專利名稱：他唑非隆的另一結(jié)晶形態(tài)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療炎癥、炎性腸疾病(下文稱作IBD)、過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、低血糖和肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙以及用于預(yù)防局部缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的一種新的物理形態(tài)。
已知芐基取代的繞丹寧類(lèi)衍生物在治療炎癥、炎性腸疾病(下文稱作IBD)、過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、低血糖和肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙中，以及在預(yù)防局部缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷中是有活性的。例如U.S.專利No.5216002公開(kāi)了一些芐基取代的繞丹寧類(lèi)衍生物對(duì)于治療IBD是有用的。另一方面，EPO公布No.391644公開(kāi)了這些化合物治療炎癥、關(guān)節(jié)炎、和肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙以及預(yù)防局部缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的效果。EPO公開(kāi)No.343643說(shuō)明了應(yīng)用這些化合物治療過(guò)敏反應(yīng)和炎癥，而EPO公布No.587377公開(kāi)了這些化合物在治療低血糖中是有效的。
他唑非隆(tazofelone)是具有下面結(jié)構(gòu)式所表示的化合物(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的通用名稱
他唑非隆在治療炎性腸疾病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎和Chrohn氏病中是特別有用的。
他唑非隆具有一個(gè)手性中心，可以作為單獨(dú)的立體異構(gòu)體或外消旋形式存在。根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法可以獲得外消旋物和立體異構(gòu)體，所述方法描述于美國(guó)專利No.5356917和美國(guó)專利No.5216002，收編在本申請(qǐng)中作為參考。
希望制備均勻且確定組成的治療藥物。
本發(fā)明提供具有特征d間距為5.64的典型的X-射線粉末衍射圖案的(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的一種新的基本上純的結(jié)晶形式II。
本發(fā)明方法也提供制備所述(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮基本上純的晶型II的一種方法。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種含有作為活性成份的他唑非隆基本上純的晶型II的藥物制劑。
最后，本發(fā)明提供一種使用所述新的基本上純的形式預(yù)防和/或治療炎癥、炎性腸疾病、過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、低血糖和肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙以及預(yù)防局部缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的方法。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮外消旋物以兩種不同的物理形態(tài)存在，它們可以通過(guò)X-射線粉末衍射，固態(tài)核磁共振(NMR)或示差掃描量熱法來(lái)區(qū)分。該外消旋物的兩種多晶型物下面稱為I型和II型。
他唑非隆的這兩種晶型是非溶劑化的，并且室溫下無(wú)限期地穩(wěn)定。
在大約60℃至大約155℃時(shí)，I型是占優(yōu)勢(shì)的結(jié)晶形式。用熔融的乙酸鈉作催化劑，使3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛與繞丹寧在冰醋酸中回流，生成5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]}-亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，在試驗(yàn)室設(shè)施條件下得到基本上純的I型。然后可以在鈀碳存在下用氫還原得到的產(chǎn)物2-硫代-4-噻唑烷酮。層析分離產(chǎn)物，去除溶劑，得到I型他唑非隆。在另一種制備方法中，將5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]}-亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮與1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯和活化的硅膠一起回流，生成(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-2-硫代-4-噻唑烷酮。然后可以在鈀碳存在下用氫還原得到甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
