專利名稱：固體藥物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體藥物制劑的制備方法，該方法是通過將至少一種藥學(xué)上可接受的聚合粘合劑及至少一種藥物活性成分與或不與常規(guī)的藥物添加劑混合。
簡單的連續(xù)法制備固體藥物制劑作為已知方法已經(jīng)存在了一段時(shí)間，這種方法需要一種不含溶劑的聚合粘合劑熔化物，該熔化物中含有被擠壓的活性成分，使該擠壓物成型為所需的藥物制劑，例如在一種帶有模輥的壓延機(jī)中，參見EP-A-240904、EP-A-240906和EP-A-337256。這種連續(xù)法能否準(zhǔn)確計(jì)量出所有的單個(gè)成分是令人懷疑的，而這對(duì)藥物的制備來說是必要的。如果將各成分進(jìn)行預(yù)混合并將該預(yù)混合物裝入擠壓機(jī)似乎是不太切合實(shí)際的，因?yàn)楦鞒煞值姆謱右约坝纱酥频貌痪鶆蚪M合物的藥物制劑的風(fēng)險(xiǎn)都太大了。為了實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)幕旌?，將各成分單?dú)裝入擠壓機(jī)，特別是裝入具有高效混合效能的擠壓機(jī)，例如多螺桿擠壓機(jī)。EP-A-337256提出了對(duì)裝入擠壓機(jī)進(jìn)料斗的單個(gè)成分進(jìn)行連續(xù)計(jì)量。該計(jì)量方法用到了非常精確的微分重量進(jìn)料器。計(jì)量中的差異無論如何是不可能完全避免的，因?yàn)槲⒎种亓窟M(jìn)料器是按體積加料的方式進(jìn)行工作的。其結(jié)果是至少有部分所得藥物制劑不合規(guī)格。
EP-A-337256所述的方法的另一個(gè)不利之處在于，粉化的活性成分為了能夠?qū)崿F(xiàn)所需的軸向的逆向混合而在擠壓機(jī)塑性區(qū)中的混合過程中所進(jìn)行的分布具有較大的復(fù)雜性。在擠壓機(jī)中為了實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)幕旌希刍c混合的相互配合對(duì)于高切變區(qū)中相對(duì)較長的停留時(shí)間來說是必要的。這可能導(dǎo)致產(chǎn)品局部過熱和損壞，尤其在使用對(duì)切變及溫度敏感的活性成分時(shí)。
最后，EP-A-337256所述的方法還有一個(gè)不利之處在于擠壓機(jī)必須在缺料時(shí)進(jìn)料，也就是說，在裝滿進(jìn)料斗后，擠壓機(jī)必須以更高的速度運(yùn)轉(zhuǎn)。這對(duì)產(chǎn)品的破壞性更大，尤其是在適當(dāng)混合所必需的混合區(qū)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供了一種簡單、溫和的制備固體藥物制劑的方法。
我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)擠壓機(jī)以各成分的預(yù)混合物進(jìn)料時(shí)可達(dá)到該目的。
因此本發(fā)明涉及固體藥物制劑的制備方法，該方法是通過將至少一種藥學(xué)上可接受的聚合粘合劑及至少一種藥物活性成分與或不與常規(guī)的藥物添加劑混合，再在擠壓機(jī)中將該混合物熔化為塑性組合物，并壓成藥物制劑，其中先由各成分制得預(yù)混合物，再將該預(yù)混合物給擠壓機(jī)進(jìn)料。
按照本發(fā)明，既可以使用干燥的預(yù)混合物，也可以使用液體成分與固體成分的預(yù)混合物。液體與固體產(chǎn)物的預(yù)混合物有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于固體成分已經(jīng)被潤濕。通常這會(huì)使流動(dòng)性更加良好。
預(yù)混合物在常規(guī)的固體混合器中制得。例如可以使用應(yīng)用塑性工藝混合的混合儀器。適用的設(shè)備例如公開在“Mischen beim Herstellen undVerarbeiten von Kunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986。
在按照本發(fā)明的方法中，與常規(guī)的片劑制備相比，固體成分沒有必要完全分開，因?yàn)殡S后在擠壓機(jī)中還要發(fā)生均化作用。
