專(zhuān)利名稱(chēng)：麻藥型鎮(zhèn)痛劑依賴(lài)性/抗性形成抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于因麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥而引起的依賴(lài)性形成或?qū)︽?zhèn)痛作用的抗性形成有抑制作用的藥物發(fā)明。
背景技術(shù)：
嗎啡等麻藥型鎮(zhèn)痛劑由于對(duì)內(nèi)臟痛等有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛效果，因而臨床上用于晚期癌癥患者的疼痛治療。然而，麻藥型鎮(zhèn)痛劑會(huì)對(duì)精神機(jī)能產(chǎn)生影響，是形成精神上和身體上依賴(lài)性的代表性藥物，而且連續(xù)使用也會(huì)對(duì)作為主要作用的鎮(zhèn)痛效果迅速產(chǎn)生抗性，因此，必須十分注意地控制使用頻率或給藥量，以繼續(xù)達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)痛作用和最大限度防止依賴(lài)性形成。
因此，當(dāng)使用嗎啡等麻藥型鎮(zhèn)痛劑時(shí)，必須在不減弱作為其使用目的的鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)抑制抗性形成，而且抑制依賴(lài)性形成也很重要。
本發(fā)明的目的，是提供對(duì)嗎啡等麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥所引起的依賴(lài)性形成有抑制作用的藥物。此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供對(duì)嗎啡等麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥所引起的對(duì)鎮(zhèn)痛作用的抗性形成有抑制作用的藥物。進(jìn)而，本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供兼?zhèn)渖鲜鰞煞N作用的藥物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明者，為解決上述課題進(jìn)行了努力的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可用作腦機(jī)能改善藥的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物有上述作用，而且可用作麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的抑制劑和/或鎮(zhèn)痛作用抗性形成的抑制劑的有效成分。本發(fā)明就是以上述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)完成的。
即，本發(fā)明提供含有下式所示化合物作為有效成分、能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成和/或能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的藥物。
R2-CH2CONH-R1式中R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
按照本發(fā)明的較好方面，可提供能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成、而且能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的所述藥物；能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的所述藥物；能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的所述藥物；可用于與麻藥型鎮(zhèn)痛劑并用的所述藥物；可用于減輕乃至防止麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成和/或麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的、有預(yù)防作用的所述藥物；可用于減輕乃至排除業(yè)已形成的、麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性和/或業(yè)已形成的、麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性的、有治療作用的所述藥物；有效成分為N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的所述藥物；麻藥型鎮(zhèn)痛劑為鹽酸嗎啡或硝酸嗎啡的所述藥物，以及含有上述有效成分和藥物上可接受的制劑用添加劑的藥物組合物形態(tài)的所述藥物。
此外，按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，可提供含有下式所示化合物作為有效成分的、麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的抑制劑和/或鎮(zhèn)痛作用抗性形成的抑制劑，而作為其較好方面，可分別提供麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的抑制劑；和麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的抑制劑。