在另一種方法中，也可以通過(guò)用鋅粉在乙酸中回流使甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮還原。
在另一種制備I型的方法中，可以用甲醛和氨在甲醇中處理甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
I型具有特征d間距為7.20的X-射線粉末衍射圖案，熔點(diǎn)為155.5℃。
令人遺憾的是，盡管在實(shí)驗(yàn)室設(shè)施下可以容易地獲得基本上純的I型，但是在大規(guī)模生產(chǎn)中很難在常溫下進(jìn)行分離。而且在I型形成淤漿時(shí)，發(fā)現(xiàn)其在室溫下轉(zhuǎn)化成II型。但是，出人意料的是，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)可以在適于商業(yè)化生產(chǎn)的方法中容易獲得基本上純的II型。
II型在常溫下比I型更穩(wěn)定，并且可以通過(guò)使I型在20℃-60℃，優(yōu)選在室溫下，在一種有機(jī)溶劑中形成淤漿而獲得。發(fā)現(xiàn)II型具有確定的X-射線衍射圖案，特征d間距為5.64。提供該物理形態(tài)作為本發(fā)明的一個(gè)方面。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是指與其它多晶型物相比，優(yōu)選含有至少90摩爾％所期望的II型。更優(yōu)選的是，基本上純的II型含有至少95摩爾％的II型。
通過(guò)X-射線衍射，通過(guò)13C固態(tài)核磁共振(NMR)譜，和通過(guò)示差掃描量熱法，分別表征I型和II型。下面給出了個(gè)他唑非隆晶型樣品使用的技術(shù)和測(cè)定的物理特征。用NMR表征I型和II型他唑非隆使用100.577MHz碳頻率并裝有完全固體附件和Varian 5mm或7mmVT CP/MAS探針的Varian Unity 400MHz波譜儀，獲得13C交叉極化/幻角自旋(CP/MAS)NMR譜(SSNMR)。典型的測(cè)定條件如下90°質(zhì)子r.f.脈沖4μs，接觸時(shí)間1ms，脈沖重復(fù)時(shí)間5s，MAS頻率7kHZ，光譜寬度50kHZ，探測(cè)時(shí)間50ms。通過(guò)樣品替換化學(xué)位移，參照六甲基苯的CH3基團(tuán)(δ＝17.3ppm)。
I型在132.7，136.8和30.4ppm處有特征NMR譜。
II型在133.5和135.8ppm有特征NMR譜。
表1.固態(tài)13C NMR(SSNMR)化學(xué)位移數(shù)據(jù)I型 II型43.3 43.8181.0180.9，181.447.7 47.239.4 39.4126.8127.0126.3，128.0 127.0，128.1132.7，136.8 133.5，135.8153.3153.233.8，35.5 34.2，35.330.4，31.6，32.4 31.7，32.2差示掃描量熱法表征I型和II型他唑非隆在Perkin-Elmer DSC7差示掃描量熱儀上進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定。將樣品(1-3mg)密封在鋁鍋中，并以2.5℃/分鐘的速度從25℃加熱到175℃。DSC I型在155.5℃±0.2吸熱。DSC II型在154.2℃±0.2吸熱。X-射線衍射表征I型和II型他唑非隆在裝有CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固態(tài)檢測(cè)器，并且在50kV和40mA下操作的Nicolet I2 X-射線粉末衍射儀上獲得X-射線衍射圖案。以2θ在4和35°之間掃描各樣品，步長(zhǎng)0.05°，掃描速度是3秒/步。
I型他唑非隆具有下面的X-射線粉末衍射圖案，其中d代表晶面間距，I/IO代表相對(duì)強(qiáng)度d間距() 相對(duì)強(qiáng)度I/IO7.20 54.84 334.76 24新的純化的II型他唑非隆具有下面的X-射線粉末衍射圖案，其中d代表晶面間距，I/Io代表相對(duì)強(qiáng)度d間距() 相對(duì)強(qiáng)度I/Io5.64 105.16 384.90 374.66 574.49 41制備II型他唑非隆的方法另一方面，本發(fā)明提供一種制備II型的方法，該方法包括通過(guò)用熔融的乙酸鈉作催化劑將適當(dāng)被取代的醛與適當(dāng)被取代的繞丹寧在冰醋酸中回流制備I型起始物，然后用合適的還原劑，例如氫氣和鈀碳，還原得到的噻唑烷酮。然后通過(guò)加入超過(guò)該溶劑溶解度限制量的I型來(lái)產(chǎn)生淤漿狀物，使I型起始物在有機(jī)液體中淤漿化，其中I型在STP情況下具有至少5％重量的溶解度。
為了加速I(mǎi)型轉(zhuǎn)化為II型，可以用攪拌裝置，例如機(jī)械或磁子攪拌或超聲等來(lái)攪拌漿液，直到在大約2至48小時(shí)后轉(zhuǎn)化基本上完全。優(yōu)選將漿液攪拌2小時(shí)。對(duì)于低純度物質(zhì)(純度＜99％)可能需要48小時(shí)以上。在所述情況下，自大約20℃加熱到大約60℃還將會(huì)提高轉(zhuǎn)化速度。為了測(cè)定什麼時(shí)候轉(zhuǎn)化完全，可以使用標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)(例如X-射線衍射)監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。
在某些情況下，通過(guò)分離出晶體，然后在新溶劑中重新漿化，可促進(jìn)向II型轉(zhuǎn)化。一般情況下，在他唑非隆極少溶解的溶劑(例如在甲苯)中，轉(zhuǎn)化較慢。另外，用少量II型在漿液中作晶種會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)化作用。優(yōu)選用少量II型在漿液中作晶種以利于轉(zhuǎn)化作用。
