專利名稱：用于陰道干燥的局部激素療法的凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部(基本上是非全身)治療陰道干燥的藥物。
已知有陰道干燥，特別是絕經(jīng)期婦女陰道干燥的問題交媾困難，會導(dǎo)致泌尿功能問題的泌尿生殖器的萎縮，以及由于菌叢形成不足產(chǎn)生的感染危險。
本發(fā)明的一個目的是提供適合非全身治療的藥物，從而區(qū)分于激素經(jīng)口、經(jīng)皮膚或陰道內(nèi)給藥的替代的激素療法。
更具體的是，本發(fā)明的藥物形式上不同于含高劑量雌激素的陰道給藥的替代激素療法藥物，如高劑量的陰道霜劑。
法國專利FR-A-2355510揭示了一種適合陰道給藥的凝膠劑，它在其它活性物質(zhì)中可含有諸如雌二醇的激素藥物。這類制劑使激素療法能通過陰道內(nèi)給藥進(jìn)行，但這樣的情況有這樣的優(yōu)點陰道給藥時的全身通道優(yōu)于口服給藥的，主要是因為陰道給藥時沒有雌激素的代謝。該文獻(xiàn)也揭示了使用低粘度或中等粘度的凝膠，即5000到100000厘泊((克/米·秒)或毫帕(mPa·s))的凝膠以促進(jìn)活性物質(zhì)被器官吸收。
相對比的是，本發(fā)明旨在提供局部治療方法，以使直接使用天然的雌激素，特別是17β-雌二醇的全身通道最小或為0，從而避免某些病人產(chǎn)生的繼發(fā)性全身影響，減輕局部問題。特別是避免子宮內(nèi)膜增生。
人們已提出了該類型的局部治療，例如以陰道圓環(huán)的形式，所述的陰道圓環(huán)含有雌激素，它能通過環(huán)的多孔膜擴(kuò)散，這樣能在長時期里持續(xù)釋放。
但是，通常所有的陰道內(nèi)用器具，如這類環(huán)具有需要有非降解的異體存在于器官內(nèi)，并需要插入和除去的操作的缺點。此外，它不能使粘膜潤滑，因此可能需要使用補(bǔ)充的中性潤滑劑(不含活性物質(zhì))。
人們也提出了將含有17β-雌二醇的蓋侖制劑以陰道片的形式每天給藥以用作這類的局部治療。這類片劑含有包括諸如纖維素聚合物的賦形劑的基質(zhì)，所述的纖維素聚合物會吸收陰道內(nèi)殘留的潮氣以浸潤含活性物質(zhì)的基質(zhì)，并隨后逐漸釋放。
但是，由于這類片劑不直接接觸被治療的整個區(qū)域，活性物質(zhì)必須逐漸擴(kuò)散，因此其劑量必須相對較高才能得到所需的結(jié)果，典型的是每片中17β-雌二醇的劑量為25微克(一片相當(dāng)于一天的劑量)以得到所需的陰道粘膜在細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和臨床方面的改善。由于劑量相對較高，在臨床研究中某些病人的子宮內(nèi)膜增生，這表明有17β-雌二醇的全身通道具體參見C.Fielding等“婦女子宮脫垂陰道手術(shù)用雌二醇進(jìn)行術(shù)前治療的隨機(jī)雙盲試驗”Maturitas，1992，15，241-249。
此外，這類片劑不產(chǎn)生粘膜潤滑性，在此情況下也必須使用補(bǔ)充的中性潤滑劑。
本發(fā)明的一個目的是針對上述特定的指征，即治療陰道干燥，提出用特定蓋侖制劑制備的藥物，所述的藥物能使17β-雌二醇的劑量減低，以避免全身通道，盡管陰道粘膜對雌激素極其敏感，同時該制劑也能確保令人滿意的營養(yǎng)的效果。
換言之，本發(fā)明涉及開發(fā)特定的蓋侖制劑，它通過載體和活性物質(zhì)之間的協(xié)同作用使后者增效，從而使17β-雌二醇的劑量與現(xiàn)有技術(shù)相比明顯減少(該劑量下降的級數(shù)低于40％到60％)。