R2-CH2CONH-R1式中R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
進(jìn)而，按照本發(fā)明的又一個(gè)方面，可提供含有下式所示化合物作為有效成分R2-CH2CONH-R1(式中，R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基)、能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成和/或能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的藥物，較好的是含有上述有效成分和藥物上可接受的制藥用添加劑的藥物組合物形態(tài)的藥物制造用的上述化合物的用途。
除上述各發(fā)明外，還可提供抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的方法和/或抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的方法，即包括對(duì)患者給藥預(yù)防和/或治療有效量的下式所示化合物的步驟的方法，R2-CH2CONH-R1式中R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方案本發(fā)明藥物的有效成分，即上述2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物，是作為可用于腦機(jī)能改善的化合物而在特開(kāi)昭56-2960號(hào)公報(bào)(美國(guó)專(zhuān)利第4,341,790號(hào)說(shuō)明書(shū))中記載的化合物。R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基，作為有取代的吡啶基或有取代的苯基中存在的環(huán)上取代基，可以列舉諸如鹵素原子、三氟甲基、硝基、乙?；⑼榛?、烷氧基、烷硫基、氨基、磺酰基、氨基乙氧羰基等。
R2系指有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，但作為取代基可以用羥基等。上述化合物可以用諸如特開(kāi)昭56-2960號(hào)公報(bào)(美國(guó)專(zhuān)利第4,341,790號(hào)說(shuō)明書(shū))或特開(kāi)平6-65197號(hào)公報(bào)(美國(guó)專(zhuān)利第5,461,157號(hào)說(shuō)明書(shū))中記載的方法容易地制造。要說(shuō)明的是，上述化合物中最好的化合物是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
本發(fā)明的藥物有抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的作用，和/或有抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的作用。本發(fā)明的藥物具有既不降低麻藥型鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛作用又能發(fā)揮上述作用這樣的特征。
本發(fā)明的藥物一般與麻藥型鎮(zhèn)痛劑并用，因而既可以減輕乃至防止該麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成，也可以減輕乃至防止該麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成。因此，本發(fā)明的藥物可以用于以減輕乃至防止上述依賴(lài)性形成和/或抗性形成為目的的預(yù)防性用途。此外，本發(fā)明的藥物還有如下作用，即減輕乃至排除因麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥而業(yè)已形成的依賴(lài)性或?qū)υ撀樗幮玩?zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛作用的抗性。因此，本發(fā)明的藥物也可以用于以減輕乃至排除業(yè)已形成的上述依賴(lài)性和/或抗性為目的的、一般繼續(xù)與麻藥型鎮(zhèn)痛劑并用的治療性用途。
上述麻藥型鎮(zhèn)痛劑系指因單次給藥或者在短期內(nèi)或長(zhǎng)期內(nèi)連續(xù)給藥而可以確認(rèn)有實(shí)質(zhì)性依賴(lài)性形成者，和/或因在短期內(nèi)或長(zhǎng)期內(nèi)連續(xù)給藥而可以確認(rèn)有實(shí)質(zhì)性的、對(duì)其鎮(zhèn)痛作用的抗性形成者，對(duì)此沒(méi)有特別限定。上述麻藥型鎮(zhèn)痛劑中可以含有，例如，從鴉片(opium)得到的嗎啡類(lèi)及其半合成物、有嗎啡樣作用的哌替啶(度冷丁)等非天然型化合物以及這些的鹽等。
更具體地說(shuō)，可以列舉諸如從鴉片得到的生物堿及其半合成物，即菲類(lèi)(嗎啡、羥嗎啡酮(oxymorphone)、氫化嗎啡酮、可待因、氫化可待因、海洛因、特貝因(テベイン)、叔丁啡等)；苯基哌啶類(lèi)(麥啶、芬太尼等)；苯基庚胺類(lèi)(美沙酮、丙氧吩等)；嗎啡喃類(lèi)(左嗎喃、甲嗎喃(methorphan)、左啡吩(levorphan)等)；以及苯并嗎啡烷類(lèi)(非那佐新、鎮(zhèn)痛新等)等。
此外，還可以列舉內(nèi)因性嗎啡樣物質(zhì)，即腦啡肽類(lèi)(蛋氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽)；內(nèi)啡肽類(lèi)(α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽、γ-內(nèi)啡肽)；或戴諾啡肽類(lèi)(戴諾啡肽A、戴諾啡肽B)；或這些的前體物，即前腦啡肽類(lèi)(前腦啡肽類(lèi)、前鴉片黑皮素類(lèi)、前戴諾啡肽類(lèi)等)的鎮(zhèn)痛性肽等。
