專利名稱：未取代和取代的n－(吡咯－1－基)吡啶胺作為抗驚厥藥的用途的制作方法
背景技術(shù)：
已經(jīng)公開了某些2，3-二氫-1-吡啶基氨基-吲哚可用于治療以膽堿能缺乏為特征的記憶功能障礙和用作抗驚厥藥及止痛藥(例如，參見美國專利5179099和5296488)。此外，已經(jīng)公開了某些N-(吡咯-1-基)吡啶胺、包括本發(fā)明中的某些化合物可用于增強(qiáng)記憶(例如，參見美國專利5032599)。再者，已經(jīng)公開了某些N-(吡啶基)-1H-吲哚-1-胺、包括本發(fā)明中的某些化合物可用于治療強(qiáng)迫觀念與行為疾病(例如，參見美國專利5356910)、用于增強(qiáng)記憶(例如，參見美國專利4880822和4970218)以及用作止痛藥和抗抑郁藥(例如，參見美國專利4880822)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療需要緩解驚厥的患者的方法，該方法包括給所述患者施用緩解驚厥量的下式化合物或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；
R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；或者R1與R2與和其相連的碳原子一起形成與吡咯環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)任意地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
在整個說明書和所附的權(quán)利要求書中，所給出的化學(xué)式和化學(xué)名稱將包括所有可能存在立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(如果存在這種異構(gòu)體的話)，及其可藥用酸加成鹽和其溶劑化物，例如水合物。
下列術(shù)語的一般原則適用于整個說明書和所附的權(quán)利要求書。
除非另外指明或指出，術(shù)語(C1-C6)烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。(C1-C6)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈與支鏈戊基和己基。
除非另外指明或指出，術(shù)語(C1-C6)烷氧基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。(C1-C6)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈與支鏈戊氧基和己氧基。
除非另外指明或指出，術(shù)語(C2-C6)鏈烯基是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。(C2-C6)鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
除非另外指明或指出，術(shù)語(C2-C6)鏈炔基是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基。(C2-C6)鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基等。
除非另外指明或指出，術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，用下式化合物或其可藥用酸加成鹽治療需要緩解驚厥的患者
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
優(yōu)選的R2和R3是氫，R4是氫或(C1-C6)烷基，并且n是0。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，用下式化合物或其可藥用酸加成鹽治療需要緩解驚厥的患者
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R3是氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(CH2)zNH2；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；X是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基；m是1或2；n是0或1；以及z是1或2。
優(yōu)選的X是氫，R3是氫或甲基，R4是氫或氟，并且n是0。
本發(fā)明方法中所用的式I化合物可以采用下面所述的合成方案進(jìn)行制備，其中，除非另外指明，R、R1、R2、R3、R4、X、m、n和z的含義如上所定義。
步驟A將式II的N-氨基吡咯與式III的氯-或氟吡啶(其中X是氯或氟)反應(yīng)，得到式Ia化合物。
該反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中、在約20-150℃的溫度下進(jìn)行。所述有機(jī)溶劑是例如二(2-甲氧基-乙基)醚、乙醚、二甲醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二甲基亞砜、乙醇、異丙醇等。
步驟B作為步驟A的替代步驟，可以將上述得到的式Ib化合物與強(qiáng)堿(例如氫化鈉或氫化鉀等)在合適的溶劑(例如極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和醚溶劑，或芳香烴)中、在約-10℃至50℃(優(yōu)選約0-25℃)的溫度下反應(yīng)，形成相應(yīng)的氮陰離子，并將后者與式R-Hal的低級烷基氯或溴(其中Hal是氯或溴，并且R是低級烷基)或式(RO)2SO2的硫酸二低級烷基酯在約-10至80℃(優(yōu)選0℃至25℃)的溫度下反應(yīng)，得到式Ia化合物(其中R是低級烷基)。
步驟C作為步驟A的替代步驟，通過式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，可以制備其中R3是氫或(C1-C6)烷基、并且R1和R2是氫、(C1-C6)烷基或鹵代的化合物I。
該反應(yīng)一般在鏈烷酸、優(yōu)選低級鏈烷酸如冰醋酸、丙酸或甲酸中，在約80℃至約120℃的溫度下進(jìn)行。
步驟D如果R1與R2與和其相連的碳原子一起形成與吡咯環(huán)稠合的苯環(huán)而形成式VI化合物
其中X是氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基，則采用本領(lǐng)域已知的還原方法，將除X之外、并且X是硝基的具有合適取代基的步驟A或步驟B得到的化合物轉(zhuǎn)化為氨基或或烷氨基化合物。
步驟E如果需要其中X是羥基的式VI化合物，則采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，將除X之外、并且X是芐氧基的具有合適取代基的步驟A或步驟B得到的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基化合物。
步驟F如果需要其中R4是氨基的式I化合物，則采用本領(lǐng)域的已知方法，將除R4之外、并且R4是硝基的具有合適取代基的步驟A或步驟B得到的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基化合物。
步驟G如果需要其中氮在吡啶環(huán)的3-位并且R4是氫的式I化合物，則采用本領(lǐng)域的已知方法，將除R4之外、并且R4是在吡啶環(huán)的5-位取代的鹵素的具有合適取代基的步驟A或步驟B得到的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R4是氫的化合物。
由于本發(fā)明的化合物對哺乳動物具有抗驚厥活性，因此適用于作為抗驚厥藥。通過[3H]南美蟾毒體外結(jié)合的抑制測定抗驚厥作用，并且在雄性小鼠中用超大電休克實(shí)驗(yàn)測量抗驚厥活性。南美蟾毒(BTX)與腦膜鈉通道結(jié)合的抑制目的建立該分析的目的是測定實(shí)驗(yàn)化合物對[3H]南美蟾毒與由大鼠腦得到的腦膜中鈉通道結(jié)合的直接影響。已經(jīng)表明，生物堿南美蟾毒與神經(jīng)元膜鈉通道的獨(dú)特位點(diǎn)(位點(diǎn)II)結(jié)合，從而活化對電壓敏感的鈉通道(catterall，1980)。再者，已知某些抗驚厥藥如苯妥英和卡巴咪嗪(carbamazepine)變構(gòu)抑制[3H]南美蟾毒與膜鈉通道的結(jié)合(Willow和Catterall，1982；Olsen，1986)。方法用雄性Wistar大鼠皮質(zhì)的囊泡樣本進(jìn)行該結(jié)合分析。簡單地說，切除大鼠的腦，分離皮質(zhì)并將其置于裝有2毫升冰冷的Krebs緩沖液的玻璃勻漿器中。該組織以3,500rpm的轉(zhuǎn)速上下振蕩6次，打成勻漿，并以1,000g的速度離心15分鐘。棄去上清液，將沉淀再懸浮于結(jié)合介質(zhì)(130mM氯化膽堿，5.5mM葡萄糖，0.8mM硫酸鎂，5.4mM氯化鉀和50mM HEPES，pH7.4)中。將含有1μM河豚毒素、0.02mg蝎毒、25nM[3H]南美蟾毒、約400μg囊泡樣本的蛋白和各種濃度實(shí)驗(yàn)化合物的250μl體積的混合物進(jìn)行培養(yǎng)。在25℃保溫60分鐘后，通過用3毫升洗滌介質(zhì)(163mM氯化膽堿，1.8mM氯化鈣，0.8mM硫酸鎂和5mM HEPES，pH7.4)稀釋終止反應(yīng)，并在真空下在玻璃纖維濾器上收集。然后用3毫升洗滌基質(zhì)洗滌濾器，并置于含5毫升鯢精蛋白(Esocint)(National Diagnostics)的閃爍瓶中。通過閃爍光譜法測量氚的含量。在300μMvetratridine存在下測定[3H]南美蟾毒的非特異性結(jié)合，并且測得為總結(jié)合的4.75±0.15％。藥物將藥物溶解在50mM HEPES緩沖液(pH7.4)中，或者溶解在乙醇中、并用50mM HEPES緩沖液(pH7.4)稀釋。參考文獻(xiàn)1.Catterall，W.A.(1980)作用于興奮膜中的電壓敏感鈉通道的神經(jīng)毒素。Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20，15-43。2.Willow，M.和Catterall，W.A.(1982)抗驚厥藥苯妥英和卡巴咪嗪對[3H]南美蟾毒A20--苯甲酸鹽與鈉通道結(jié)合的抑制作用。Mol.Pharmacol.22，627-635。3.Olsen，R.W.(1986)驚厥與抗驚厥藥的受體結(jié)合，藥物研究中的受體結(jié)合(Receptor Binding in Drug Research)(R.A.O′Brien，ed.)MarcelDekker，New York，1986，第93-123頁。
在小鼠中的超大電休克目的該方法的目的是通過實(shí)驗(yàn)化合物能夠體內(nèi)阻斷由超大電休克刺激引起的完全強(qiáng)直發(fā)作(full tonic seizure)預(yù)測其抗驚厥活性，以此作為預(yù)防癲癇大發(fā)作效用的指征。方法按照“NIH Guide to Care and Use of Laboratory Animals”(NationalInstitutes of Health Care Publication 85-23，1985年修訂)，以12小時光照/黑暗周期飼養(yǎng)體重18-30克的雄性CD-1小鼠(CharlesRiver)，并允許其自由取食和飲水。在實(shí)驗(yàn)的第1天，將動物帶入實(shí)驗(yàn)室，并隨機(jī)分成時間進(jìn)程實(shí)驗(yàn)組和劑量依賴實(shí)驗(yàn)組，每個時間進(jìn)程實(shí)驗(yàn)組有6只動物，每個劑量依賴實(shí)驗(yàn)組有10只動物。
該實(shí)驗(yàn)所用的裝置是Wahlquist Electroshock Stimulator(H型)，其動力源為120伏ac。通過將刺激器的末端穿入動物眼內(nèi)對其施加持續(xù)300毫秒的15.5mA的電流。該刺激導(dǎo)致強(qiáng)直發(fā)作，將其定義為后肢屈曲的短暫期、之后為后肢伸展的延長期。如果小鼠沒有伸肌緊張，則認(rèn)為化合物具有保護(hù)作用，這可以被定義為發(fā)作的后肢伸展部分。以相對于賦形劑處理的對照組的標(biāo)準(zhǔn)化百分抑制率計算保護(hù)作用。
進(jìn)行時間進(jìn)程實(shí)驗(yàn)，以測定藥物作用的峰時，然后在峰時進(jìn)行劑量應(yīng)答實(shí)驗(yàn)，以測定藥物的功效。采用總共4個劑量組和1個賦形劑對照組對小鼠隨機(jī)給藥。通過computerized Litchfield和Wilcoxon分析計算ED50值和95％置信范圍。藥物將藥物溶解在蒸餾水中，并且如果不溶，則加入1滴表面活性劑。在該實(shí)驗(yàn)中以10毫升/公斤的劑量體積經(jīng)腹膜內(nèi)常規(guī)給藥。參考文獻(xiàn)1.Woodbury，L.A.和Davenport，V.P.(1952)新的電休克發(fā)作裝置的設(shè)計和應(yīng)用與改變發(fā)作閾和模式的因素分析。Arch.Int.Pharmacodyn.92，97-107。
可以將有效量的本發(fā)明化合物以各種方法給患者施用，例如以膠囊或片劑的形式口服，以無菌溶液或懸浮液的形式經(jīng)非腸道給藥，以及在某些情況下以無菌溶液的形式靜脈內(nèi)給藥。盡管游離堿形式的終產(chǎn)物本身有效，但是從穩(wěn)定、易于結(jié)晶、增加溶解性等目的出發(fā)，可以將其以可藥用酸加成鹽的形式進(jìn)行配制和給藥。
適用于制備本發(fā)明可藥用酸加成鹽的酸包括無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有機(jī)酸如酒石酸、檸檬酸。乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸。
本發(fā)明的活性化合物可以例如與惰性稀釋劑或與可食用的載體一起口服給藥，或者可以將其包封在明膠膠囊中或?qū)⑵鋲撼善?。對于口服治療給藥來說，可以將本發(fā)明的活性化合物與賦形劑混合，并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑和口膠的形式使用。這些制劑應(yīng)該含有至少0.5％的活性化合物，但是也可以根據(jù)具體的形式改變，并且通常每單位含4％至約70％(重量)。該組合物中活性化合物的含量是將要得到的合適劑量。優(yōu)選的是，將本發(fā)明組合物和制劑制備成含有1.0-300毫克活性化合物的口服劑量單位形式。
