專利名稱：：用安侖絡(luò)納(alendronate)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于使用安侖絡(luò)納，一種氨基雙膦酸鹽，以予防經(jīng)絕后早期婦女的骨質(zhì)疏松癥。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)安侖絡(luò)納，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥有效。安侖絡(luò)納是骨吸收的特異性抑制劑，對(duì)骨礦物質(zhì)有高度親和力，在它抑制破骨細(xì)胞活力處被骨選擇性地吸收。安侖絡(luò)納已顯示出對(duì)恢復(fù)失去的骨質(zhì)有效，但尚無跡象表明它能對(duì)其它方面健康的人預(yù)防骨的丟失。婦女的骨質(zhì)量高峰在30-35歲左右，此后一生中骨質(zhì)呈進(jìn)行性的丟失。在經(jīng)絕后早期丟失加速，尤其是在骨小梁組成高的部位。一般婦女一生中可能有40％以上的機(jī)會(huì)發(fā)生至少一次骨質(zhì)疏松性骨折。這種骨折，尤其當(dāng)發(fā)生在髖部時(shí)，會(huì)使生活質(zhì)量明顯下降并需要昂貴的治療費(fèi)用。雖然難以作出精確的估算，但所有骨質(zhì)疏松性骨折的總開支和病情無疑會(huì)顯著超過單純的髖骨折。目前預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的唯一已獲批準(zhǔn)的療法是雌激素替代療法。在預(yù)防伴有內(nèi)源性雌激素生成降低的骨丟失的同時(shí)，使用雌激素能有助于減輕經(jīng)絕后癥候群，如血管舒縮不穩(wěn)定性和陰道萎縮，還能改善脂質(zhì)分布型，因而有可能減少心血管疾病。然而在常用的預(yù)防骨丟失的劑量下，許多婦女雖經(jīng)連續(xù)治療仍丟失骨質(zhì)。而且雌激素治療還伴有某些嚴(yán)重的危險(xiǎn)，包括子宮內(nèi)膜癌、有癥狀的膽囊疾患，并有可能增加乳腺癌的發(fā)生率。在治療方法中加用孕激素或每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢可使某些危險(xiǎn)降低，然而大部分婦女主要由于耐受性差及安全顧慮不愿接受長期的雌激素治療。理想的是能有一種制劑既能預(yù)防骨質(zhì)疏松癥而又不會(huì)帶來雌激素那樣的危險(xiǎn)和可能發(fā)生的副作用。發(fā)明概述本發(fā)明是關(guān)于對(duì)具有正常骨礦物密度的婦女預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的一種方法，包括在足夠長的時(shí)間內(nèi)使用預(yù)防有效劑量的安侖絡(luò)納或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面是減少婦女骨折危險(xiǎn)的一種方法，即在相當(dāng)長時(shí)間里使用預(yù)防有效劑量的安侖絡(luò)納或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的再一方面是籍使用預(yù)防有效劑量的安侖絡(luò)納或其藥學(xué)可接受的鹽為經(jīng)絕后早期婦女預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的一種方法。在無預(yù)防措施的情況下骨微結(jié)構(gòu)隨骨丟失的發(fā)展而退變，導(dǎo)致單位骨質(zhì)量的骨強(qiáng)度減低。已發(fā)現(xiàn)，按本發(fā)明預(yù)防使用安侖絡(luò)納能保持正常微結(jié)構(gòu)及正常骨強(qiáng)度。因此本發(fā)明的又一方面是籍使用預(yù)防有效劑量的安侖絡(luò)納或其藥學(xué)可接受的鹽以保持正常骨微結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度的一種方法。在說明書及權(quán)利要求中采用以下定義“預(yù)防有效劑量”對(duì)于當(dāng)前無骨質(zhì)疏松癥的婦女是以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的婦女足以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的安侖絡(luò)納或其藥學(xué)可接受的鹽的量。