一般來(lái)說(shuō)，使麻藥型鎮(zhèn)痛劑有可能作為激動(dòng)劑或拮抗劑起作用的阿片制劑受體，可劃分為μ、κ和δ這三個(gè)亞類(lèi)。作為本發(fā)明藥物的適用對(duì)象，麻藥型鎮(zhèn)痛劑之中，較好的是對(duì)μ、κ和/或δ受體可以作為激動(dòng)劑(或部分激動(dòng)劑)起作用者。作為一例，從對(duì)受體的作用的觀點(diǎn)來(lái)看，若將代表性的麻藥型鎮(zhèn)痛劑加以分類(lèi)，則可劃分為對(duì)與引起脊髓上層次鎮(zhèn)痛、縮瞳、呼吸抑制、多幸感、依賴(lài)性的作用相聯(lián)系的μ受體起激動(dòng)劑作用的嗎啡、戴諾啡肽B或β-內(nèi)啡肽等；對(duì)與脊髓層次鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳相聯(lián)系的κ受體起激動(dòng)劑作用的鎮(zhèn)痛新、嗎啡等；或?qū)εc感情表現(xiàn)有關(guān)的δ受體起激動(dòng)劑作用的戴諾啡肽A、β-內(nèi)啡肽等。
要說(shuō)明的是，雖然不特別拘泥于哪一種特定的理論，但已知嗎啡等麻藥型鎮(zhèn)痛劑會(huì)使進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子流量減少，而且可以認(rèn)為本發(fā)明藥物是通過(guò)使鈣通道活化來(lái)抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑的依賴(lài)性形成或鎮(zhèn)痛作用抗性形成的。
本發(fā)明的上述藥物的給藥形態(tài)沒(méi)有特別限制，對(duì)人可以經(jīng)口、非經(jīng)口給藥。作為本發(fā)明的藥物，可以使用作為有效成分的上式化合物原藥，但通常對(duì)于作為有效成分的化合物必要時(shí)應(yīng)添加藥理學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加劑，以本行業(yè)眾所周知形態(tài)的制劑形式提供。本發(fā)明的藥物，一般來(lái)說(shuō)，既可以與其本身為液劑或錠劑等制劑形態(tài)提供的麻藥型鎮(zhèn)痛劑并用，也可以與麻藥型鎮(zhèn)痛劑分開(kāi)給藥。
并用的方法沒(méi)有特別限定，可以采用諸如與麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥期間重合的全期間內(nèi)繼續(xù)給藥本發(fā)明藥物的方法；在麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥期間中需要時(shí)給藥本發(fā)明藥物的方法；在麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥之前開(kāi)始本發(fā)明藥物的給藥，此后繼續(xù)麻藥型鎮(zhèn)痛劑與本發(fā)明藥物的給藥的方法；麻藥型鎮(zhèn)痛劑與本發(fā)明藥物的給藥繼續(xù)進(jìn)行之后，結(jié)束麻藥型鎮(zhèn)痛劑的給藥，而只進(jìn)一步繼續(xù)給藥本發(fā)明藥物的方法等。要說(shuō)明的是，必要時(shí)，也可以制造、給藥含有麻藥型鎮(zhèn)痛劑與本發(fā)明藥物有效成分的藥物組合物(所謂合劑)。
作為適合于經(jīng)口給藥的制劑實(shí)例，可以列舉諸如錠劑、膠囊劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、液劑或糖漿劑等；而作為適合于非經(jīng)口給藥的制劑，可以列舉諸如經(jīng)皮下、經(jīng)靜脈內(nèi)、或經(jīng)肌內(nèi)注射用的注射劑、點(diǎn)滴劑、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑、經(jīng)粘膜吸收劑、或貼敷劑等。作為藥理學(xué)上、制藥學(xué)上可接受的添加劑，可以用諸如賦形劑、崩解劑乃至崩解助劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑乃至溶解助劑、等張劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、噴霧推進(jìn)劑以及粘合劑等。
例如，在適合于經(jīng)口給藥、或者經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥的制劑中，作為藥理學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加劑，可以用諸如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉或結(jié)晶纖維素等賦形劑；羧甲基纖維素、淀粉、或羧甲基纖維素鈣等崩解劑或崩解助劑；羥丙基纖維素、羥丙基·甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠等粘結(jié)劑；硬脂酸鎂或滑石等潤(rùn)滑劑；羥丙基·甲基纖維素、白糖、聚乙二醇或氧化鈦等包衣劑；凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺土、甘油、精制水、或硬脂等基劑。此外，也可以用氟利昂、二乙醚、或壓縮氣體等噴霧推進(jìn)劑；聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、甲基纖維素、聚異丁烯、聚丁烯等粘合劑；棉布或塑料片材等基布等制劑用添加劑來(lái)制造制劑。