擠壓機(jī)優(yōu)選預(yù)混合物從進(jìn)料斗直接進(jìn)料，因此不必對(duì)全部混合物進(jìn)行準(zhǔn)確連續(xù)的計(jì)量。如果發(fā)生流動(dòng)問題，如產(chǎn)物在進(jìn)料斗中的掛料、粘附等，可采用適當(dāng)方法提高流動(dòng)性。例如，可加入流動(dòng)促進(jìn)劑或防粘劑，下文對(duì)此將有詳細(xì)說明。另外還能采用機(jī)械方法，如使用振動(dòng)器或攪拌器。
在擠壓階段，粘合劑是被軟化和/或熔化了的，塑性組合物通過在擠壓機(jī)中的縱向與橫向混合而被均化。
按照本發(fā)明的方法，使用單螺桿擠壓機(jī)也是可以允許的，單螺桿擠壓機(jī)成本低，其加壓區(qū)的升溫也比以前的方法所必需的多螺桿擠壓機(jī)低。如果在制備具有良好進(jìn)料性質(zhì)的產(chǎn)物時(shí)，單螺桿擠壓機(jī)是特別適用的。如果非常需要保持產(chǎn)量的穩(wěn)定性，比較有利的做法是使用特殊的提取設(shè)備，例如齒輪泵。
作為擠壓機(jī)，共旋間隔螺桿擠壓機(jī)也是可取的，它的運(yùn)轉(zhuǎn)速度能比現(xiàn)有技術(shù)中的方法低，這是由于它在加滿進(jìn)料斗后進(jìn)料，這就降低了局部過熱的風(fēng)險(xiǎn)，也就減少了對(duì)產(chǎn)品的破壞。這種類型的擠壓機(jī)也適用于進(jìn)料性質(zhì)不是很好的產(chǎn)品，并以良好的混合效果而著稱。比較有利的做法也是將這種類型的擠壓機(jī)與特殊的提取設(shè)備、如齒輪泵結(jié)合使用。
作為擠壓機(jī)，使用逆向轉(zhuǎn)動(dòng)間隔擠壓機(jī)也是可取的。這種類型的擠壓機(jī)比起共旋式擠壓機(jī)來，它的進(jìn)料特性更好，加壓效果更高。進(jìn)料特性提高了，可以使運(yùn)轉(zhuǎn)更加經(jīng)濟(jì)，因?yàn)楣残綌D壓機(jī)的產(chǎn)量受到進(jìn)料特性差、所用粘合劑的表觀密度較低的限制。與共旋式擠壓機(jī)相比，加壓效果較高，使加壓區(qū)的升溫較低，從而保持較低的熔化溫度，減少了對(duì)產(chǎn)品的破壞。因此這種類型的擠壓機(jī)特別適用于對(duì)切變及溫度敏感的產(chǎn)品。
如果對(duì)均化作用和脫氣有什么特殊要求的話，使用多螺桿擠壓機(jī)(3至10個(gè)螺桿)也是可以允許的和有幫助的。
與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，在按照本發(fā)明的方法中，對(duì)成分進(jìn)行計(jì)量的復(fù)雜性顯著降低了，并僅限于預(yù)混合物的制備中。盡管如此，計(jì)量的準(zhǔn)確性明顯提高了。于是避免了產(chǎn)品質(zhì)量的差異，這意味著按照本發(fā)明的方法提供了可靠的所需藥物制劑并具有所需的規(guī)格。
預(yù)混合物含有至少一種藥學(xué)上適用的、熱塑性聚合粘合劑和至少一種藥物活性成分，還含有或不含有藥物添加劑(輔料)。一經(jīng)熔化，該預(yù)混合物必須成為可被擠壓的，也就是說，糊狀或粘性液體(熱塑性)?；旌衔锏牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度低于存在于混合物中的所有成分的分解溫度。粘合劑應(yīng)該優(yōu)選在生理環(huán)境中是可溶的或可溶漲的。適用的粘合劑的實(shí)例為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮(NVP)與乙烯酯、尤其是乙酸乙烯酯的共聚物，乙酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚(丙烯酸羥基烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸酯(丙烯酸乳狀液型)，甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸的共聚物，纖維素酯，纖維素醚、尤其是甲基纖維素與乙基纖維素，羥基烷基纖維素、尤其是羥丙基纖維素，羥基烷基烷基纖維素、尤其是羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素酯、尤其是鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯與鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯，淀粉，淀粉衍生物、如麥芽糖糊精，糖醇、如甘露糖醇或palatinose，和甘露聚糖、尤其是半乳甘露聚糖。這些聚合物的K值(按照H.Fikentscher，Cellulose-Chemie 13(1932)，58-64和71-74)范圍從10至100，優(yōu)選12至70，特別是12至35，對(duì)PVP來說優(yōu)選12至35，特別是12至17。