根據(jù)本發(fā)明，該藥物的必要特征在于選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素與生物可降解的親水的潤滑性的和生物粘合的凝膠之間的協(xié)同結(jié)合，所選擇的雌激素含量相當(dāng)于最多15微克，優(yōu)選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，該藥物在外陰陰道粘膜中給藥。
賦形劑的親水性能使活性物質(zhì)在賦形劑和所接觸的陰道粘膜之間直接、主動地擴(kuò)散。生物粘合性(或更精確的是粘膜粘合性)使輕輕流動的凝膠粘附在粘膜上，這樣保證了長期滯留。
該長期滯留可使使用頻率減少，從而可每天僅使用一次，或使用頻率更少(特別是在維持時期)。
凝膠的潤滑性有利地利用了其在粘膜中的延長滯留，這樣避免了對補(bǔ)充潤滑劑的需求。
一些優(yōu)選的特征在于●凝膠的粘度范圍為200000厘泊到600000厘泊(g/m·s或mPa/s)；●雌激素，有利的是微細(xì)化的雌二醇在凝膠中以其游離形式或載體化形式存在，具體的是通過在諸如超分子的生物載體的毫微顆粒類型的載體中膠囊化；●凝膠含有親水性生物粘合的形成凝膠組份，它選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物；●凝膠含有親水的軟化劑組份，它選自甘油、丙二醇、聚氧乙二醇及其混合物；●凝膠包括羧乙烯酸、甘油、pH調(diào)節(jié)化合物、防腐劑和水性賦形劑；
●藥物組成如下游離或載體化微細(xì)化的17β-雌二醇0.0625-0.375毫克(相應(yīng)于2.5-15微克/4克配制好的凝膠的單位劑量)；羧乙烯基酸1-3克；甘油5-15克；對-羥基苯甲酸甲酯0.025克；對-羥基苯甲酸丙酯0.025克；氫氧化鈉適量到pH4±0.5；純水適量到100克。
下面將用各種制劑的例子更詳盡地揭示本發(fā)明的不同方面。
活性物質(zhì)的選擇選自17β-雌二醇、它的鹽和它的衍生物的雌激素被選擇作為本發(fā)明的藥物。
該組包括具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物組
其中R＝H時，化合物是17β-雌二醇，它是由生育婦女的卵巢產(chǎn)生的天然生理激素，缺乏該物質(zhì)會產(chǎn)生絕經(jīng)期病人所經(jīng)歷的功能性問題。
17β-雌二醇是生理上的雌激素激動劑。它在外陰粘膜中的營養(yǎng)作用已被認(rèn)同，并已被廣泛地揭示，使用17β-雌二醇使組織學(xué)功能和臨床問題有可逆性。雌二醇及其衍生物(鹽)降低了陰道的pH，增加了經(jīng)陰道的電位差、陰道的分泌量和局部血流量。
對于婦女，在陰道的上皮已發(fā)現(xiàn)了具有雌二醇親和力很高的受體。它們對放射標(biāo)記的雌激素的親和力接近于算得的子宮肌層中的受體的親和力，但數(shù)目較少。這些受體的特征在于對于下列化合物具有遞減的親和力17β-雌二醇＞雌三醇＞雌酮。
但是，雖然已證明17β-雌二醇是單純的激動劑，它的天然代謝物雌三醇的特征屬于部分激動劑性質(zhì)，甚至有些拮抗性質(zhì)。對天然的雌激素會產(chǎn)生拮抗作用。
用17β-雌二醇治療因此在內(nèi)源性雌激素存在下具有加成作用，但用雌三醇治療具有對內(nèi)源性雌二醇產(chǎn)生拮抗影響的缺點。此外，由于其固有活性比17β-雌二醇低，已證明雌三醇的活性較差(一些作者通過它的中心受體的分解速度較快來解釋該現(xiàn)象)。由于部分激動劑的活性比完全激動劑的活性更依賴于受體的數(shù)目，這兩種雌激素化合物的活性差異由于陰道組織中受體比子宮肌層中的受體少而更為明顯。
結(jié)果，由于17β-雌二醇對陰道雌激素受體的親和力高，特別是它們是完全的激動劑活性特征，故選擇天然雌激素比選擇雌三醇能得到更好的局部營養(yǎng)作用。