片劑、丸劑、膠囊和錠劑等也可以含有下列成分粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel和玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；并且可以加入甜味劑如蔗糖或糖精，或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔子矯味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除了上述物質(zhì)之外，它可以含有液體載體如脂肪油。其它劑量單位形式可以含有其它各種改變劑量單位的物理形態(tài)的物質(zhì)，如包衣材料。因此，片劑或丸劑可以用糖、紫膠或其它腸溶包衣劑包衣。除了活性化合物之外，糖漿可以含有蔗糖作為甜味劑以及某些防腐劑、染料、著色劑和矯味劑。制備這些組合物所用的物質(zhì)應(yīng)該是藥學(xué)純的和無毒用量的。
對于非腸道給藥來說，可以將本發(fā)明的活性化合物摻入溶液或懸浮液中。這些制劑含有至少0.1％活性化合物，但是也可以在0.5至約30％(重量)范圍內(nèi)變化。在該組合物中活性化合物的含量是將要得到的合適劑量。優(yōu)選的是，將本發(fā)明組合物和制劑制備成含有5-300毫克活性化合物的非腸道劑量單位形式。
溶液或懸浮液也可以包括下列成分無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑，抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉、螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的試劑如氯化鈉或右旋糖?？梢詫⒎悄c道制劑包封在可隨意使用的注射器或多劑量玻璃或塑料小瓶中。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(丁基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-(氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丁基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺，4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺，3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-[丙基-(3-氟-4-吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇，N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(正丙基)-4-吡啶胺，或3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺。
給出下列實(shí)施例以說明可用于本發(fā)明方法的各種化合物的合成。
實(shí)施例1
N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺將4-氯吡啶(15克)和N-氨基吡咯(18克)在225毫升二甘醇二甲醚中的溶液在150℃攪拌1小時，然后冷卻，用水稀釋，并用碳酸鈉堿化。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)提取液用無水硫酸鎂干燥，過量并蒸發(fā)，得到油。該油用硅膠和乙酸乙酯經(jīng)高效液相色譜(下文以HPLC表示)純化，得到12克固體，熔點(diǎn)150℃。將5克固體從苯中重結(jié)晶兩次，得到2.8克結(jié)晶，熔點(diǎn)153-154℃。分析C9H9N3的計算值67.90％C 5.70％H 26.40％N實(shí)測值67.53％C 5.81％H 26.18％N實(shí)施例2
N-甲基-N-(1 H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向冰冷卻的含有1.5克氫化鈉的5毫升二甲基甲酰胺懸浮液中緩緩滴加N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在起初活潑的氫氣發(fā)生停止后，將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，然后?0℃保溫30分鐘。將反應(yīng)混合物再于冰浴中冷卻，并緩緩加入硫酸二甲酯(3.8克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。
30分鐘后，將反應(yīng)混合物與300毫升冰水一起攪拌，用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到4克油。該油經(jīng)高效液相色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.5克油。將該油溶于10毫升溫?zé)岬漠惐贾?，過濾，然后加入氯化氫醚溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收集經(jīng)冷卻產(chǎn)生的結(jié)晶并干燥，得到3.1克結(jié)晶，熔點(diǎn)226-227℃。在135-150℃和0.01mmHg將這些結(jié)晶升華，得到2.9克結(jié)晶，熔點(diǎn)226-227℃。分析C10H11N3·HCl的計算值 57.28％C5.77％H20.04％N實(shí)測值 57.39％C5.78％H19.99％N實(shí)施例3
N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向冰冷卻的含有1.2克氫化鈉的5毫升二甲基甲酰胺懸浮液中緩緩滴加N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在起初活潑的氫氣發(fā)生停止后，將反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌30分鐘，然后加入硫酸二乙酯(4.3克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌20小時后，用500毫升水使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到4.3克油。該油經(jīng)高效液相色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.7克油。將該油溶于10毫升溫?zé)岬漠惐贾?，過濾，加入氯化氫醚溶液使其酸化。收集經(jīng)冷卻形成的產(chǎn)物并干燥，得到3.3克固體，熔點(diǎn)224-225℃。分析C11H13N3·HCl的計算值 59.06％C6.31％H18.79％N實(shí)測值 58.84％C6.52％H18.61％N實(shí)施例4
N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向含有1克氫化鈉的5毫升二甲基甲酰胺懸浮液中緩緩滴加N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(3克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液，形成陰離子后，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并緩緩加入1-溴丙烷(2.8克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌1小時后，用水使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到5克油。將該油在溫?zé)岬漠惐贾修D(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收集經(jīng)乙醚稀釋產(chǎn)生的結(jié)晶并干燥，得到3.3克固體，熔點(diǎn)230-232℃(分解)。該物質(zhì)從異丙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2.6克結(jié)晶，熔點(diǎn)232-233℃(分解，下文以“dec.”表示)。分析C12H15N3·HCl的計算值 60.62％C6.78％H17.68％N實(shí)測值 60.70％C6.88％H17.67％N實(shí)施例5
N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向冰冷卻攪拌的含有1.1克氫化鈉的5毫升二甲基甲酰胺懸浮液中緩緩加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，緩緩加入芐基溴(4.7克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物與500毫升冰水一起攪拌，并用乙醚萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到4.4克固體產(chǎn)物，熔點(diǎn)77-79℃。將該物質(zhì)在20毫升溫?zé)岬囊掖贾?、通過加入氯化氫醚溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收集經(jīng)冷卻和用乙醚稀釋產(chǎn)生的結(jié)晶并干燥，得到3.1克白色結(jié)晶，熔點(diǎn)210-211℃。分析C16H15N3·HCl的計算值 67.24％C5.64％H14.71％N實(shí)測值 67.15％C5.67％H14.76％N
實(shí)施例6
N-丁基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向冰冷卻的含有氫化鈉(60％油懸浮液，1.1克)的5毫升二甲基甲酰胺懸浮液中緩緩加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，緩緩加入1-溴丁烷(3.8克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物與300毫升冰水一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到5.5克油。該物質(zhì)經(jīng)HPLC(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到4.6克油。將該油在20毫升溫?zé)岬漠惐贾修D(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收集經(jīng)冷卻沉淀的產(chǎn)物并干燥，得到3.8克結(jié)晶，熔點(diǎn)178-179℃分析C13H17N3·HCl的計算值 62.02％C7.21％H16.69％N實(shí)測值 62.03％C7.27％H16.61％N實(shí)施例7
N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向冰冷卻的氫化鈉(60％油懸浮液，1.2克，預(yù)先用己烷洗滌)在5毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩緩加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入烯丙基溴(3.1克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在冷卻下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物與水一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到5克油。將該油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從異丙醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.5克結(jié)晶，熔點(diǎn)218-219℃。分析C12H13N3·HCl的計算值 61.14％C5.99％H17.83％N實(shí)測值 61.04％C6.16％H17.78％N實(shí)施例8
N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向冰冷卻的氫化鈉(60％油懸浮液，3克)在10毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩緩加入N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(10克)在70毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，緩緩加入炔丙基溴(80％(重量)，在甲苯中，11克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物與500毫升冰水一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到20克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，乙酸乙酯-二氯甲烷)純化，得到12克油。將4克樣品在30毫升溫?zé)岬漠惐贾修D(zhuǎn)化為鹽酸鹽，經(jīng)冷卻得到3.3克固體，熔點(diǎn)224-225℃(分解)。該物質(zhì)從異丙醇中重結(jié)晶，得到2.7克固體，熔點(diǎn)230-231℃(分解)。分析C12H11N3·HCl的計算值 61.67％C5.18％H17.98％N實(shí)測值 61.41％C5.10％H17.88％N實(shí)施例9
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺鹽酸鹽向在冰浴中冷卻至5℃的N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(7.7克)在300毫升無水四氫呋喃中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(5.2克)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌60小時，然后再加入N-氯琥珀酰亞胺(0.9克)。于室溫下再攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物與亞硫酸氫鈉水溶液一起攪拌，并用乙醚萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到9.5克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到4.4克油。該油經(jīng)柱色譜(氧化鋁，乙醚)純化，得到2.4克油狀所需的產(chǎn)物。將該油溶解在25毫升異丙醇中，過濾，并通過加入鹽酸醚溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。該溶液用25毫升乙醚稀釋并冷卻。收集所得沉淀并干燥，得到2.5克結(jié)晶，熔點(diǎn)230-231℃。分析C10H10ClN3·HCl的計算值 49.20％C4.54％H17.22％N實(shí)測值 49.15％C4.67％H17.34％N