適合于注射或點(diǎn)滴用的制劑中，也可以添加諸如注射用蒸餾水、生理食鹽水、丙二醇等可構(gòu)成水基或用時(shí)溶解型注射劑的溶解劑或溶解助劑；葡萄糖、氯化鈉、D-甘露糖醇、甘油等等張劑；無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿等pH調(diào)節(jié)劑等制劑添加劑。
本發(fā)明藥物的給藥量和給藥時(shí)間沒(méi)有特別限制，但可根據(jù)給藥形態(tài)、依賴(lài)性形成和/或抗性形成的程度、預(yù)防性或治療性給藥等的給藥目的、患者的年齡、體重等進(jìn)行適當(dāng)選擇。若舉給藥量之一例，則在鹽酸嗎啡、硝酸嗎啡、或這些的緩釋型制劑等麻藥型鎮(zhèn)痛劑以每日10～30mg左右的給藥量、每日1～3次給藥的情況下，可以并用以有效成分量計(jì)每日200～2000mg、較好300～900mg左右量的本發(fā)明藥物，也可以把上述的一日給藥量分?jǐn)?shù)次給藥。在大劑量連續(xù)給藥本發(fā)明藥物的情況下，理想的是邊監(jiān)視鎮(zhèn)痛作用抗性形成的抑制作用邊適當(dāng)選擇給藥量。關(guān)于給藥時(shí)間，較好的是在麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥期間的整個(gè)時(shí)段內(nèi)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地給藥本發(fā)明的藥物。
實(shí)施例以下用實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于以下的實(shí)施例。在實(shí)施例中，作為本發(fā)明的藥物，使用的是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺〔俗名為nefiracetam，以下在實(shí)施例中稱(chēng)為“本發(fā)明藥物”〕，把本發(fā)明藥物和嗎啡分別溶解在生理食鹽水中。對(duì)照組中給藥生理食鹽水。
例1本發(fā)明藥物對(duì)嗎啡急性給藥引起的鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生的影響用ddY品系雄性小鼠，通過(guò)使用熱刺激的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)法之一的擺尾試驗(yàn)(tail-flick test)，探討了對(duì)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果和抗性形成的影響。本發(fā)明藥物(5或10mg/kg)經(jīng)口給藥，15分鐘后經(jīng)背部皮下給藥嗎啡(3或6mg/kg)。嗎啡給藥1小時(shí)后進(jìn)行擺尾試驗(yàn)(tail-flick test)。測(cè)定對(duì)每1只小鼠都持續(xù)進(jìn)行3次，其平均值作為該動(dòng)物的記錄。測(cè)定的截止時(shí)間為10秒鐘，10秒以上未顯示擺尾(tail-flick)反應(yīng)的情況下，擺尾潛時(shí)按10秒鐘記錄。
如表1中所示，擺尾潛時(shí)的延長(zhǎng)依賴(lài)于嗎啡劑量，顯示出鎮(zhèn)痛效果。即使在嗎啡給藥15分鐘前用本發(fā)明藥物進(jìn)行前處理，也沒(méi)有觀察到對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響，從而無(wú)法確認(rèn)本發(fā)明藥物引起的嗎啡鎮(zhèn)痛效果的減弱。此外，也無(wú)法確認(rèn)本發(fā)明藥物本身有鎮(zhèn)痛效果。表1中，nefiracetam5mg/kg、10mg/kg分別表示本發(fā)明藥物給藥5或10mg/kg(在以下表中也是同樣)，ap＜0.05；aap＜0.01v.s.生理食鹽水(前給藥)+生理食鹽水(后給藥)。
表1nefiracetam 嗎啡 N 擺尾潛時(shí)(mg/kg) (mg/kg) (秒)00 93.97±0.3350 94.41±0.34100 94.21±0.3203 97.09±0.84a53 98.01±0.85aa103 98.09±0.66aa06 99.66±0.23aa56 98.87±0.63aa106 98.67±0.78aa例2本發(fā)明藥物對(duì)嗎啡連續(xù)給藥引起的鎮(zhèn)痛效果抗性形成產(chǎn)生的影響急性實(shí)驗(yàn)后，經(jīng)過(guò)大約1個(gè)月休藥期，開(kāi)始連續(xù)給藥實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明藥物(5或10mg/kg)經(jīng)口給藥，15分鐘后經(jīng)背部皮下給藥嗎啡(6或20mg/kg)。藥物給藥以1日早晚各1次的比例合計(jì)進(jìn)行5日。第6日經(jīng)皮下給藥嗎啡(6mg/kg)，給藥1小時(shí)后按上述方法進(jìn)行試驗(yàn)(但擺尾潛時(shí)以15秒為截止)。
如表2中所示，通過(guò)嗎啡連續(xù)給藥，可以確認(rèn)擺尾潛時(shí)的縮短，即對(duì)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果有抗性，但通過(guò)本發(fā)明藥物(5mg/kg)的并用，抑制了嗎啡(6mg/kg)連續(xù)給藥引起的抗性形成。而通過(guò)本發(fā)明藥物(10mg/kg)的并用，可以確認(rèn)抗性形成程度的減弱。