相同的評論也適用于雌三醇的前體-雌酮和雌二醇合成的衍生物，如雌二醇的二醚氧化物普羅雌烯(promestriene DCI)。
凝膠制劑的選擇將凝膠用作蓋侖制劑對于得到所需的目的來說具有許多優(yōu)點。
第一，它保證了需要治療的全部粘膜的直接延長的接觸，從而保證了其最佳局部作用。
第二，可故意地使凝膠帶有高粘度，以使其粘附于粘膜，并能延長地停滯、慢慢地流動(生物粘附或粘膜粘附)。定量地說，它的相應(yīng)粘度范圍為200000-600000厘泊(g/m·s或mPa·s)。
該特征的特別有利之處在于給藥頻率更少，典型的是每天進(jìn)行單次給藥，或給藥頻率更少。
在下面給出的制劑例子中發(fā)現(xiàn)，在檢查被干擾的點處，即使在檢查后的24小時凝膠仍有很明顯的量。
選擇凝膠的進(jìn)一步有利之處在于它具有潤滑性，故不必再加入中性潤滑劑。此外，由于凝膠如上所述可以停滯延長的時間，故也可在長時間里保持潤滑作用。
劑量的選擇必須選擇劑量以地減輕局部問題并防止經(jīng)陰道的最大程度吸收。
通過相當(dāng)于一個4克單位劑量的配制好的凝膠(每天一次給藥，或更少的頻率給藥)，選擇劑量為10微克的17β-雌二醇可達(dá)到這些目的。
當(dāng)17β-雌二醇以該劑量、微細(xì)化游離形式存在于凝膠中時，只觀察到輕微的全身通道，給予單劑后約1小時有單純的血藥濃度峰值；最大的血藥濃度峰值的級數(shù)與育齡婦女在卵泡期第一周觀察到的相同，但很清楚的是該峰值極為短暫，因為4-6小時后血藥濃度恢復(fù)到接近基值。
該輕微的全身通道對大多數(shù)病人來說是完全可耐受的，其中一些人未觀察到繼發(fā)的作用。
沒有繼發(fā)作用不總是全身性的，可能需要進(jìn)一步降低全身通道，典型的是通過確保所用病人的血藥濃度總是低于50pg/ml來避免雌激素的反作用。
第一個措施是減少活性物質(zhì)的用量，典型的劑量是每單位應(yīng)用5微克，甚至于2.5微克。在此情況下，未觀察到明顯的全身通道(如上所述，這表示血藥濃度未超過50pg/ml)。
進(jìn)一步的可能性是保留親水的潤滑性賦形劑并使活性物質(zhì)載體化而不是在賦形劑中呈游離形式。
下面將解釋這類載體化的重要性和載體化的方法。
17β-雌二醇的載體化17β-雌二醇載體化的第一目的是通過更緩慢地釋放17β-雌二醇來消除活性物質(zhì)的全身通道，這通過降低其最大增幅來“分散”血藥濃度峰值，持久地低于50pg/ml血藥濃度。
載體化也可有利地延長活性物質(zhì)局部作用的持續(xù)時間。
這兩個目的可通過下面所述來達(dá)到為了防止任何全身性通道，載體必須足以大到不能通過陰道的上皮。其大小直徑為200nm可滿足此標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然載體必須與17β-雌二醇配伍，讓它逐漸擴(kuò)散，它應(yīng)當(dāng)與陰道粘膜相容，且必須有很好的耐受性。
為了增加作用時間，可選擇靜電交感的生物粘合劑系統(tǒng)。在正常條件下，陰道粘膜是酸性(pH為4)，而在絕經(jīng)期該pH趨向增加到6左右。因此有利地是提供具有正電荷的載體外圍，它可與粘膜的負(fù)電荷相互作用。
應(yīng)當(dāng)注意，使粘膜和載體之間交互作用最大所需的酸性性質(zhì)在絕經(jīng)期(pH為6)會降低，但這些低酸性條件足以與載體進(jìn)行有效的交互作用。
滿足這些不同條件的載體的例子是由毫微顆粒構(gòu)成(即，顆粒直徑為數(shù)十或最多是數(shù)百毫微米級別)，如國際專利申請WO-A-89/11271(Centre national de larecherche scientifique)所述的“超分子生物載體”(SMBV)和來自BiovectorTherapeutics S.A.的產(chǎn)品。
