專利名稱：將微水溶性藥物轉化為非晶態(tài)的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有效地應用微水溶性藥物的技術，特別涉及使用新方法將微水溶性藥物轉化為非晶態(tài)的固體分散劑的生產(chǎn)方法。此技術可用于需要洗脫藥物的領域，例如，農(nóng)藥，香料和化妝品，以及藥物治療，特別是藥物治療領域。
背景技術：
在設計口服給藥的藥物制劑時，從藥物制劑的效能和安全性考慮，通過增加藥物的溶解度和吸收性來增加微水溶性藥物的生物利用度是非常重要的。
作為增加微水溶性藥物生物利用度的方法，一種是將藥物顆粒制成超微粒粉劑，且其可溫性或分散性被提高，還有一種是將其制成固體分散劑提高原藥溶解度。特別值得注意的是將藥物的非晶形態(tài)制成固體分散劑的方法。固體分散劑是將藥物以單分子態(tài)分散在載體中得到的物質(zhì)。在此分散劑中，藥物保持其完全的非晶形態(tài)。一般地，非晶態(tài)與晶體形態(tài)相比是高能量態(tài)，因此被期望具有高吸收性。
制備固體分散劑的方法大致分為溶劑法，熔融法(加熱法)，熔融-溶劑法，機械化學法等。
溶劑法包括將藥物和作為非晶態(tài)穩(wěn)定劑的水溶性的聚合物基質(zhì)溶于有機溶劑，然后在核粒子存在下或就這樣蒸除溶劑得到固體分散劑。此方法在增加微水溶性藥物的溶解度上是極好的。但是，缺點是因為要使用大量的有機溶劑所以花費很高，且值得注意的是在藥物制劑中可能存留有溶劑。
熔融法(加熱法)利用藥物和作為非晶態(tài)穩(wěn)定劑的水溶性的聚合物基質(zhì)的混合物的熔點降低。它包括在低于它們?nèi)埸c的溫度加熱捏合兩種材料，使藥物以分子態(tài)分散，然后冷卻，固化并將混合物粉碎。
當不使用有機溶劑時熔融法非常好。但是，有些微水溶性藥物在只加入非晶態(tài)穩(wěn)定劑作為固體分散載體時不能充分轉化為非晶態(tài)。
另外，為了完全將藥物轉化為非品態(tài)，必須在高溫但低于藥物和固體分散載體熔點的溫度捏合混合物。因此，有些時候不僅藥物分解，載體變質(zhì)，而且藥物不能充分轉化為非晶態(tài)。
例如，在利用混合物熔點降低，將藥物和作為非晶態(tài)穩(wěn)定劑的水溶性的聚合物基質(zhì)加熱熔融的方法中，熔點最多降低約10℃，且還需要高溫進行加熱處理。另外，由于許多聚合物基質(zhì)本身是非晶態(tài)的，使得其表觀熔化粘度高且藥物和水溶性聚合物的微分散性較差。因此，一些藥物不能充分轉化為非晶態(tài)。
曾有人試圖用低分子量化合物如磷脂酰膽堿作為非晶態(tài)誘導劑代替作為固體分散載體的水溶性聚合物基質(zhì)與藥物一起加熱使藥物熔融。但是，在此方法中，加熱處理可能引起藥物的分解和變性。另外，當加熱處理后的產(chǎn)物溫度降至室溫時，可發(fā)現(xiàn)所得產(chǎn)物顯示出如此差的穩(wěn)定性，以致其很難保持非晶態(tài)。
機械化學法(處理)包括使用機械能如壓縮，剪切，和摩擦以使藥物的固態(tài)轉化為非晶態(tài)，并增加所得非晶態(tài)藥物在載體中的分散以獲得固體分散劑。具體地說，處理包括用球磨機混合并粉碎，行星齒輪磨處理，用壓縮機處理，用剪切軋輥混合處理等。
即使向藥物中加入了非晶態(tài)穩(wěn)定劑，單獨使用機械化學處理很難將微水溶性藥物完全轉化為非晶態(tài)。這可能是因為機械能的水平很低的緣故。在這種情況下，有時需要特殊的機械(日本專利特許公開平4-818106)。