實(shí)施例10
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯鹽酸鹽向溫?zé)嶂?0℃的N-(4-吡啶基)-N-(1H-吡咯-1-基)氨基甲酸乙酯(9克)在100毫升無水四氫呋喃中的溶液中緩緩滴加N-氯琥珀酰亞胺(5.2克)在75毫升無水四氫呋喃中的溶液。在50℃攪拌7小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，與亞硫酸氫鈉水溶液一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到11.5油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化，得到3.8克固體狀的所需產(chǎn)物。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，從異丙醇-乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.3克結(jié)晶，熔點(diǎn)139-140℃(分解)。分析C12H12ClN3O2·HCl的計算值 47.70％C4.34％H13.91％N實(shí)測值 47.58％C4.36％H13.97％N實(shí)施例11
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺鹽酸鹽向N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(10.2克)在200毫升無水四氫呋喃中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(7.3克)。在室溫攪拌20小時后，將反應(yīng)混合物與亞硫酸鈉水溶液一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到12克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，25％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液)純化，得到3.7克油狀所需產(chǎn)物。將該油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從異丙醇-乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.1克結(jié)晶，熔點(diǎn)206-207℃。分析C11H12ClN3·HCl的計算值 51.18％C 5.08％H16.28％N實(shí)測值 51.43％C 4.95％H16.36％N實(shí)施例12
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺鹽酸鹽向在冰浴中冷卻的N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(11克)在250毫升四氫呋喃中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺粉末(8克)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時，然后再加入N-氯琥珀酰亞胺(1克)。再攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物與冷卻的水一起攪拌，用碳酸鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到14克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，乙酸乙酯-二氯甲烷)純化，得到4.1克油狀所需產(chǎn)物。將該油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從異丙醇-乙醚中重結(jié)晶兩次，得到2.4克結(jié)晶，熔點(diǎn)210-211℃。分析C12H14ClN3·HCl的計算值 52.95％C 5.56％H15.44％N
實(shí)測值 52.76％C 5.40％H 15.25％N實(shí)施例13
N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽將由N-(2-氯-1-吡咯-1-基)-N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯(6克)在50毫升乙醇中的溶液和20毫升10％氫氧化鈉水溶液制備的混合物在蒸氣浴中溫?zé)?5分鐘，然后冷卻，用500毫升水稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到5克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.5克固體，熔點(diǎn)115-118℃。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從異丙醇-乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.4克結(jié)晶，熔點(diǎn)172-173℃。分析C9H8ClN3·HCl的計算值 46.98％C3.94％H18.27％N實(shí)測值 46.76％C3.80％H18.13％N實(shí)施例14
2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺馬來酸鹽向在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃的N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(4.2克)在50毫升無水四氫呋喃中的溶液中緩緩滴加正丁基鋰(2.1摩爾的己烷溶液，13.8毫升)。添加完成后，使該混合物緩緩溫?zé)嶂潦覝?。在室溫攪?0分鐘后，將反應(yīng)混合物與300毫升水一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到8.2克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，50％乙酸乙酯-二氯甲烷)純化，得到3.7克油。將該油溶解在25毫升溫?zé)岬漠惐贾?，過濾，加入馬來酸(1.9克)在異丙醇中的溶液。收集經(jīng)冷卻產(chǎn)生的結(jié)晶并干燥，得到5克結(jié)晶，熔點(diǎn)98-110℃。分析C14H19N3·C4H4O4的計算值62.59％C 6.71％H12.17％N實(shí)測值 62.33％C 6.81％H11.90％N實(shí)施例15
N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺鹽酸鹽將含有350毫克氧化鉑的N-(2-乙烯基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺(5.2克)在250毫升乙醇中的溶液在344.74千帕(下文以“KPa”表示)[50磅/平方英寸(下文以“psi”表示)]氫化34小時，然后將產(chǎn)物過濾并蒸發(fā)，得到5克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，25％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液)純化，得到3.9克油。將該油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從異丙醇-乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.0克結(jié)晶，熔點(diǎn)197-198℃。分析C12H15N3·HCl的計算值60.62％C 6.78％H 17.68％N實(shí)測值 60.32％C 6.77％H 17.54％N實(shí)施例16
N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽將含有350毫克氧化鉑的N-[2-(1-丙烯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基-4-吡啶胺(7h)在250毫升乙醇中的溶液在344.74千帕(50psi)氫化2天，然后將產(chǎn)物過濾并蒸發(fā)，得到9克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到8克油。該油經(jīng)柱色譜(氧化鋁、乙醚)純化得到5克油。將該油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從異丙醇-乙醚和乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2.8克結(jié)晶，熔點(diǎn)210-212℃。分析C13H17N3·HCl的計算值62.02％C 7.21％H 16.69％N實(shí)測值 61.92％C 7.24％H 16.64％N實(shí)施例17
N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽將1H-吲哚-1-胺(30克)、4-氯吡啶鹽酸鹽(34克)和吡啶(18克)在250毫升異丙醇中的溶液在85℃攪拌1.5小時，然后冷卻，與冰水一起攪拌，用碳酸鈉堿化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到黑色的油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，然后經(jīng)柱色譜(氧化鋁，乙醚)純化，得到24克油。將3.6克樣品經(jīng)高效液相色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.5克油。將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.8克針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)145-146℃。分析C13H11N3·C4H4O4的計算值 62.75％C 4.65％H 12.92％N實(shí)測值62.62％C 4.81％H 12.73％N實(shí)施例18
N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉懸浮液(1.6克60％氫化鈉在礦物油中的分散液用己烷洗滌，棄去液體部分，將殘留的固體分散于10毫升二甲基甲酰胺中)中加入N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(7.4克)在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入硫酸二甲酯(5克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用乙醚萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到8克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)和HPLC(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到2.9克油。將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，從甲醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到2.1克結(jié)晶，熔點(diǎn)103-104℃。分析C14H13N3·C4H4O4的計算值63.70％C5.05％H12.39％N實(shí)測值 63.36％C4.93％H12.39％N實(shí)施例19
N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉懸浮液(1.7克60％氫化鈉在礦物油中的分散液用己烷洗滌，棄去液體，將殘留的固體分散于5毫升二甲基甲酰胺中)中緩緩加入N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(7.6克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，緩緩加入硫酸二甲酯(6.4克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到11克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到6.2克油。該油經(jīng)柱色譜(氧化鋁，乙醚)純化，得到6克油。將3克樣品轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，然后從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到2.7克結(jié)晶，熔點(diǎn)119-120℃。分析C15H15N3·C4H4O4的計算值64.58％C 5.42％H 11.89％N實(shí)測值 64.27％C 5.49％H 12.11％N實(shí)施例20
部分AN-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉懸浮液(1.3克60％氫化鈉在礦物油中的分散液用己烷洗滌，棄去液體，將殘留的固體分散于5毫升二甲基甲酰胺中)中緩緩加入N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(6克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入1-溴丙烷(4克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到8克油。該油經(jīng)HPLC(硅膠，乙酸乙酯)純化，然后經(jīng)柱色譜(氧化鋁，乙醚)純化，得到6.4克油。將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到6.8克結(jié)晶，熔點(diǎn)115-116℃。分析C16H17N3·C4H4O4的計算值65.38％C 5.76％H 11.44％N實(shí)測值 65.26％C 5.71％H 11.34％N部分BN-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽將游離堿油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，從甲醇中重結(jié)晶；熔點(diǎn)212-214℃。分析C16H17N3·HCl的計算值 66.78％C 6.03％H 14.60％N實(shí)測值 66.77％C 6.39％H 14.59％N實(shí)施例21