優(yōu)選的聚合粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮與乙烯酯的共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、烷基纖維素和羥基烷基纖維素。
在50至180℃、優(yōu)選60至130℃的范圍內(nèi)，含有全部成分的完整混合物中的聚合粘合劑必須是軟化或熔化的。因此混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度必須低于180℃，優(yōu)選低于130℃。如果有必要的話，用常規(guī)的藥學(xué)上可接受的增塑用輔料來降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。不過，混合物優(yōu)選不含有增塑劑。適用的增塑劑實(shí)例為長鏈醇類，乙二醇，丙二醇，甘油，三羥甲基丙烷，三甘醇，丁二醇類，戊醇類、如季戊四醇，己醇類，聚乙二醇類，聚丙二醇類，聚乙/丙二醇類，聚硅氧烷類，芳族羧酸酯類(如鄰苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯二酸酯)或脂族二元羧酸酯類(如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸酯及酒石酸酯)，脂肪酸酯類、如單、二或三乙酸甘油酯或二乙基硫代琥珀酸鈉。增塑劑的濃度一般為0.5至15％、優(yōu)選0.5至5％，以混合物的總重量計(jì)。
常規(guī)的藥物輔料總量可占到聚合物重量的100％，其實(shí)例為增量劑或填充劑，如硅酸鹽或硅藻土、氧化鎂、氧化鋁、氧化鈦、硬脂酸或其鹽、如鎂或鈣鹽、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、滑石、蔗糖、乳糖、谷類或玉米淀粉、馬鈴薯粉、聚乙烯醇，其濃度為0.02至50％，優(yōu)選0.20至20％，以混合物的總重量計(jì)；潤滑劑，如硬脂酸鋁及硬脂酸鈣、滑石和聚硅氧烷類，其濃度為0.1至5％，優(yōu)選0.1至3％，以混合物的總重量計(jì)；染料，如偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)顏料或天然來源的染料，無機(jī)顏料的濃度為0.001至10％，優(yōu)選0.5至3％，以優(yōu)選的混合物的總重量計(jì)；流動(dòng)劑，如動(dòng)物或植物油脂，尤其是其氫化形式，室溫下是固體。這些油脂的熔點(diǎn)優(yōu)選為50℃或以上。優(yōu)選C12、C14、C16和C18脂肪酸的三甘油酯。也可使用蠟，如巴西棕櫚蠟。這些油脂和蠟可有利地單獨(dú)或共同與單甘油酯和/或二甘油酯或磷脂、尤其是卵磷脂混合。單甘油酯與二甘油酯優(yōu)選為來源于上述脂肪酸類型。油脂、蠟、單甘油酯及二甘油酯和/或卵磷脂的總量為0.1至30％，優(yōu)選0.1至5％，以單層組合物的總重量計(jì)；穩(wěn)定劑，如抗氧化劑、抗光劑、氫過氧化物破壞劑、自由基清除劑、抗微生物破壞的穩(wěn)定劑。
進(jìn)一步加入潤濕劑、防腐劑、崩解劑、吸收劑和模釋放劑及模流動(dòng)劑也是可以允許的(例如參閱H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart 1977)。
對(duì)于本發(fā)明來說，輔料也指的是用于制備藥物活性成分固溶液的原料。這些輔助劑的實(shí)例為季戊四醇及四乙酸季戊四醇酯，聚合物、如聚環(huán)氧乙烷與聚環(huán)氧丙烷及它們的嵌段共聚物(poloxamers)，磷脂、如卵磷脂，乙烯吡咯烷酮的均聚物及共聚物，表面活性劑、如硬脂酸聚氧乙烯酯40，和檸檬酸、琥珀酸、膽汁酸、膽甾醇及其它，例如J.L.Ford，Pharm.ActaHelv.61，69-88(1986)angegeben所指出的輔料。
為了調(diào)節(jié)活性成分的溶解度而加入的堿和酸(例如見K.Thoma等，Pharm.Ind.51，98-101(1989))也被認(rèn)為是藥物輔料。
輔料適用性的唯一預(yù)穩(wěn)定要求是要具有足夠的溫度穩(wěn)定性。