如上所述，需要開發(fā)一種在工業(yè)規(guī)模比傳統(tǒng)方法便宜的獲得微水溶性藥物完全非晶態(tài)的固體分散劑的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法中存在的問題，本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了一種將微水溶性藥物轉化為非晶態(tài)的方法，包括混合組分(1)微水溶性藥物，(2)非晶態(tài)誘導劑和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑，并將所得混合物進行加熱處理或機械化學處理。另外，還發(fā)現(xiàn)高頻加熱比傳統(tǒng)的加熱器或蒸汽加熱更優(yōu)選作為加熱處理方式。
另外，本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了一種將微水溶性藥物轉化為非晶態(tài)的方法，包括混合(1)微水溶性藥物和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑兩個組分，并將混合物進行高頻加熱。
另外，可將含有按照本發(fā)明轉化藥物到非晶態(tài)的方法獲得的固體分散劑的微水溶性藥物制備成藥物制劑。
用于本發(fā)明的微水溶性藥物(1)是具有非常低的水溶性的藥物，且其很難從腸，鼻粘膜，直腸等吸收的藥物。用常規(guī)技術將它們制備成藥物制劑很難提高這些藥物的吸收率?？蓪⑦@些藥物轉化為非晶態(tài)以提高它們的吸收率。這些微水溶性藥物的例子包括二氫吡啶化合物，如硝苯地平，尼卡地平鹽酸鹽，或類似的，非那西汀，氧地黃毒甙，地西泮，苯妥英，甲苯磺丁脲，茶堿，灰黃霉素，氯霉素等。
用于本發(fā)明的非晶態(tài)誘導劑(2)可以是任何可降低含有藥物的混合物的熔點的化合物。優(yōu)選晶體化合物。這是一種具有使微水溶性藥物晶格能向低能方向轉變，并在熱和機械能存在下同樣溫度增加晶格波動性的功能和性質(zhì)的化合物。根據(jù)使用微水溶性藥物的不同使用不同的非晶態(tài)誘導劑。例如，對于a)堿性微水溶性藥物，使用中性或酸性物質(zhì)，優(yōu)選酸性物質(zhì)，且對于b)酸性微水溶性藥物，使用中性或堿性物質(zhì)，優(yōu)選堿性物質(zhì)。
非晶態(tài)誘導劑的具體例子包括氨基酸或其鹽(如天門冬氨酸或其Na鹽，Mg鹽等，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，谷氨酸鹽酸化物等)，天冬甜素，erythorbic acid或其鹽(如Na鹽等)，抗壞血酸或其鹽(如Na鹽等)，硬脂酸酯，氨基乙基磺酸，肌醇，乙基脲，檸檬酸或其鹽(如Na鹽，例如，三鈉鹽，二鈉鹽，二氫鈉鹽等，Ca鹽等)，甘草酸或其鹽(如Na鹽，例如，三鈉鹽，二鈉鹽等，銨鹽，例如，二銨鹽，單銨鹽等，K鹽等)，葡萄糖酸或其鹽(如Na鹽，Ca鹽，Mg鹽等)，肌酸酐，水楊酸或其鹽(如Na鹽等)，酒石酸或其鹽(如Na鹽，K·Na鹽，H·K鹽等)，琥珀酸或其鹽(如Na鹽，例如，二鈉鹽，單鈉鹽等)，醋酸鈣，糖精鈉；氫氧化鋁，山梨酸或其鹽(如K鹽等)，去氫乙酸或其鹽(如Na鹽等)，蘋果酸鈉，煙酸酰胺，尿素，富馬酸或其鹽(如Na鹽等)，macrogols，麥芽糖，麥芽酚，馬來酸，甘露醇，meglumine，脫氧膽酸鈉，磷脂酰膽堿等。
其優(yōu)選的例子包括氨基酸或其鹽(如天門冬氨酸或其Na鹽，Mg鹽等，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，谷氨酸鹽酸化物等)，抗壞血酸或其鹽(如Na鹽等)，硬脂酸酯，氨基乙基磺酸，乙基脲，檸檬酸或其鹽(如Na鹽，例如，三鈉鹽，二鈉鹽，二氫鈉鹽等，Ca鹽等)，甘草酸或其鹽(如Na鹽，例如，三鈉鹽，二鈉鹽等，銨鹽，例如，二銨鹽，單銨鹽等，K鹽等)，肌酸酐，酒石酸或其鹽(如Na鹽，K·Na鹽，H·K鹽等)，琥珀酸或其鹽(如Na鹽，例如，二鈉鹽，單鈉鹽等)，尿素，富馬酸或其鹽(如Na鹽等)，macrogols，麥芽糖，麥芽酚，甘露醇，meglumine等。