這個(gè)量對(duì)于現(xiàn)患骨質(zhì)疏松癥的患者可以是也可以不是其藥學(xué)可接受的量，即是以治療骨質(zhì)疏松癥、恢復(fù)骨質(zhì)量的量。“相當(dāng)長的時(shí)間”一種持續(xù)的時(shí)間，即至少三年左右，最好更長。“骨質(zhì)疏松癥”人的骨礦物質(zhì)密度低于骨礦物質(zhì)峰值約2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上的狀況。“經(jīng)絕后早期”婦女閉經(jīng)后少于五年左右的時(shí)間。安侖絡(luò)納的制備可按美國專利5,019,651，4,992,007和1994年8月4日提交的美國申請(qǐng)系列號(hào)08/286,151中的任一方法進(jìn)行，這些文件附于參考資料中。安侖絡(luò)納的藥學(xué)可接受的鹽包括堿金屬(如鈉、鉀)鹽，堿土金屬(如鈣)鹽，無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，有機(jī)酸鹽如檸檬酸鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選鈉鹽形式，特別是單鈉鹽的三水合物。本發(fā)明的化合物可采用口服劑型，如片劑、膠囊(每一種都包括持續(xù)釋放或定時(shí)釋放形式)，丸劑、粉劑、沖劑、酏劑，糊劑、酊劑、懸液劑、糖漿劑、乳劑和zydis等，而且這些化合物還可以靜脈內(nèi)(濃縮藥團(tuán)或輸注液)、腹腔內(nèi)、皮下或肌肉形式使用，包括以藥劑學(xué)通常技術(shù)所熟知的一切形式來使用。所需化合物的有效無毒量能用作骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防劑。應(yīng)用權(quán)利要求方法的劑量方案應(yīng)根據(jù)多種因素來選擇包括患者的年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；用藥途徑；患者的腎肝功能；以及采用的化合物或鹽的種類。一個(gè)普通熟練程度的醫(yī)生能容易地決定并開出預(yù)防骨質(zhì)疏松癥所需藥物的有效量。本發(fā)明的口服劑量為每日每公斤體重0.05毫克(mg/kg/day)至1.0mg/kg/day。人的優(yōu)選每日口服量在有效治療期為2.5-20mg/天，優(yōu)選的預(yù)防量為2.5，5或10mg/天。安侖絡(luò)納可每日一次劑量或分次劑量投予。宜在無食物時(shí)用，最好是飯前30分鐘至2小時(shí)，以便得到充分的吸收。本發(fā)明方法中，有效成分通常與適當(dāng)?shù)乃幬锵♂寗?、賦形劑或載體(此處統(tǒng)稱載體物質(zhì))混合使用。載體物質(zhì)的選擇根據(jù)藥劑學(xué)常規(guī)及擬采用的投藥形式，即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿劑等。例如，以片劑或膠囊口服時(shí)，活性成分可與口服無毒、藥學(xué)可接受的惰性載體結(jié)合使用，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、cros-carmellose鈉硬脂酸鎂，甘露糖醇，山梨糖醇等；液體口服時(shí)，藥物成分可與任一種口服無毒、藥學(xué)可接受的惰性載體聯(lián)合使用，如酒精、甘油、水等。而且，在需要時(shí)，適當(dāng)?shù)恼澈蟿⒒瑵檮?、崩解劑及著色劑也可加入到活性成分與惰性載體物質(zhì)的混合物中。適宜的粘合劑可包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖、無水乳糖、液態(tài)乳糖、β-乳糖、觳類甜味劑；天然和合成樹膠如金合歡膠、黃蓍膠或藻酸鈉；羧甲基纖維素，聚乙烯乙二醇，臘及其它這些劑型中使用的滑潤劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。特別優(yōu)選的片劑組方如美國專利5,358,941所示，見所附參考資料。