而且，即使對(duì)于大劑量嗎啡(20mg/kg)連續(xù)給藥引起的抗性形成，也可以看到抗性減弱的趨勢(shì)。即使對(duì)連續(xù)給藥了本發(fā)明藥物的小鼠給藥嗎啡，也無(wú)法確認(rèn)對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響。表2中，ap＜0.05；aap＜0.01v.s.對(duì)照(生理食鹽水+生理食鹽水)給藥；bp＜0.05；bbp＜0.01v.s.亞急性(生理食鹽水+生理食鹽水)給藥；ccp＜0.01v.s.亞急性(生理食鹽水+嗎啡6mg/kg)給藥。
表2nefiracetam 嗎啡1～5日×2次 嗎啡第6日N 擺尾潛時(shí)(mg/kg)(mg/kg)(mg/kg) (秒)(對(duì)照)0 0 07 3.70±0.13(并用組)0 0 6 1611.21±0.77aa5 0 6910.15±1.31aa10 0 6910.30±1.33aa0 6 6 16 4.98±0.27bb5 6 6 16 9.15±1.12cc10 6 6 16 6.91±0.66bb0 20 6 16 4.58±0.70bb5 20 6 16 6.96±0.73bb10 20 6 15 7.20±0.92b20 20 6 14 7.10±0.99b例3本發(fā)明藥物對(duì)嗎啡連續(xù)給藥引起的人體依賴(lài)性形成產(chǎn)生的影響本發(fā)明藥物(5或10mg/kg)經(jīng)口給藥，15分鐘后嗎啡(6或20mg/kg)經(jīng)背部皮下給藥。藥物給藥以1日早晚各一次的比例合計(jì)進(jìn)行5日。第6日也進(jìn)行1次同樣的藥物處置，2小時(shí)后給藥納洛酮(5mg/kg，經(jīng)腹膜內(nèi))。
從納洛酮給藥后立即開(kāi)始的30分鐘內(nèi)，觀察納洛酮給藥引起的退藥癥狀〔跳躍、濕狗顯示的身體抖動(dòng)樣癥狀(wet dog shake)和下痢〕，同時(shí)測(cè)定其體重減少。結(jié)果列于表3中。表3中，ap＜0.05；aap＜0.01v.s.亞急性(生理食鹽水+生理食鹽水)給藥；bp＜0.05；bbp＜0.01v.s.亞急性(生理食鹽水+嗎啡6mg/kg)給藥；cp＜0.05v.s.亞急性(生理食鹽水+嗎啡20mg/kg)給藥。
表3nefiracetam 嗎啡 N 退藥癥狀(mg/kg) (mg/kg)(并用組)(跳躍)00 17 0.94±0.6750 19 0.79±0.79100 19 0.00±0.0006 18 11.39±3.2356 18 1.72±1.37b106 18 2.61±1.27b0 20 18 13.94±3.82a5 20 18 8.50±3.7910 20 18 4.00±1.61(并用組)(濕狗 身體抖動(dòng)樣癥狀)00 17 0.18±0.1350 19 0.53±0.25100 19 0.32±0.1306 18 2.06±0.8056 18 1.89±0.83106 18 2.17±0.560 20 18 1.39±0.525 20 18 0.94±0.3110 20 18 1.22±0.52(并用組)(體重減少)00 17 -0.21±0.1050 19 -0.21±0.08100 19 -0.08±0.0406 18 -1.11±0.21aa56 18 -0.42±0.11bb106 18 -0.44±0.11b0 20 18 -0.97±0.15aa5 20 18 -0.83±0.2010 20 18 -0.72±0.13(并用組)(下痢)00 17 0.24±0.1450 19 0.05±0.05100 19 0.00±0.0006 18 1.39±0.18aa56 18 0.50±0.17bb106 18 0.44±0.17b0 20 18 1.44±0.15aa5 20 18 0.78±0.21c10 20 18 0.83±0.20
在嗎啡連續(xù)給藥組中，因嗎啡用量而異，跳躍有所增加。在嗎啡(6mg/kg)給藥組中，本發(fā)明藥物(5或10mg/kg)的前處置抑制了這種癥狀。在嗎啡(20mg/kg)給藥組中，可確認(rèn)有以依賴(lài)于本發(fā)明藥物用量的形式抑制依賴(lài)性形成的趨勢(shì)。此外，關(guān)于濕狗身體抖動(dòng)樣癥狀，雖然由于觀察到的抖動(dòng)次數(shù)即使在嗎啡給藥組中也很少，因而無(wú)法確認(rèn)其與對(duì)照組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在嗎啡給藥組中還是看到了增加趨勢(shì)。
下痢在嗎啡連續(xù)給藥組中增強(qiáng)了，但在嗎啡(6mg/kg)給藥組中由于有本發(fā)明藥物(5或10mg/kg)的前處置，顯著地抑制了下痢的增強(qiáng)。而且，在嗎啡(20mg/kg)給藥組中，由于本發(fā)明藥物(5mg/kg)的前處置，也顯著地抑制了下痢的增強(qiáng)。此外，關(guān)于體重減少，在嗎啡連續(xù)給藥組中觀察到了顯著的體重減少，但在嗎啡(6mg/kg)給藥組中本發(fā)明藥物(5或10mg/kg)的前處置抑制了體重減少。即使在嗎啡(20mg/kg)給藥組中，也可以確認(rèn)有以依賴(lài)于本發(fā)明藥物用量的形式抑制依賴(lài)性形成的趨勢(shì)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的藥物由于有抑制因麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥而引起的依賴(lài)性形成或鎮(zhèn)痛作用抗性形成的作用，因而是有用的。
權(quán)利要求