更優(yōu)選的非晶態(tài)誘導劑包括氨基酸或其鹽(如天門冬氨酸或其Na鹽，Mg鹽等，甘氨酸，丙氨酸，谷氨酸，谷氨酸鹽酸化物等)，乙基脲，甘草酸或其鹽(如Na鹽，例如，三鈉鹽，二鈉鹽等，銨鹽，例如，二銨鹽，單銨鹽等，K鹽等)，酒石酸或其鹽(如Na鹽，K·Na鹽，H·K鹽等)，琥珀酸或其鹽如Na鹽，(例如，二鈉鹽，單鈉鹽等)，尿素，麥芽糖，麥芽酚，甘露醇，meglumine等。
最優(yōu)選的試劑是甘草酸或其鹽(如Na鹽，例如，三鈉鹽，二鈉鹽等，銨鹽，例如，二銨鹽，單銨鹽等，K鹽等)，琥珀酸或其鹽(如Na鹽，例如，二鈉鹽，單鈉鹽等)，尿素，麥芽酚，甘露醇等。
非晶態(tài)誘導劑和微水溶性藥物的混合物的熔點降低根據(jù)所混合的微水溶性藥物而變化。優(yōu)選使用可降低混合物的熔點比微水溶性藥物的熔點低5℃或更多的化合物。
更優(yōu)選使用可使非晶態(tài)誘導劑與微水溶性藥物的混合物的熔點比微水溶性藥物的熔點降低15℃或更多，優(yōu)選25℃或更多的化合物。
在使用高頻加熱時，可在不使用非晶態(tài)誘導劑的情況下高頻加熱微水溶性藥物和非晶態(tài)穩(wěn)定劑的混合物將微水溶性藥物轉化為非晶態(tài)。當然，當使用含有非晶態(tài)誘導劑的三組分混合物進行高頻加熱處理時，也可達到滿意的效果。
之后，微水溶性藥物的晶體結構被非晶態(tài)誘導劑波動，非晶態(tài)穩(wěn)定劑與晶格波動態(tài)相互作用以穩(wěn)定非晶態(tài)。
因此，任何非晶態(tài)穩(wěn)定劑都可用于本發(fā)明，只要其具有上述功能。換句話說，任何具有能與微水溶性藥物相互作用的功能基的化合物都可用作非晶態(tài)穩(wěn)定劑。優(yōu)選使用高熱穩(wěn)定的具有柔性的和與微水溶性藥物高度混溶的功能基的化合物，例如下列非晶聚合物基質(zhì)。可與微水溶性藥物混溶的化合物是指化合物具有與微水溶性藥物近似的溶度參數(shù)(溶度參數(shù)聚合物科學和工程百科全書(Encyclopedia of Polymer Science andEngineering)，15卷，P.393，John Wiley&Sons，Inc.1989)。更優(yōu)選的，非晶態(tài)穩(wěn)定劑不僅可與微水溶性藥物高度混溶而且可與非晶態(tài)誘導劑高度混溶。
另外，非晶態(tài)穩(wěn)定劑上與微水溶性藥物相互作用的取代基根據(jù)所使用的不同的微水溶性藥物而選擇。例如，對于a)堿性微水溶性藥物，優(yōu)選使用中性或酸性物質(zhì)，特別優(yōu)選酸性物質(zhì)，且對于b)酸性微水溶性藥物，優(yōu)選使用中性或堿性物質(zhì)，特別優(yōu)選堿性物質(zhì)。
用于本發(fā)明的非晶態(tài)穩(wěn)定劑(3)的例子包括纖維素衍生物(如羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，甲基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯(phthalic acetate cellulose)等)，聚乙烯基吡咯烷酮，交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚醋酸乙烯酯，乙烯醇/醋酸乙烯基酯共聚物，乙烯/醋酸乙烯基酯共聚物，聚環(huán)氧乙烷衍生物(如聚乙二醇，聚氧化亞乙基聚氧化亞丙基十六烷基醚，聚氧化亞乙基烷基醚，聚氧化亞乙基辛基苯基醚，聚氧化亞乙基油胺，聚氧化亞乙基油醚，聚氧化亞乙基油醚磷酸鈉，聚氧化亞乙基氫化蓖麻油，聚氧亞乙基硬脂基醚、聚氧亞乙基硬脂基醚磷酸、聚氧亞乙基十六烷基醚、聚氧化亞乙基十六烷基醚磷酸鈉，聚氧化亞乙基山梨糖醇蜂蠟，聚氧化亞乙基壬基苯基醚，聚氧化亞乙基蓖麻油，聚氧化亞乙基二十二醚，聚氧