一般在大約20℃至大約60℃的溫度下進(jìn)行這一過(guò)程。優(yōu)選在常溫常壓進(jìn)行。
合適的他唑非隆的有機(jī)溶劑包括極性溶劑例如甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯或四氫呋喃。其它合適的溶劑包括非極性溶劑，例如甲苯，乙酸乙酯和烷烴溶劑(例如庚烷、己烷、戊烷或環(huán)己烷)的混合物；醚類(lèi)溶劑，例如乙醚或叔丁基甲基醚，或二氯甲烷。優(yōu)選的溶劑是甲苯，乙酸乙酯或庚烷/乙酸乙酯，最優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。
下面的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了自起始物制備(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮II型的方法A、制備I型起始物23.0g(0.35mol，5當(dāng)量)鋅粉在冰醋酸中回流，以30分鐘的間隔向其中加入3等份5g(0.014mol，0.2當(dāng)量)(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-2-硫代-4-噻唑烷酮，接著以60分鐘的間隔向其中加入2等份5g(0.014mol，0.2當(dāng)量)上述化合物，使總量達(dá)25g，0.071mol，1當(dāng)量。所得灰色混合物回流16小時(shí)后冷卻到23℃。然后在氮?dú)庀略?0分鐘期間內(nèi)滴加鹽酸(6M，178ml)。所得混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?小時(shí)之后通過(guò)多孔玻璃真空過(guò)濾。將收集的灰色固體溶解于300ml熱的乙酸乙酯中，并且依次用150ml1M鹽酸，100ml飽和的碳酸氫鈉水溶液，和100ml 1∶1的鹽水與飽和的碳酸氫鈉水溶液的混合液洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑，生成21.5g(95％)白色固體。向18.46g該產(chǎn)物中加入46ml乙酸乙酯，并將混合物加熱回流。
然后將所得溶液冷卻，并用20mg II型在76℃，73℃和70℃接種。達(dá)到23℃后，取出0.57g樣品，用固態(tài)NMR分析發(fā)現(xiàn)大多數(shù)是I型，并且存在一些II型。B、向II型的轉(zhuǎn)化將所得混合物在40℃攪拌大約24小時(shí)，之后取出第二份樣品1.21g，經(jīng)固態(tài)NMR分析發(fā)現(xiàn)有大約70％II型和30％I型。將混合物在40℃又?jǐn)嚢?4小時(shí)之后冷卻到23℃。過(guò)濾收集固體，干燥，得到13.71g白色固體。X-射線衍射(XRD)和SSNMR分析表明生成100％II型多晶型物。包括樣品的總產(chǎn)量是14.9g(81％)。
實(shí)施例2(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮他唑非隆I型(40.24g)在160ml甲苯中制成漿狀物，加熱至回流以溶解所有固體。攪拌下使溶液緩慢冷卻，在低于50℃的溫度時(shí)，析出白色固體。1小時(shí)后溫度降至室溫，取樣品。經(jīng)SSNMR分析發(fā)現(xiàn)該固體主要是I型，帶有少量II型。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將另一等份過(guò)濾并干燥。也發(fā)現(xiàn)該樣品是I型和II型的混合物。在6小時(shí)，22小時(shí)后取另外的樣品，在94小時(shí)后取最終的大量產(chǎn)物。經(jīng)SSNMR和XRD分析發(fā)現(xiàn)所有樣品全部是II型。所取全部樣品合并的總重量是38.5g(95.8％收率)。
實(shí)施例3(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮將75％I型和25％II型的混合物(14.00g)在28ml乙酸乙酯中制成漿狀物。攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾2ml等份并干燥。24小時(shí)后取另一份樣品。48小時(shí)后將漿液在冰水浴中冷卻。所得漿液通過(guò)粗玻璃過(guò)濾，固體用14ml冷的1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗滌。在真空箱中干燥后，由合并的樣品收集到13.1g白色結(jié)晶(94.0％收率)。固態(tài)NMR和XRD分析表明，5小時(shí)樣品和24小時(shí)樣品都已經(jīng)完全是II型多晶態(tài)物。藥學(xué)上適用的鹽藥學(xué)上適用的鹽被認(rèn)為包括在本發(fā)明化合物和方法中。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上適用的鹽”是指實(shí)質(zhì)上對(duì)生命體沒(méi)有毒性的基本上純的II型的鹽(例如，Na，K，Ca，Mg等鹽)。
典型的藥學(xué)上適用的鹽包括通過(guò)使II型與一種藥學(xué)上適用的堿金屬或有機(jī)堿反應(yīng)(取決于存在的取代基的類(lèi)型)而制備的那些鹽。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，形成本發(fā)明鹽的一部分具體的陽(yáng)離子是不嚴(yán)格的，只要所得鹽從整體上來(lái)說(shuō)是藥學(xué)上適用的，而且只要該陽(yáng)離子部分不會(huì)帶來(lái)不希望的性質(zhì)。