5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉懸浮液(0.5克60％氫化鈉在礦物油中的分散液用己烷洗滌，棄去液體，將殘留的固體分散于5毫升二甲基甲酰胺中)中緩緩加入5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(2.3克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入1-溴丙烷(1.4克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2.3克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到2.1克油。在乙醇/乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到2.0克結(jié)晶，熔點(diǎn)138-139℃。分析C17H19N3O·C4H4O4的計算值 63.46％C 5.83％H 10.58％N實(shí)測值63.26％C 5.77％H 10.47％N實(shí)施例22
N-甲基-N-(4-吡啶基)-1 H-吲哚-1-胺-3-甲醛馬來酸鹽向冰冷卻的二甲基甲酰胺(4克)中緩緩加入磷酰氯(7克)。配合物形成后，加入N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(5克)在50毫升二氯乙烷中的溶液。在85℃攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸鈉(5克)在25毫升水中的溶液水解，再冷卻，用碳酸鈉堿化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到6克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到4.6克油。將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，并從乙醇/乙醚、然后從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到2.6克結(jié)晶，熔點(diǎn)162-163℃。分析C15H13N3O·C4H4O4的計算值 62.12％C 4.66％H 11.44％N實(shí)測值61.71％C 4.62％H 11.14％N實(shí)施例23
N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛馬來酸鹽向冰冷卻的二甲基甲酰胺(2.2克)中緩緩加入磷酰氯(4.5克)。配合物形成后，加入N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(3.5克)在50毫升二氯乙烷中的溶液。在80℃攪拌該混合物1小時后，用乙酸鈉(5克)在25毫升水中的溶液水解，冷卻，用碳酸鈉堿化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.5克油。將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，并從乙醇/乙醚、然后從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到3克固體，熔點(diǎn)170-171℃(分解)。分析C16H15N3O·C4H4O4的計算值 62.98％C 5.02％H 11.02％N實(shí)測值62.97％C 5.08％H 11.06％N實(shí)施例24
3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的溴化甲基三苯基鏻(13克)在100毫升無水乙醚中的懸浮液中加入叔丁醇鉀(4克)。形成正膦后，加入N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛(7.5克)在50毫升乙醚和50毫升四氫呋喃中的溶液。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物與水一起攪拌，并用乙醚萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到20克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到7克油。在乙醇中將3.5克樣品轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，并從甲醇的乙醚溶液中重結(jié)晶，得到3克固體，熔點(diǎn)153-154℃。分析C16H15N3·C4H4O4的計算值 65.74％C 5.24％H 11.50％N實(shí)測值 65.94％C 5.39％H 11.45％N實(shí)施例25
3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽將含有0.5克氧化鉑的3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(5克)在250毫升乙醇中的溶液在344.74千帕(50psi)氫化1小時，然后將反應(yīng)混合物過濾并濃縮濾液，得到5克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.5克油。在乙醇/乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到3.0克結(jié)晶，熔點(diǎn)262℃(分解)。分析C16H17N3·HCl的計算值 66.77％C 6.30％H 14.60％N實(shí)測值 66.87％C 6.33％H 14.57％N實(shí)施例26
5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽將5-氯-1H-吲哚-1-胺(9克)、4-氯吡啶鹽酸鹽(12克)和吡啶(6.4克)在100毫升異丙醇中的溶液在回流下攪拌1小時，冷卻并與冰水一起攪拌，該混合物用碳酸鈉堿化，用二氯甲烷萃取并過濾。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到黑色油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到6.2克油。在甲醇-乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到7克結(jié)晶，熔點(diǎn)148-150℃，2.6克樣品從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2.4克結(jié)晶，熔點(diǎn)150-152℃。分析C13H10ClN3·C4H4O4的計算值 56.75％C 3.92％H 11.68％N實(shí)測值 56.71％C 4.00％H 11.62％N實(shí)施例27
5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉(0.65克60％油分散液用己烷洗滌)在5毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩緩加入5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(3.3克)在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入1-溴丙烷(2克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.1克油。在乙醇-乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，并從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得到3.4克結(jié)晶，熔點(diǎn)130℃。分析C16H16ClN3·C4H4O4的計算值 59.77％C 5.02％H 10.46％N實(shí)測值 59.97％C 5.13％H 10.35％N
實(shí)施例28
5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽將5-溴-1H-吲哚-1-胺(13克)、4-氯吡啶鹽酸鹽(14克)和吡啶(7.2克)在100毫升異丙醇中的溶液在回流下攪拌1小時，冷卻并與冰水一起攪拌，該混合物用碳酸鈉堿化，用二氯甲烷萃取并過濾。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到黑色油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到11克油。在乙醇-乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到13克固體，熔點(diǎn)155-157℃(分解)。將3克樣品從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得到2.8克結(jié)晶，熔點(diǎn)161-162℃(分解)。分析C13H10BrN3·C4H4O4的計算值 50.51％C 3.49％H 10.40％N實(shí)測值 50.46％C 3.56％H 10.40％N實(shí)施例29
5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉(0.45克60％油分散液用己烷洗滌)在5毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩緩加入5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(2.7克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入硫酸二甲酯(1.4克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到1.4克油。在乙醇-乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到1.2克結(jié)晶，熔點(diǎn)110-111℃。分析C14H12BrN3·C4H4O4的計算值 51.69％C 3.86％H 10.05％N實(shí)測值 51.55％C 3.89％H 10.14％N實(shí)施例30
5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉(0.8克60％油分散液用己烷洗滌)在5毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中緩緩加入5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(4.9克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入1-溴丙烷(2.5克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物與冰水一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到4.5克油。在乙醇-乙醚中將該油轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到5.4克固體，熔點(diǎn)150-152℃(分解)。該固體從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得到4.8克結(jié)晶，熔點(diǎn)157-158℃(分解)。分析C16H16BrN3·C4H4O4的計算值 53.82％C 4.52％H 9.42％N實(shí)測值 53.63％C 4.62％H 9.40％N實(shí)施例31
5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽將5-硝基-1H-吲哚-1-胺(4.5克)和4-氯吡啶鹽酸鹽(4.5克)在175毫升異丙醇中的溶液在回流下攪拌2小時，加入等量的另一份4-氯吡啶鹽酸鹽，并使該混合物再回流2小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻，與水一起攪拌，用碳酸鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到9克黑色油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到3.8克淡棕色固體，熔點(diǎn)183-184℃。將所得物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并從甲醇-乙醚中重結(jié)晶兩次，得到3.5克橙色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)300-302℃(分解)。分析C13H10N4O2·HCl的計算值53.71％C 3.81％H 19.28％N實(shí)測值 53.55％C 3.77％H 19.17％N
實(shí)施例32
N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉懸浮液(1.2克60％氫化鈉在油中的分散液用己烷洗滌，并將殘余物懸浮于5毫升二甲基甲酰胺中制得)中緩緩加入5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(6克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。形成陰離子后，加入硫酸二甲酯(3.7克)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物與水一起攪拌，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到6克黑色油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到2.7克橙色固體，熔點(diǎn)149-150℃。將所得物質(zhì)轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶兩次，得到2.7克橙色結(jié)晶，熔點(diǎn)174-175℃(分解)。分析C14H12N4O2·C4H4O4的計算值 56.25％C4.20％H 14.58％N實(shí)測值56.14％C4.27％H 14.46％N實(shí)施例33