這些已知為載體的SMBV含有非液態(tài)親水核，通過共價鍵與核心連接的內(nèi)部脂質(zhì)體殼以及通過疏水的交互作用與內(nèi)部脂質(zhì)體殼連接的外部兩親的殼。
這些載體可負(fù)載活性物質(zhì)，在本案中17β-雌二醇(它是親脂的)被封在載體中，這樣構(gòu)成了生物擬態(tài)的活性物質(zhì)運輸器，它類似于諸如脂蛋白的內(nèi)源性運輸系統(tǒng)。
制劑的例子本發(fā)明的凝膠制劑例子如下。
典型的制劑如下
游離或載體化的微細(xì)化17β-雌二醇 0.0625-0.375毫克相當(dāng)于2.5-15微克/4克配制好的凝膠的單位劑量羧乙烯基酸(Carbopol974P) 2克甘油 10克對-羥基苯甲酸甲酯 0.025克對-羥基苯甲酸丙酯 0.025克氫氧化鈉 適量到pH4±0.5純水 適量到100克下面報道的臨床試驗中對于上述指出的單位劑量，使用了極低最終濃度的活性物質(zhì)，0.625×10-6到3.75×10-6，特別是2.5×10-6(0.00025％)。
提出各種劑量的不同賦形劑。這樣Carbopol974P的劑量范圍為1-3克，甘油范圍為5-15克。
也可以改進(jìn)賦形劑組成。這樣Carbopol974P可被其它親水生物粘合的形成凝膠組份所代替，如●羥丙基纖維素，范圍為1-3克；●羧甲基纖維素，范圍為1-5克；●明膠，范圍為1-5克；●黃原膠，范圍為1-2克；●瓜耳膠，范圍為1-2克；●硅酸鋁，范圍為1-2克；或●上述組份的兩種或多種混合物。
甘油可被其它親水軟化組份所代替，如●丙二醇，范圍為5-8克；●聚乙二醇(PEG)，范圍為5-15克；或●上述組份的混合物。
臨床試驗所得的結(jié)果揭示了下列情況。
重復(fù)陰道給藥10微克17β-雌二醇達(dá)13天，16個對象中的13個臨床耐受力優(yōu)良，3個對象出現(xiàn)了副作用(頭痛、嘔吐和熱閃現(xiàn))，這與由于試驗時測得的全身性通道有關(guān)。這些輕微的結(jié)果不妨礙繼續(xù)試驗。生物耐受性很優(yōu)良。未報道有臨床意義的異常。
從藥動學(xué)角度來看，在整個給藥階段未觀察到FSH、LH和SHBG(性激素結(jié)合球蛋白)的血液水平有明顯的改變。
在13天里重復(fù)陰道給予10微克17β-雌二醇，從第7天起三種細(xì)胞類型的陰道粘膜開始增殖，它有統(tǒng)計學(xué)意義。在第7天和第14天之間表面陰道細(xì)胞有所述統(tǒng)計學(xué)意義的增殖，這在治療開始是完全沒有的。
在給藥后第7天開始，所述的陰道粘膜的增殖與降低陰道pH和改進(jìn)官能癥狀學(xué)(陰道干燥、交媾困難、瘙癢、再生的脫屑白帶和排尿困難)伴隨發(fā)生，這持續(xù)到給藥后的第14天，一直沒有明顯改變。
從藥動學(xué)觀點來看，從第一次給予陰道凝膠起17β-雌二醇血藥濃度在增加。在平衡方面，雌二醇的血藥峰趨于較低和稍晚，曲線下的面積可與第一次給藥后得到的面積相類比。
雌酮在基底濃度上的濃度增加比考慮第一次或最后一次給予17β-雌二醇時的濃度增加小。這表示沒有17β-雌二醇的首過效應(yīng)，并解釋了雌二醇/雌酮的比值(1.83±0.90)可與卵泡后期絕經(jīng)期前的婦女中的比值類比的現(xiàn)象。
應(yīng)當(dāng)注意的是，這些臨床試驗已經(jīng)有了具體的結(jié)論，它是用最大預(yù)期的劑量、并使用微細(xì)化非載體化的17β-雌二醇來進(jìn)行。
可這樣消除一些對象出現(xiàn)的繼發(fā)效應(yīng)降低劑量(如單位劑量為5微克，或甚至為2.5微克游離雌二醇)和/或使17β-雌二醇載體化以在一段時間里分散血藥濃度，從而將它的血藥濃度降低到可能誘發(fā)繼發(fā)效應(yīng)的劑量50pg/ml以下。