本發(fā)明提供一種新的基本上純的他唑非隆的結(jié)晶形式。因此，本發(fā)明也涉及包含他唑非隆II型以及一種或幾種藥學(xué)上適用的稀釋劑、賦形劑或載體的組合物。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，通常將II型與一種載體混合，或者用一種載體稀釋，或者包封在可以是膠囊、小藥囊、紙或其它包封材料形式的一種載體中。當(dāng)載體作為一種稀釋劑時(shí)，它可以是作為活性成分的一種載體、賦形劑或基質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，所述組合物可以是片劑，丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑，酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(為一種固體或在液體介質(zhì)中)，含有例如最多10％重量比活性成分的軟膏劑，軟和硬明膠膠囊，栓劑，無(wú)菌注射溶液和無(wú)菌包裝的粉劑形式。
合適的載體，賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸鎂和礦物油。所述制劑可以另外包含潤(rùn)滑劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑和混懸劑，防腐劑，甜味劑或調(diào)味劑。通過(guò)使用本領(lǐng)域公知的方法可以配制本發(fā)明組合物，以使在對(duì)患者給藥之后提供活性成分的迅速釋放、持續(xù)釋放或緩釋。
優(yōu)選以單位劑量形式配制組合物，從而使每一劑量含有大約5至500mg，更通常大約25至300mg活性成分。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指適合作為人受試者和其它哺乳動(dòng)物單次劑量的實(shí)際上獨(dú)立的單位，每個(gè)單位含有計(jì)算產(chǎn)生所期治療效果的預(yù)定量的活性成分，以及一種或幾種合適的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
下面的制劑是使用活性成分II型的實(shí)施例，這些實(shí)施例只是為了詳細(xì)說(shuō)明，無(wú)論如何不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例4使用下述組成制備硬明膠膠囊量(mg/片)II型他唑非隆 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10將上述組成混合，并裝制成460mg量的硬明膠膠囊。
實(shí)施例5使用下述組成制備片劑量(mg/片)II型他唑非隆 250微晶纖維素 400霧狀二氧化硅 10硬脂酸 5將各成分共混，并壓制成每片重665mg的片劑。
實(shí)施例6制備含有下列組成的氣溶膠溶液重量％II型他唑非隆 0.25乙醇 29.75拋射劑 2270.00(氯代二氟甲烷)
活性化合物與乙醇混合，將混合物加到一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，并轉(zhuǎn)移到一裝填裝置中。然后向不銹鋼容器中加入需要量，并用剩余的拋射劑稀釋。然后在容器上加上閥門(mén)。
實(shí)施例7如下制備每片含有60mg活性成分的片劑II型他唑非隆 60.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg(作為10％水溶液)羧甲基淀粉鈉鹽 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1.0mg總計(jì) 150mg活性成分，淀粉和纖維素通過(guò)No.45目U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合后通過(guò)No.14目U.S.篩。如此得到的顆粒在50-60℃下干燥，并通過(guò)No.18目U.S.篩。隨后將預(yù)先通過(guò)No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉加到顆粒中，混合后，用壓片機(jī)壓片，得到每片重150mg的片劑。
實(shí)施例8如下制備每粒含有80mg藥物的膠囊劑量(mg/膠囊)II型他唑非隆 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計(jì) 200mg將活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂共混，通過(guò)No.45目U.S.篩，裝填成200mg量的硬明膠膠囊。
實(shí)施例9如下制備每劑含有225mg活性成分的栓劑量(mg/栓劑)II型他唑非隆 225mg飽和的脂肪酸甘油酯 加至2000mg活性成分通過(guò)No.60目U.S.篩，并懸浮在飽和的脂肪酸甘油酯中，飽和的脂肪酸甘油酯預(yù)先用必須的稍微加熱來(lái)融化。然后將混合物倒入標(biāo)示量2g容積的栓劑模中，并使之冷卻。
實(shí)施例10如下制備每5ml劑量含有50mg藥物的混懸劑量II型他唑非隆 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量著色劑 適量純水 加至5.0ml藥物通過(guò)No.45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均勻的糊狀物。于攪拌下將苯甲酸溶液、用一點(diǎn)水稀釋的調(diào)味劑和著色劑加入。然后加入足量水，得到所需體積。
實(shí)施例11如下制備每粒含有150mg藥物的膠囊劑量(mg/膠囊)II型他唑非隆 150mg淀粉 164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂 22mg總量 500mg