3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺草酸鹽向200毫升異丙醇中加入4-氯吡啶鹽酸鹽(7.5克)和3-甲基-1H-吲哚-1-胺(7.6克)。在90℃攪拌該混合物6小時，然后倒入400毫升冰水中，并攪拌5分鐘。用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到8.4克稠的棕色油，該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫。合并所需餾分并濃縮，得到7.4克棕色油。將2.3克該油的樣品溶解在50毫升乙醇中，用草酸的乙醇溶液調(diào)節(jié)pH至1，并用乙醚稀釋該溶液。收集所得白色沉淀并干燥，得到4.0克產(chǎn)物，熔點(diǎn)130-135℃(分解)。該物質(zhì)從乙醇/乙醚(1∶1)中重結(jié)晶，得到3.8克產(chǎn)物，熔點(diǎn)137℃(分解)。分析C14H13N3·C2H2O4的計算值 61.33％C 4.83％H 13.41％N實(shí)測值 61.41％C 4.96％H 13.28％N實(shí)施例34
3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽用10分鐘，向冷卻的氫化鈉懸浮液(0.8克60％氫化鈉在油中的懸浮液用己烷洗滌，并將殘余物懸浮于15毫升無水二甲基甲酰胺中制得)中加入3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(4.0克)在25毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液。10分鐘后，加入丙基溴(2.7克)在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌該混合物30分鐘后，將其倒入200毫升冰水中，攪拌5分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到5克棕色油。該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫。合并所需餾分并濃縮，得到2.6克棕色油。將該油溶解在乙醚中，用馬來酸醚溶液調(diào)節(jié)pH至1，收集所得白色沉淀并干燥，得到4.0克產(chǎn)物，熔點(diǎn)148℃(分解)。該物質(zhì)從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到3.5克白色結(jié)晶，熔點(diǎn)148-149℃。分析C17H19N3·C4H4O4的計算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N實(shí)測值 66.15％C 6.02％H 11.00％N實(shí)施例35
N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺向200毫升異丙醇中加入4-氯-3-氟吡啶鹽酸鹽(10克)和3-甲基-1H-吲哚胺(5.9克)。在90℃攪拌該混合物4小時，冷卻，并倒入500毫升冰水中。用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到約10克黑色油，該油經(jīng)閃式色譜在硅膠柱上先用二氯甲烷、然后用乙醚/石油醚(1∶1)洗脫。合并所需餾分并濃縮，得到黃色固體，6.2克，熔點(diǎn)45℃。將該物質(zhì)的樣品從異丙醚/己烷(1∶1)中重結(jié)晶，得到黃色固體，熔點(diǎn)141-142℃。分析C14H12FN3的計算值 69.69％C 5.02％H 17.42％N實(shí)測值 69.52％C 5.01％H 17.57％N實(shí)施例36
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽在冰浴溫度下、用10分鐘，向氫化鈉懸浮液(0.5克60％氫化鈉在油中的懸浮液用己烷洗滌，并將殘余物懸浮于10毫升二甲基甲酰胺中制得)中加入N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺(3.0克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。將該混合物攪拌5分鐘，然后用5分鐘加入丙基溴(1.2毫升)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌該混合物30分鐘后，將其倒入10毫升冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到4克棕色油。該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。合并所需餾分并濃縮，得到3.4克稠的黃色油。將該油溶解在乙醚中，用鹽酸醚溶液調(diào)節(jié)pH至1，收集所得白色沉淀并干燥，得到3.4克產(chǎn)物。該物質(zhì)從乙醇/乙醚(1∶20)中重結(jié)晶，得到2.7克白色結(jié)晶，熔點(diǎn)193℃(分解)。分析C17H18FN3·HCl的計算值 63.84％C 5.99％H 13.14％N實(shí)測值 64.11％C 6.01％H 13.20％N實(shí)施例37
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽向氫化鈉懸浮液(0.6克60％氫化鈉在油中的懸浮液用己烷洗滌，并將殘余物懸浮于10毫升冷卻的二甲基甲酰胺中制得)中加入N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。將該混合物在5℃攪拌10分鐘，然后加入溴丙烷(1.4毫升)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌該混合物30分鐘，將其倒入200毫升冰水中，攪拌5分鐘，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3.2克棕色油，該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。合并所需餾分并濃縮，得到2.4克棕色油，將該油溶解在40毫升無水乙醇中。用鹽酸醚溶液調(diào)節(jié)pH至1，并用400毫升乙醚稀釋。收集所得米色沉淀并干燥，得到2.1克產(chǎn)物，熔點(diǎn)198-200℃(分解)。分析C16H16FN3·HCl的計算值 62.85％C 5.60％H 13.74％N實(shí)測值 62.80％C 5.60％H 13.66％N實(shí)施例38
2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由2-甲基-1H-吲哚-1-胺和4-氯吡啶鹽酸鹽在120℃反應(yīng)30分鐘制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)75-78℃。分析C14H13N3的計算值75.31％C 5.87％H 18.82％N實(shí)測值 75.02％C 5.88％H 18.66％N實(shí)施例39
N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-甲基吡啶鹽酸鹽在異丙醇中、在90℃反應(yīng)6小時制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)78-80℃。分析C14H13N3的計算值 75.31％C 5.87％H 18.82％N實(shí)測值 74.98％C 5.83％H 18.86％N實(shí)施例40
N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺草酸鹽基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由N-丙基-1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-甲基吡啶鹽酸鹽在1-甲基-2-吡咯烷酮中、在120℃反應(yīng)20小時制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)155℃(分解)。分析C17H19N3·C2H2O4的計算值 64.21％C 5.96％H 11.82％N實(shí)測值 64.15％C 5.85％H 11.69％N實(shí)施例41
N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-氟吡啶鹽酸鹽在異丙醇中、在90℃反應(yīng)4小時制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞250℃。分析C13H10FN3·HCl的計算值 59.21％C 4.21％H 15.93％N實(shí)測值 59.35％C 4.36％H 15.81％N
實(shí)施例42
N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由1H-吲哚-1-胺和3，4-二氯吡啶鹽酸鹽在異丙醇中、在100℃反應(yīng)4小時制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞230℃。分析C13H10ClN3·HCl的計算值 55.73％C 3.96％H 15.00％N實(shí)測值 55.97％C 4.23％H 14.64％N實(shí)施例43
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲哚-1-胺基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由2-甲基-1H-吲哚-1-胺和4-氯-3-氟吡啶鹽酸鹽在1-甲基-2-吡咯烷酮中反應(yīng)1小時制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)157-158℃。分析C14H12FN3的計算值69.69％C 5.02％H 17.42％N實(shí)測值 69.53％C 4.95％H 17.28％N實(shí)施例44
N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例17相同的方法，由3-甲基-1H-吲哚-1-胺和3，4-二氯吡啶鹽酸鹽在異丙醇中、在80℃反應(yīng)5小時制備標(biāo)題化合物。從乙醇中重結(jié)晶，熔點(diǎn)278-280℃(分解)。分析C14H12ClN3·HCl的計算值 57.16％C 4.45％H 14.29％N實(shí)測值57.20％C 4.44％H 14.28％N實(shí)施例45
N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例22相同的方法，由N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺、磷酰氯和二甲基甲酰胺制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)169-171℃。分析C17H17N3O·C4H4O4的計算值63.79％C 5.35％H 10.63％N實(shí)測值 63.67％C 5.38％H 10.58％N實(shí)施例46
N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例24相同的方法，由N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛、溴化甲基三苯基鏻和叔丁醇鉀制備標(biāo)題化合物。從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)157-158℃(分解)。分析C18H19N3·C4H4O4的計算值67.16％C 5.89％H 10.68％N實(shí)測值 66.73％C 6.40％H 10.56％N實(shí)施例47
3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例25相同的方法，通過氫化3-乙烯基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)133-134℃。分析C18H21N3·C4H4O4的計算值 66.82％C 6.37％H 10.63％N實(shí)測值 66.73％C 6.40％H 10.62％N實(shí)施例48
N-丁基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴丁烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從乙醇/乙醚(1∶10)中重結(jié)晶，熔點(diǎn)108-110℃。分析C17H19N3·C4H4O4的計算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N實(shí)測值 66.10％C 6.05％H 11.04％N
實(shí)施例49
N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和炔丙基溴與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)107-109℃。分析C16H13N3·C4H4O4的計算值 66.11％C 4.72％H 11.56％N實(shí)測值 66.04％C 4.69％H 11.45％N實(shí)施例50
N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴-2-甲基丙烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)101-103℃。分析C17H19N3·C4H4O4的計算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N實(shí)測值 66.03％C 6.09％H 11.01％N實(shí)施例51
N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴戊烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從乙醇/乙醚(1∶9)中重結(jié)晶，熔點(diǎn)91-93℃。分析C18H21N3·C4H4O4的計算值 66.82％C 6.37％H 10.63％N實(shí)測值 66.70％C 6.29％H 10.55％N實(shí)施例52