對(duì)于本發(fā)明來說，藥物活性成分指的是那些具有藥物作用及最小副作用的原料，只要它們?cè)谥苽錀l件下不被分解。每劑量單位中活性成分的量及濃度根據(jù)其功效和釋放速率的不同，可在較寬的限度內(nèi)變化。唯一的條件是要足以達(dá)到所需的藥理作用。因此活性成分的濃度范圍可以是0.1至95重量％，優(yōu)選20至80重量％，尤其優(yōu)選30至70重量％。也可使用活性成分的組合，如布洛芬/咖啡因。對(duì)于本發(fā)明來說，活性成分也是維生素和礦物質(zhì)，以及作物治療劑和殺蟲劑。維生素包括A族維生素、B族維生素，B族維生素指的是除了維生素B1、B2、B6及B12和煙酸及煙酰胺以外，還有具有維生素B性質(zhì)的化合物，如腺嘌呤、膽堿、泛酸、生物素、腺苷酸、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉堿、對(duì)氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸，還包括維生素C、D族、E族、F族、H族、I及J族、K族及P族維生素。對(duì)于本發(fā)明來說的活性成分也包括具有治療作用的肽。
按照本發(fā)明的方法，例如適用于制備下列活性成分醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、阿普唑侖、阿法骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐西林、抗壞血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛爾、氯地米松、芐絲肼、苯扎氯銨(benzalkoniumhydrochloride)、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎貝特、生物素、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地奈德、丁苯羥酸、丁咯地爾、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克洛、頭孢氨芐、 cefatroxil、頭孢唑林、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、司來吉蘭、氯霉素、洗必太、撲爾敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢菌素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙氟哌酸、西沙必利、順鉑、克紅霉素、克拉維酸、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、可待因、考來烯胺、色甘酸、氰鈷胺、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、雙氫可待因、雙氫麥角胺、二氫麥角堿、地爾硫、苯海拉明、雙嘧達(dá)莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、麥角骨化醇、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊甙、藍(lán)桉、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氯西汀、氟比洛芬、呋塞米、加洛帕米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏、格列本脲、格列吡嗪、氯氮平、光果甘草、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、氟哌啶醇、肝素、玻璃糖醛酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、氫氧化異丙阿托品、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉貝洛爾、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔諾孕酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、丙咪嗪、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他汀、甲羥孕酮、薄荷腦、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、多維生素混合物或組合物及無機(jī)鹽、N-甲基麻黃堿、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麥角林、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼唑替丁、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、去甲替林、 