化亞乙基聚氧化亞丙基乙二醇，聚氧化亞乙基聚氧化亞丙基十六烷基醚，聚氧化亞乙基十二烷基醚，聚氧化亞乙基羊毛脂，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80等)，聚苯乙烯磺酸鈉，明膠，可溶性淀粉，水溶性多糖，葡聚糖，阿拉伯膠，軟骨素硫酸或其Na鹽，透明質(zhì)酸，果膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，α，β或γ-環(huán)糊精，藻酸衍生物(如藻酸，其Na鹽，丙二醇酯等)，丙烯基樹脂(如甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的均聚物，例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，乙基三甲基氯化銨甲基丙烯酸酯，丙烯酸，丙烯酸乙酯，等，和甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的共聚物，例如，氨基烷基/甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物，丙烯酸酯/醋酸乙烯基酯共聚物，2-乙基己基丙烯酸酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物，淀粉丙烯酸酯等)和聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯等。
另外，可形成凝膠的化合物，如二氧化硅，氫氧化鋁等也可用作本發(fā)明的非晶態(tài)穩(wěn)定劑。
優(yōu)選的非晶態(tài)穩(wěn)定劑的例子包括羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚苯乙烯磺酸鈉，葡聚糖，α，β或γ-環(huán)糊精，丙烯酸樹脂(如甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的均聚物和/或共聚物，例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，乙基三甲基氯化銨甲基丙烯酸酯，丙烯酸，丙烯酸乙酯，等，)和聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯等。
更優(yōu)選的非晶態(tài)穩(wěn)定劑包括，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基甲基纖維素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，聚乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸樹脂(如甲基丙烯酸衍生物和/或丙烯酸衍生物的均聚物和/或共聚物，例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，乙基三甲基氯化銨甲基丙烯酸酯，丙烯酸，丙烯酸乙酯，等，)和聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯等。
用于本發(fā)明的(1)微水溶性藥物，(2)非晶態(tài)誘導劑，和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑的配合種類和比例可根據(jù)所使用的微水溶性藥物進行適當?shù)倪x擇。(1)∶(2)∶(3)的重量比一般為1∶(0.1-10)∶(0.1-10)，優(yōu)選(1)∶(2)∶(3)為1∶(0.3-3)∶(0.3-8)，且更優(yōu)選(1)∶(2)∶(3)為1∶(0.3-2)∶(0.5-5)。