1.一種藥物，含有下式所示化合物作為有效成分R2-CH2CONH-R1(式中，R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基)，且能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成，和/或能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成。
2.權(quán)利要求1所述的藥物，能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成，且能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成。
3.權(quán)利要求1所述的藥物，能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成。
4.權(quán)利要求1所述的藥物，能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的藥物，用于與麻藥型鎮(zhèn)痛劑并用。
6.權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的藥物，用于預(yù)防性用途，以減輕乃至防止麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成，和/或減輕乃至防止麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成。
7.權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的藥物，用于治療性用途，以減輕乃至排除業(yè)已形成的、麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性，和/或減輕乃至排除業(yè)已形成的、麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的藥物，其中有效成分是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
9.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)所述的藥物，其中麻藥型鎮(zhèn)痛劑是鹽酸嗎啡或硝酸嗎啡。
10.權(quán)利要求1～9中所述的藥物，是含有上述有效成分以及制劑用添加劑的藥物組合物形態(tài)。
11.權(quán)利要求1～10中所述的藥物，是作為麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的抑制劑和/或鎮(zhèn)痛劑作用抗性形成的抑制劑使用的。
12.下式所示化合物的用途，R2-CH2CONH-R1(式中，R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基)，用于制造含有所述化合物作為有效成分、能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成和/或能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的藥物。
13.權(quán)利要求12所述的用途，用于制造能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成且能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的所述藥物。
14.權(quán)利要求12所述的用途，用于制造能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成的所述藥物。
15.權(quán)利要求12所述的用途，用于制造能抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的所述藥物。
16.權(quán)利要求12～15中任何一項(xiàng)所述的用途，用于制造用于與麻藥型鎮(zhèn)痛劑并用的所述藥物。
17.權(quán)利要求12～16中任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
18.權(quán)利要求12～17中任何一項(xiàng)所述的用途，其中麻藥型鎮(zhèn)痛劑是鹽酸嗎啡或硝酸嗎啡。
19.權(quán)利要求12～18中任何一項(xiàng)所述的用途，用于制造含有上述有效成分以及制劑用添加劑的藥物組合物形態(tài)的藥物。
20.一種方法，即抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的依賴(lài)性形成和/或抑制麻藥型鎮(zhèn)痛劑引起的鎮(zhèn)痛作用抗性形成的方法，包括對(duì)患者給藥預(yù)防和/或治療有效量的下式所示化合物的步驟，R2-CH2CONH-R1式中，R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
21.權(quán)利要求20所述的方法，該方法在麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥期間、麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥之前和/或麻藥型鎮(zhèn)痛劑給藥之后進(jìn)行。
全文摘要
一種藥物,其中包含式R
文檔編號(hào)A61K31/485GK1198738SQ96197355
公開(kāi)日1998年11月11日 申請(qǐng)日期1996年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月7日
發(fā)明者鍋島俊隆, 吉井光信, 塩谷正 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社