重量)，優(yōu)選為0.1-10％(重量)。使用前要稀釋的制劑含活性物質(zhì)的濃度為0.5-90％(重量)，優(yōu)選為5-50％(重量)。在本發(fā)明的用于寵物狗的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物中，大環(huán)內(nèi)酯與環(huán)縮肽的重量比一般為1∶500至1000，優(yōu)選1∶500至850，特別優(yōu)選1∶500。另外，本發(fā)明用于寵物貓的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物中，大環(huán)內(nèi)酯與環(huán)縮肽的重量比一般為1∶150至500，優(yōu)選1∶150至350，特別優(yōu)選1∶150-200。最后，本發(fā)明的用于有用動(dòng)物的殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物中，大環(huán)內(nèi)酯與環(huán)縮肽的重量比一般為1∶20-400，優(yōu)選1∶20-250，特別優(yōu)選1∶20-50。本發(fā)明中，殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物不僅可以包含至少一種大環(huán)內(nèi)酯和環(huán)縮肽，還可以包含環(huán)吡異喹酮或依西太爾。在這些情況下，依照本發(fā)明的結(jié)合物中，大環(huán)內(nèi)酯與通常結(jié)合使用的環(huán)吡異喹酮或依西太爾的重量比相應(yīng)于與環(huán)縮肽的重量比。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例A體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)試驗(yàn)小鼠體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)Nematospiroidesdubius將小鼠用線(xiàn)蟲(chóng)Nemotospiroidesdubius實(shí)驗(yàn)感染。感染方法是口服60條Nematospiroidesdubius的絲形幼蟲(chóng)。經(jīng)歷潛伏期后，于感染后的第12天口服懸浮狀的活性物質(zhì)?；钚詼y(cè)定選擇感染后第20天的小鼠。利用壓榨器計(jì)數(shù)小鼠十二腸中的寄生成蟲(chóng)。相對(duì)于不給藥的對(duì)照組，劑量處理組取得了成功。下表A和表B表明結(jié)合物對(duì)小鼠體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)Nematospiroidesdubius的作用。表A口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結(jié)合物對(duì)小鼠中線(xiàn)蟲(chóng)Nematospiroidesdubius的作用。</tables>表B口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結(jié)合物在環(huán)吡異喹酮存在時(shí)對(duì)小鼠體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)Nematospiroidesdubius的作用。實(shí)施例B體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)試驗(yàn)小鼠體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)異刺線(xiàn)蟲(chóng)屬(Heterakisspumosa)將小鼠用異刺線(xiàn)蟲(chóng)Heterakisspumosa實(shí)驗(yàn)感染。方法是口服90粒Heterakisspumosa的受孕蟲(chóng)卵。經(jīng)歷潛伏期后，于感染后的第46天口服懸浮狀的活性物質(zhì)。活性測(cè)定選擇感染后的第59天的小鼠。用顯微鏡計(jì)小鼠結(jié)腸和盲腸中的寄生成蟲(chóng)。相對(duì)于不給藥的對(duì)照組，劑量處理組取得了成功。下表C和表D表明結(jié)合物對(duì)小鼠體內(nèi)異刺線(xiàn)蟲(chóng)Heterakisspumosa的作用。表C口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結(jié)合物對(duì)小鼠體內(nèi)異刺線(xiàn)蟲(chóng)Heterakisspumosa的作用<p>表D口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結(jié)合物在環(huán)吡異喹酮存在時(shí)對(duì)小鼠體內(nèi)異刺線(xiàn)蟲(chóng)Heterakisspumosa的作用實(shí)施例C體內(nèi)線(xiàn)蟲(chóng)試驗(yàn)狗體內(nèi)鉤口線(xiàn)蟲(chóng)屬Ancylostomacaninum將小型獵用幼犬以鉤口線(xiàn)蟲(chóng)(Ancylostomacaninum)實(shí)驗(yàn)侵染。用量為250條L3幼蟲(chóng)。經(jīng)歷潛伏期后，即成蟲(chóng)到達(dá)狗的胃腸道時(shí)讓狗口服測(cè)試的純活性化合物膠囊。藥效測(cè)定按下述兩種方法進(jìn)行1.計(jì)數(shù)處理之前和之后狗糞便中的蟲(chóng)卵2.用下列公式計(jì)算臨界試驗(yàn)的百分效率表E顯示結(jié)合物對(duì)狗體內(nèi)鉤口線(xiàn)蟲(chóng)Ancylostomacaninum的作用。表E口服給藥后PF1022A和異阿凡曼菌素B1a/B1b的結(jié)合物對(duì)狗體內(nèi)鉤口線(xiàn)蟲(chóng)Ancylostomacaninum的作用。<>權(quán)利要求一種殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物，包含至少一種與環(huán)縮肽結(jié)合的來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素，22，23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)或米爾倍霉素，其中環(huán)縮肽由作為環(huán)結(jié)構(gòu)單位的氨基酸和羥羧酸組成并且具有6到30個(gè)環(huán)原子，該結(jié)合可以選擇性地在環(huán)吡異喹酮或依西太爾存在下進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明涉及與環(huán)縮肽結(jié)合的來(lái)自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿凡曼菌素、22,23－二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素的混合物,當(dāng)選擇性地存在環(huán)吡異喹酮或依西太爾時(shí),該混合物能增強(qiáng)殺內(nèi)寄生蟲(chóng)組合物的殺蟲(chóng)作用。文檔編號(hào)A61P33/00GK1191489SQ96195661公開(kāi)日1998年8月26日申請(qǐng)日期1996年5月20日優(yōu)先權(quán)日1995年6月2日發(fā)明者N·門(mén)克,A·哈德?tīng)?P·耶斯克,B·赫爾帕申請(qǐng)人:拜爾公司