本發(fā)明的微水溶性藥物的固體分散劑可通過必要組分(1)微水溶性藥物，(2)非晶態(tài)誘導劑，和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑的造粒(混合)獲得，可通過濕法或干法，在混合的同時或混合后，在不低于非晶態(tài)誘導起始且不會引起微水溶性藥物分解變質(zhì)的溫度對混合物進行加熱處理，或將混合物進行與加熱處理具有同樣能量條件的機械處理。在這種情況下，優(yōu)選在不高于微水溶性藥物熔點的溫度加熱混合物。溫度應盡可能接近非晶態(tài)誘導起始溫度。如果加熱溫度過低，例如，低于非晶態(tài)誘導起始溫度5-10℃，向非晶態(tài)的轉化不能充分進行。
非晶態(tài)誘導起始溫度是指10mg微水溶性藥物和非晶態(tài)誘導劑(1∶1)的混合物樣品使用示差掃描量熱器(DSC)以溫度升高速率為10℃/分鐘時測定的吸熱反應起始溫度(峰升高溫度)。
造粒(混合)方法沒有特殊要求，可使用萬能混合機，流化床造粒機，緩沖磨(a dash mill)，濕式造粒機，干式造粒機等。熱處理可與造粒同時進行。另外，也可使用常規(guī)加熱方法，如用加熱器，蒸汽，紅外線，遠紅外線等，使用例如，熱風干燥機，流化床干燥機，回轉-干燥機，粉體干燥機等在造粒后進行熱處理。
也可以用機械化學處理進行非晶態(tài)轉化，這樣不僅在熱處理時以熱能，而且還能以壓縮，剪切，摩擦等機械能作為能量加入。例如，不用加熱上述必要組分，只使用機械化學處理如用球磨機粉碎，用行星齒輪磨處理，用壓縮機處理，用剪切軋輥處理，用捏合機處理等，也可將其轉化為非晶態(tài)。此方法易于控制熱分解物質(zhì)的形成。
另外，也可使用振動能如超聲波，或電磁能如電場，磁等作為改變?nèi)M分混合物中微水溶性藥物的晶格的能量。
加熱處理或用具有同樣能量條件的機械能處理都可在非晶態(tài)誘導溫度進行。從品質(zhì)控制，均勻性，和節(jié)約能源的觀點，轉化為非晶態(tài)的處理時間，在加熱處理時，一般為20-120分鐘，優(yōu)選30-90分鐘，在機械能處理時，一般為1-20分鐘，優(yōu)選3-10分鐘。
加熱處理可使用高頻加熱或上述加熱方法進行。
按照本發(fā)明，高頻加熱可使用高頻介電加熱，高頻誘導加熱，等離子體加熱等中的任何一種，但優(yōu)選高頻介電加熱。
可根據(jù)欲被加熱的物質(zhì)選擇頻帶。微波加熱優(yōu)選使用微波頻帶。在無線電信法規(guī)中有四個頻率分在ISM(工業(yè)，科學和醫(yī)學)頻率中，分別是915，2450，5800和22125MHz可用作微波加熱的頻率。一般地，可使用915或2450Mhz的頻率。
根據(jù)被加熱物質(zhì)的形狀，微波加熱可使用烤箱方式(電烤箱方式或運輸機方式)或波導方式進行微波加熱。
在使用高頻加熱時，非晶態(tài)誘導劑不是必要組分。另兩種組分的配合種類和比例是，(1)微水溶性藥物和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑，一般為(1)∶(3)＝1∶(0.1-10)，優(yōu)選(1)∶(3)＝1∶(0.3-8)，且更優(yōu)選(1)∶(3)＝1∶(0.5-5)，可根據(jù)所使用的微水溶性藥物適當?shù)剡x擇。
在這種情況下，微水溶性藥物的固體分散體可通過造粒(混合)(1)微水溶性藥物和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑，用濕法或干法，且同時或之后進行高頻加熱獲得。
用高頻加熱作轉化為非晶態(tài)的處理時間，盡管它可根據(jù)高能輸出量而變化，但從品質(zhì)控制，均勻性等的觀點考慮，在批量處理時，一般為3-40分鐘，優(yōu)選5-30分鐘。在使用運輸機方式的連續(xù)處理時，可根據(jù)在批量處理中轉化為非晶態(tài)所需的能量計算出所需處理時間。在使用高頻加熱時，可比使用常規(guī)加熱處理在較短的時間內(nèi)得到高均勻性的固體分散體。