N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和2-溴丁烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)117-118℃。分析C17H19N3·C4H4O4的計算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N實(shí)測值 65.78％C 5.97％H 10.98％N實(shí)施例53
N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和2-溴丙烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)121-123℃。分析C16H17N3·C4H4O4的計算值 65.38％C 5.76％H 11.44％N實(shí)測值 65.28％C 5.81％H 11.36％N實(shí)施例54
2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺馬來酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和1-溴丙烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)155-156℃(分解)。分析C17H19N3·C4H4O4的計算值 66.13％C 6.08％H 11.02％N實(shí)測值 65.78％C 6.08％H 10.82％N實(shí)施例55
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲1H1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺和烯丙基溴與氫化鈉制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)185-187℃。分析C17H16FN3·HCl的計算值 64.25％C 5.39％H 13.22％N實(shí)測值 64.15％C 5.39％H 13.08％N實(shí)施例56
N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基·1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和溴丙烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)202℃(分解)。分析C16H16ClN3·HCl的計算值 59.63％C 5.32％H 13.04％N實(shí)測值 60.01％C 5.31％H 12.94％N實(shí)施例57
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺和炔丙基溴與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從甲醇/乙醚(1∶5)中重結(jié)晶，熔點(diǎn)211-212℃。分析C16H12FN3·HCl的計算值 63.68％C 4.34％H 13.93％N實(shí)測值 63.46％C 4.20％H13.72％N實(shí)施例58
N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺和炔丙基溴與氫化鈉制備標(biāo)題化合物。從甲醇/乙醚(1∶5)中重結(jié)晶，熔點(diǎn)206-207℃。分析C17H14FN3·HCl的計算值 64.66％C 4.79％H 13.30％N實(shí)測值 64.49％C 4.70％H 13.18％N實(shí)施例59
N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺和1-溴丙烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)5℃。分析C17H18FN3的計算值 72.06％C 6.40％H 14.83％N實(shí)測值71.76％C 6.51％H 14.48％N實(shí)施例60
N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺基本上采用與實(shí)施例20相同的方法，由N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺和1-溴丙烷與氫化鈉制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)68-70℃。分析C17H18ClN3的計算值 68.10％C 6.05％H 14.02％N實(shí)測值67.99％C 6.01％H 14.01％N實(shí)施例61
N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺鹽酸鹽向冷卻的N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(2.9克)在70毫升無水四氫呋喃中的溶液中加入叔丁醇鉀(1.7克)，并在0℃攪拌該混合物2分鐘。向其中加入烯丙基溴(1.3毫升)在10毫升四氫呋喃中的溶液。在0℃攪拌2小時后，將該混合物倒入100毫升水中，攪拌5分鐘，并用乙酸乙酯(3×)萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到3.0克油，該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。合并所需餾分并濃縮，得到2.0克油，將該油溶解在乙醇中。用鹽酸醚溶液調(diào)節(jié)pH至1，并用乙醚稀釋該溶液。收集所得沉淀并干燥，得到2.0克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)204-205℃。分析C16H14FN3·HCl的計算值 63.26％C 4.98％H 13.83％N實(shí)測值 63.25％C 4.98％H 13.70％N實(shí)施例62
4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺半水合物向10％披鈀碳(1.0克)在5毫升無水乙醇中的漿料中加入在245毫升無水乙醇中的N-(1H-吲哚-1-基)-3-硝基-4-吡啶胺(5.0克)。該混合物在344.74千帕(50psi)氫化(Parr裝置)2小時。將該混合物過濾并蒸發(fā)濾液，得到棕色油(5.4克)，該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分，得到3.8克固體，該固體經(jīng)HPLC在硅膠柱上用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。將所需餾分蒸發(fā)，得到2.5克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)74-80℃。分析C13H12N4·0.5H2O的計算值 66.93％C 5.62％H 24.04％N實(shí)測值 67.31％C 5.22％H 23.98％N實(shí)施例63
3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺水楊酸鹽在60℃將粗品3-氯-1H-吲哚-1-胺(65.5克)和4-氯吡啶鹽酸鹽(45克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(250毫升)中的懸浮液攪拌8小時。將冷卻的反應(yīng)混合物加至5％氫氧化鈉水溶液中終止反應(yīng)，萃取至甲苯中，干燥并濃縮，得到油。將該油的一部分溶解在乙酸乙酯中。加入水楊酸(1.2當(dāng)量)使鹽沉淀。在室溫收集固體并干燥。該固體用活性炭處理并從甲醇中重結(jié)晶，烘干(75℃，house vacuum)過夜，得到10.9克標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)185-186℃(分解)。分析C20H16N3O3Cl的計算值 62.91％C 4.22％H 10.01％N實(shí)測值 62.74％C 4.12％H 10.93％N實(shí)施例64
3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-1-胺鹽酸鹽向冷卻的(-10℃)3-氯-N-4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺(4.5克)在36毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入叔丁醇鉀(2.3克)，保持溫度為約-10℃。在0℃熟化1小時，加入1-溴丙烷(2.2毫升)在無水二甲基甲酰胺(8.8毫升)中的溶液，保持溫度為約0℃。在0℃攪拌3小時后，用水使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，萃取至乙酸乙酯中，干燥并濃縮，得到黑色油。將該油的一部分在硅膠上用9∶1二氯甲烷/甲醇作洗脫劑經(jīng)閃式色譜純化。合并含有產(chǎn)物的餾分，用活性炭處理并濃縮，得到油。將一部分該油溶解在乙醚中，加入用鹽酸醚溶液使鹽沉淀。在室溫分離所得鹽并抽吸干燥。將固體溶解在甲醇中，加入甲基-叔丁基醚使產(chǎn)物沉淀。在室溫分離固體并干燥(70℃，house vacuum)，得到3.7克標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)257-260℃。分析C16H17N3C12的計算值 59.64％C 5.32％H 13.04％N實(shí)測值 59.71％C 5.35％H 12.93％N實(shí)施例65
N-(正丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛肟馬來酸鹽向N-(正丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛(10克)在100毫升吡啶中的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(5克)。在室溫攪拌1小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物與水一起攪拌，用碳酸鈉堿化，并用乙酸乙酯-乙醚萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到12克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到10.3克油。在乙醇-乙醚中將該油的一部分(3.5克)轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到4克標(biāo)題化合物，為固體。該固體從乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到3.5克固體，熔點(diǎn)155-156℃。分析C21H22N4O5的計算值 61.46％C 5.40％H 13.65％N實(shí)測值 61.39％C 5.24％H 13.34％N實(shí)施例66
3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺二鹽酸鹽用阮內(nèi)鎳鋁合金(7.3克，50∶50 Al/Ni合金)迅速處理N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺-3-甲醛肟(5.5克)在100毫升95％乙醇中的溶液，然后用溶解在100毫升水中的氫氧化鈉(7.8克)進(jìn)行處理。開始的放熱反應(yīng)用回流冷凝器控制。將該混合物冷卻至室溫，并攪拌2小時。過濾除去阮內(nèi)鎳鋁合金催化劑(引火合金)，用50％乙醇水溶液洗滌。濃縮濾液以除去乙醇，含水殘余物用二氯甲烷萃取。有機(jī)提取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.7克油。將該油與試驗(yàn)還原得到的0.9克產(chǎn)物合并，合并的產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(硅膠，20％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到4.3克油。在甲醇中將該油轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，并將溶液濃縮，得到殘余物。該殘余物從20℃甲醇的乙腈溶液重結(jié)晶兩次，得到2.9克標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)254-256℃。分析C17H22Cl2N4的計算值 57.79％C 6.28％H 15.86％N實(shí)測值 57.69％C 6.05％H 15.85％N實(shí)施例67
3-氰基甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺將3-氰基甲基-1H-吲哚-1-胺(12克)與4-氯吡啶鹽酸鹽(12克)在250毫升異丙醇中的混合。在回流(90℃)下攪拌6小時后，將該混合物倒入水(500毫升)中，并攪拌5分鐘。然后用碳酸鈉將該混合物的pH調(diào)節(jié)至10，并用乙酸乙酯(2次)萃取該混合物。有機(jī)層用水(2次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油(22克)。將該油在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾分并濃縮，得到油(16克)，該油一經(jīng)放置即固化。將一部分固體從乙醇/乙醚(1∶20)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2克)，為固體，熔點(diǎn)152-153℃。分析C15H12N4的計算值72.56％C 4.87％H 22.57％N實(shí)測值 72.41％C 4.86％H 22.16％N實(shí)施例68
3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺二馬來酸鹽向3-氰基甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(3.0克)在80毫升95％乙醇中的溶液中加入阮內(nèi)鎳鋁合金(4.2克，50％Al/Ni)，然后滴加氫氧化鈉(6.0克)在水(85毫升)中的水溶液。有中等程度的放熱，并在室溫攪拌該混合物2小時。然后將該混合物過濾，并用水(100毫升)稀釋濾液。用乙酸乙酯(3次)萃取該混合物。有機(jī)層用水(2次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2.4克油。該油經(jīng)閃式色譜在硅膠柱上用25％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2.2克固體。將該物質(zhì)溶解在熱乙醇中，用馬來酸的乙醇溶液酸化至pH1，然后用乙醚稀釋。收集所得沉淀并干燥，得到4.2克標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)163℃(分解)。分析C15H16N4·2C4H4O4的計算值57.02％C 4.99％H 11.57％N實(shí)測值 56.87％C 5.04％H 11.42％N實(shí)施例69