nystatin、氧氟沙星、奧美拉唑、奧丹亞龍、胰酶、泛醇、泛酸、對(duì)乙酰氨基酚、青霉素、青霉素類、苯巴比妥、己酮可可堿、青霉素V、苯福林、苯丙醇胺、苯妥英、吡羅昔康、多粘菌素B、聚維酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、普羅帕酮、普萘洛爾、丙羥茶堿、偽麻黃堿、吡多辛、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、維生素A、核黃素、利福平、蘆丁、糖精、沙丁胺醇、沙卡托寧、水楊酸、昔伐司丁、生長激素、索他洛爾、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴坦、磺胺噁唑、柳氮磺胺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四環(huán)素、茶堿、硫胺、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維A酸、曲安奈德、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、曲克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、維拉帕米、維生素E、亞葉酸、齊多夫定。
優(yōu)選的活性成分為布洛芬(外消旋物、對(duì)映體或濃縮的對(duì)映體)、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、維拉帕米、對(duì)乙酰氨基酚、硝苯地平或卡托普利。
需要明確的還有固溶液的生成?！肮倘芤骸笔羌夹g(shù)人員所熟知的術(shù)語，例如見本文一開始所引用的文獻(xiàn)。藥物活性成分在聚合物中的固溶液中，活性成分在聚合物中的存在形式為分子分散系。
所得混合物是不含溶劑的，也就是說，它既不含水，也不含有有機(jī)溶劑。
混合物的成型采用常規(guī)方法。常規(guī)方法的實(shí)例為熱法造粒，形成直徑為1至10mm的透鏡狀小丸；冷法造粒，形成長度與直徑之比為1至10、直徑為0.5至10mm的圓筒形產(chǎn)物；壓延法，使用具有兩個(gè)模輥的壓延機(jī)，例如EP-A-240904所述；在帶與輥之間或兩條帶之間或兩條輥之間擠壓成型，得不含氣體的塑性擠壓物，如EP-A-358105所述。
可按照本發(fā)明方法制備的固體藥物制劑尤其是指小丸、顆粒和裸片或包衣片。所得制劑、特別是顆粒，還能再被研磨成粉，并裝入硬膠囊中使用。也可按常規(guī)方法將顆粒壓制成片。所得藥物制劑最終還能按常規(guī)方法進(jìn)行膜包衣，以控制活性成分的釋放或掩蔽味道。適用的包衣原料為諸如丙烯酸乳狀液型的聚丙烯酸酯、諸如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯的纖維素酯、諸如乙基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥丙基纖維素的纖維素醚。
按照本發(fā)明的方法，使通過常規(guī)方法、如將顆粒壓片制備藥物制劑同時(shí)克服這些常規(guī)方法的缺點(diǎn)成為可能。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例1將K值為30的300kg聚乙烯吡咯烷酮、6kg Aerosil90、54kg甘露糖醇和240kg布洛芬計(jì)量裝入固體混合器(Krauss Maffei型MT 0.75/200)中進(jìn)行不連續(xù)的混合，該混合器由一個(gè)垂直放置的錐形容器組成，其中有一個(gè)混合螺桿。不連續(xù)混合要求混合螺桿進(jìn)行兩種旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，一種是繞著它自己的軸進(jìn)行的快速旋轉(zhuǎn)，另一種是繞著容器的軸進(jìn)行的慢速旋轉(zhuǎn)。
固體混合物經(jīng)由物料通過量為15kg/h的重量進(jìn)料斗，連續(xù)地計(jì)量裝入共旋式ZSK30擠壓機(jī)(Werner&Pfleiderer)。在此過程中，用加滿的進(jìn)料斗給擠壓機(jī)進(jìn)料。干燥的預(yù)混合物沒有分層。