對于造粒(混合)方法，沒有特別的方法限制，可使用萬能混合機，流化床造粒裝置，緩沖磨(a dash mill)，濕式造粒機，干式造粒機等。在造粒的同時可進行常規(guī)加熱處理或上述機械化學處理(如，球磨粉碎，用行星齒輪磨處理，用壓縮機處理，用剪切軋輥處理，用涂膜劑處理，捏合劑處理等)。另外，在造粒后，可使用熱風干燥機，流化床干燥機，回轉干燥機，粉體干燥機等機械常規(guī)加熱處理或上述機械化學方法處理。
另外，也可結合使用熱，高頻加熱和機械化學處理。
用于轉化為非晶態(tài)的本發(fā)明的微水溶性藥物，除(1)微水溶性藥物，(2)非晶態(tài)誘導劑和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑三種組分外，還可含有水，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑和穩(wěn)定劑等一起進行非晶態(tài)轉化。另外，對于(2)非晶態(tài)誘導劑和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑，可使用其中一個組分，兩個組分或更多的組分進行非晶態(tài)轉化。
使用本發(fā)明的非晶態(tài)轉化方法得到的固體分散體的制備方法和含有固體分散體的口服制劑，還可根據(jù)需要，加入制劑專業(yè)常用的藥用賦形劑(例如，結晶纖維素和乳糖等)，崩解劑，潤滑劑和/或著色劑等。
實施本發(fā)明的最好方式下面將使用實施例證明使用加熱或機械化學處理時，需要(1)微水溶性藥物，(2)非晶態(tài)誘導劑和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑三種必要組分，在使用高頻加熱時在本發(fā)明中需要(1)物質(zhì)和(3)非晶態(tài)穩(wěn)定劑必要組分的必要性。試驗方法1使用10mg樣品，用示差掃描量熱器(DSC)，以10℃/分鐘的升溫速度進行測量。吸熱峰的頂點被認為是樣品的熔點。微水溶性藥物與非晶態(tài)誘導劑(1∶1)的混合物作為樣品，使用示差掃描量熱器(DSC)測量時觀察吸熱反應的起始溫度(峰值升高溫度)，被認為是非晶態(tài)誘導起始溫度。試驗方法2使用粉末X-射線衍射測定結晶度。將微水溶性藥物，非晶態(tài)誘導劑和非晶態(tài)穩(wěn)定劑的三組分混合物樣品進行粉末X-射線衍射測定，并在微水溶性藥物晶體的衍射角2θ讀取衍射強度(S0)。類似地，測量經(jīng)加熱處理等的實施例樣品的微水溶性藥物的衍射強度(S1)，以S0為橫軸，S1為縱軸，對每個結晶峰繪圖。通過原點的回歸線的斜度的約100倍被認為是結晶度(％)。例如，當結晶度不變，即保持100％時，回歸線的仰角為45°，斜度為1。當結晶度為10％時，斜度為0.1。實施例1向10g硝苯地平，10g琥珀酸和20g HPMC-AS的混合物中加入5g水。該混合物用溫式造粒方法在160℃加熱1小時得到固體分散體。所得固體分散體未顯示硝苯地平晶體的峰值。用常規(guī)方法將其粉碎。硝苯地平的熔點為175℃，琥珀酸的熔點為192℃，硝苯地平和琥珀酸的混合物的熔點為167℃。非晶態(tài)誘導起始溫度為158℃。實施例2將尼卡地平鹽酸化物150g，尿素100g和100g羥丙基甲基纖維素(HMPC)的混合物在常壓下，用熱風干燥機在115℃熱處理1小時得到固體分散劑。所得固體分散劑沒有顯示尼卡地平鹽酸化物結晶的峰值。
尼卡地平鹽酸化物，尿素，和尼卡地平鹽酸化物與尿素的混合物的熔點分別是170℃，137℃和129℃。非晶態(tài)誘導起始溫度為115℃。