3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺鹽酸鹽向預(yù)先冷卻至5℃的氫化鈉(0.8克60％油懸浮液用己烷洗滌)在20毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入3-氟-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(3.5克)在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在5℃攪拌15分鐘后，加入丙基溴(1.8毫升)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫攪拌該混合物30分鐘。然后將該混合物倒入冰水(200毫升)中，攪拌5分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到4.0克油。該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分，得到3.6克油。將該油溶解在乙醇(200毫升)中，用鹽酸醚溶液酸化至pH1。收集所得沉淀并干燥，得到2.5克固體，熔點(diǎn)194-195℃。分析C12H14FN3·HCl的計算值56.36％C 5.91％H 16.43％N實(shí)測值56.21％C 5.87％H 16.39％N實(shí)施例70
(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-胺向0℃的N-氨基吲哚(6.0克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(150毫升)中的溶液中加入叔丁醇鉀(12.7克)。攪拌30分鐘后，加入3，4-二氯吡啶(7.5克)，在室溫攪拌所得混合物5小時。用水使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(500毫升)稀釋，并用鹽水(3×500毫升)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，0-2％甲醇/二氯甲烷)純化，得到11.1克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)154-156℃。分析C13H10ClN3的計算值64.07％C4.14％H 14.55％Cl 17.24％N實(shí)測值 63.77％C4.14％H 14.63％Cl 17.21％N實(shí)施例71
N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺向(5-氯-3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺(5.8克)在3∶1乙醇/乙酸乙酯(20毫升)中的溶液中加入10％披鈀碳(1.35克)，并在室溫和344.74千帕(50psi，Parr振蕩器)氫化48小時。將反應(yīng)混合物過濾并用無水乙醇(100毫升)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到油。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(硅膠，0-2.5％甲醇/二氯甲烷)純化，然后從乙醚/庚烷中重結(jié)晶，得到2.3克標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)127-128℃。分析C13H11N3的計算值74.62％C 5.30％H 20.08％N實(shí)測值 74.21％C 5.33％H 20.11％N實(shí)施例72
N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺在室溫向N-氨基吲哚(2.0克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)中的溶液中加入叔丁醇鉀(3.4克)。攪拌1小時后，加入2-氯吡啶(1.6毫升)，并攪拌所得溶液48小時。用水使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(250毫升)稀釋，并用鹽水(3×250毫升)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到油。殘余物經(jīng)閃式色譜(硅膠，0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到2.0克固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)109-110℃。分析C13H11N3的計算值74.62％C 5.30％H 20.08％N實(shí)測值 74.34％C 5.29％H 20.05％N實(shí)施例73
3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇半草酸鹽在50℃和10％披鈀碳(0.8克)存在下，將在無水乙醇(275毫升)中的3-甲基-5-(苯基甲氧基)-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚(7.8克)在344.74千帕(Parr振蕩器，50psi)氫化2-3小時。過濾除去催化劑，并用甲醇洗滌固體。濃縮合并的濾液，產(chǎn)物經(jīng)閃式柱色譜(硅膠，2％三乙胺/乙醚)純化，得到油狀產(chǎn)物。將該油溶解在無水乙醇中。然后加入溶解在無水乙醇中的1當(dāng)量草酸，從溶液中沉淀并過濾收集得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)235-237℃。分析C17H19N3O·0.5C2H2O4的計算值 66.23％C 6.19％H12.88％N實(shí)測值 65.91％C 6.33％H12.58％N實(shí)施例74
3-甲基-1-(4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇在50℃和10％披鈀碳(0.26克)存在下，將溶解在無水乙醇(80毫升)中的3-甲基-5-苯基甲氧基-1-(4-吡啶基基)-1H-吲哚(2.2克)在344.74千帕(Parr振蕩器，50psi)氫化2小時。過濾除去催化劑，并用甲醇洗滌固體。濃縮并從甲醇中重結(jié)晶，得到0.5克標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)239-241℃(分解)。分析C14H13N3O的計算值 70.28％C 5.48％H 17.56％N實(shí)測值69.95％C 5.46％H 17.41％N實(shí)施例75
1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇鹽酸鹽在50℃和10％披鈀碳(1.5克)存在下，將在乙醇(200毫升)中的N-(3-氟吡啶-4-基)-5-苯基甲氧基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺(15.0克)在344.74千帕(Parr振蕩器，50psi)氫化3小時。冷卻后，將該混合物過濾并蒸發(fā)濾液，得到固體(11.4克)。該物質(zhì)經(jīng)制備HPLC色譜[硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶3)]純化。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分，得到固體(8.5克)。將該物質(zhì)的一部分(2.0克)溶解在乙醇(50毫升)中。用鹽酸醚溶液調(diào)節(jié)至pH1，然后用乙醚(200毫升)稀釋。收集所得沉淀并干燥，得到2.1克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)218℃(分解)。分析C16H16FN3O·HCl的計算值59.72％C 5.33％H 13.06％N實(shí)測值 59.30％C 5.36％H 12.62％N實(shí)施例76
1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇將1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-5-(苯基甲氧基)-1H-吲哚(15.8克)溶解在無水乙醇(200毫升)中，并在50℃和344.74千帕(Parr振蕩器，50psi)氫化7.5小時。然后，將該混合物過濾，用無水乙醇洗滌固體。濃縮合并的濾液，殘余物經(jīng)制備HPLC(硅膠，3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到5.0克油狀產(chǎn)物。加入乙酸乙酯使產(chǎn)物固化，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到固體，熔點(diǎn)157-160℃。分析C17H18FN3O的計算值 68.21％C 6.06％H 14.04％N實(shí)測值 67.81％C 6.09％H 13.73％N實(shí)施例77N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-正丙基-4-吡啶胺馬來酸鹽向冰冷卻的氫化鈉(0.6克60％油分散液用己烷洗滌)在5毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺(2.2克)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。陰離子形成后，加入1-溴丙烷(1.7克)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。1小時后，加入冰水使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.7克油。該油經(jīng)閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到2.5克油。將該油在甲醇-乙醚中轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽，得到3.0克結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)133-135℃。分析C14H19N3·C4H4O4的計算值62.59％C 6.71％H 12.17％N實(shí)測值 62.58％C 6.71％H 12.10％N
權(quán)利要求
1.治療驚厥患者的方法，該方法包括給所述患者施用緩解驚厥量的下式化合物或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；或者R1與R2與和其相連的碳原子一起形成與吡咯環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)任意地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R2和R3是氫，R4是氫或(C1-C6)烷基，并且n是0。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R3是氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(CH2)zNH2；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；X是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基；m是1或2；n是0或1；以及z是1或2。
5.權(quán)利要求4的方法，其中X是氫，R3是氫或甲基，R4是氫或氟，并且n是0。
6.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
7.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
8.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
9.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
11.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(丁基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
12.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
13.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
14.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
15.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
16.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
17.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
18.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
19.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
20.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
21.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
22.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
23.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
24.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
25.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