本方法所使用的化合物也可與作為目標(biāo)藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，多羥基丙基-異丁烯酰胺等。以下提供非限制性的例子以說明本發(fā)明。例1參加此研究的婦女一般健康狀況良好，年齡為45-59歲，從居住于規(guī)定地區(qū)的受試者群體中隨機(jī)選擇。大多數(shù)為經(jīng)絕后早期。參加者中經(jīng)脊柱雙能量x線密度測定發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松癥者少于15％。每一受試者隨機(jī)分配為醚安慰劑，安侖絡(luò)納低劑量(每日ALN2.5mg)，安侖絡(luò)納高劑量(每日ALN5mg)或公開標(biāo)明的雌激素/孕激素(E/P)。雌激素/孕激素組(在美國)在整個(gè)日歷中連續(xù)使用結(jié)合的雌激素PREMARIN(0.625mg/日)和醋酸甲羥孕酮PROVERA(5mg/日)。在美國以外地區(qū)，雌激素/孕激素組接受微粒化的17.6-雌二醇和醋酸炔諾酮(Trisequens)作為周期性治療。所有受試者中每日鈣攝取量低于500mg者則建議其增加鈣攝入(通過食物或補(bǔ)給)達(dá)到此水平以上。分組情況見表1。每組的治療期限見表2。在頭二年(對(duì)接受安侖絡(luò)納或安慰劑的婦女)采用雙盲法，期末時(shí)作第一次分析。雙盲持續(xù)到第四年末，此時(shí)對(duì)每個(gè)受試者個(gè)別地公開其措施。只通知受試者是否接受了安侖絡(luò)納的積極治療，如果是，是治療了兩年還是四年。但不告知用藥量。對(duì)于在第5和6年繼續(xù)接受盲目法研究的受試者及研究人員，在此延長階段中的治療分配仍是保密的。表I治療分組</tables>ALN＝安侖絡(luò)納E/P＝雌激素/孕激素“A”組(見表2)的受試者按盲目法服用安慰劑四年。在四年末時(shí)通知她們?cè)谒哪曛蟹昧税参縿?。她們可以選擇繼續(xù)參加雙盲的隨機(jī)分配安慰劑和最佳劑量的安侖絡(luò)納或退出研究。B1與C1組各接受2.5或5mg安侖絡(luò)納。表2研究摘要表</tables>ALN＝安侖絡(luò)納最佳劑量為2.5或5mg*安慰劑組在延長至5-6年時(shí)再隨機(jī)分組E/P＝雌激素/孕激素六年。B2及C2組各保持2.5及5mg的安侖絡(luò)納四年，然后在研究的最后兩年換成安慰劑。繼續(xù)參加5-6年研究的受試者雙盲地分配為在5-6年服用活性藥物或安慰劑。B3和C3組各服用2.5mg和5mg安侖絡(luò)納兩年，然后在研究的第三和第四年換成安慰劑。四年后停止藥物研究。D組的受試者持續(xù)接受公開標(biāo)志的雌激素/孕激素治療四年，結(jié)束后停止藥物研究。四年后，接受安侖絡(luò)納的婦女經(jīng)測量沒有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的跡象，如骨礦物質(zhì)密度的減少，而接受安慰劑的婦女卻發(fā)現(xiàn)有骨礦物密度的減少。差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。權(quán)利要求1.一種予防經(jīng)絕后早期婦女骨質(zhì)疏松癥的方法，包括使用予防有效劑量的安侖絡(luò)納或其藥學(xué)有效的鹽。2.權(quán)利要求1的方法，其中安侖絡(luò)納口服使用。3.權(quán)利要求2的方法，其中安侖絡(luò)納每日一次使用。4.權(quán)利要求3的方法，其中安侖絡(luò)納是單鈉鹽三水合物。5.權(quán)利要求4的方法，其中劑量為2.5至20mg/日。6.權(quán)利要求5的方法，其中劑量組可選擇為2.5，5及10mg/日。7.一種予防經(jīng)絕后早期婦女骨質(zhì)疏松癥的方法，包括使用每日2.5至20mg的安侖絡(luò)納鈉鹽三水合物。全文摘要安侖絡(luò)納,一種氨基雙膦酸鹽,能預(yù)防經(jīng)絕后早期婦女的骨質(zhì)疏松癥。文檔編號(hào)A61K31/662GK1192685SQ96196075公開日1998年9月9日申請(qǐng)日期1996年5月29日優(yōu)先權(quán)日1995年6月2日發(fā)明者A·J·雅特斯申請(qǐng)人:麥克公司