向300g所得固體分散體中加入結晶纖維素100g和乳糖100g，用常規(guī)方法使用干式造粒方法造粒并制片，得到固體片劑。實施例3將尼卡地平鹽酸化物3g，尿素1.5g和HPMC 5.5g的混合物用高速行星齒輪磨100G處理3分鐘。粉末X-射線衍射沒有觀察到結晶的峰值。實施例4在實施例1中使用微波干燥機(頻率2450MHz)對混合物微波加熱處理20分鐘(700W)代替在160℃加熱處理1小時得到固體分散劑。所得固體分散劑未顯示硝苯地平的晶體峰值，為非晶態(tài)。實施例5向20g尼卡地平鹽酸化物和40g羥丙基甲基纖維素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)中加入20g水，用濕法造粒。所得產(chǎn)物用微波干燥機(頻率2450MHz)對所得產(chǎn)物微波加熱15分鐘(700W)得到固體分散劑。所得固體分散劑未顯示尼卡地平鹽酸化物晶體的峰值。
向50g所得固體分散劑中加入結晶纖維素50g和乳糖50g，該混合物用常規(guī)方法使用干式造粒方法造粒并制片，得到固體片劑。實施例6向3g甲苯磺丁脲和6g羥丙基甲基纖維素-醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)中加入5g水在乳缽中混合。所得混合物用微波干燥機(頻率2450kHz)對混合物微波加熱處理20分鐘(500W)得到固體分散劑。所得固體分散劑未顯示甲苯磺丁脲晶體的峰值。實施例7將5g茶堿，2g琥珀酸和15g聚乙烯基吡咯烷酮用干法造粒并用微波干燥機(頻率2450kHz)對混合物微波加熱處理20分鐘(500W)得到固體分散劑。所得固體分散劑未顯示茶堿晶體的峰值。對比實施例1重復實施例1的過程，只是作下列改變。1-A只是不使用琥珀酸(非晶態(tài)誘導劑)1-B只是不使用HPMC-AS(非晶態(tài)穩(wěn)定劑)1-C在140℃加熱處理(此溫度低于非晶態(tài)誘導起始溫度158℃)在這些情況下，樣品不能完全轉化為非晶態(tài)，且不是完全的固體分散劑。硝苯地平的結晶度實施例1沒有觀察到結晶的峰值。對比實施例1-A50％對比實施例1-B觀察到與硝苯地平不同的粉末X-射線衍射峰對比實施例1-C100％對比實施例2重復實施例2的過程，只是作下列改變。2-A只是不使用尿素(非晶態(tài)誘導劑)2-B只是不使用HPMC(非晶態(tài)穩(wěn)定劑)2-C在100℃加熱處理(此溫度低于非晶態(tài)誘導起始溫度115℃)在這些情況下，樣品不能完全轉化為非晶態(tài)，且不是完全的固體分散劑。尼卡地平鹽酸化物的結晶度實施例2沒有觀察到結晶的峰值。對比實施例2-A85％對比實施例2-B觀察到與尼卡地平鹽酸化物不同的粉末X-射線衍射峰對比實施例2-C95％對比實施例3重復實施例3的過程，只是不使用尿素(非晶態(tài)誘導劑)。作為粉末X-射線衍射的結果，結晶度是80％。對比實施例4重復實施例2的過程，只是熱風干燥機在115℃加熱處理1小時代替用實施例5的微波加熱處理。
尼卡地平鹽酸化物的結晶度為70％，且產(chǎn)物不是完全的固體分散劑。
工業(yè)實用性由于本發(fā)明描述如上，可將微水溶性藥物制成非晶態(tài)固體分散劑。因此，可被期望通過提高微水溶性藥物的溶解度和吸收性來提高微水溶性藥物的生物利用度。
權利要求
1.制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法，其特征在于，該方法包括將微水溶性藥物，非晶態(tài)誘導劑和非晶態(tài)穩(wěn)定劑進行加熱或機械化學處理。
2.權利要求1的制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法，其中加熱為高頻加熱。