26.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
27.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
28.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
29.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
30.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
31.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
32.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
33.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
34.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
35.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
36.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
37.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
38.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
39.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
40.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
41.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
42.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
43.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
44.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
45.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-(氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
46.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
47.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
48.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
49.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-丁基-N-(4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
50.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
51.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
52.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
53.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
54.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
55.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
56.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
57.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
58.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
59.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
60.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
61.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
62.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
63.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
64.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
65.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
66.權(quán)利要求4的方法，其中的化合物是3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
67.權(quán)利要求4的方法，其中的化合物是3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
68.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇或其可藥用酸加成鹽。
69.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-1-(4-吡啶基基)-1H-吲哚-5-醇或其可藥用酸加成鹽。
70.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇或其可藥用酸加成鹽。
71.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
72.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或其可藥用酸加成鹽。
73.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
74.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其可藥用酸加成鹽。
75.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(正丙基)-4-吡啶胺或其可藥用酸加成鹽。
76.藥物組合物，含有可藥用載體和抗驚厥有效量的下式化合物或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；或者R1與R2與和其相連的碳原子一起形成與吡咯環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)任意地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
77.下式化合物或其可藥用酸加成鹽在制備治療驚厥的藥物組合物中的應(yīng)用
R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；或者R1與R2與和其相連的碳原子一起形成與吡咯環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)任意地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基的取代基取代；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；n是0或1；以及z是1或2。
78.權(quán)利要求77的化合物的應(yīng)用，其中所述的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R1是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；以及n是0或1。
79.權(quán)利要求78的化合物的應(yīng)用，其中R2和R3是氫，R4是氫或(C1-C6)烷基，并且n是0。
80.權(quán)利要求77的化合物的應(yīng)用，其中的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式或其可藥用酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基或苯基(C1-C6)烷基；R3是氫、鹵素、(C1-C6)烷基或(CH2)zNH2；R4是氫、鹵素、氨基或(C1-C6)烷基；X是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、羥基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基；m是1或2；n是0或1；以及z是1或2。
81.權(quán)利要求80的化合物的應(yīng)用，其中X是氫，R3是氫或甲基，R4是氫或氟，并且n是0。
82.權(quán)利要求77的化合物的應(yīng)用，其中所述的化合物是N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-乙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-苯基甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(丁基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙烯基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-丙炔基)-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡-1-基)-N-乙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-N-丙基-4-吡啶胺，N-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，2-丁基-N-甲基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(2-乙基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-4-吡啶胺，N-甲基-N-(2-丙基-1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺，N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-甲氧基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙烯基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-溴-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-甲基-5-硝基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-甲基-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-(氟-4-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-丙基-N-(4-吡啶基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-丁基-N-(4-吡啶基-1H-吲哚-1-胺，N-(2-丙炔基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-戊基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基丙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(1-甲基乙基)-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，2-甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-(2-丙烯基)-1H-吲哚-1-胺，4-[N-(1H-吲哚-1-基)]-3，4-吡啶胺，3-氯-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-氯-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，3-乙基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺1-[丙基-4-(3-氟吡啶基)氨基]-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，3-甲基-1-(丙基-4-吡啶基氨基)-1H-吲哚-5-醇，1-[(3-氟-4-吡啶基)丙基氨基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，N-(3-氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-1-胺，N-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，N-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(正丙基)-4-吡啶胺，或3-氟-N-丙基-N-(1H-吡咯-1-基)-4-吡啶胺。
83.權(quán)利要求80的化合物的應(yīng)用，其中所述的化合物是3-氨基甲基-N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺，或3-氨基乙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療需要緩解驚厥的患者的方法,該方法包括給所述患者施用緩解驚厥量的右式化合物,其中R、R
文檔編號A61K31/4439GK1191486SQ96195780
公開日1998年8月26日 申請日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月27日
發(fā)明者F·P·休格, S·康薩姆特, C·P·史密斯, L·唐 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司