權(quán)利要求
1.一種局部，基本上是非全身性的，治療陰道干燥，特別是絕經(jīng)期婦女的陰道干燥的藥物，其特征在于選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素與生物可降解的親水的潤滑性的和生物粘合的凝膠之間的協(xié)同結(jié)合，所選擇的雌激素含量相當(dāng)于最多15微克，優(yōu)選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，該藥物在外陰陰道粘膜給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中膠粘度范圍為200000-600000厘泊(g/m·s或mPa/s)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中凝膠中的雌激素以其游離形式，優(yōu)選的是微細(xì)化形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中雌激素以其載體化形式，優(yōu)選的是微細(xì)化形式存在于凝膠中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其中雌激素通過在毫微顆粒類型的載體中膠囊化來載體化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其中雌激素通過在超分子生物載體類型的載體中膠囊化來載體化。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中凝膠含有親水性生物粘合的形成凝膠組份，它選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中凝膠含有親水的軟化劑組份，它選自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中凝膠包括羧乙烯基酸、甘油、pH調(diào)節(jié)化合物、防腐劑和水性賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其中藥物組成如下游離或載體化微細(xì)化的17β-雌二醇 0.0625-0.375毫克相應(yīng)于2.5-15微克/4克配制好的凝膠的單位劑量羧乙烯基酸 2克甘油10克對-羥基苯甲酸甲酯0.025克對-羥基苯甲酸丙酯0.025克氫氧化鈉 適量到pH4±0.5純水 適量到100克
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種局部,基本上是非全身性的,治療陰道干燥,特別是絕經(jīng)期婦女的陰道干燥的凝膠劑,其特征在于選自17β－雌二醇及其鹽的天然雌激素與生物可降解的親水的潤滑性的和生物粘合的凝膠之間的協(xié)同結(jié)合。所選擇的雌激素含量相當(dāng)于最多15微克,優(yōu)選地低于10微克的17β－雌二醇的等同單位劑量,該藥物在外陰陰道粘膜給藥。凝膠中的雌激素以優(yōu)選的微細(xì)化游離形式,或以載體化形式存在,特別是通過在毫微顆粒類型的載體,如超分子生物載體中膠囊化來載體化。賦形劑優(yōu)選地包括羧乙烯基酸、甘油、pH調(diào)節(jié)物質(zhì)、防腐劑和水性賦形劑。
文檔編號A61K9/00GK1198672SQ9619740
公開日1998年11月11日 申請日期1996年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月5日
發(fā)明者C·梅尼昂, C·韋亞爾－巴龍 申請人:伊諾托拉實驗室