3.制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法，其特征在于，包括高頻加熱處理微水溶性藥物和非晶態(tài)穩(wěn)定劑。
4.權利要求1的制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法，其中非晶態(tài)誘導劑是氨基酸或其鹽，天冬甜素，erythorbic acid或其鹽，抗壞血酸或其鹽，硬脂酸酯，氨基乙基磺酸，肌醇，乙基脲，檸檬酸或其鹽，甘草酸或其鹽，萄糖酸或其鹽，肌酸酐，水楊酸或其鹽，酒石酸或其鹽，琥珀酸或其鹽，醋酸鈣，糖精鈉，氫氧化鋁，山梨酸或其鹽，去氫乙酸或其鹽，蘋果酸鈉，煙酸酰胺，尿素，富馬酸或其鹽，macrogols，麥芽糖，麥芽酚，馬來酸，甘露醇，meglumine，脫氧膽酸鈉，或磷脂酰膽堿。
5.權利要求1的制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法，其中非晶態(tài)穩(wěn)定劑是纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮，交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚醋酸乙烯酯，乙烯醇/醋酸乙烯酯共聚物，亞乙基/醋酸乙烯酯共聚物，聚環(huán)氧乙烷衍生物，聚苯乙烯磺酸鈉，明膠，可溶性淀粉，水溶性多糖，葡聚糖，阿拉伯膠，軟骨素硫酸或其Na鹽，透明質(zhì)酸，果膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，α，β或γ-環(huán)糊精，藻酸衍生物，丙烯基樹脂，聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯，二氧化硅或氫氧化鋁。
6.權利要求3的制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法，其中非晶態(tài)穩(wěn)定劑是纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮，交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚醋酸乙烯酯，乙烯醇/醋酸乙烯酯共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，聚環(huán)氧乙烷衍生物，聚苯乙烯磺酸鈉，明膠，可溶性淀粉，水溶性多糖，葡聚糖，阿拉伯膠，軟骨素硫酸或其Na鹽，透明質(zhì)酸，果膠，殼多糖，脫乙酰殼多糖，α，β或γ-環(huán)糊精，藻酸衍生物，丙烯基樹脂，聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯，二氧化硅或氫氧化鋁。
7.藥物制劑，其特征在于含有權利要求1-6任一方法得到的微水溶性藥物的固體分散劑。
全文摘要
制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法,包括將微水溶性藥物,非晶態(tài)誘導劑和非晶態(tài)穩(wěn)定劑進行加熱或機械化學處理;和制備微水溶性藥物的固體分散劑的方法,包括高頻加熱處理微水溶性藥物和非晶態(tài)穩(wěn)定劑。這些方法使微水溶性藥物在低于常規(guī)方法中的溫度下轉化為非晶態(tài)成為可能。所得微水溶性藥物的固體分散劑具有提高的粘膜或直腸吸收率,使提高其生物利用度成為可能。
文檔編號A61K9/14GK1192677SQ96196203
公開日1998年9月9日 申請日期1996年8月8日 優(yōu)先權日1995年8月11日
發(fā)明者宮本操, 織田壽久 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社