在擠壓機(jī)中通過縱向及橫向混合，將混合物熔化、輸送并均化為一塑性組合物，然后擠壓，使用條件如下，1段43℃2段57℃3段120℃4段100℃5段100℃壓頭 100℃擠壓板 100℃將該組合物的擠壓物冷切造粒，然后連續(xù)成丸。
得到透明的小丸。
在pH7.2下測(cè)得這些小丸的釋放率為30分鐘內(nèi)超過70％，符合美國藥典XXII版要求。實(shí)施例2將K值為30的300kg聚乙烯吡咯烷酮、6kg Aerosil90、54kg麥芽糖糊精和240kg布洛芬計(jì)量裝入如實(shí)施例1的固體混合器中，進(jìn)行不連續(xù)混合。
固體混合物經(jīng)由物料通過量為15kg/h的重量進(jìn)料斗，連續(xù)地計(jì)量裝入共旋式ZSK30擠壓機(jī)(Werner&Pfleiderer)。在此過程中，用加滿的進(jìn)料斗給擠壓機(jī)進(jìn)料。使用壓縮空氣振動(dòng)器防止掛料。干燥的預(yù)混合物沒有分層。
在擠壓機(jī)中通過縱向及橫向混合，將混合物熔化、輸送并均化為一塑性組合物，然后擠壓，所用條件如實(shí)施例1所示。
該組合物擠壓后呈帶狀，在使用兩個(gè)模輥的壓延機(jī)中成型為長圓形藥片，其釋放活性成分如丸劑。在pH7.2下測(cè)得所得藥片的釋放率為30分鐘內(nèi)＞70％，符合美國藥典XXII版要求。實(shí)施例3將K值為30的100kg/h聚乙烯吡咯烷酮、2kg/h Aerosil90、18kg/h麥芽糖糊精和80kg/h布洛芬連續(xù)計(jì)量裝入連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的固體混合器(Gericke型GAC-307)中并混合。
將固體混合物連續(xù)計(jì)量裝入共旋式ZSK83擠壓機(jī)(Werner&Pfleiderer)。在此過程中，用加滿的進(jìn)料斗給擠壓機(jī)進(jìn)料。
在擠壓機(jī)中通過縱向及橫向混合，將混合物熔化、輸送并均化為一塑性組合物，然后擠壓，所用條件如實(shí)施例1所示。
該組合物的擠壓物冷切造粒，然后連續(xù)成丸。
權(quán)利要求
1.一種固體藥物制劑的制備方法，該方法是通過將至少一種藥學(xué)上可接受的聚合粘合劑及至少一種藥物活性成分與或不與常規(guī)的藥物添加劑混合，將所得混合物擠壓并成型為該藥物制劑，其中先由各成分制得預(yù)混合物，再將該預(yù)混合物給擠壓機(jī)進(jìn)料。
2.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的方法，其中的擠壓機(jī)從基本上完全被加滿的進(jìn)料斗進(jìn)料。
3.權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的方法，其中所用的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚羥基丙烯酸酯、聚羥基甲基丙烯酸酯、烷基纖維素和羥基烷基纖維素。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的方法，其中的擠壓機(jī)使用共旋式擠壓機(jī)。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所要求保護(hù)的方法，其中的預(yù)混合物使用聚乙烯吡咯烷酮與布洛芬的混合物，該混合物中不含有增塑劑及藥物添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種固體藥物制劑的制備方法,該方法是通過將至少一種藥學(xué)上可接受的聚合粘合劑及至少一種藥物活性成分與或不與常規(guī)的藥物添加劑混合,將所得混合物擠壓并成型為該藥物制劑,其中先由各成分制得預(yù)混合物,再將該預(yù)混合物給擠壓機(jī)進(jìn)料。按照本發(fā)明的方法,藥物制劑的制備簡單、溫和,產(chǎn)品質(zhì)量較高。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1200034SQ96197794
公開日1998年11月25日 申請(qǐng)日期1996年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月23日
發(fā)明者J·布雷特巴奇, A·P·哈特爾, J·羅森比格, M·希斯?fàn)? H·D·澤特爾 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司