將活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂共混，通過(guò)No.45目U.S.篩，裝填成500mg量的硬明膠膠囊。治療炎癥的方法已知他唑非隆可用于治療和/或防止炎癥，IBD，過(guò)敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，低血糖和肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙，并且可用于預(yù)防局部缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。用于本發(fā)明目的術(shù)語(yǔ)IBD是指特征在于炎癥的所有消化系統(tǒng)疾病。這些疾病的例子可以包括潰瘍性結(jié)腸炎和Chrohn氏病。因此，根據(jù)又一方面，本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療患有炎癥、IBD、過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、低血糖和肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙的哺乳動(dòng)物或易患所述疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括施與治療有效劑量的基本上純的II型。
在治療IBD中，他唑非隆在寬劑量范圍有效。這里所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效劑量”是指能減緩特定疾病不良癥狀的劑量。優(yōu)選劑量在大約0.001至200mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。在治療成人時(shí)，特別優(yōu)選的單次劑量或分次劑量為大約50mg/kg的范圍。但是，給與本發(fā)明化合物的具體劑量當(dāng)然要根據(jù)病例的特定情況來(lái)確定，所述情況包括各個(gè)患者的年齡，體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度，給藥途徑，和類(lèi)似的考慮。因此，上述劑量范圍無(wú)論如何不是要限制其范圍。
盡管基本上純的II型優(yōu)選口服或直腸內(nèi)給藥，但是也可以通過(guò)各種其它途徑給藥，例如經(jīng)皮給藥，皮下，鼻內(nèi)，肌肉和靜脈途徑給藥。
權(quán)利要求
1.基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮，用λ＝1.53056的CuKα放射線獲得其如下的X-射線衍射數(shù)據(jù)d間距 相對(duì)強(qiáng)度I/IO5.64 105.16 384.90 374.66 574.49 41
2.一種制備和分離權(quán)利要求1所述基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮的方法，該方法包括使I型在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行泥漿化。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中使II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮在一種有機(jī)溶液中泥漿化。
4.權(quán)利要求2或3的方法，其中有機(jī)溶劑是乙酸乙酯，甲苯或1∶1庚烷/乙酸乙酯。
5.權(quán)利要求4的方法，其中將泥漿狀物攪拌。
6.權(quán)利要求5的方法，該方法還進(jìn)一步包括在常溫下使II型進(jìn)行泥漿化。
7.一種適于治療炎性腸疾病的藥物制劑，該制劑含有作為活性成分的基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮或其藥學(xué)上適用的鹽，以及一種或幾種其藥學(xué)上適用的稀釋劑、賦形劑或載體，所述II型(±)-5-{[3，5雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮具有d間距在5.64，5.16，4.90，4.66和4.49的X-射線衍射圖案。
8.基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮在制備用于治療炎性腸疾病的藥物中的用途。
9.作為藥物應(yīng)用的基本上純的II型(±)-5-{[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]甲基}-4-噻唑烷酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的(+/－)－5－{[3,5－雙(1,1－二甲基乙基)－4－羥基苯基]甲基}－4－噻唑烷酮晶型Ⅱ,它具有d間距為5.64,5.16,4.90,4.66和4.49的X－射線粉末衍射圖案,應(yīng)用其新的物理晶型治療炎癥,炎性腸疾病,過(guò)敏反應(yīng),關(guān)節(jié)炎和低血糖,本發(fā)明還提供了含有該化合物新的物理晶型的藥物組合物。本發(fā)明還描述了制備他唑非?、蛐偷姆椒?。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1200730SQ96197822
公開(kāi)日1998年12月2日 申請(qǐng)日期1996年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月7日
發(fā)明者M·M·漢森, A·R·哈內(nèi)斯, S·M·雷烏澤爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司